SU552899A3 - Способ получени производных нитроимидазола или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ низший алкил, галоиднизший алкил, арил или аралкил, заключающийс  во взаимодей ствии 2-нитроимидазола формулы III 1Г NO. т -И--и с соединением формулы X-A-C-N где X - например, галоид. Известные соединени  также обладают биологической активностью. Описываемый способ получени  соединений формулы I заключаетс  во взаимодействии соединени  формулы IV СН2СНгСН2 Н1, с соединением формулы X II Y-C-ORb где Y - реакционноспособна  группа, например галоид, низша  алкилтио- или карбокси (низша ) алкилтиогруппа, iB среде инертного органического растворител , с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Процесс провод т в присутствии основани . В качестве основани  примен ют карбонат ш;елочного металла или его бикарбонат. Пример 1. Смесь 17 частей (2-метил5-нитро-1 - имидазолил) - этил - 1,3 изоиндолиндиона и 150 г 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение ночи (около 16 час). Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. Выпавшую в осадок фталевую кислоту отфильтровывают , а фильтрат выпаривают. Остаток дважды кристаллизуют из смеси метанол- диизопропиловый эфир, получа  1-(2 - аминоэтил - 2 - меткл - 5 - нитро-имидазола) в виде дибромистоводородной соли. Пример 2. К перемешиваемой смеси 68,2 частей 2 - изопропил - 4(5) - нитро-имидазола в 280 част х метиленхлорида и 50 частей лед ной уксусной кислоты при перемешивании прибавл ют 67 частей диэтилового эфирата фтористого бора. Полученный комплекс охлаждают и при температуре ниже -2°С ПО капл м прибавл ют 92 части 1-бензоилазиридина . По окончании прибавлени  всю смесь перемешивают еще 1 час при 0°С. Удал ют охлаждающую баню, и смесь оставл ют на 2 дн  при комнатной температуре при перемещивании. Реакционную смесь выпаривают . Остаток обрабатывают водой и метиленхлоридом , подщелачивают до рН 9-10 и раздел ют слои. Органическую фазу дважды промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дважды перемешивают в петролейном эфире, а затем превращают в бромистоводородную соль в ацетоне. Сырую соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанола и диизопропилового эфира, получа  - (2изопропил - 5 - нитро - 1-имидазолил)-этил бензамид IB виде бромистоводородной соли, т. пл. 200,5°С. Пример 3. По методике примера 2, использу  эквивалентное количество 2-метил-4 (5)-нитроимидазола вместо 2 - изопропил-4 (5)-нитроимидазола, использованного ранее, получают (2 - метил - 5 - нитро - 1-имидазолил )-этил - бензамид, т. пл. 155,7°С. Аналогично описанному, но замен   комплекс диэтилового эфира с фтористым бором комплексом фтористого бора с диметиловым эфиром, получают следующие соединени , исход  из соответствующих 2-Н-4(5)-нитроимидазолов: (5 - нитро - 1 - имидазолил)-этил бензамид; т. пл. 137,5°С; 2-(5 - нитро - 2 - пропил-1-имидазолил)-бензамид; т. пл. 122,6°С; 2-(2 - бутил - 5 - нит.ро - 1-имидазолил)N-бензамид; т. пл. 124,5°С; 2-(5 - нитро - 2,- пентил-1-имидазолил)-бензамид; т. пл. 107,8°С; 2-(5 - нитро - 2 - фенил-1-имидазолил)-бензамид; т. пл. 163°С; ЭТИЛ 2-2-(л-фторфенил)-5 - нитро - 1 - имидаNзолил )-этил -бензамид; т. пл. Гб8,3°С. Пример 4. К раствору 19 частей 2-этил-4 (5)-нитроимидазола в 100 част х уксусной кислоты и 150 част х хлороформа прибавл ют 22,5 части 1-бензоилазиридина при перемешивании и охлаждении на вод ной бане. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи (около 16 час), затем разбавл ют 300 част ми хлороформа. Органический слой последовательно промывают водой, 5н. раствором гидроокиси натри  и снова водой, фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме . Остаток превращают в нитрат в 4-метил-2-пентаноне . При добавлении диизопропилового эфира соль выпадает в осадок. Ее отфильтровывают и дважды кристаллизуют: первый раз из пропапола-2, затем из этанола, получа  - (2 - этил - 5 - нитро - 1-имидаолил )-этил -бензамид в виде нитрата; т. пл. 148,5°С. Пример 5. Раствор метилата натри , поученный из 1,75 частей натри  в 20 част х метанола, быстро прибавл ют к перемещиваемой смеси 14 частей (2 - метил - 5нитро - 1 - имидазолил)-этил - бензамида и 7 частей бензальдегида в 25 част х диметилсульфоксида при комнатной температуре. После завершени  прибавлени  всю смесь перемешивают еще 2 час. Прибавл ют 400 частей воды и выпавший в осадок продукт отфильтровывают . Его тш,ательно промывают метанолом, снова фильтруют и кристаллизуют из смеси диметилформамида и воды. Чистый продукт отфильтровывают, промывают метанолом и сушат, получа  (5 - нитро - 2стирол - 1 - имидазолил)-этил - бензамид; т. пл. 210,8-213,6°С.

