SU622402A3 - Способ получени замещенных6,7,8,9-тетрагидро4-оксо-10-алкил-4-нафто/2,3- /пиран 2-карбоновых кислот или их солей или их эфиров - Google Patents

Description

гидролизуют или гидрогенизируют в среде органического растворител  при температуре рт -20°С до температуры кипени  растворител .

В исходном соединенки .общей формулы I R-группа, гидролизуема  в ОН-группу , например R - группа простого эфира формулы ОК,, где R - алкил, например метил или трет-бутил, бензил, в -котором фенил может быть замещен, например, нитрогруппой , или часть смещанного ацетал , например тетрагидропираниловый эфир. Группы простого эфира можно удалить обработкой соединени  формулы И кислотой в растворителе, который инертен в реайционных услови х. Таким образом, если R - метил или неразветвленный алкил, простой эфир можно-обработать бромистоводородной кислотой в воде, в лед ной уксусной кислоте , или в трифторуксусной кислоте при температуре от до температуры кипени  используемо С растворител . Если R,, - алкил . с разве ч ленной цепью, простой эфир можно обработать, хлорнстоводородной кислотой в метаноле обычно при окружающей температуре. Если R - фенилалкил или замещенный фенилалкил, простой эфир можно обработать бромистым водородом в воде, лед ной уксусной кислоте или в трифторуксусной кнелоте при температуре от 0°С до. температуры кипени  растворител . Кроме того, простой эфир можно гйдрогенолизовать в присутствии палладйевого катализатора на активированном угле в этаноле или в лед ной уксусной кислоте нрн О-60°С. Ес и RR -- часть смещанного ацетал , простой эфир гйдрогенолизовать кислотой , например 20°/о-ным раствором водной серной 1ШСЛОТЫ, обычно при окружающей температуре.

Если R - группа сложного эфира фор мулы QCORy.. где Ry - водород, алкил или алкил, -Замещенный галогеном, или фенил, то удалить группы сложного эфира можно при кислотных иЛи, предпочтительно, при основных услови х, использу  карбонат натри , или гидрат окиси натри , в воде-или в этаноле при температуре от 0°С до температуры кипени  используемого растворител . Также Ry может быть дйазогруппой, тогДа гидролиз ведут при слабоосновных услови х , испол зу  гидрат окиси натри  в растворителе , который инертен в реакционных услови х. Кроме того, когда R,, - диазогрупиа , гидролиз ведут, использу  водно-кислотну}о среду. Реакцию провод т при температуре от 0°С до температуры кипени  используемого растворител .

С5 единени  формулы I и их промежуточные продукты выдел ют из реакционной смеси или же перевод т в соли, сложные эфкры и амиды 2-карбоксильной кислотной группы . Обычно примен емые соЛи включают аммиак , щелочной металл, например натрий.

«калий и литий, соли щелочноземельных металлов , наг1ри.,1ер кальци  или магни , и соли органических оснований, например соли с гидроксиламином, с низшими алкиламинами , такими как метиламин или этиламин, с замещенными низщими алкиламииами, например оксизамещенные алкиламины, такие как rpwc-(оксиметил)-метиламин, либо с простыми моноциклическими азотными гетероциклическими соединени ми, например с пиперидином или морфолином. Приемлемые сложные эфиры включают сложные эфиры простых низщих алкилов, например этиловый эфир, сложные эфиры, полученные из спиртов, содержащих основные группы, например из ди-низщий алкил аминрзамещенных алканолов, таких как J8-(диэтилaминo)-этиловый эфир, а также ацилоксиалкиловые сложные эфиры, например низщий ацилокси-ннзший .алкиловый эфир, такой как пивалоилоксиметиловый эфир, иди быс-сложный эфир, полученньш из диоксисоединени , например би.с-2.-оксапропан-1,3-динловый эфир. А1ожно также использовать соли кислот основных сложных эфиров, например гидрохлориды , гидробромиды, оксалаты, малеаты или фумараты. Сложные эфиры получить обычным способом, например.этерификацней , 7-ра/ с-этерификацией или реакцией кислоты или ее соли с соединением, содержащим нужную оставшуюс  группу. Амидами могут быть, например, незамещенные или моно- или диалкильные амиды, и их МОЖНО получить обычными способами, например посредством реакции сложного эфира соответствующей кислоты с аммиаком или с подход щим амином.

