SU507236A3 - Способ получени производных 1он-тиено-/3,2-с//1/бензазепина или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОССЕ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10Н-ТИЕНОи -(3,2-С) (1)-БЕНЗАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где Б р имеют вышеуказанные значени . Соединени  формулы I, где R означает водороа, затем либо алкилируют, либо оксиалкилируют или алкоксиалкилируют, а полученные соединени  формулы I, где R означает оксиалкилгруппу можно ацетилиро вать и полученные таким образом соединени  формулы I перевод т в их кислотноаацитивные соли. В соединени х формулы II реакционноспособна  группа X ковалентвой или ионной св зью св зана с атомом углерода и может означать аминогруппу, кото|ра - в соответствующем случае может быт замещена оиной или двум  алкилгруппами, атом галогена, в частности хлор, сульфгид рилгруппу, алкокси- или алкилтиогруппу с 1-5 атомами углерода, например метокси- или метилтиогруппу, активированные в соответствующем случае заместител ми аралкилтиогруппу, например п-нитробензилтиогруппу или тозилгруппу. Взаимодействие соединений формулы П с соединени ми формулы Щ преимущественно ведут в инертном органическом растворителе , например ксилоле, диоксане и т. д. при 50-17О°С. Врем  реакции соста л ет приблизительно 2-2О ч. Ерли реакдионноспособна  группа X означает замещенную аминогруппу, реакцию целесообразно проводить в присутствии каталитического количества кислоты, например П -толуолсульфоновой или серной кислоты, или употребл5пот в качестве исхоаных соединений кислотно-а,цаитивные соли соединений формулы П, где X означает замещенную аминогруппу. Рцнако в качестве катализатора можно примен ть и соль, имеющую кислую реакцию, например хлорид аммони . В качестве реакционной cpe.tibi можно использовать при этом и избы ток соединений формулы Ш вместо растворител . Взаимоцействие провод т преимуществен но при нагревании реакционной смеси в течение 2-6 ч до температуры кипени . Последующее алкилирование, оксиалкили- рование и аЛкоксиалкилирование соединений формулы I, гдеК. 2 означает во- дороц, можно проводить следующим образом . Алкилирование соединений формуль I, где К 2 означает воцороа, можно провоцить взаимоаействием с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов, либо с помощью так называемого восстановительного алкилировани , т. е. взаимодействие с соответствующими альдегидами в присутствии каталитически активированного водорода или в присутствий восстановител , например муравьиной кислоты. Дл  взаимодействи  с реакциойноспособными сложн1;1ми эфирами соответствующих алканолов соединени  формулы I, где К о означает водород, раствор ют в инертном органическом растворителе, в полученнь1Й раствор прибавл ют св зывающее кислоту средство, например карбонат кали , и реак- ционноспособные эфиры соответствующих алканолов и полученную таким. образом реакционную смесь нагревают в течение 1-4 ч до температуры между комнатной {v25°C) и температурой кипени  реакционной смеси. При этой реакции можно примен ть в качестве реакционноспособных эфиров эфиры алканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсульфоновыми кислотами, или галогенводородные кислоты. Вместо св зывающего кислоту средства .можно использовать избыток соединений формулы I, где 1 означает водород. В качестве инертного органического растворител  примен ют преимущественно ацетон или изопропанол. Восстановительное алкилирование соединений формулы I, где К„ означает во .дород, провод т таким образом, что соединени  формулы I раствор ют в 9О%-ной муравьиной кислоте, к полученному раствору прибавл ют соответствующий альдегид, и полученную смесь реакции нагревокТ в течение 5-2О ч до температуры 50-15О°С, преимущественно до точки кипени  реакционной смеси. Оксиалкилирование соединений формулы 1, где 1 2 означает водород, можно проводить при применении описанного дл  алкилировани  способареакций этих соединений формулы 1 с моноэфирами соответствующих гликолей. Другой метод состоит в том, что эти соединени  формулы 1 обрабатывают в инертном органическом растворителе , например толуоле, с соответствующими оксидами алкилена, причем эту реакцию целесообразно проводить в напорной трубе путем нагревани  в течение 3-7 ч при 80-12 0°С. Алкоксиалкилирование соединений формулы 1, где Ер, означает водород, можно проводить рри применении описанного дл  алкилировани  способа реакций этих соединений формулы I с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы НОалкоксиалкил . Полученные по одному из вьшеописанны способов соединений формулы I, где R „ означает оксиалкилгруппу, можйо ацетили- ровать обработкой реакционноспособными производными уксусной кислоты, например ацетангидрицом, в основном органическом растворителе, например пири,аине. Полученные соединени  формулы I ;.