SU638257A3 - Способ получени изоиндолиновых производных или их основных или кислых солей - Google Patents

Description

в которой R н X имеют значс1ги , указанные выше,

восстанавливают соответствующими восстанавливающими агентами, такими как, например Zn и СНзСООМ, при температуре примерно 60-150°С и полученное при этом соединение общей формулы

(Ж)

где X и R имеют указанное значение,

подвергают омылению соответствующими основани ми, такимн как, например, К2СОз, КОИ и т. п., или соответствуюии-1ми кислотами , такими как, например, коицеитрированна  серпа  кислота, при температуре примерно 75-180 С и целевой продукт выдел ют или подвергают этерпфикации, если RI иредставл ет собой водород.

Из описаипой выще иоследователыгасти протекающих реакций следует, что если требуетс  иолучеиие соединений общей формулы (I), где R) представл ет собой алкильную грунну, то реакци  может быть прервана. Ирерывание реакщн- осуществл етс  в том случае, когда получаютс  соединени  общей формулы (IV), где X представл ет собой карбалкоксильную группу.

Этерификаци  соединений общей формулы (I), в которой RI - водород, иривод ща  к образованию соединений общей формулы (I), в которой RI-групиа, не  вл юща с  водородом, осуществл етс  в соответствии с обычными способами, ирин тыми в органической .химии. Так, иапример, сложные эфпры соединени  общей формулы (I), в которой RI - водород, с 2-(диметиламиио )-этанолом, могут быть получены путем обработки указанных соединени SOCb при темиерагуре иримерио 60 --90°С в присутстиии и;п1 без раство))11те,теГ1 и затем путем иоследуюи ей реакции получаемого указаииым способом .хлорангидрида с 2-(диметиламиио)-этанолом ири комиатной темнературе в ненол рных растворител х, таких как диоксаи, беизол.

Соединеип  общей формулы (I), где Ri - водород, могут также преврап1атьс  в их соли взаимодействием с неорганическими основани ми, такими как КаОИ, Са(ОИ)2 н т. д., или оргаиическими осиоваии ми, такими как 2-(димстиламино)-этанол. Так, например, соли соединений общей формулы (I), в которой RI-водород, образуемые ири взаимодействии с 2-(диметиламиио)этанолом , могут получены ири к(шиатиой температуре при протекаипи реакции этих соед;неи1111 в :к)дном растворе, со.чержащем стехиометрическое кол1:чсство 2 (диметпламиио)-этанола, с последуюн.ей лиофмлизацией. Соединеии  обптей (I), в которых RI иредставл ет собой группы

(h},

з

также могут быть преврап ены в их соли 11)и взаимодействии с оргаиическими или неорганическими кислотами.

Иример 1. Смесь 14,8 г (0,1 мол ) фталевого ангидрида и 19,3 г (0,1 мол ) этилл-амино- (а-метил)-фенилацетата в 70 мл лед ной уксусной кислоты нагревали с обратпым холодильником 4 ч, затем охлаждали до темнературы примерно 40°С и разбавл ли 50 мл воды. Иолученный таким образом масл нистый осадок иодкисл ли иослс истираии  его в порощок, затем охлаждали до 0°С, фильтровали и иромывали 40 мл воды, в результате чего после кристаллизации из 99,9%-пого EtOH получали

30 (выход 93%) К-{4-(а-метил)-карбэтоксиметнл -фенил}-фталимида , т. пл. 113-114 0. Таким же образом и в результате химичеекой реакции фталевого ангидрида с соответствующими амииоэфирами

иолучали нижеследующие соединени :

N - 4-(карбэтоксиметил)-фенил - фталимид , т. ил. 150-152 С;

N - {4- (а-этил)-карбэтокснметил - фенил}-фталнмид , т. нл. 108-109°С;

N - {4- (а-иропил)-карбэтоксиметил -феиил}-фталимид , т. нл. 119-121°С;

К - {4- (а-бутил)-карбэтоксиметил - феиил}-фталимид , т. ил. 80-82°С. Иример 2. К раствору 16,1 г (0,05 мол )

N - {4- (а-мстпл) - карбэтоксиметил - фенил )-фталимида, сусиензированного в 200 мл уксусной кислоты, добавл ли при одновременном перемещиванпп 19,6 г (0,3 мол ) ципкового порощка. Смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч, (|)ильтровали и затем осадок нромывали мл тснлой уксусной кислоты. Фильтрат выиарина.чи досуха иод вакуумом, осадок снова раствор ли в 100 мл воды и нейтралмзовали бикарбонатом натри  до достижени  рИ, равиого 7. Иолучеииый таким образом твердый иродукт фильтровали, в результате чего иосле кристаллизации из лигроина иолучали 13,9 (выход 90%) 1-оксо-2{/;- (сс-метнл) -карбэтоксиметил - фенил}изоиндолина , т. пл. 99-101°С. Таким же сиособом и псиользу  в качестве исходиых иродуктов фталимиды, полученные еогласно примеру 1, иолучали нижеследующие соедииени :

