SU547176A3 - Способ получени пенициллинов - Google Patents

Способ получени пенициллинов

Info

Publication number
SU547176A3
SU547176A3 SU2000645A SU2000645A SU547176A3 SU 547176 A3 SU547176 A3 SU 547176A3 SU 2000645 A SU2000645 A SU 2000645A SU 2000645 A SU2000645 A SU 2000645A SU 547176 A3 SU547176 A3 SU 547176A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
mixture
benzene
trimethyl
added
Prior art date
Application number
SU2000645A
Other languages
English (en)
Inventor
Бушодон Жан
Ле Руа Пьер
Наум Мессер Майер
Original Assignee
Рон-Пуленк С.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк С.А. (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк С.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU547176A3 publication Critical patent/SU547176A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/80—Compounds with a nitrogen-containing hetero ring, attached with the ring nitrogen atom in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОЗ
Способ заключаетс  в том, что получают пеиициллины формулы I
ОН
Сп
4
С СНз
N
N
00
СООВ,
CgHs
где RI - бензил, л-пптробепзнл, трпхлорэтпл или /1-бромфенацил, фенацпл, R2-тpиxлopэтил, взаимодействием производпого D-феиилглицина формулы II
R,O-CS-NH-CH-COOM,
СеН,
где R2 - трихлорэтил, М - щелочпой металл
пли триэтиламмониевый ион,
с ироизводпым пенициллина G формулы III
( Нз
Т In IЬИз
С1
-NЧ
О
COOKj
где RI имеет ириведеииые значени , в среде растворител  или в смеси растворителей ирн темнературе О-30°С.
В формуле II М - щелочной металл, алифатический или циклический третичный аммоииевый радикал, алкпльиые части которого содержат 1-4 атома углерода, так же как триэтил аммоний, М-алкилпииеридиний, или 1 -алкилморфол1пп1Й.
Реакцию осуществл ют в таком органическом растворителе, как ацетоннтрил, бензол или толуол, или в таких смес х оргаиических растворителей, как смесь ацетоп1ггрнл-бензол .
В формулах II и III защитиым радикалом RI карбоновой кислоты, легко удал емым без затрапшани  остальной части молекулы, может быть, иапример, беизильиый, /г-иитробензильиый , 2,2,2-трнхлорэтнльный, трнфенилметил ьный, диметилсилильцый, триметил сил ильный , фенацильпый, п-бромфеиацильный, ацетильный , нроиионильный бутиральный, бензонльный , сукцииильпый, метансульфоннльный, «-толуолсульфонильиый, метилфосфииильиый, метоксифосфинильный, днметилфосфинильиый, диметокснфосфнннльный хлорэтоксифосфнн ил ьный, дихлорэтокснфосфинильный, фенилфосфннильиый , феноксифосфинильпый, дифенилфосфинильный , дифеноксифосфинильный, 4-метил-1,3,2-диоксифосфорапильный, 1,3,2-диоксафосфораиильный и 1,3,2-беизодиоксафосфоранильный . В зависимости от обсто тельств эти радикалы могут быть удалены гидролизом , гидрогенолизом, ацидолизом или воздействием тиофенол та щелочного металла.
Продукты, соответствуюи;не формуле IL нолучают ири действии продукта фо)мулы IV
з-„СН„-СН (R) -OCSZ,
где п. О-2, Y - галоген, R-Н или фенильиый радикал и Z - атом хлора или остаток О-CH(R)-CHnY;j n, в котором и и Y имеют указанные зиачепи , на производное фенилгл щипа формулы V
HaN-СН-СООМ,
СеН,
где М имеет указаииые значени .
Обычно, реакцию осуществл ют в ииертиом оргаиичесом раствори1еле, ири температуре от - 5 до + 25°С.
Продукты формулы IV получают, иаиример, действием тиофосгена на сиирт общей формулы VI
Y3-nCHn-CH{R)-On,
где Y, п и R имеют указанные значени .
