SU566524A3 - Способ получени производных пиридо(1,2-а)-пиримидина или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО- 1, 2-а) -ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

(%)п-«5, где R( - водород или алкил; R2 - водород, галоген, алкил, аралкил, амино-, алкиламино-, ациламино, -окси-, алкокси- is или карбоксильна  группа, или производное карбоксильной группы; RS - водород, карбоксильна  группа или ее производное; п - 1 или 2.20 Эти соединени , а тйсже их соли  вл ютс  ;фармакологически активными и могут быть использованы в медицине. Указанные соединени , их свойства и способ которые также  вл ютс  физиологически акTliBHbLVffl 1. Способ их. получени  состоит в ката;штическом гидрировании соед1«{ений формулы 111 ПолучешйШ новые производные пиридо- 1,2-а пиримидина обладают улучшенными свойствами о сравнек ю с известными соединени ми формулы Сущность описываемого способа получени  новых производных формулы I заключаетс  в том, что соединение формулы IV :&j ( где п, RI, Rj, и Вэ имеют указанные значени  и Rj - нитрогруппа, подвергают восстановлению. Восстановление провод т преимущественно путем каталитического гидрировани  при температуре О-100° С и давлении 1-50атм с использованием в качестве катализаторов паллади , платины, никел  РЬне , окиси платины и процесс осуществл ют в среде таких растворителей, как вода, спирты, кетоиы , сложные эфиры, органические кислоты, например уксусна , или в их смес х. Гфодукт вьщел ют обычными пртемами в виде соли или свободного основани . П р и м е р 1. 4.4 г (0,02 мол ) 3 - (карбоксиметил) - 6 - метил - 4 - оксо - 4Н -пиридо - 11,2 - а - пиримидина суспендируют.в 60 мл лед ной уксусной кислоты и подвергают затем восстанойрению ирл атмосферном давлении в присутствии 1,5 гЬаллади  на угле. . Рассчитанное количество водорода поглощаетс  в течение 30 мин, затем катализатор отфильтровывают , а раствор выпа1жвают до х  о-еоето ни  в вакууме. Из 9 мл 96%-ното спирта перекристаллизовывают далее 8,2 г остаточного маслоподоб кого продукта. Получают 3,3 г (75%) окрашенного в белый цвет 3 (карбоксиметил) - 6 - метил - 4 - оксо -6Л ,8,9 - тетрагидро - 4Н - пирмдо - 1,2га -пиримидина с т. пл. 193-194° С. После дополнительной перекристаллизации температура плавлени  остаетс  неизменной. Вычислено. %: С 59,45; Н 6,35; N 12,6 Найдено,%: С 59,81; Н 6,22; N 12,58. П р и м е р 2. 6,0 г (0,15,мол ) гидрата окиси натри  раствор ют в 60 мл воды. В приготовленный раствор добавл ют затем 14,4 г (0,05 мол ) 3 -этоксикарбошшметил - 6 - метил - 4 - оксо -6 ,7,8,9 - тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2 а -пиримидингидрохлорида и раствор перемешивают пул комнатной температуре в течение 3 ч, после чего рН раствора довод т путем добавлени  раствора сол ной кислоты в соотношении 1:1 (приблизительно 8 мл) до 7 с последуюшлм обесцвечиванием конечного раствора добавлением древесного утл . После обесцвечивани  рН раствора довод т до 4 (при более низкой велшшне рН происходит растворение кислоты). Этот раствор