1 - оксо-2-{/г-(карбэтокснметнл) - фенил}изоиндолии , т. нл. 122-124 С;

1 - оксо-2-{/г (об-нроипл) - карбэтоксиметил -феиил}-изоиидолин , т. нл. 105-106°С;

1 - оксо-2-{/г- ( -бутил) - карбэтоксиметил -фенил )-пзоиидолии, т. пл. 106-107°С;

Иример 3. Смесь 12,36 г (0,04 мол )

1 - оксо-2-{ - (а-.метил)-карбэтоксиметил феиил )-изоиидолина, 12,36 г КаСОз и 230мл

95%-иого Е1ОИ в 182 мл воды нагревали с

обратным холодильником 8 ч, достига  при этом полного растворени . Этиловый спирт выпаривали под вакуумом, водный раствор подкисл ли 55 мл 8%-ной сол ной кислоты, получаемый осадок фильтровали, промывали 55 мл воды, в результате чего после кристаллизации из 95%-ного EtOH получали 9,1 г (выход 81%) 1-оксо-2-{п (а-метил)-карбоксиметил -фенил} - изоиндолина , т. пл. 213-214°С.

Так же получали нижеследующие соединени :

1 - оксо-2- /г-(карбоксиметил) - фенил изопидолин , т. пл. 208-209°С;

1 - оксо-2-{/г-(а-этил) - карбоксиметил фенил}-изоиндолин , т. пл. 180-182°С;

1 - оксо-2-(«- (сс-пропил) - карбоксиметил -фенил )-изоиндолин, т. пл. 160-162°С;

1 - oKco-2-(n-f (а-бутил)-карбоксиметил фепил}-изои11долин , т. пл. 145-147°С.

Прпмер 4. Смесь 17,8 г (0,12 мол ) фталевого ангидрида и 14.61 г (0,1 мол ) п-амино-(а-метпл) - фенилацетонитрила в 90 мл лед ной уксусной кислоты нагревали с абрат ым холодильником 4 ч, достига  при этом полного растворени . Затем смесь охлаждали и отделенный твердый продукт фильтровали, промывали водой и высуи1ивали , в результате чего получали 22,1 г (выход 80%) К-{4-(а-метил)-карбонитрилметил -фенил}-фталимида , т. пл. 213- 215°С.

Таким же образом и в результате химической реакции фталевого ангидрида с соответствующими аминонитрилами получали следующие соединени :

N - {4-(карбопитрилметил)-фепил}-фталимид;

N - (4-(а-этил)-карбонитрилметил -фенил}-фталимид;

N - {4- (а-пропил) - карбопитри,тметил фенил}-фталимид;

N - {4-(а-бутил)-карбонитрилметил -фенил}-фталимид .

Пример 5. К суспензии 2,76 г (0,01 мол ) N - {4- (а-метил)-карбонитрилметил фенил}-фталимида в 50 мл лед ной уксусной кислоты, нагретой до 70°С, постепенно добавл ли 4 г цинкового порошка. Затем смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч. Неорганический слой фильтровали, фильтрат охлаждали и получаемый таким образом твердый продукт фильтровали, обрабатывали водой, затем 50 мл 8%-него NaHCO.3 и сиова фильтровали. Осадок выкристаллизовывали из 99,9%-иого EtOH, в результате чего получали 1.83 г (выход 70%) 1 -оксо-2- {п- (а-метил) -карбоиитрилметил -фенил} - изоиндолина. т. пл. 192- 194°С. Таким же образом и использу  в ка1гестве исходных пподуктов производные, полученные сог.тасно пример - 4. получали нижеследующие соединени :

1 - оксо-2- «-(карбонитрилметил)-фенил изоиндолин;

1 - оксо-2-{/г-(сс-этил) - карбонитрилметил -фенил}-изоиндолин;

1 - оксо-2-{/;- (и-пропил)-карбопитрилметил -фенил}-изоиндолин;

1 - оксо-2-{/г- (а-бутил) - карбонитрилметил -фен ил}-изоиндолин.