Продукты формулы III получают сиособами , ои1 саииыми в патенте 2.
Обработку продукта формулы I основанием осуществл ют в водной, водно-сниртовой среде или в среде органнческого растворител . Например, можно использовать смес1з пирндпп-вода . Одпако иаилучи ие результаты иолучают при исиользоваиии первичпого пли вторичного амина или дналкиламииоалкиламииа , который должен быть выбраи таким образом, чтобы в ироцессе реакции не размыкалась (5-лактамна  св зь иенициллинового цикла. Особеино выгодно использовать такой первичный алифатический амин, как иентилам 1и пли гексиламни, такой нервичный циклоалифатический амии, как циклоиентил-, циклогекспл- плп фенетнламии. Нз иаиболее иригодиых диалкилампиоалкиламинов можно назвать диметиламиио-2-октилам11н, диметилами но-3-иропи.:1ампп илп диэтилампио-З-пропи;амин .
Реакцию осуи1ествл ют в таких ппертных ароматических органических растворител х, как бензол, толуол или ксилолы, таких иростых эфирах, как днэтпловый эфир илп тетра5 гпдрофурап, таком сложном эфире, как этилацетат , или галогенпрованном углеводороде, таком как хлороформ. Температура реакции обычно О-25°С. Удаление защитной группы амииной функ0 цип осуи1ествл ют в м гких услови х, ири которых ие затрагиваетс  остаток молекулы. Предиочтптельно нспользуют цинк или сплав цинка в такой кислоте, как уксусна .
Удаление защитной груииы Ri функцни карбоновой кислоты осуществл ют обычными способами в зависимости от значений R.
Пор док удалени  защитных радикалов амнииой функцни и функции карбоновой кислоты ие имеет значени , их удал ть можно даже одновременно, в частности, когда символы RI и R2 имеют одио и то же значенне.
Пример 1. К раствору 58 г трихлорэтнлового эфира иенициллииа G в 2250 см безводного беизола, выдерживаемому Г1ри5°С,до5 бавл ют 40 см- ннридина, затем но канл м за
2 ч при температуре -5°С. добавл ют раствор 27,5 г п тихлористого фосфора в 600 см безводного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при - 5°С, затем ее быстро фильтруют и фильтрат выливают в 600 СМ лед ной воды. Отделенную органическую фазу промывают последовательио 2 раза по 250 см охлажденного и насыщенного раствора хлористого натри , 250 см 57о-ного водного охлал денного раствора бикарбоната натри  и 250 см охлажденного и насыщенного хлористым натрием раствора, затем высушивают над сульфатом магни  при 0°С. После фильтровани , добавл ют за несколько минут раствор 44 г трихлорэтилокситиокарбонилфенилглицината кали  в 450 см аиетонитрила. Продолжают перемешивание реакционной смеси в течение 16 ч при 20°С, затем концентрируют ее досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30°С. Полученный остаток извлекают 100 см бензола. Нерастворимую часть отдел ют фильтрованием и фильтрат хроматографируют на колонне диаметром б и высотой 47 см, заполненной 500 г силикагел  (0,05-0,20 мм, рН-нейтральный), примен   в качестве элюента бензол. Получают фракции по 125 см. Фракции 8-75 объедин ют и концентрируют досуха при давлении 12 мм рт. ст. и 30°С. Получают таким образом 38 г трихлорэтил (2-бензил-2-окси-5-оксо-4-фенпл3-трихлорэтилокситиокарбонил-1 - пмидазолидинил ) -6-пенициллината.
Rf 0,76 (силикагель, объемна  смесь хлоросЬорм - этилацетат 85-15).
Найдено, %: С 44,2; Н 3,5; N 5,5; С1 26,85; S 7,95.