затем выдерживают в течение нескольких часов в холодильнике после чего вьшавшие кристаллы отфильтровывают. Получают 3.6 г (32%) 3 - (карбоксиметил) - 6 - метил - 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 4Н - пиридо 1,2-а1 - пиримидина с т. пл. 191°С. Водкы маточный раствор вы11н}), а (,)i;r;ru)K, cociaBлаю1ций 10 г, раствор ют в 20 мл водь при нагревании . При охлаждении получают 3,5 г (30%) кислоты с т. пл. 192 С. Общий выход 7,1 г (62%). После перекриста;01изации из 96%-ного спирта температура плавлени  повышаетс  до 193-194° С. После объединени  с продуктом, полученным по примеру 1, смешанна  проба не дает депрессии температуры плавле1ш . Щ)и осуществлении способа с использованием 3- (этоксикарбонилметиЛ) - 4 - оксо - 6,7,8,9 тетрагидро 4Н - пиридо - 1,27а - пиримидина в качестве исходного соединени  получают 3 - (карбоксиметил ) - 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 4Н пиридо - 1,2.-а - пиримидин с т. шт. 174-175° С, выход конечного продукта 80%. П р и м е р 3. 53,7 г (0,2 мол ) 3 - (этоксикарбонилметил ) - 4 - оксо - 4Н - пиридо - 1,2га Пиримидингидрохлорида раствор ют в 250 мл воды . После добавлени  10мл сол ной кислоты и 20 г катапизагора, представл ющего собой платину, нанесенную на древесный уголь, при избыточном давлении 5-10 атм провод т операцию восстановлени . После поглощени  рассчитанного количества водорюда катадшзатор отфильтровьтают, а рН довод т до 7 путем добавлени  20%-ного раствора карбоната натри . Получают раствор, который затем обесцвечивают добавлением древесного угл  с носледующим фильтрованием. Гфозрачный раствор трижды зкстрагируют 300 мл бензола. Объединенные экстракты сущат над сульфатом натри , раствор фильтруют, а фильтрат вьшаривают до сухого состо ни . При этом получают 32,0, г (68%) кристаллического продукта с т. пл. 63-66°С. В результате экстрагировани  водного маточного раствора хлороформом и последующей обработки полученного экстракта дополнительно выдел ют 2,8 г (5,5%) этого же продукта, причем общий выход конечного продукта достигает 73,5%. В результате перекристаллизации зтого продукта из смеси спирта с петролейным эфиром получают 3 - (этоксикарбонилметил) - 4- оксо- 6,7,8,9- тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2 , пиримидин снежно-белого цвета с т. пл. 65-66° С. Вычислено,%: С 61,0; Н6,75; N 11,86 Найдено,%: С 60,01; Н 6,02; N 12,02 При использовании в качестве исходного продукта 3 - (этоксикарбонилметил) - 7 - метил - 4 оксо - 4Н- пиридо- 1,2-а - пиримидингидрохлорида в виде некристаллизующегос  маслоподобного продукта получают 3 - (этоксикарбонилметил) - 7 метил - 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрЗгидро- 4Н - пиридо- 1,2-а - пиримидин. Температура плавлени  гидро хлорида 146-147° С. Если в качестве исходного : родукта используют 3 - (этокснкарбо ™лметил) - 8 - метил - 4 оксо - 4Н - пиридо - 1,2-а - пиримидингидрохлорид , получают 3 - (этоксикарОонилмстил) - 8 метил - 4 - оксо 4Н - пиридо - 1,2-а1 пиримидин ст. 1Ш. 44-45°С.