Новые соединени  показаны к применению при лечении астмы, напри-мер аллергической , при лечении так называемой «действительной астмы, при которой нет выра: женной чувствительности к внещним антигенам , а также могут оказатьс  ценными при .лечении других состо ний, в которых реакции антиген-антитело возбуждают заболевание , например сенна  лихорадка; некоторьге состо ни  глаз, например трахома; элементарна  аллерги , например крапивница и аллергическа  экзема; и желудочно-кищечна  аллерги  {особенно у детей), например аллерги  к молоку. - .

Вводимую дозу измен ют в зависимости от используемого соединени , вида введени  и нужного лечени . Однако удовлетворительные результаты получаютс , когда соединени  ввод т при дозе 0,1-50 мг. Дл  человека полна  ежедневна  доза составл ет 1 - 3500 мг, предпочтительно I-3000 мг, и еще более предпочтительно 1-600 мг, которую можно вводить отдельными дозами от 1 до 6 раз в 1 день или в форме непрерывного поступлени . Таким образом, единична  доза , приемлема  дл  введени  (посредством ингал ции или орально), содержит 0,17- 500 мг, предпочтительно 0,17-100 мг соединени , предпочтительно дополнительно смешанного с твердым или с жидким фармацевтическим разбавителем, носителем или с вспомогательным лекарственным средством . Соединение формулы 1 и его производные обладают преимуществом в том, что они более эффективны в некоторых фармакологических модел х, или более легко усваивают фармацевтически допустимые катионы, например натрий, калий, кальций, аммиак, и подход щие азотсодержащие органические катионы. Лучше получать фармацевтически допустимые соли путем обработки свободной кислоты формулы I подход щим основанием , например гидратом окиси щелочноземельного или щелочного металла, карбонатом или бикарбонатом в водном растворе, либо с помощью обменного процесса с подход щей солью. При использовании- сильно основного соединени  нужно поддерживать достаточно низкую температуру, чтобы соединение формулы I не гидролизовалось или не деградировалось. Фармацевтически допустимую соль можно выделить из реакционной смеси посредством осаждени  растворител  и/или удалени  растворител  выпариванием, например сушкой вымораживанием . Некоторые из соединений формулы 1  вл ютс  асимметричными, поэтому могут существовать в виде двух или более оптических изомеров или в виде рацемической или другой смеси этих изомеров. Различные оптические изомрры можно отделить полностью или частично, использу  обычные способы , например образование соли с оптически активным основанием, например хиннонидином , фракционной кристаллизацией соли с последующим выделением свободной кислоты. Пример 1. А. б-Ацетил-7-аллилокси-1,2,3,4 -тетрагидронафталин. Смесь 6-ацетил-7-окси-1,2,3,4-тетрагидронафталена (2,0 г), аллилбромида (1,7 г), безводного карбоната кали  (2,2 г) и NN-диметилформамида (50 мл) пёремещивают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в лед ную воду (400 мл) и перемешивают . Осадок фильтруют, промывают водой, сушат и получают 2,28 г целевого продукта в внде белого порошка, т.пл. 62-63°С. Б. 7-Ацетил-5-аллил-6-окси-1,2,3,4-тетрагидронафталин . Продукт, полученный в п. А, (60,2 г) нагревают 1 ч в бане разжиженного песка при 140 200°С и еще нагревают 7 ч при 200°С, оставл ют остывать и выдел ют 58,6 г целевого продукта в виде коричневого масла. В. 7-Ацетил-6-окси-5-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин . Б /О-НЫЙ палладиево-угольный катализатор (9. г) добавл ют к раствору продукта. полученного в п. Б (И5 г), в этаноле (500 мл). Смесь тр сут 1 ч с водородом при избыточном давлении 0,21--0,35 атм при комнатной температуре, катализатор удал ют фильтрованием, фильтрат концентрируют и охлаждают. Осажденное твердое вещество фильтруют,, сушат и получают 96 г целевого продукта, т.пл. 52-БЗ С. Г. Этил-6,7-,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто- 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат. К перемешиваемому раствору эпоксида натри  в этаноле, полученному из натри  (89,3 г) и этанола (2,7 г), добавл ют раствор продукта, полученного в п. В, (180 г) и диэтилоксалата (283 г) в этаноле (500 мл). Смесь перемешивают, нагревают 4 ч с обратным холодильником, охлаждают и выливают в перемешиваемый раствор концентрированной сол ной кислоты (500 мл), воды (10 л) и хлороформа (1,5 л). Слой хлороформа отдел ют и смешивают с хлороформовой промывко .й (1,5л) водного сло . Раствор хлороформа промывают водой, затем выпаривают до коричневого масла. Раствор этого масла в этаноле (I л), содержащем концентри{5ованную сол ную кислоту (1,5 мл), нагревают 1 ч с обратным холодильником,концентрируют , охлаждают и получают осадок, который отфильтровывают и перекристаллизацией из этанола выдел ют 202 г целевого продукта , т.пл. 98-99,5°С. Д. Этил-6,7,8,9-тетрагидро-5-нитро-4-оксо- 10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат . Продукт, полученный в п. Г, (9,4 г) раствор ют в концентрированной серной кислоте (100 мл), охлаждают до комнатной температуры и добавл ют по капл м дым щуюс  азотную кислоту (3 мл) при перемещивании, смесь перемешивают еще 3 ч, а затем выливают в воду (2-л). Полученное полутвердое желтоевещество экстрагируют .эфиром. Органический слой промывают водой, сушат сульфатом натри , выпаривают и получают 8,5 г (79%) сравнительно чнстого целевого продукта желтого цвета. Аналитически чнстый образец (5 г) получают при перекристаллизации из цнклогексана, т.дл. 140-142°С. Е. Этил-5-амино-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат . Продукт, полученный в п. Д, (20 г) и этаноле (150 мл) и уксусной кислоте (150 мл) гидрогенизуют 2 дн  при давлении 2,1 атм и комнатной температуре, использу  в качестве катализатора 5%-ный палладий на угле (2 г). Смесь фильтруют через суперсетчатьщ фильтр и выпаривают. Сырой продукт обрабатывают водой (1 л) и эфиром (I л) и перенос т в отдельную воронку. Эфирный слой отдел ют; промывают водой (1л), насыщенным раствором водного бикарбоната натри  (3x500 мл), водой (1 л), сушат сульфатом натри  и выпаривают, выдел   красное твердое вещество (18 г), которое перекристаллизовывают из петролейного эфира (40-60°С), получа  13,1 г (71,5%) целевого эфира в видекрасных игл, т.пл. 78- 8ГС.