Вычислено, %: С 44,07; Н 3,44; N 5.31; С1 26,91; S 8.11. Спектр  дерного магнитного резонанса (СОСЬ) 1,4 (сЗН)--СНз; 1.45 (с, ЗН)-СН.,; 3,25 и 4.55 (ABJ 14,2Н) -СН,- в 2; 4.1 (с 1Н)-СИ- в 4. 4,4 и 5.1 (ABJ 12,2Н) CIsCCH OCC-. 4,55 Сс 1Н) Н- в 3; 4.7 (ABJ 11,2Н)-СН,- в 3; 5,1 (g, т 4.1Н)- в 5; 5,5 (е. ) Н- в 6; 6,5(с1Н)ОН; 7,0-7,4(м 10Н). ИКспектр fnacTBOp бромоформа) 1795, 1760. 1745, 1460 и 315 СМ-.
Фракции 111 - 160 хроматографировапп  объедин ют и концентрируют досуха при давлении 12 мм рт. ст. и 30°С и, таким образом, рекупирируют 25,5 г трихлорэтилового эфира пенициллина.
Трихлорэтилокситиокарбонил - D - а - фенилглицин может быть получен согласно одному из следующих способов;
1) К 31 г D-a-фепилглипппа п смеси 206 см1 Н. раствора едкого натра и 200 см диэтилового эфира, охлажденному до -2°С, добавл ют раздельно, но капл м за 30 мин при );)аствоп трихлорэтилхлортиоформиата в 200 см дпоксана и 206 см 1 н. раствора едкого натра. Перемешивают при 20°С в течение 5 ч, затем добавл ют 250 см дистиллированной воды и полученную смесь промывают 4 раза по 250 см эфира. В водной фазе устанавливают рН 2 путем добавлени  10%-ного раствора фосфорной кислоты и экстрагируют 4 раза по 200 этилацетата. Эфирные экстракты высушивают над cyльфaтo т патри  в присутствии древееиого угл , затем концентрируют досуха при понижеппом давлеппп (12 мм рт. ст.) п 50°С. Получают таким образом 55 г масла, желтого цвета. Это масло извлекают 2 раза по 500 см- кип щего циклогексана , отдел ют нерастворимую часть фильтрованием . Охлажденный фильтрат оставл ют дл  кристаллизации продукта, который отдел ют фильтрованием и высушивают при давлении 0,3 мм рт. ст. и 200°С. Получают таким
образом 10,35 г трихлорэтилокситиокарбонилD-a-фенилглицина . Маточные воды этого продукта концентрируют досуха при давлении 12 мм рт. ст. 1 50°С, остаток извлекают 100 СМ хлористого метилена и медленно добавл ют 400 см петролейного эфира (т. кии. 70-100°С); после отделени  кристаллов фильтрованием , получают вторую порцию 10,15 г трихлорэтилокситпокарбонил - D-a - фенилглицина , плав шегос  при 135-138°С.
Найдено, %; С 38,7; Н 3,25; N 4,1; S 8.85; С1 30,3.
С 38,56; Н 2,94; К 4,09;
%:
Вычислено,
59,36; С1 31,04.
Врашательна  способность 137,4° (с 1, дпметилформамид).
Трихлорэтплхлортиоформиат получают следующим образом.
К раствору 95 см тиофосгена в 2 л бензола
добавл ют по капл м, за 2 ч при 30°С раствор 92 г трихлорэтанола в смеси 100 см- пиридина и 1 л бензола. Реакцнонную смесь перемешивают в течение 16 ч ирп 20°С, затем добавл ют 15 г древесного угл  и переметипвают еще в течение 15 мин, затем нерастворимую часть отдел ют фильтрованием п промывают 4 раза по 100 см- бензола. Фильтрат охлаждают до 0°С, затем промывают 2 раза по 750 см- лед ной воды. Органическую фазу отдел ют . высуи1ивают над сульфатом иатри  и копцептрпруют при давлении 12 мм рт. ст. и 40°С. Остаток перегон ют при давлеиии 12 мм рт. ст. и получают таким образом 47 г трихлорэтилхлортиоформиата (т. пл. 85°О.
