SU679131A3 - Способ получени аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты или их солей - Google Patents

Description

где RI - водород, метил, зтцл или фенил; I группыд -(г-(1ц( -НК-СН-СО- О начать атом водорода, если п О и R, - водород или фенил; RA - оксигруппа или метил; 1;

если R, водород, конфигураци  при акше углерода , обозначенном двум  звездочками,правовращающа ,

Б 30

В --N Н- Н-С О L

где RIO, Rjo. имеют указанные выше значени  дл  RI, Rj и R3 за исключением того, что одна или несколько аминогрупп могут быть в защищенной форме;

RS - защитна  группа, отщепл ема  гидрогенолизом;

одна н две звездочки, а также R4 и п имеют вышеуказанные значени ,

гидрогенолизом в кислых услови х с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или соли.

В приводимых ниже примерах 1-23 в пунктах а) описано получение исходного продукта, а в пунктах б) - процесс.

Пример I.a) 33,3 г (0,30 моль) аминометилфосфоновой кислоты раствор ют в смеси из 1,5 л воды и 750 мл этанола. Раствор охлаждают до 10°С и по порщогм обрабатывают 75,6 г (0,90 моль) твердого бикарбоната натри  при размешивании, охлажда  затем до 0°С. Далее в течение примерно 10 мин добавл ют по капл м реакционный раствор 96 г (0,30 моль) N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-г-аланина в 1 л гор чего этанола, поддержива  температуру ниже 5° С. Реактив промывают двум  порци ми по 200 мл этанола. Гетерогенную смесь размешивают еще 2 ч при 0°С, а затем 24 ч при комнатной температуре. Получают почти прозрачный раствор. Последний упаривают при комнатной температуре, к остатку добавл ют 400 мл воды и снова упаривают при комнатной температуре, Получают каучукообразный твердый продукт, который раствор ют в 1,5 л воды, экстрагируют 1,5 л хлороформа, затем двум  порци ми по 500 мл хлороформа, покисл ют 2 н. сол ной кислотой до рН 2 и снова экстрапфуют хлороформом. Тонкослойна  хроматографи  показывает, что требуемый исходный продукт находитс  в водной фракции. Последнюю концентрируют до примерно 300 мл и пропускают через колонку, заполненную катионитом (В. D. Н. Zerofit 225, SRC 13, RSOjH. 1,5 кг, свежерегенерированный из кислого цикла). Элюированием 1 л воды, а затем трем  порци ми по 500 мл воды получают четыре фракции , из которых только две первые содержат существенное количество требуемого исходного прюдукта (согласно данным тонкослойной хроматографии ). Обе фракции объедин ют, выпаривают , к остатку добавл ют воду и снова упаривают до почти полного удалени  хлористого водои ,1и их солей, заключающимс  в том, что осуществл ют отщепление заиштной группы от соедине Ш  общей формулы

HiO О -1I II

co-t-iJrH-CH-p-iii (п)

Jn к

он

рода. Получают остаток (N-бензилоксикарбонил-L-аланил )амино -метилфосфоновой кислоты, которую перевод т в бензиламиновую соль следующим образом.

Полученный продукт раствор ют в 700 мл воды и титруют с применением i н. бензиламина до рН 4,5; титр 240 мл, теоретическое количество 300 мл. Выпавщий в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 800 мл воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой до полного удалени  хлорида, затем этанолом и эфиром , после чего сушат. Получают 52 г (выход 41%) бензиламиновой соли (N-бензилоксикарбонил-и-аланил )-амино -метилфосфоновой кислоты, т.пл. 200-201°С ( с разл.); а -6,7° (с 1%, в уксусной кислоте). Концентрацией маточных растворов получают еще 4,2 г, т. пл. 199-201°С (с разл.); -7,4° (с 1%, в уксусной кислоте).

б) 56,2 г бензиламкновой соли (М-бензилоксикарбонил-Ь-аланил )-амино -метилфосфоновой кислоты раствор ют в минимальном количестве 2 н. гидроокиси аммони  и пропускают через колонку , заполненную катионитом (В. Д. Н. Zerofit 225, SRC 13, RSOsH; 1,5 кг, свежерегенерированный из кислого цикла). Элюированием водой получают около 3,5 л элюата. который концентрируют до 600 мл. Затем добавл ют 600 мл метанола , 0,1 мл лед ной уксусной кислоты и 7 г 5%ного паллади  на угле в качестве катализатора. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают. К остатку добавл ют 100 мл пропанола и упаривают. Это провод т трижды, получа  28 г твердого продукта, т. пл. около 260°С (с разл.). Продукт кристаллизуют из 120 мл воды и 160 мл этанола, получа  16,6 г (L-аланиламино)-метилфосфоновой кислоты, т.пл. 276-282°С; а 34,3° (с 1%, в воде). После перекристаллизации из во; ы получают 14,1 г чистого продукта, т. пл. 284-286 С (с разл.); Q . 32,9° (с J%, в воде).