Пропускают озон через смесь 10 частей (5 - нитро - 2 - стирил - 1-имидазолил)этил - бензамида, 80 частей метанола и 130 частей метиленхлорида при перемешивании и охлаждении на лед ной бане до тех пор, пока все твердые веш,ества перейдут в раствор. После 10 мин перемешивани  по капл м прибавл ют раствор 5 частей метабисульфата натри  в 25 част х коды при температуре ниже 10°С. По завершении перемешивают еще 10 мин. Реакционную смесь выливают в 500 частей воды, продукт дважды экстрагируют 260 част ми метиленхлорида. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают (температура 35°С). Остаток 3 раза промывают диизопропиловым эфиром, получа  (2-формил - 5 - нитро - 1 - имидазолил )-этил - бензамид в виде масла.

К холодному (0°С) раствору 8 частей (2 - формил - 5 - нитро - 1-имидазолил)этил -бензамида в 80 част х этанола при перемешивании прибавл ют 0,3 части боргидрида натри , перемешивание при 0°С продолжают 1,5 час. Реакционную смесь выпаривают. Прибавл ют воду к остатку, все подкисл ют раствором сол ной кислоты, продукт выпадает в осадок. Его отфильтровывают и. кристаллизуют из пропанола-2-, получа  Ы-{2- 2-(оксиметил ) - 5 - нитро - 1 - имидазолил -этил}бензамид; т. пл. 166,5°С.

Пример 6. К 80 част м тионилхлорида прибавл ют порци ми 9 частей Н-{2- 2-(оксиметил )-5 - нитро - 1 - имидазолил -этил}бензамида при перемешивании при комнатной температуре. После завершени  прибавлени  перемешивают еше 30 мин при кип чении с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают 100 част ми воды и нейтрализуют бикарбонатом натри . Выпавший продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил-2-центанона , получа  Ы-{2- 2-(хлорметил)-5 - нитро-1имидазолил -этил}-бензамид; т. пл. 174,6°С.

Пример 7. Смесь 32 частей бромистоводородной соли (2 - изопропил - 5 - нитро-1 - имидазолил)-этил -бензамида и 125 частей 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 40 час. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме. Твердый остаток тщательно растирают со смесью ацетона и эфира. Менее чистую фракцию отфильтровывают и

кристаллизуют из смеси воды с ацетоном, .получа  2- изопропил - 5 - нитро - 1 - имидазолилэтиламин , бромистоводородную соль; т. пл. 234,7°С.

Пример 8. При использовании методики примера 7, исход  из эквивалентного количества соответствующего N- 2-{2-5 - нитро - 1имидазолил )-этил - бензамида вместо (2 - изопропил - 5 - нитро - 1 - имидазолил)этил -бензамида , бромистоводородной соли, использованной в этом примере, получают следующие соединени :

1-(2 - аминоэтил) - 2 - этил - 5 - нитроимидазол , дибромистоводородную соль;

1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро-2-пропилимидазол , дибромистоводородную соль;

1-(2 - аминоэтил) - 2 - п-фторфенил - 5-нитроимидазол , дибромистоводородную соль в виде остатка;

1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитроимидазол, дибромистоводородную соль;

1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро - 2 - фенилимидазол , дибромистоводородную соль в качестве остатка и

1-(2 - аминоэтил) - 2 - метил - 5-нитроимидазол , бромистоводородна  соль, т. пл. 260,3°С.