Ж. 6,7,8,9-Тетрагидро-5-окси-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пйран-2-карбонова  кислота. .

Продукт, /полученный в п. Е, (606 г) в 50%-ной серной кислоте (30 мл) при 0°С обрабатывают, переме11 ива , раствором нитрата натри  (1,4 г) в воде (10 мл). Затем перемешивают еще 30 мин при 0°С, раствор выливают равными дол ми в 50°/о-ную серную кислоту при 120°С в течение 20 мин. Смесь медленно нагревают 30 мин до ИО°С, охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют хлороформом и оба сло  отфильтровывают через суперсетчатый фильтр. Хлороформовый слой обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натри , осадив натриевую соль 5-оксикислоты. Красно-коричневое твердое вещество отфильтровывают и смещивают с промывками бикарбоната и вторым бикарбонатным экстрактом хлороформового сло . Эту суспензию обрабатывают концентрированной сол ной кислотой, чтобы осадить свободную кислоту, которую экстрагируют хлороформом (5x100 мл). Хлороформовые экстракты смешивают, промывают водой, сущат сульфатом натри  и выпаривают, выдел   желтое твердое вещество (2,8 г; 51%), которое перекристаллизовывают из этанола, получа  -2,1 г (38,2%) целевой кислоты, т.пл. 260-262°С.

3. Натриева  соль 6,7,8,9-тетрагидро-5-окси-4-окср-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилата .

Продукт, полученный в п. Ж, (194 г) суспендируют в воде (20 мл) и добавл ют бикарбонат |1атри  (356 мг) в течение 10 мин. Полученную гомогенную смесь сущат вымораживанием , получа  1,4 г (93%) целевой натриевой соли желтого цвета.

Пример 2.

А. Этил-6,7,8,9-тетрагидро-5-окси-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат .

Раствор продукта, полученного в примере IE, (13,5 г) в концентрированнойч серной кислоте (120 мл) перемешивают при 8°С, добавл   по капл м раствор.нитрата натри  (3,4 г) в воде (7 мл), затем перемешивают при 8°С еще 30 мин, медленно выливают в 50%-ную серную кислоту (200 мл) при 115- i25°C, поддержива  эту температуру 30 мин. Смесь, частично охлаждают и добавл ют. к воде (300 мл) при перемешивании. Осажденное тёердое вещество отфильтровывают, перекрцсталлизовывают из этанола, сущат, сус пендируют в смеси этанола (150 мл) и концентрированной серной кислоты (2 мл) и нагревают 20 ч с обратным холодильником при перемещивании. Смесь концентрируют, охлаждают, осадок отфильтровывают, перекриста .Ы1изовы1 г)К)т и: этгпюла, и получают 4,5 г целевого карбоксилата т.пл. 136 .