П р и м е р 4. 0,25 г (1 ммоль) 3 - (этоксикарбонилметил ) - 6 - метил 4 - оксо - 6,7,8,9 тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2-а - ггаримидина раствор ют в 1 мл абсолютированного спирта и добавл ют 0,2 мл (2 ммоль) 100%-ного гидразингидрата . После выдержки в течение 1 дн  при комнатной температуре раствор вьгааривагот досуха , а остаточный медленно кристаллизующийс  продукт перекристаллизовьшают из смеси спирта с простым эфиром.

Получают 0,17 г (72 %) 6 - метил - 4 оксо 6,7,8,9 - тетрагадро - 4Н - пиридо - 1,2га пиримидин - 3 - (метилкарбогидразида) с т. пл. 132-133° С, имеющего белую окраску.

После дополнительной перекристаллизации температура плавлени  продукта остаетс  неизменной. Вычислено,%: С 55,91; Н 6,83; N 23,72 Найдено,%: С 55,20; Н 7,15; N 23,69 П р и м е р 5. 25,0 г (ОД мол ) 3 - (этоксикарбонилметил ) - 6 - метил - 4 - оксо - 6,7,8,9 тетрагидро - 4Н - пиридо 1,2-а - пиримидина раствор ют в 50 мл абсолютированйого ацетона и затем в раствор добавл ют 13,2 г (0,105 мол ) свежеперегнанного диметилсульфата. Затем раствор вьщерживают в течение 10 мин при температуре 40° С и далее при комнатной. На следующий день вьшавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промьшают небольшим количеством aбcJлютиpoванного спирта. Полученньш продукт перекристал .лизовьшают из двойного колшвства абсолютированного спирта.

Получают 21 г (56 %) 3 - (этоксикарбонилметил ) - 1,6 - диметил - 4- оксо - 6,7,8,9 - тетрагидро:- 4Н - пиримидо- 1,2-а - пиримидинметосульфата с т. пл. 150° С, имеющего белую окраску.

При последующей перекристаллизации температура плавлени  не мен етс .

Вычислено,%: С47,88; Н 3,75; N 7,44; S 8,52 Найдено,%: С 47,98; Н 3,70; N7,42; S 8,41 Если в качестве исходного продукта используют 3 - (этоксикарбонилметил) - 4 оксо - 6,7,8,9 тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2га - гшримидин, получают 3 -(зтоксикарбонилметил) - 1 - метил- 4- оксо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2-а пиримидинметосульфат с т. пл. 141-142° С.

Пример 6. В реакционном аппарате, снабженном мешалкой, 11,1 г (0,5 мол ) 3 .(карбоксиметил ) - 6 - метил - 4 - оксо - 6,7,8,9 тетращцро - 4Н - пиридо - 1,2-а - пиримидина нагревают с помощью масл ной бани при 220-230 С в течение 1 ч при постепенном прекращении выделени  углекислого газа. Остаток фракщюнируют в вакууме при остаточном давлении 0,3-0,4 мм рт.ст.

В результате последующих охлаждени  и соскабливани  получают 61,5 г (69 %) кристаллизующегос  масла. В результате п-пекристаллизадии полу1 ен11ых кристаллов из половинного количества этилацетата получают 3,6 - диметнл - 4 - оксо -6 ,7,8,9 - тсгра-илро - 4И пиридо - 1,2-а1

тииримидин с т. пл. 73-74 (; имеюпшй белую окраску .

При дальпейщей перекристаллизации leMiieратура плавлени  не мен етс . 5Вычислено,: С 67,39; Н 7,92; N 15,72

Найдено,%: С 67,1; Н 8,2 ; N 15,91 П р и м е р 7. В реакционном аппарате с водоотделительной когюнкпй в течение 3 ч подвергают кип чению с обратным холодильником 22,2 г (0,1 мол ) 3 - (карбоксиметал) - 6 - метил - 4 оксо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 4Н - пиридо 1,2-а 1иримидиш , 12,1 г (0,1 мол ) 2 - фешшэтиламипа и 100 мл ксилола, причем в конденсаторе при этом скапливаетс  1,8 мл водь:. Далее этот раствор выпа5 ривают до сухого состо ни .

Получают 32,3 г (99 %) 3 - (N - 2 - фегалэткл) -карбоксамидометил - 6 - метил - 4 - оксо - 6,7,8,9 -тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2,-а - пиримидин в виде некристаллизугощегос  маслолодобного npo/jyKia. При раствореши 3,35 г (0,01 мол ) этого маслоподобного продукта в 3 мл спирта и добавлени  в приготовле {цый раствор 1,5 мл 70%-ной хлорной кислоты 3,0 г (71 %) светло-желтого 3 -(N - 2 -фенилметил) - карбоксамидометил - 6 -«метил - 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 4Н - пиридо 1, . . пиримидшшерхлората с т. пл. 174-176 С. После перекристаллизации из 8-к ратного количества этанола температура плавлени  этого продукта повышаетс  до 176-177° С.

Вычислено,%: С 53,59; Н 5,68; N 9,87; С1 ,8,32 Найдено,%: С 53,61 ;Н 5,65; N 9,4; С1 8,95

При проведении процесса с использованием 2 -(3,4 - диметоксифе т) - зтиламина в качестве амина получают 3 - К - (3,4- днметоксифенил) - карбоксамидом .ил- 6- метил- 1,4- оксо- 6,7,8,9 - тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2-а . Пиримидин, выход конечного продукта в виде некристаллизующегос  маслоподобного вещества 99%.