мож но вьхцел ть известным образом, например упариванием реакционной смеси, образованием соли и т. д. и очищать известным образом, в частности путем перекристаллизации . Полученные таким образом соединени  формулы I можно перевести известным образом в их кислотно-аацитивные соли. Пример. 4-{4-Метил-1-пиперазинил )-1ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин 5,1 г 4,5-дигидро-10Н-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепина-4-она, 4О мл хлорокиси фосфора и 1,5 мл N , N -диметиланилина 3 ч кип т т с обратным холодильником . Реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха и остаток два раза высуш№ вают ксилолом. Остаток затем раствор ют в 10 мл абсолютного диоксана и прибавл ют 30 мл N -метилпиперазинила. Реакционную смесь в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником до кипени  и затем сгущают в вакууме досуха. В остаток прибавл ют лед ную воду и аммиак и экстрагируют эфиром. После вторичного промыв ни  эфирной фазы водой основные составные части отдел ют путем исчерпывающей экстракции с 1 н. уксусной кислотой, освобож ,иают концентрированным аммиаком из экстрактов и поглощают эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают сульфатом натри , фильтруют через окись алюмй;ни  и упаривают. Путем кристаллизации остатка из эфира - петролейного эфира получают.4-(4-метил-1-пиперазинил )-1ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин в виде бесцветнь1Х зерен с т. пл. 145-147°С. Употребл емый в этом примере в качестве исхо.цного соединени  4,5-диги,цро-1ОН-тиено- (3,2-с) (1 )-бензазепин-4-он получают следующим образом. 10,5 г 2-(2-изоцианатобензил)-тиофен ( т. кип. 1О8 С при 0,О5 мм рт, ст.) нагревают с 105г полифосфорной кислоты в течение 1 ч при перемещивании до 11О°С Затем концентрированным раствором аммиака довод т при внутреннем и внешнем лажаении льдом до щелочного состо ни  и отфильтровывают выпавщий осйдок. Этот осадок промывают водой и после высушивани  выкристаллизовывают его из ацетона при обработке углем. Получают 4,5-дигицро-1ОН-тиено{3 ,2-с) (.1)-бензазепин-4-он в виде зеен , т. пл. 225-236 0 (превращение в ветлые иглы при 15О-200°С). П р и м е р 2. 8-Хлор-4-( 1-пиперазиил )-1 ОН-тиено-( 3,2-с) (1) бензазепин В кип щую с обратным холодильником смесь 11 г безводного пиперазина и 15 мл диоксана прибавл ют по капл м в течение 15 мин раствор 3,5 г 4,8-дихлор1ОН-тиено- (3,2-с) {1)-бензазепина в 15 мл толуола. После еще 6 ч кипени  с обратным холодильником концентрируют в вакууме досуха и остаток перемащивают со смесью 20 мл ледрной уксусной кислоты и 100 мл воды 15 мин при 6 O°Cj причем больща  часть вещества переходит в расвор . Затем отсасывают от нерастворимого остатка, раствор очищают углем и из него онцентрированнь1М раствором аммиака особождают основание. Освобожденное основание раствор ют хлороформом , хлороформную фазу промывают водой , высушив&ют на.ц сульфатом натри  и концентрируют. После перекристаллизации остатка из ацетона - воды в присутствии угл  получают 8-хлор-4-{l-пипepaзинил)- -10H-тиeнo-(3,2-cT (1)-бензазепин с т. пл. 80-100 0. Употребл емый в вышеуказанном способе в качестве исходного соединени  4,8-дихлор-1 ОН-тиено-{3,2-с) (1 )-бензазепин получают следующим образом. 3,О г 8-хлор-4,5-диги;цро-1ОН-тиено-{Э ,2-с) (1)-бензазепин-4-она, 18 мл хлорокиси фосфора и 0, мл N , N -диметиланилина нагревают вместе в течение 3 ч с обратным холодильником до кипени . Затем высущивают в вакууме досуха и три раза долопннтнльго высушивают IECKUIO- лом. Остаток распредел ют бензолом и лед ной водой, бензольную фазу промывают водой и водным раствором бикарбоната кали , высущивают над сульфатом натри  и концентрируют. После перекристаллизации сютатка из бензола-пбтролейного эфира получают кристаллы с т. пл. 135-140°С. П р и м е р 3. 7-Хлор-4-(1-пиперазинил )-1ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин 3,О г 7-хлор-4,5-дигицро-1ОН-тиено- (3,2-с.) {1)бензазепин-4-она, 18 мл хлорокийи фосфора и О,75 г N , N -диметиланилина вместе нагревают 3 ч с обратным холодильником до кипени . Затем концентрируют в вакууме досуха и дополнительно высушивают; . три раза ксилолом. Остаток, состо щий из 4,7-дихлор-1ОН-тиено- (3,2-с) (1)-бензазепина раствор ют в ЗО мл толуола и полученную смесь прибавл ют по капл м к кип щему раствору 15 мл безвоцного-пиперазина в 15 мл диоксана . Затем нагревают 6 ч с обратным холодильником до кипени . После такой же переработки, как в примере 3, получают