2) К раствору 70,36 г Оа-фенилглиццна в 466 см 1 н. раствора едкого натра добавл ют за 5 мин раствор 155 г трихлорэтилтиокарбоната в 800 см апетонитрила. Реакциоиную смесь перемеппшают при 20°С в течение 16 ч.
затем рН довод т до 10 путем добавлени  50 см- 1 и. раствора едкого натра и 400 см воды и иромывают 4 раза по 600 см эфпра. Подкисл ют водиую фазу добавле1П1ем 510 слг 1 и. сол ной кислоты. Декантируют масло, которое экстрагируют 4 раза по 800 см- эфпра. Объединенные органнческпе экстракты промывают 3 раза по 400 см- воды, высушивают над c ьфaтoм натри , затем концентрируют досуха при поппнченном давлении (12 мм рт. ст.)
при температуре ниже 30°С. Получают таким образом 154 г масла желтого Ц1зета, которое раствор ют в 290 слг хлористого метилена. К медленно добавл ют до этому раствору очень начала кристаллизации 1100 см- иетролейиого эфира (т. кип. 70--110°С), затем 1180 см иетроленного эфира (т. кии. 70-100°С). После иолучасового иере.меиппзаии , по вивигиес  кристаллы отдел ют фильтроваиием, иромывают 2 раза 100 см- петролейного эфира (т. кип. .70-100°С) и высушивают ири иоиижеином давлении (0,3 мм рт. ст.) ири 20°С. Таким образо.м получают 76 г трихлорэтилокситиокарбонил-Оа-фенил глицина, плав щегос  при 140°С. Концентриру  маточные жидкости предыдущего продукта, получают вторую порцию весом 30 г. Трихлорэтилтиокарбонат может быть получен следующим образом; К раствору 95 см тиофосгеиа в 2 .i бензола, добавл ют по капл м за 2 ч и при 20°С раствор 184 г трихлорэтанола в смеси 200 см пиридина и 1 л бензола. Продолжают перемешивание реакционной смеси в течение 16 ч при 20°С, затем добавл ют 15 г древесного угл . Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем нерастворимую часть отдел ют фильтроваиием и иромывают 4 раза ио 100 см беизола . Фильтрат охлаждают до 0°С, затем иромывают 4 раза по 750 см .тед ной воды. Органический раствор высуиишают иад сульфатом натри , затем концентрируют ири поиижеином давлении (12 мм рт. ст.) ПРИ 40°С. Остаток перегон ют иод вакуумом (12 мм рт. стЛ. Получают 164 г трихлорэтилтиокарбоиата (т. кип. - 150°С) 12 мм рт. ст. Пример 2. К раствору 56.5 г cheHaiM noвого эфира иеи1И1илл11иа G в 1 .т безводного бензола ири 5°С добавл ют 40 см пириди затем ио капл м за 1 ч 30 мин и ири - 5°С добавл ют раствор 27,5 г и тихлористого фосфора в 300 слг безводного толуола. Реакпнопную смесь перемешивают в течение 1 ч ИРИ - 5°С, затем быстро фильтруют и фильтп т выливают в 600 см лед ной воды. Отделеггную органическую фазу иромывают последовательно 2 раза ио 250 см- лед ного. насыи рнного раствора хлористого натри , 250 см 5%ного водного лед ного раствора бикарбоиата натрн  и 250 см лед ного и насышениого раствора бикарбоната натри  н 250 см лед ного и пасышениого раствора хлористого натри , затем высуигивают иад сульфатом магии  при 0°С. После фильтровани , добавл ют за иесколько минут раствор 38,05 г трихлорэтилокситиокарбонил-Оа-фенилглидината кали  в 350 см ацетоиитрила. Продолжают