Пример 8. 2,6 г (0,01 мол ) 3 - (этоксикарбонилметил )- 6,8 - диметил - 4 - оксо - 4И - пиридо- {1,2-а - пиримидина раствор ют в 30 мл этанола и гидрируют при атмосферном давлении в присутствии 1,0 г нейтрального катализатора - паллади  на угле, содержащего 10% паллади .

После адсорбции рассчитанного количества водоро .ча реакцию прекращают, катализатор отфильтровыг/ вают и спиртовой раствор )а1аривают. 50Получают 2,2 г (84,5%) 3 - (этоксикарбонилметил ) - 6,8 - диметил - 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидро 4Н . пиридо - 1,2-а1 - пиримидина в виде бесцветного масла.

Вытаслено, %: С 63,62; -Н 7,63; N 10,60. 55Найдено,%: С 63,85; Н 7,54; N 10,65

0,5 г (0,0019 мол ) полученного сложного зфира кип т т с 5 мл 5%-ной сол ной кислоты в течение 30 мин и затем раствор упариваюг в вакууме. Кристалл1 ческий (лсадок вьгсушивают в эксикаторе Над

.pocipopiibiM ангилри.цом по noiiOHimoro веса. Получают 4,3 г (5,5%) белого кристаллического 3 (карбоксиметил)- 6,8 - диметел 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 4Н пиридо - 11,2-а -пиримидина с т.пл. 120°С (при 144°С екарбоксилирование). Вычислено,%:О61,СЮ; Н6,83; N 11,86 Найдено,%: 060,95; Н6,90; N.11,85 Пример 9. 3,03 г (0,01 мол ) 3 - (этоксикарб нилметил) 7 - хлор - 4 - оксо - 4Н - пиридо - 11,2 - а -пиримидингидрохлорида раствор ют в 75 мл 5%-ной сол ной кислоты и гидрируют при атмосферном давлении в присутствии 1,5 г катализатора - паллади  на угле, содержащего 10% паллади . После адсобции 0,03 молей водорода реакци  за вершаетс . Катализатор отфильтровывают, затем фил трат нейтрализуют при охлаждении 20%-ным раство;ром гидроокиси натри  и экстрагируют хлороформо Хлороформную фазу высушивают и упаривают в вак ме. Получают 1,7 г (72%) белого 3 - (зтоксикарбони |метил) - 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 4Н - пиридо ,2 -а} - пиримидина с т.пл. 65-66С. Вычислено,: С 61,00; Н 6,75; N 11,861 Найдено,%: С61,15; Н6,80; N 11,92 Пример 10. 2,46 г (0,01 мол ) 3 Ц2 « .зтоксикарбонилэтип) - 4 - оксо - 4Н пиридо ,2га - пиримидина раствор ют в 100 мл зтанола и гидрируют в присутствии 1,0 г катализатора палладии на угле, содержащего 10% паллади . Пос-; ле адсорбции рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и спиртовой раствор: упаривают. Получают 2,0 г (80%) белого кристал , лического 3 - (2 - зтоксикарбонилэтил) - 4 - оксо ,7,8,9 - тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2-aI пиримидина с т.пл. 48-50° С. Вычислено,%: С 62,38; Н7,25; N 11,19 Найдено,%:С62,45; Н 7,30; N 11,24 . Если в качестве исходного материала используют 3 - (2 - зтоксикарбонилэтил) 6 - метил-4Н - пиридо - 1,2-0 - пиримидин получают 3 - (2 Этоксикарбонилэтил) - 6 - метил - 4 - оксо - 6,7,8,9- тетрагидро -4Н - пиридо 1,2-la - пиримидин в виде некристаллизующегос  бесцветного масла. Выход 85%, т. пл. (гидрохлорида) 130-132° С. П р и м е р 11. 