7-хлор-4-( 1-пиперазинил)-1 ОН-тиено- (3,2-с) (1)-бензазепин в вдце кристаллов с т, пл. 155-157°С (из ацетона).

Употребл емый в примерах 2 и 3 в качестве исходных соединений 8-хлор- или 7-хлор-4,5-дигицро-1 ОН-тиено-(3,2-с) {1 )-бензазепин-4-он получают, как описано ниже.

6 г N -П -толуолсульфонил-5-хлор- (или 4-хлор)-антраниловой кислоты нагревают с 1О мл тионилхлордца в течение 1,5 ч с обратным холодильником до кипени . После концентрации в вакууме досуха

остаток перекристаллизовывают из метиленхлорнц-петролейного эфира. Полученный

Хлорангицрча N - П -толуолсульфонил-5-хлор-антраниловой кислоты плавитс  при 134-136°С, хлорангицрнп. N -П -толуолсульфонил-4-хлорантраниловой кисло ты плавитс  при 135-14О°С.

К смеси 7 г мелкодисперсного хлоранги;цри;ца N - П -толуолсульфонил-5-хлор (или 4-хлор)-антраниловой кислоты и 3,4 г тиофена в 25 мл сероуглерода прибавл ют по капл м при температуре кипени  с обратным холодильником раствор 6 г хлорида олова (1У) в 10. мл сероуглерода. После скончани  прибавлени  перемешивают еше 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривают в вакууме, остаток обрабатывают лед ной водой и сол ной кислотой и встр хивают с уксусным эфиром.

Уксусно-эфирный экстракт промывают 2 н. сол ной кислотой, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натри , высушивают сульфатом натри  и концентрируют . Остаток, полученный упариванием, распредел ют межау эфиром и 1 н. водным раствором окиси натри . Водно-щелочной раствор по.цкисл ют концентрированной сол ной кислотой и образовавшийс  осацок отсасывают. Остаток на нутче промывают воцой и перекристаллизовывают из уксусного эфира-петролейного эфира. 2-(2-П -То лу о лсу льфонамицо- 5-хлорфенил) -тие нон плавитс  при 164-167, 2-(2-П -толуол- сульфонамицо-4-хлорфенил)-тиенон - при 140-141°С.

8,4 г 2-(2- П -толуолсульфонамвдО 5-хлор ) (или 4-хлорфенил)-тиенона перемешивают с 10Q мл концентрированной серной кислоты 4 ч при комнатной температуре. Затем продукт реакции выливают на лед и полученную смесь довод т при охлаждени

|С концентрированным водным раствором гиароокиси натри  до щелочного состо ни . При этом получают оса,цок, который раствор ют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, ,высущивают сульфатом натри  и концентрируют, получают остаток. После перекристаллизации из эфира-петролейно- го эфира в присутствии угл  и окиси алюмини  2-( 2-амино-5-хлорфенил)-тиенон плавитс  при 97-98 и 2-{ 2-амино-4-хлорфенил )-тиенон - при 66-72°С.

15,5 г 2-( 2-амино-5-хлор (или 4-хлорфенил )-тиенона, 23,8 г твердого гидрата окиси кали  и 19,6 г гидразингидрата нагревают в 18О мл диэтиленгликол  в течение 2 ч с обратным холодильником до кипени . После разбавлени  реакционной смеси лед ной водой ее экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают три раза водой, высушивают сульфатом натри  и концентрируют. Получают в виде масла 2-( 2-амино-5-хлорбензил)-тиофен с т, кип. 15О-157 (О,1 мм рт. ст.) и 2-(2-амино-4-хлорбензил)-тиофен с т. кип 137-140°С (0,05 мм рт. ст.).

К раствору 11г 2-( 2-амино-5-хлор (или 4-хлорбензил)-тиофена в 6О мл толуола прибавл ют по капл м при -3°С при перемешивании 46 мл 2О%-ного раствора Iфосгена в толуоле.

Затем реакционной смеси дают нагретьс  при введении потока фосгена до комнатной температуры и затем нагревают еще 30 мин с обратным холодильником до кипени . После удалени  избыточного фосгена потоком азота реакционную смеськонцентрируют в вакууме и остаток перегон ют. Получают 2-(2-изоциано-5-хлорбензил)-тиофен с т. кип, 137-139°С (0,1 мм рт. ст.) и 2-(2-изоцианато-4-хлорбензил)-тиофен с т. кип. 124-125°С (О,5 мм рт. ст.).

