SU596169A3 - Способ получени производных 4н-бензо/4,5/-циклогепта/1,2-в/ тиофена или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ -ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4Н-БЕНЗО 4 ,5 ЦИКЛОГЕПТЛ l , 2- ) ТИОФЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относитс  к способу получени  не описанных в .литературе производных 4Н-бензо 4,5 циклогепта l , 2-в тиофена общей формулы

где атом водорода, атом хлор или низший алкил,

низший алкил; RJ- низший алкил;

А и В оба обозначают aTcw водорода или совместно образуют св зь,

или их солей.

Соединени  формулы 1 и их соли обладают интересными фармакодинамическими свойствами имогут найти применение в медицине.Предлагаемый способ основан на известной реакции дегидратации карбинолов с использованием известных дегидратирующих средств, таких как HCf , ii РОх , метансульфокислота и др.

Использование в известной реакции соединений формулы 1 позвол ет получить новые соединени  форму.пы 1 .

Предлагаемый способ получени ,заключающийс  в том, что соединени  формулы . А .17,

гдеТ,-Кз , А В имеют указанные выше значени , подвергают дегидратации известным способом с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли.

В соединени х формулы Я - преимущественно атом водорода. Во всех случа х заместители Т расположены в положении 6 или 7 кольца. Если R, - низший алкил, то этот радикал преимущественно содержит 1-3 атома углерода и представл ет собой, в частности,метил. Обозначаемые символом Rg иизшие алкилиые остатки содержат преимущественно 1-4 атома углерода и представл ют собой метил. -Радикал - содержит от 1 до 4 атомов углерода и представл ет собой метил. А и В - атомы водорода и К-.- низший алкил, -предпочтительно метил.

Согласно изобретению отщепление воды от соединении формулы и провод т известным дл  аналогичных карбинолов образом, например, воздействием на соединени  J подход щих средств,способных отщепл ть воду, в некоторых случа х при добавлении инертного растворител , например низшего спирта. В качестве способного отщепл ть воду средства могут быть использованы минеральные или сильные органические кислоты, например спиртовый раствор хлористого водорода, смесь концентрированной сол ной кислоты и лед ной уксусной кислоты, трифторуксусна , бензосульфокислота, или ангидриды кислот , или галогенангидриды кислот, например ангидрид уксусной кислоты,или хлористый тионил.

Соответствующие соединени  формулы 1 выдел ют из реакционной смеси и очищают с помощью известных способов . Свободные основани  обычным способом перевод т в их соли с кислотами

Пример. 4-(9, Ю-Дигидро-Ю-метил-4Н-бензо 4 , 5} циклогепта l, 2-t ) тиофен-4-илиден-1-метилпиперидин,

Раствор, содержащий 17,0 г 9,10-дигидро-1О-метил-4- (1-метил-4-пиперидил ) -4Н-бензо , 5 циклогепта. l, 2- j тиофен-4-ола в 350 мл 7 и. раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте, нагревают в- течение 4 час при температуре кипени  реакционной смеси затем реакционную смесь упаривают до получени  сухого остатка, полученный остаток раствор ют в 150 мл воды, раствор довод т до щелочной реакции посредством прибавлени  концентрированного раствора едкого натри  и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают водок, сушат над углекислым калием, затем обесцвечивают животным углем и упаривают. Полученное в виде маслообразного остатка соединение первод т в среде этилового спирта в сол нокислую соль (температура плавлени  сол нокислой соли соединени  210°С (разложение из смеси ацетона и этилового спирта).

Исходное соединение может быть получено следующим образом.

Л. К суспензии 4,5 г порошкообразi:oro метилата натри  в 100 мл безводного диметилфорМамида прибавл ют по капл м при 20-30с в атмосфере азота раствор, содержащий 10,0 г 2-ацетил-тиофена и 21,0 г диэтил-о-цианбензилфосфог1ата в 70 мл безводного диметилфО1 мамида , реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при 40 С и 2 час при 100°С. Затем реакционную.смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавл ют 600 мл лед ной воды. Продукт с реакции конденсации зкстрагируют зфиром , экстракт промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, раствор сушат над углекислым калием и упаривают . Полученный после упаривани  ос таток хроматографируют при применении 110 г силикагел  смесью, состо щей из бензола и петроле ного эфира (1 : 4). Ввделенный в виде основной фракции 2- 2-(2 тиенил)-1-пропенил -бензонитрил; 1,6460, т. кип. 165-175с (0,15 0,7 мм рт.ст.) примен ют без дополнительной очистки.