Пример 6. Суспензию 2,62 г (0,01 мол ) 1-оксо-2-(rt- (а-метил) - карбоинтрилметил -фенил}-изоиндолииа в 2,42 мл концентрированной серной кислоты и 7,4 м,п; воды иагревали с обратным холодильником 16 ч. затем добавл ли в 100 мл холодной воды. Отделенный твердый продукт сЬильтровали , затем обрабатывали 30 м,п 8%-ного NaOn. Нерастворнмый осадок фильтровали , фильтпат иодкисл ли 30 мл 8%-кой сол ной кислоты, твердый иродукт фильтровали и выкриста,члизовывали из 95%-ного Eton, в результате чего получали 2.39 г (выход 85%) I-оксо-2-{п- (а-метил)-карбоксиметил -фени ,71}-изоиидо,тииа, т. п,т, 213-214 С.

Так же получали нижеследующие соединени :

1 - оксо-2- «-(карбоксиметил) - фенил изоиндолин , т. пл. 208-209°С:

1 - оксо-2-{;г- (а-этил) - кйобоксиметил фенил}-изоиндолин , т, пл. 180-182°С;

1 - оксо-2-{/7-(ос-пропил) - клпбок мпгетил -фенил}-изопндолин , т. пл, 160-162°С;

1 - оксо-2-{/ - (а-бутил)-кapбoкcи feтил фени ,1}-изоинло,1ин, т. п,ч. 145-147°С.

Пример 7. Раствор 15.4 г (0,055 мол  1 - оксо-2-{/;- (а-метил) - карбок-симетил феиил}-изотп1долина и 6 мл концентрированной серной кислоты в 180 мл безводного метилового спирта нагревали с обратитлм холодильником 6 ч, охлаждали и (1и,чьтрова,ти, и осадок промыва,1и 100 м,г 2%-иого NaHCO.i, в результате чего пос,те кристал,пизации из метилового спирта получали 15.5 г (выход 96%) 1-оксо-2-{ г- (аметил )-карбометоксиметил -фенил} - изоиндолина , т. ил. 124-126°С,

Таким же образом и в результате химической реакции спирта с соответствующим изоиндолинами получали иижеследующие соединени :

1 - оксо-2- / -(карбометоксиметил) - фенил -изоиндолии;

1 - оксо-2-{/7.- (а-эти,т) - карбометоксиметил -фенил) -изоиндолин;

1 - оксо-2-(7- (а-пропил1 - карбометокспметил -фенил} -изоиндолин;

1 - оксо-2-{«-(а-бутил)-карбометоксиметил -сЬенил} -изоиндолин.

Пример 8. Раствор 20 г (0.0714 мол ) 1 - оксо-2-(«- (а-метил) - карбоксиметил гЬенил}-изоиндолина и 120 мл SOCl. нагре али е обрртным холодильнико г 3 ч и за-ем отгон ли избыток SOCIo, после чего к раствору добавл ли 150 мл безводного бензола . После выпаривани  досуха и обработки петролейным эфпром твердый продукт отфильтровывали и после кристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получали 18,15 г (выход 85%) хлораигидрида 1 -оксо- {п- (а-метил) -карбоксиметил - фенил}-изоиндолина, т. ил. 132- 134°С.

12 г этого хлорангидрида далее раствор ли в 200 мл безводного диоксана, раствор добавл ли по канл м при одновременном эЛфективном перемешивании к раствору 12 мл 2-(диметиламино)-этанола в 200 мл безводного диоксана, в результате чего происходила слаба  экзотермическа  реакци . Смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре, затем оставл ли на ночь. Полученный в результате осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали под вакуумом, в результате чего получали масл нистый осадок. Этот осадок раствор ли в 150 мл СНС1з, раствор хлороформа промывали 100 мл 2%-ного NaHCOs, высушивали над безводным сульфатом натри  и выпаривали досуха под вакуумом. Затем осадок экстрагировали гор чим гексаном и далее охлаждали , в результате чего получали 11,3 г (выход 80%) 2-(диметиламино)-этаполового эфира 1 -оксо-2- {п- (а-метил) -карбоксимотил -фенил}-изоиндолина , т. пл. 61 -63°С.

Таким же образом в результате реакции 2-(диметиламино)-этанола с хлорангидридами соответствзпощих изоиндолинов получали следующие соединени :

2-(диметиламино)-этаноловый эфир 1-оксо-2- «- (карбоксиметил)-фенил - изоиндо„тина;

2-(диметиламино)-этаноловый эфир 1-оксо-2-{«- (а-этил)-карбоксиметил - фенил}изоиндолина;

2-(диметиламино)-этаноловый эфир 1-оксо-2-{п- (а-пропил) - карбоксиметил - фенил} -изоиндолина;

2-(диметиламино)-этаноловый эфир I-оксо-2- (п- (а-бутил) -карбоксиметил - с|;)енил} изоиндолина .