Б. 6,7,8,9-Тетрагидро-5-окси-4-оксо-10-цропил-4И-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбонова  кислота.

Нагреваемый с обратным холодильником раствор продукта, полученного в п. А, (45,4 i) в этаноле (600 мл) перемешивают 15 мин, добавл   раствор бикарбоната натри  (11,5 г в воде (300 мл). Затем нагревают еще 4 ч с обратным холодильником и добавл ют дополнительное количество раствора бикарбоната натри  (1,5 г) в воде (30 мл) и нагревают с обратным холодильником еще 1 ч. Гор чий раствор подкисл ют разбавленной сол ной кислотой и отфильтровывают желтый осадок, который перекристаллизовывают из ацетона и получают 34 г целевой кислоты, т.пл. 265-268°С.

Пример 3. 5-Окси-4-оксо-10-пропил-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбонова  кислота.

Суспензию 5-метокси-4-оксо-10-пропил-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-нафто (2,3-Ь пиран -2-карбоновой кислоты (5 г) в 48%-ной водной бромистоводородной кислоте (130 мл) нагревают с обратным холодильником 7 ч, охлал дают и добавл ют избыток насыщенного водного бикарбоната натри . Полученный раствор отфильтровывают, фильтрат подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и экстрагируют хлороформом (100 мл). Раствор хлороформа сушат сульфатом натри , выпаривают и выдел ют остаток, который перекристаллизовывают из ацетона и получают целевую кислоту, в виде оран-жевого кристаллического твердого вещества, т.пл. 259-260°С.

Пример 4. Аналогично получают 6,7,8, 9,10-тетрагидро-5-окси-4-оксо-6-пропил-4Н-нафто Ь2-Ь пиран-2-карбоновую кислоту, т.пл. 226-227°С, и 5-окси-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоновую кислоту , т.пл. 283°С (разл).

Пример 5. Этил-6,7,8,9-тетрагидро-5-окси-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат .

А. Раствор этил-5-бензилокси-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилата .(1,0 г) в этаноле (20 мл) гидрогенизируют 3 ч, использу  в качестве катализатора 5%-ный палладий на активированном угле (0,1 г) при атмрсферном давлении и температуре окружающей среды. Катализатор извлекают фильтрацией и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают целевое соединение, т.пл. 136-138°С.

Б. Суспензию из этил-6,7,8,9-те1рагидро-5-тетрагидропропан-2-илокси-4-оксо- 10-пропил-4Н-нафто 4,3-Ь пиран-2-карбоксилата

(0,5 г) в этаноле (20 мл), воды (15 мл) и

Claims (2)

1. концентрированной сол ной кислоты (1 капл ) перемешивают 15 мин при температуре окружающей среды, затем смесь экстрагируют хлороформом и раствор хлороформа суи-ат и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают целевое соединение , т.пл. 136-138°С. Пример 6. 6,7,8,9-Тетрагидро-5-окси-4-оксо-10-пропил 4Н-нафто 2,3-в) Г Иран-2-карбонова  кислота. Раствор 5-ацетокси-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоновой кислоты (0,1 F) в 50%-ном водном растворе бикарбоната натри  (10 мл) нагревают 2 ч на паровой бане. После охлаждени  раствор подкисл ют разбавленной сол ной кнслотой, фильтруют, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из адеtoHa и получают целевое соединение, Т.ПЛ. 259-260°О. Формула изобретени  Способ получени  замещенных 6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо- 10-алкил-4-нафто 2,3-Ь пиран -2-карбоновых кислот общей формулы ОН О 3: vis 4x Bгде R - водород, алкил С, -Се; Y и Z образует пепь - смежна  пара X, , причем к ж (СИ а) , быть замещена или не да  из цепей может двум  алкилами замещена одним или или Z - алкил С i-С, тогда оставщийс  X, эфиров, отличающийс  или их солей, или общей формулы тем, что с единение где R, X, Y, Z имеют указанные значени ; R - группа простого или сложного эфира , дийзогруппа или часть смещанного ацетал , гидролйзуют или гидрогенизируют в среде растворител  при температуре от -20°С до температуры кипени  растворител . Приоритет по признакам от 16.05.75 - при гидролизе диазогруппы в воднокислой среде от 30.11.74 -- при 1 водород, X и Y вместе -(СН2)4-. а Z - алкил. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1.Патент Великобритании № 1230087, кл. С 2 с, 1971.
2. 2.Патент Великобритании № 1362682, кл. С 2 с, 1974.