4,45 г (0,02 мол ) 3 « (карбоксиметил) - 6 - метил - 4 - оксо - 6,7,8,9 летрашдро - 4Н - шридо - - пиримидина суспендируют в 60 мл метанола и насыщают безводным газообразным хлористым водородом при 5-10° С. Реакционную смесь оставл ют на ночь и бледно-желтый раствор упаривают, остаток раствор ют в 30 мл воды, затем рН довод т до 7 добавлением насыщенного раствора карбоната натри . Раствор обесцвечивают активированным углем и отфильтровьшают . Чистый раствор экстрагируют бензолом (3 X 40 мл). Объедине1шыебензольные, зкстракты высуишвают над сульфатом натри , раствор отфильтровьшают и упаривают. Пол чают 3,0 г (63,5%) бледно-желтого масла, которое раствор ют в 2 мл этанола. Затем к раствору добавл ют 2 мл зтанола, содержащего 25% сол ой кислоты. Осажденный 6 - метил - 3 (метоксикарбонилметил) - 4 - оксо - 6,7,8,9 етрагидро - 4Н - тшридо - 11,2-з1 - пиримидинтфильтровьшают; т. пл. 220° С. Зычислено,%: С 52,85; Н 6,82; N. 10,27; С1 13,00 Получено,%: С 53,02; Н 6,85; N 10,12; С1 12;95 .Пример 12. 3,54г (0,015 мол ) 3 (этоксикарбонилметил) - 4 - оксо 6,7,8,9 тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2га - пиримидинараствор ют в 5 мл ацетона и к раствору добавл ют 3,0 мл йодистого метила. Раствор перемешивают и оставл ют на 5 дней в темной комнате. Осажденный кристаллический продукт отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 4,9 г (86,5%) бледножелтых кристаллов с т. пл. 150-153° С. После перекристаллизации из этанола точка плавлени  3 - (этоксикарбонилметил) - 1 - метил 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 4Н - пиридо - 1, пиридинйодида 154-155°. Вычислено,%: С 41,29; Н 5,06; N 7,41; J 33,55 Найдено,%: С 41,10; П 5,11; N7,48; 3 33,45 П р и м е р 13. 2,22 г (0,01 мол ) 1,6 - диметил 3 - (карбоксиметил) -. 4 - оксо - 6,7,8,9 тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2-а - пиримидин йодида суспендируют в 20 мл бензилового спирта, затем в суспензию ввод т безводный газообразный хлористый водород до насыщени  бензилового cni.pia. Реакционную смесь перемешивают до получени  прозрачного раствора. Бензиловый спирт упаривают в вакууме и кристаллический остаток перекристаллизовывают из эталона. Получают белый кристаллический 3 - (бензилоксикарбонилметил ) - 6 - метил - 4 - оксо 6,7,8,9 тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2-а - пиримидингидрохлорид с т. пл. 202-204° С ; выход 60%. Вычислено,%: С 61,98; Н6,07; N8,03; С1 10,16 Найдено,%: С61,91; И 6,02; N8,10; С1 10,11 Пример 14. 2,18 г (0,01 мол ) 4-оксо-4Н пиридо - 1,2-а 1 - пиримидин - 3 - (метил) -карбазида с т. пл. 228-229°С раствор ют в 700 мл. зтанола при нагревании, затем добавл ют 10,0 г никел  Рёне  и реакционную смесь кип т т с I обратным холодильником до прекращени  вьщедени  газообразного аммиака (3 ч - 3 ч 30 мин). Катализатор отфильтровывают и фильтрат вьшаривают . Получают белый кристаллический 3 - (карбамоилметил ) - 4 оксо - 6,7,3,9 - тетрагидро - 4Н -пиридо - 1,2-а -пиримидин. После перекристаллизации изэтанола т.пл. 182-183°С; выход 95%. Вычислено,%: С 57,96; Н 6,32; N 20,28 Найдено,%: С 57,68; Н 6,02; N 20,34 Пример 15. 1,6 г (6,5 ммолей) 6 - метил- 4-оксо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 4Н - пиридо - 1,2-а пиримидин - 3 - (метилкарбазида) раствор ют в 50мл этанола в присутствии 10 г никел  Рёне . 1 Реакционную смесь кип т т с обратным холодиль