Пример 9. 1 мл 2-(диметиламино)-этанола добавл ли к 2,8 г (0,01 мол ) 1-оксо2-{«- (а-метил) - карбоксиметил - фенил}изоиндолина , суспензированного в 100 мл воды. Затем раствор лиофилизировали, в результате чего получали 3,7 г (выход 100%) 2-(диметиламино)-этаноловой соли

1-оксо-2- {п- (а-метил) -карбокснметил - фенил} -изоиндолина.

Таким же образом и в результате химической реакции 2-(диметиламино)-этанола с соответствующими изоиндолинами получали нижеследующие соединени :

2-(диметиламино)-этанолова  соль 1-оксо2- {«-(а-этил) - карбоксиметил - фенил}изоиндолина;

2-(диметиламино)-этанолова  соль1-оксо2- (и-(а-пропил)-карбоксиметил - фенил}пзоиндолина;

2-(диметиламино)-этанолова  соль 1-оксо2-{rt- (а-бутил) - карбоксиметил - фенил}изоиндолина .

Пример 10. К 16,5 г (0,1 мол ) а-(4аминофенил )-пропионовой кислоты, растворенной в 200 мл лед ной уксусной кислоты, добавл ли 22,2 г (0,15 мол ) фталевого ангидрида и затем смесь кип тили с обратным холодильником 20 ч. После охлаждени  до комнатной температуры получившийс  преципитат промывали лед ной кислотой, а затем водой. Упаривание до сухого остатка под вакуумом давало 26,5 г (выход 90%) N-{4-(а-метил)-карбоксиметил -фенртл}-фталимида , т. пл. 233-235°С. К раствору, содержащему 29,5 г (0.1 мол ) N - (4- (а-метил)-карбоксиметил - фенил}-фталимида в 450 мл толуола, при пгремешивании добавл ли 125 г порошка цинка и реакционную смесь кип тили с обратным холодильником. Добавл ли водный раствор 50%-ной серной кислоты (1,5 мол 

серной кислоты на 1 г-атом цинка).

Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, толуол отгон ли с помощью азеотропной дистилл ипм с водой. После охлаждени  до комнатной температуры, фильтровани , промывки водой п суспендировани  в воде добавл ли 21 мл гидроокиси натри  35 Be дл  растворени  продукта. После нагревани  до 50- fiO°C добавл ли i-обольшое количество

сульфида аммони  и отбеливающего древесного УГЛЯ. После фильтрации доводили ло рН 5-6, добавл   ксусную КИСЛОТУ. Охлаждение до комнатной температлры, гЬи,пьтрование, промывка водой и криста.плиз ни  дали 26.3 г (выход 93%) 1-оксо-2fw-f (а-метпл1 -к рбок1 иметил -фенил}- изоиндолина , т. пл. 213-214°С.

ИСПОЛЬЗУЯ аналогичные процедуры, ПОЛУЧИЛИ следуюипге соединени :

1 - оксо-2-Г/7-(карбокскметил) - фенил пзоипдолип , т. пл. 208-209°С:

1 - оксо-2-( (а-этпл) - карбоксиметил Лепил )-изоиндолин. т. пл. 180-182°С; I- оксо-2-(п-1(а-про; 1л)-карбоксиметил гЬенил|-и:5ои1ГЛолнн . т. пл. 160-162°С;

1 - оксо-2-(л- ()-карбоксиметил фенпл1-изоипдолин , т. пл. 145-147°С.

Предмет и.ч обретени 

Способ получени  изоиндолиновых производных общей формулы

3j / tri-iloOiri (l)

где R - водород или низшп ллкил Cj-С, RI - водород, низщий алкил Ci-С4 или 60 группа общей формулы. О

К:

-i(;ir2)«-2(

где п равно 1 или 2, и каждый из радикалов R2 и Кз независимо друг от друга - водород или низший алкил Ci-Ci,

или их основных солей, если Ri - водород , или их кислых солей, если Ri - группа

X

(

или цианогруппа и R имеет указанное значение ,

образовавшийс  фталимид обшей формулы

(Ж)

фталевый

отличающийс  тем,

что ангидрид общей формулы

10

в которой R и X имеют указанные значени , восстанавливают и полученное при этом соединение общей формулы

15

Л

jf-//VvtM-IX (ЗГ)

соединением

подвергают взаимодействию общей формулы HjN-: в которой X-карбокси-, карбалко в которой X и R имеют указанные значени , или выдел ют, или подвергают омылению соответствующими основани ми или соответствующими кислотами и целевой продукт выдел ют или подвергают этерификации , если RI - водород, или перевод т в основные или кислые соли.