Циклизацией 2-( 2-изоцианато-5-хлор . (или 4-хлорбензил)-тиофена при применени описанного вслед за примером 2 способа получают 8-хлор-4,5-дигидро-1 ОН-тиено- -(3,2-с) (1)-бензазецин-4-он с т. пл. 28О-281 С (после перекристаллизации из диоксана-ацетона) и 7-хлор-4,5-дигццро-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин-4-он с т. пл. 264-266°С (после перекристаллизации из ацетона).

П р и м е р 4. 8-Хлор-4-(4-2-ацетоксиэтил ) -1 -пиперазинил-1 ОН-тиено- (3,2-с ( 1)-бензазепин.

О,1 г 8-хлор-4-(4-2-оксиэтил-1-пиперазинил )- ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазейина 15 мин нагревают в паровой бане с 2 мл ацетангддрида и затем оставл ют на 2,5 сут при комнатной температуре. Выпав9

ший кристаллизат оп ть раствор етс  при перемешивании с 2О мл воды и недолгого сто ни  при комнатной температуре. Почти прозрачный раствор фильтруют и довод т концентрированным раствором аммиака до щелочного состо ни .

Выпавшее основание pacTBOpsnoT эфиром эфирный раствор промывают водой и высушивают над сульфатом натри . Немедленно кристаллизующийс  остаток, полученный упариванием, очищают в хлороформном растворе основной .окисью алюмини  и после вторичного упаривани  перекристаллизовывают из эфира-петролейного эфира.

Полученный в вице бесцветных призм 8-хлор-4-(4-2-ацетоксиэтил)-1-пиперазинил )-1 ОН-тиено-(3,2-е) (1)-бензазепин плавитс  при 185-189°С.

П р и м е р 5. 8-Хлор-4-(4-метил-1-пиперазинил )- ОН-тиено-(3,2-с) {1 )-беназепин .

К раствору 12,7 г 8-хлор-4-(1-пиперазинил )- ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепина в 80 млтолуола прибавл ют по капл м в течение 2 О мин при тщательном перемешивании при комнатной температуре раствор 3,1 г метилйодица в 20 мл толуола . Выдерживают в течение 10-15 ч при комнатной температуре и потом отсасывают образовавшийс  осацок соли и дополнительно промывают толуолом.

Умеренно концентрированный раствор толуола очищают затем основной окисью алюмини  и концентрируют досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из ацетона-петролейного эфира. Полученный таким образом 8-хлор-4-(4-метил-1-пиперазинил )- ОН-тиено-(3,2-е) (1)-бензазепин плавитс  при 193-1 95°С.

10

Примере. 4-(4-Метил-1-пиперазинил )-1ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин.

5,4. г 4-амино-1 ОН-тиено-(3,2-е) (1)-бензазепина нагревают вместе с 1,5 г

хлордца аммони  и ЗО мл N -метилпиперазина 24 ч в маленьком автоклаве с мешалкой до 175°С. Реакционную смесь прополаскивают 120 мл метанола и концентрируют в вакууме досуха. Остаток раствор ют

разбавленной сол ной кислотой, раствор отфильтровывают из нерастворимого остатка и при осветлении углем и концентриро ванным раствором аммиака довод т до щелочного состо ни . Выпавшую смолу раство|р ют эфиром, эфирный раствор промывают водой, высушивают на,ц сульфатом натри  и концентрируют. Остаток раствор ют в 1 н. уксусной кислоте, раствор оп ть очищают углем и концентрированным раствором аммиака довод т до щелочного состо ни . После промывани  эфиром и переработки как в первом цикле получают более чистое сырое- основание, которое затем еще очищают в эфирном растворе окисью алюмини .

После перекристаллизации из эфирапетролейного эфира получают 4-( 4-метил-1-пиперазинил )-1ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин с т. пл. 144-147 С.

При применении описанных в пре.цьшу-

ших примерах способов и соответствующих, полученных по данным предыдущих примеров исхрцных соединений, получают соединени  формулы I.

В таблице представлены значени  радикалов В1 и В „, а также температуры плавлени  соединений, содержащих эти рацикалы.

Формул-а изобретени 

Способ получени  производных 1ОН-тиено- (3,2-с) (1 )-бензазепина формулы

СН,- 5где F - водород, галоген или алКИЛ- , алкокси- или алкилмеркаптогруппа в кажцом случае с 1-4 атомами углерода; R - водород, алкил- или оксиалкилгруппа в каждом случае с 1-4 атомами углерода, причем оксиалкилгруппа может быть еще дополнительно ацетилирована, или алкоксиалкилгруппа, содержаща  не более 6 атомов углерода,

или их солей, отличающийс  тем, что соединени  общей формулы II

X

.N C

где

имеет указанные значени ; X означает радикал, отщепл емый вместе с водородом аминов, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

HNQl-E,

15

R имеет вьщеуказанные значени ,

где

с последующим выделением целевого продукта в свободном вцде или переведением его в соль известными приемами.