иеремешивание реакционной смеси в течение 16 ч ири 20°С затем концентрируют ее досуха при пониженном давлении (12 мм рт, от,) ири 30°С Полученный остаток извлекают 100 см бензо ла, отдел ют нерастворимую часть фнльтро ваннем н хроматогпафируют фильтрат на ко лонке диаметром 6 и высотой 37 см, запол ненной 500 г силикпгел  (0,05-0,20 мм, рН- ейтральиое). Сиачала элюируют 500 см бенола и элюат удал ют. Затем элюируют объмной смесью бензол : этилацетат 96 : 4, соира  фракции ио 125 см-1 фракции 10-60 бъодии ют и коииентрируют досуха ири ноижеииом давлеиии (12 мм рт. ст.) ири 30°С. 1(;лучают таким образом 35 г фенацил(2-бенИЛ-2-ОКСИ-5-ОКСО-4 - феиил-3-трихлорэтилоксиг;окарбоиил - 1 - имидазо,тидинил)-6-пеницилииата . Rr 0,61 (силикагель, хлороформ-этиланеат 80-20 ио объему) ЯМР-спектр (CDCl.,). ,45 (с-ЗН)-СН; 1,б (с-ЗН)-СНз,- 3,3 н 4,5 (АВ,т 14,2А)-СНг в 2; 4,1 (с, 1Н)-СН- 4; 4,35 и 5,05 (АВ,,2Н) CbCCHgOCS-: ,55 (c-lH) Н- в 3; 5,1 (jj, т 4,1Н) Н- в 5. ,2-5,7 (м-ЗН) Н- в 6 и СН. в 3; 6,45 (С-1Н)-ОН; 7,0-7,6 (м-13Н) СвН. и ароматический в ВКСО-; 7,6-8,0 (м-2Н) ароматические в а к СО-, ИК-сиектр (определение в растворе бромоЛорма ). Характеристические иолосы 1790, 1745, 1700, 1460 и 815 см-Ч Кроме того, фракции 61 и следующие, ПОЛУ чеиные при предыдуи1ей хпоматогпафии, объедин ютс , концентрируютс  досуха ипи поииженном давлении 12 мм рт. ст. ири 30°С; таким образом рекуиернруют 16 г фенацилоного эфира иеинциллина. П р и м ер 3. К раствору 51,2 г беизи ового эфира иениииллииа G в смеси 400 см- безпо/иого беичола и 200 см- безводного толуола ир.и - 10°С добавл ют 38,9 см пиридина, -,.,-,.0-, ,,0 капл  1 за 40 .М1ш и ири темиературе от ло -2°С, добавл ют раствор 26,2 г г тихлористого фосфора в 350 см безводного толуола Реакционную смесь иеремеипшают в 1 ч ири -5°С, затем выливают в .:1е ной воды. Отделениую органиЛазу иромывают последовательно тсд пого и насыщеииого раствора хлонатри , 500 см водного лед ного 5%чого раствопа бикарбоната натри  и 250 см Л1: д пого и FiacbuueHHoro раствора хлористого |ттпи . Органическую dia3y высушивают над сульсЬатом магии  ири 0°С. После фильтровани  добавл ют за несколько мигпт рпствоо 41 г трихлорэтилокситиокарбонил - Da - фенилглисииата кали  в 550 см ачетоиитрила. ПРО . перемешивание реак.ипочнпй смеси в течение 16 ч ири 20°С. Образовавгиийс  ос док отдел ют фильтроваиием и фильт пт концентрируют досуха при поиижениом давлении (12 мм рт. ст.) ири 30°С. Пол чеиный остаток раствор ют в 500 см бензол и хроматографируют на колонке диаметром 5 и высотой 37 см, заполненной 50 г силикагел  (0,05-0.20 мм, рН нейтральное). Сначала элюируют 500 см бензола и элюат удал ют. Затем ЭЛЮИРУЮТ объемной смесью бензол-этилацетат 96-4. собира  сЬракини по 100 фракции 10-43 объедин ют и концеитрирз ют досуха при пониженном давлении 12 мм рт. ст. при ЗОС. Получают таким образом 53,2 г бензил (2-бенЗИЛ-2-ОКСИ-5-ОКСО-4 - фенил-3-трихлорэтилокси9 тиокарбонил- - имидазолидинил)- 6-пеннциллината . Rt 0,80 (силикагель, объемна  смесь хлороформ-этилацетат 85-15). Найдено, %: С 54,6; Н 4,55; К 5,65; С1 14,10. Вычислено, %: С 54,2, Н 4,28, N 5,61, S CI 14,20. . ЯМР-спектр (СОС1з). 