По подобной методике, но с тем исключением , что примен ют концентрированный раствор сол ной кислоты вместо раствора бромистоводородной кислоты, используют процедуру примера 7, получают следующие соединени , исход  из соответствующих бензамидов:

1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро - 2 - пентилимидазол , дихлоргидрат в виде остатка;

1-(2 - аминоэтил) - 2 - бутил - 5 - нитроимидазол , дихлоргидрат в качестве остатка;

1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитро - 2-имидазолметапол , хлоргидрат; т. пл. 197,8°С и

1-(2 - аминоэтил)-2-(хлорметил) - 5 - нитроимидазол , хлоргидрат в качестве остатка.

Пример 9. Смесь 8 частей 1-(2-аминоэтил ) - 2 - этил - 5 - нитроимидазол дибромгидрата , 4,2 частей О-метилхлортиоформиата, 4,4 части карбоната натри , 20 частей воды и 75 частей хлороформа перемешивают 4 час на лед ной бане. Реакционную смесь дважды промывают водой, фильтруют и растворитель

отгон ют в вакууме. Остаток раствор ют в бензоле, продукт экстрагируют 50 част ми 5н. сол ной кислоты (три раза). Всю смесь промывают бензолом, кислую водную фазу нейтрализуют бикарбонатом натри . Продукт

экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола (активированный уголь), получа  сырой О - метил-Н- 2-(2-(этил-5нитро - 1 - имидазолил)-этил -тиокарбамат.

Эту фракцию раствор ют в хлороформе, перемешивают с силикагелем, фильтруют и растворитель отгон ют в вакууме. Остаток кристаллизуют из пропанола-2, получа  О-метилN- 2- (2 - этил - 5 - нитро - 1 - имидазолил)этил -тиокарбамат; т. пл. 134,9°С.

Пример 10. Повтор ют процедуру примера 9 с тем исключением, что использованные в нем 1-(2 - аминоэтил) - 2 - метил - 5нитроимидазолдибромгидрат и метилхлорформиат замен ют эквивалентными количествами соответствующих 1-(2 - аминоэтил)2-R-5 - нитромидазола и R - хлорформиата или R-хлортиоформиата, при этом получены соответствующие соединени  общей формулы I, после проведени  реакнии конденсации в указанной системе растворителей.

Использу  в качестве растворител  воду, получают следующие соединени :

этил-Ы- 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1 -имидазолил )-этил -карбамат; т. пл. 88,3°С;

метил-Ы- 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1-имидазолил )-этил -карбамат; т. пл. 121,6°С и

метил-Ы- 2-(2 - изопропил - 5-нитро-1-имидазолил )-этил - карбамат, нитрат; т. пл. 155,2°С.

Использу  в качестве реакционной среды смесь воды и метиленхлорида, получают следующие соединени :

О-метил - N - 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1имидазолил ) - этил - тиокарбамат; т. нл. 142,4°С (разл.);

изопропил - N - 2-(2 - метил - 5 - нитро-1имидазолил )-этил - карбамат; т. пл. 129,6°С;

бутил - N - 2-(2-метнл - 5 - нитро - 1 - имидазолил )-этил -карбамат; т. пл. 101°С;

пентил - N - 2-(2 - метил - 5 - нитро-1-имидазолил )-этил -карбамат; т. пл. 110,4°С;

О-этил - N - 2-,(2-метил - 5 - нитро - 1-имидазолил )-этил -тиокарбамат; т. нл. 167,5°С;

циклопентил-Ы- 2-(2 - метил - 5 - нитро - 1имидазолил )-этил -карбамат; т. пл. 151,1°С;

2 - метоксиэтил - N - 2-(2 - метил - 5-нитро - 1 - имидазолил) - этил - карбамат; т. пл. 168,7°С;

этил - N - 2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1имидазолил )-этил - карбамат; т. нл. 119,1°С;

бутил-М- 2-(2 - изопронил - 5 - нитро-1-имидазолил ) - этил - карбамат, нитрат; т. пл. 101,1°С;

пентил-М- 2-(2 - изопропил - 5 - нитро - Iимидазолил )-этил -карбамат, нитрат; т. пл. 98,1°С;