Б. Раствор, содержащий 14,0 г продукта в 400 мл этилового спирта, гидрируют В присутствии 4,0 г 5%-ного паллади  на окиси алюмини  в течение 24 час при 100°С и давлении 20 ати.После фильтровани  через диатомовую землю раствор упаривают до получени  сухого остатка. Полученный в виде маслообразного остатка (2-тиенил)-пропил -бензонитрил используют дл  дальнейших превращений без особой очистки.

В. К смеси, содержащей 24,0 г едкого кали  в 60 мл монометилового эфира диэтиленгликол , медленно прибавл ют 12,0 г полученного выше продукта при 100°С.

Реакционную смесь перемешивают в течение 6 час при 160°С, затем охлаждают примерно до 70°С, реакционную смесь выливают в 30.0. мл гор чей воды. После охла адени  полученный раствор промывают толуолом, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и затем

экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над сернокислым магнием и затем упаривают . Полученную в качестве остатка 2- 2-(2-тиенил)-пропил -бензойную кис , лоту перекристаллизовывают из гексана; т.пл. 66-68°С.

Г, Смесь 10,0 г этой кислоты и 100 г полифосфорной кислоты Нагревают 45 мин до 130°С.

Реакционную смесь охлаждают до 90°С и выливают в 500 мл воды. Полученный раствор экстрагируют хлористым метиленом , органический раствор промывают раствором углекислого натри  и водой, сушат над сернокислым натрием и затем

упаривают. Полученный после упаривани  остаток перегон ют в высоком вакууме, причем 9,10-Дигидро-10-метил-4Н-бензо , 5 циклогепта l, 2- bJ тиофен-4-он перегон лс  при 160-165 С (0,1 мм рт.ст)

0 т. пл. 67-68с (из эфира).