1,42 (с-6Н)-СН; 3.3 Н 4,5 (АВт- 14,2Н)-СН2- в 2; 4,1 (с-1Н)- -СН Б 4; 4,45 (с-1Н)Н в 3; 4,38 и 5,05 (АВт 12,2Н)С1зССН2-OOS-;5,1(с-5,2Н) - -СН2- в 3; 5,1 (g,T 4,1Н)Н- в 5; 5,5 (g,T 4,lH)H- в 6; 6,45 (с, 1Н)-ОН; 7,0- 7,4 м. 15Н-СбНэ. ИК-спектр (онределение в растворе бромоформа ), характеристические нолосы 1790, 1740, 1455 и 815 . П р и м е р 4. К раствору 3,4 см- днметилформамида в 230 см бензола нри 30°С добавл ют 4,4 г фосгена в течение 50 мин. По окончании добавлени  фосгена выдерживают при хорошем перемешивании в течение 25 мин, затем проиускают ток азота с такой скоростью, чтобы удалить неиреврашенный фосген. Затем к полученной таким образом суспензии белого цвета добавл ют при 30°С 1,6 см- пиридина , затем 4,65 г трихлорэтилового эфира пенициллина G в виде раствора в 10 см хлористого метилеиа. Оставл ют при перемешивании в течение 5 ч. После быстрого фильтровани  через уголь до осветлени , фильтрат промывают два раза 4 см в целом охлажденным водным насыщенным раствором хлорпстого натри , затем один раз 25 см лед ного водного 5%-ного раствора бикарбоната натри  и снова два раза 50 см в целом раствором хлорпстого натри . Фильтрат высушивают над сульфатом натри , затем выливают в раствор 3,42 г трихлорэтилокситиокарбонил-D - фенплглнцина в 20 см ацетонитрила и предварительно обрабатывают 1,4 СМ безводного трпэтиламина. Оставл ют реагировать в течение 15 ч. Отфильтровывают хлористый триэтиламмоний. фильтрат хроматографируют на колонке, заполненной 75 г силикагел  (0,05-0,20 мм, рН нейтральное ). Получают таким образом 5,4 г трихлорэтпл- (2-бензил-2 - окси-5-оксо - 4-феиил-Зтрихлорэтилокситиокарбонил - 1-импдазолидииил )-6-пенпциллата. Пример 5. Раствор 1,87 г трихлорэтилового эфира пенициллина G и 0,7 см безводиого пирилтина в 72 см- толуола и 4 см- бензола ирн перемешивании за 50 мин ири 24°С выливают в суснензию 2.05 г комилекса диметплформамид-хлористый тионил в 15 см бензола . Смесь неремешпвают в течение 24 ч. Получают суспензию коричневого цвета. Смесь охлаждают до 3°С и носле декантации иромывают иоследовательно лед ным насыщенным раствором хлористого натри  (2 раза 20 см г. целом) затем лед ным 5%-ным раствором бикарбоната натри  (один раз 10 см-) и, наконец , лед ным насын:енным раствором хлорпстого натри  (2 раза 20 см в ц,елом). Орга
10 ическую фазу высушивают над сульфатом атри . После фильтровани  к ней быстро доавл ют при температуре около 20°С раствор ,52 г трихлорэтилокситпокарбонил-О-фениллицината калн  в 1,2 см ацетонитрила. Смесь ыдерживают ири неременпшанни в течение 15 ч ирп 20°С. затем концентрируют досуха ри поппженном давлеиии, при 30°С. Полуенный остаток извлекают 5 см бензола. Поученный раствор хроматографируют на колонне диаметром 2 и высотой 31 см, заполненный 48 г снликагел  (0,05-0,20 мм, рП нейтральное ), элюнру  объемной смесью бензол - этилацетат 95-1. После концентрировани  элюатов, иолучают 2,35 г трихлорэтил-(2-бенЗИЛ-2-ОКСИ-5 - оксо-4-фенил-З-трихлорэтилокситиокарбонил-1 - имидазолидинил)-6 - пенициллпната . Используемый комплекс диметилформамид-хлористый тионил может быть получен следующим образом. В отсутствие влаги и при температуре около 20°С за 15 мин добавл ют раствор 1,9 см свежеперегнанного хлорнстого тиоипла в 5 см безводного бензола к смеси 1,8 см диметилформам1 да и 20 см- бензола. После 30 мни перемешиванн  прн температуре около 20°С смесь концентрируют досуха ирп пониженном давлении (3 мм пт. ст.). ПолучеинЕ й остаток извлекают 20 слг бензола, и смесь снова концентрируют досуха Hpii понижениом давлении; эту OHCpaiiiiio затем повтор ют еи1,е два раза. Полученный окончательно остаток иромывают декантироваиием 5 раз в целом 100 см- беизола и окончательно получе1П1ый остаток иысушнвают ирп пониженном давлси.и. Ф о р N V л а и 3 о б р е т е и и   Способ получени  пеипциллнпов формулы СеНэСНг-СN . К, RI - бензнл. /г-нптробензпл. трпхлорэтнл НЛП /г-бромфенацил, фенацил, R2 - трпхлорэтпл, о т л и ч а ю ni, и и с   тем. что ироизводиое D-фенплглицина формулы R::0-CS -NH-СП- СООМ. где R2-имеет приведенное значе Ц1е, а М - атом щелочного металла или триьтиламмэниевьп нон. 1 вол т в реакцню с производным псипциллина формулы СбН5-СН7(к-И где Ri - имеет приведенные значени . в среде растворител  или смеси растворителей при . Источники информации, прин тые во вни .мание нри экснертизе:5 12 1. Патент США № 3079307, кл. 260-239.1, 1963 г. 2. Патент Бельгии N° 763589, кл, А 61 К, 1971 г.
SU2000645A 1973-02-16 1974-02-15 Способ получени пенициллинов SU547176A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7305667A FR2218340B1 (ru) 1973-02-16 1973-02-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU547176A3 true SU547176A3 (ru) 1977-02-15

Family

ID=9114979

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2000645A SU547176A3 (ru) 1973-02-16 1974-02-15 Способ получени пенициллинов
SU7502112821A SU568369A3 (ru) 1973-02-16 1975-03-18 Способ получени ампициллина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU7502112821A SU568369A3 (ru) 1973-02-16 1975-03-18 Способ получени ампициллина

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3926956A (ru)
JP (1) JPS5318516B2 (ru)
AR (1) AR205160A1 (ru)
AT (1) AT329748B (ru)
BE (1) BE811128A (ru)
CA (1) CA1013737A (ru)
CH (1) CH597238A5 (ru)
CS (1) CS182809B2 (ru)
DD (2) DD110881A5 (ru)
DE (1) DE2407283A1 (ru)
ES (1) ES423347A1 (ru)
FR (1) FR2218340B1 (ru)
GB (1) GB1405743A (ru)
HU (2) HU168677B (ru)
IE (1) IE38889B1 (ru)
IL (1) IL44217A (ru)
LU (1) LU69399A1 (ru)
NL (1) NL157308B (ru)
SE (2) SE399893B (ru)
SU (2) SU547176A3 (ru)
ZA (1) ZA74977B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2364031A1 (fr) * 1975-07-31 1978-04-07 Bottu Nouvelles penicillines et leur application comme medicaments