изопропил - N - 2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1-имидазолил ) - этил - карбамат, т. пл. 101,2°С;

О-метил-N- 2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1имидазолил ) - этил - тиокарбамат; т. пл. 126,1°С;

О-этил - N - 2-(2-изопропил - 5 - нитро-1имидазолил ) - этил - тиокарбамат; т. пл. 120,2°С;

циклогексил - N - 2-(2-изопропил - 3 - нитро - 1 - имидазолил)-этил -карбамат; т. пл. 96°С;

циклопентил - N - 2-(2-изопропил - 5 - нитоо - 1 - имидазолил)-этил -карбамат; т. пл. 126,1°С;

аллил - N - 2-(2-изопропил - 5 - нитро -1имндазолил )-этил -карбамат, нитрат; т. пл. 129,ГС;

О-метил - N - 2-(2-(/г - фтopфeнил)-5-нитpo-l-имидaзoлил )-этил -тиокарбамат;; т, пл. 169,8°С;

О-метил - N - 2-(5-нитро - 2 - фепил-1-ймндазолил )-этил -тиокарбамат; т. пл. 200„&°С (с разложением);

циклогексил - N - 2-(2-метил - 5 - нитро-L имидазолил)-этил - карбамат; т. пл. 167°С;

аллил - N - 2-(2-метил - 5 - нитро - 1-имидазолил )-этил - карбамат; т. нл. 108,3°С и

2-(изопропокси) - этил - N - 2-(2-метил-5нитро - 1-имидазолил)-этил -карбамат; т. пл.. 134°С.

Следующие соединени  получены при проведении реакции в смеси воды и хлороформа: О-этил - N - 2-(2-этил-5-нитро - I - имиддзолил )-этил - тиокарбамат; т. пл. 118,6°С;,

О-метил - N - 2-(5-нитро - 2 - пропил-Iимидазолил ) - этил - тиокарбамат; т. нл. 113,4°С;

О-метил - N - 2-(5 - нитро - 2 - пентил-1имидазолил )-этил -тиокарбамат; т. пл. 121-- 124°С и

О-метил - N - 2-(2 - бутил - 5 - нитро - 1имидазолил )-этил -тиокарбамат; т. пл. 111°С. Использу  метанол в качестве растворител , получают

О-метил - N - 2-(5 - нитро-1-имидазолил)этил -тиокарбамат; т. пл. 80,9°С.

Пример И. Раствор 4 частей 1-(2-аминоэтил ) - 2- (хлорметил) - 5 - нитроимидазола„ хлоргидрата, в 40 част х воды нейтрализуют бикарбонатом натри . После перемещивани  в течение 5 мин прибавл ют раствор 2 частей метилхлорформиата в 150 част х хлороформа.. Всю смесь неремещивают еще 1,5 час. Хлороформенную фазу отдел ют, сущат, фильтруют , выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, использу  хлороформ в качестве элюента. Собирают чистые фракции, элюент выпаривают. Остаток кристаллиз)ют нз воды, получа  метил-М-{2 2- (хлорметил) - 5 - нитро - I - имидазолил этил}-карбамат; т. пл. 97°С.

Пример 12. В смеси 5,8 части О-метил-Sметилтиоформиата в 80 частей метанола при перемещивании прибавл ют 5,1 части 1-(2аминоэтил )-2-метил - 5 - нитроимидазола, всю смесь перемещивают еще 48 час при комнатной температуре. Реакционную смесь вынаривают , остаток тщательно растирают со 100 част ми воды. Отфильтровывают продукт и кристаллизуют его нз нропанола-2, получа  3 части О-метил - N - 2-(2-метил - 5 - нитро1-имндазолил )-этил - тиокарбамата; т. пл. 147,5°С.

Пример 13. К раствору 7,57 части 1-(2аминоэтнл ) - 5 - нитро - 1 - имидазолметанола , хлоргидрата, в 50 част х воды при перемешивании прибавл ют 6 частей 2-(1-метокси-1 - тиоксометилтио) - уксусной кислоты и избыток бикарбоната натри  до рН 8. Всю смесь перемещивают при комнатной температуре в течение 15 час. Выпавщий в осадок продукт отфильтровывают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, исполь