Д.4,8 гактивированного йодом магни  заливают 60 мл безводного тетрагидрофурана и затем прибавл ют несколько капель бромистого этилена. Затем прибавл ют по капл м раствор 25,0 г 4-хлор-1-метилпиперилина в 160 мл беэводногЭ тетрагидрофурана, причем прибавление производ т таким образом, чтобы в течение всего времени прибавлени  происходило кипение растворител , и непосредственно после этого перемешивани продолжают в течение 2 час при темпера туре кипени  реакционной смеси. Затем реакционную смесь охлаждают до и при указанной температуре добавл ют по капл м раствор, содержащий 20,0 г 9,10-дигидро-10-метил-4Н-бензо 4,циклогепта l, 2-Ь тиофен-4-она в 100мл безводного тетрагидрофурана. После дальнейшего перег ешивани  в течение 1,5 час при комнатной температуре и в течение 30 мин при температуре кипени  реакционную смесь охлаждают, выливают в 300 мл 20%-ного раствора хлористого аммони  и затем отдел ют органическую фазу. Водный раствор экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические растворы промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают . Полученный в виде остатка после упаривани  9,10-дигидро-10-метил-4- (1-метил-4-пиперидил)-4н-бензо 4,5J циклогептаfl ,2-1 тиофен-4-ол дважды перекристаллизовывают из изопропиловог спирта; т.пл. 177-178 С. Пример. ,10-Дигидро-10-метил-4Н-бензо 4 ,5 циклогепта l, 2-b} тиофен-4-илиден -1-метилпиперидин. Работают так же, как в примере 1, приме н   вместо 7 и. сол ной кислоты (изопропанол ): а)5 н. бромистоводородную кислоту (спирт, или б)5 н. серную кислоту / спирт, или в) 10%-ную фосфорную кислоту / спир или. г)90%-ную метансульфоновую кислот спирт, или д)150 г ацетангидрида, или е)150 г пиперидина и 8 г тионилхлорида , получают после обработки реакционной смеси гидрохлорид получаемог соединени ; т.пл. 210°С. (с р .вложени П р и м е р 2. 4-(10-этил-9,10-дигидро-4н-бензо 4 , 5 циклогепта l, 2- tJ тиофен-4-илиден -1-метилпиперидин. Раствор 15,0 г 10-ЭТИЛ-9,10-этилдигидро-4- (1-метил-4-пиперидил)-4Н-беизо 4 ,5 циклогепта l, 2-1 J тиофен-4-ола в 450 мл 3,5 н. раствора хлористого водорода в изопропиловом спир те нагревают в течение 4 час при темп ратуре кипени  реакционной смеси и по лученное после обработки реакционной смеси целевое соединение перевод т в гидрофумарат; т.пл. 220-221 С (из сме си метилового и этилового спирта). Исходный материал а) (2-тиенил)-1-бутенил1бензо нитрил, очистка неочищенного продукта посредством дистилл ции; т.кип 150-АБЗ С (0,2 мм рт.ст) ; б)2- 2- ( 2-тие1 ил) -бутил бензонитрил , очищен посредством дистилл ции; т. кип. 128-132 C (0,1 №-1 рт. ст) ; в)2-С2-(2-тиенил)-бутил бензойна  кислота, подвергают дальнейшей переработке без дополнительной очистки; г)10-ЭТИЛ-9,10-дигидро-4И-б.ензо 4 , 5 циклогепта l, 2- Ь 1 тиофен-4-он , очищен с помощью дистилл ции; т, кип. 185-190 С°(0,1-0,15); д)10-ЭТИЛ-9,10-ДИГИДРО-4-(2-метил-4-пиперидил )-4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2- тиофен-4-ол, получен из 2,4г магни , 12,5 г 4-хлор-метилпиперидина и 10 г 10-ЭТИЛ-9,10-дигидро-4Н-бензо , 5 циклогепта l , 2-1э тиофен-4-она в 150 мл тетрагидрофурана; т.пл.145- 148°С (из изопропилового спирта). Примерз. 4-|.10-Метил-4Н-бензо 4 , 5J циклогепта l, 2- } тиофен-4-илиденУ-1-метилпиперидин . Целевое соединение получают по примеру 1 из 1,0 г 10-метил-4-(1-метил-4-пиперидил ) -4Н-бензо 4 , 5J циклогепта l,2-b тиофен-4-ола в 40 мл 3,5 н. раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте. Температура плавлени  сол нокислой соли ниже 295°С. Исходные соединени  получают следующим образом. Д. Смесь 20,0 г 9,10-дигидро-10-метил-4Н-бензо 4 , 5 циклогепта l, 2- b тиофен-4-она, 15,6 г -бромсукцинимида и 0,5 г перекиси дибензоила медленно нагревают в 150 мл безводного четыреххлористого углерода до 70с, причем происходит экзотермическа  реакци , и непосредственно после этого нагревание продолжают в течение 2 час при температуре кипени  реакционной смеси. После охлаждени  отфильтровывают выделившийс  в осадок сукцинимид, фильтрат упаривают до сухого состо ни  и полученный остаток нагревают в 130мл триэтиламина в течение 2 час до температуры кипени . Затем растворитель упаривают , остаток раствор ют в хлористом метилене и воде, органическую фазу отдел ют и промывают 2 н. раствором сол ной кислоты и затем водой. После отгонки растворител  полученный остаток перегон ют в глубоком вакууме, причем 10-метил-4Н-бензо 4 , 5 циклогепта 1,2-}з тиофен-4-ОН перегон лс  при температуре 205-210°С (0,1 мм рт.ст.); т. пл. 75-76°С (из диэтилового эфира). Б. 10-Метил-4-(1-метил-4-пипе1 идил) -4Н-бензо 4 ,5 циклогепта l ,2-Ь тиофен-4-ол , полученный из 1,2 г магни , 6,8 г 4-хлор-1-метилпиперидина и 5,4 г 10-мвтил-Н4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2- тиофен-4-она в 50 мл безволного тетрагидрофурана, подвергают дальнейшей переработке в неочищенном виде. По аналогии с примером 1 отшеплением воды от соответствующих производных 10-алкил-4-(1-алкил-4-пиперидиЛ)-4Н-бенэо 4 , 5| циклогепта l ,2- тиофен-4-олов также получают следуюиие производные 10-алкил-4-(1-алкил-4-Г1Ипериаилиден ) -4Н-бензо 4 , 5 циклогепта j , 2-fj) тиофена, результаты приведены в таблице .

Claims (1)

1. Способ получени  проиэводных 4Н-бензо 4,5 циклогепта lf2-|jj тиофена формулы 1

где представл ет сЬбой атом водорода, атом хлора ил  низший алкил;

iSjj- низший алкил; R:,- низший алкил г

А и В оба обозначают атом водорода или совместно образуют св зь,

или их солей, отличающийс 

тем, что соединение формулы Б

В А

гдеН - 3 А и В имеют вышеуказанные значени , подвергают дегидрата

ции известным способом с последующим ввделением целевого продукта в виде .основани  или соли