CN115232150A (zh) * 2022-08-04 2022-10-25 深圳鼎邦生物科技有限公司 一种哌拉西林钠杂质的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB991586A (en) * 1963-02-28 1965-05-12 Beecham Res Lab Process for the preparation of penicillins
CH535789A (de) * 1967-12-18 1973-04-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und so erhaltene Penicilline

Also Published As

Publication number Publication date
HU168677B (ru) 1976-06-28
SU568369A3 (ru) 1977-08-05
DD110881A5 (ru) 1975-01-12
IE38889B1 (en) 1978-06-21
ZA74977B (en) 1975-01-29
DE2407283A1 (de) 1974-09-05
NL7401772A (ru) 1974-08-20
FR2218340A1 (ru) 1974-09-13
BE811128A (fr) 1974-08-16
HU170208B (ru) 1977-04-28
DD114085A5 (ru) 1975-07-12
ES423347A1 (es) 1976-04-16
IE38889L (en) 1974-08-16
CH597238A5 (ru) 1978-03-31
AU6561174A (en) 1975-08-14
NL157308B (nl) 1978-07-17
IL44217A (en) 1977-02-28
ATA122674A (de) 1975-08-15
CS182809B2 (en) 1978-05-31
AT329748B (de) 1976-05-25
JPS49102691A (ru) 1974-09-27
SE399893B (sv) 1978-03-06
JPS5318516B2 (ru) 1978-06-15
FR2218340B1 (ru) 1978-09-29
AR205160A1 (es) 1976-04-12
SE7611727L (sv) 1976-10-21
GB1405743A (en) 1975-09-10
LU69399A1 (ru) 1974-10-01
CA1013737A (fr) 1977-07-12
IL44217A0 (en) 1974-05-16
US3926956A (en) 1975-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0036087B1 (en) Process for isolating rosmarinic acid from plants
SU1508959A3 (ru) Способ получени производных карбапенема
US4658055A (en) Method for manufacture of 7-(2,5-dioxocyclopentyl)heptanoic acid derivative
US4113873A (en) 8-azaprostanoic acid derivatives
SU1435155A3 (ru) Способ получени 7-амино-3-(/Z/-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного бензгидрилового эфира или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами
Campaigne et al. Thiazoles and thiadiazines. The condensation of ethyl 4‐chloroacetoacetate with thiosemicarbazide
SU558645A3 (ru) Способ получени тиазолидиназетидинонов
EP0018546B1 (en) Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides
SU805949A3 (ru) Способ получени производных4-АМиНООлЕАНдОМициНА или иХСОлЕй
SU584786A3 (ru) Способ получени замещенных пенициллинов
Pfleiderer Pteridines, LXXXVI1: Structure and Synthesis of Leucettidine
KR840000115B1 (ko) 카바졸 유도체의 제조방법
DE2523280A1 (de) Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPH0512338B2 (ru)
US4066683A (en) Process for the preparation of diaminomaleonitrile
NO793271L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 3-eksometylencefamsulfoksyder
JP2009518412A (ja) ラパマイシン４２−エステルボロネートからラパマイシン４２−エステルを調製するためのスケーラブルな方法
US4691029A (en) Process for producing 3-thienylmalonic acid
DE4040995A1 (de) N-substituierte maleinimide
US3978078A (en) Process for the preparation of ampicillin
US4883877A (en) Azabicycloheptanes and process for their preparation
US3781283A (en) Process for preparing cephem-4-carboxylic acid esters
US3926956A (en) Process for the preparation of ampicillin
SU1364235A3 (ru) Способ получени производных @ -Токоферола или их ацетатов
SU1577699A3 (ru) Способ получени производных карбапенема