Пример 2. а) К 24,2 г (0,24 моль) триэтиламина добавл ют 53,5 г (0,24 моль) Ы-бенэюь оксикарбонил-L-аланина в 2 л сухого толуола, охлажда  смесь затем до -5°С. После этого в эту смесь по капл м при перемещивании ввод т 32,8 г (0,24 моль) изобутилхлорформиата и выдерживают ее при этой температуре в течение 24 мин.. Далее, перемешива  смесь при , прикапывают к ней раствор 6,66 г (0,60 моль)аминометилфосфоновой кислоты в 60 мл 2 н. гидро окиси натри  и перемешивают еще 3 ч при -5°С После этого смеси дают нагретьс  до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи. Затем водный слой отдел ют, экстр гируют толуолом, довод т рН водного сло  до 9,5, прилива  45 мл 2н. гидроокиси натри  и упаривают при комнатной температуре дл  удалени  триэтиламина. Остаток раствор ют в 200м воды и упаривают. Эту операцию повтор ют триж ды. Остаток раствор ют в 500 мл воды, получен ный раствор трижды экстрагируют хлороформом по 350 мл, рН водного сло  довод т до 2,5 с помощью 50 мл 2н. сол ной кислоты, после чего экстрагируют подр д 3 порци ми простого эфира по 350 мл и 3 порци ми У1юроформа по 350 мл. ВОД1ГЫЙ слой упаривают при комнатной температуре, образовавшийс  белый твердь1Й прю дукт раствор ют в 50 мл воды и 20 мл 2н. гидроокиси аммони , пропускают через колонку, заполненную катионитом (см. пример 1; 250 г).. Продукт элюируют водой, элюат упаривают. Остаток раствор ют в 100 мл воды и упаривают. Эту операцию повтор ют трижды с целью удалени  хлористого водорода. Получают целевой продукт {N-бeнзилoкcикapбoнил-L-aпaшш) амино -метилфосфоновую кислоту, которую перевод т в ее бензиламиновую соль следующим образом. Продукт титруют 36 мл 1 М. бензиламина до рН 4. Упарива  растзор, получают белый твердый продукт, который очищают кристаллизацией из воды. Получают две порции (0,9 г) бензиламкновой .соли f (Ы-бензилоксикарбонил-и-алашш) -амино -метипфосфоновой кислоты, т. пл. 193-195°С ( с разл.) и 1%-199°С (с разл) соответственно; Мд).О (с 1%, в уксусной кислоте). б) Бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбонш1-Ь-аланил )-амино -метилфосфоновой кислоты , полученную в п. а., перевод т в (L-аланиламино )-метилфосфоновую кислоту, как в примере 1 б. Пример 3. а) Аналогично щзимеру 2а, ИС ход  из N-бeнзилoкcикapбoнил-L-вanинa, получают бензидаминовую соль (N-бензилоксикарбонил- и-валил)-алшно -метилфосфоновой кислоты, т. пл. 235-237°С (с разл.); (а -5,7° (с 0,1%, в уксусной кислоте). б) Аналогично примеру 1 б, исход  из бензиламиновой соли (N-бензилоксикарбонил- L-валил) -амнно -метилфосфоновой кислоты, получают (Ь-валиламино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 290-292°С (с разл.); а +67,9° (с 0,85% в воде). Пример 4. а) Так же, как в примере 1 а, исход  из N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-L-лейцина, получают бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбошш-L-лейцил ) -амино -метилфосфоновой кислоты. т. пл. 175-176°С (с разл.); Ml,° -10,r 0,77%, в уксусной кислоте). б Бензиламиновую соль 1(М-бензилоксикарбонш1-Ьлейцид )-амино1-метилфосфоновой кислоты , полученную в п. а., перевод т в (L-лейциламино )-метилфосфоновую кислоту, как в примере 1 б, т. пл. 262-264°С (с разл.); -ь 59,7 (с 0,67%, в воде). Пример 5. а) Аналогично примеру 1 а, исхоД  из .N-oкcиcyкциним щнoгo сложного эфира N, (бёнзилоксикарбонил)-Ьлизина, получают |(N, (бензилоксикарбонил)-и-лизил -амино j -метилфосфоновую кислоту, т.пл. 160162С (с разл.); fa -9,55° (с 0,5%,.в этаноле ). Это соединение используют на следующей ступени в виде свободной кислоты. б) Все, как в примере 1 б, но примен   гидрирование в присутствии 2 н. сол ной кислоты и исход  из (М, (бензилоксикарбониЛ)-ЬЛизил -амино|-метилфосфоновой кислоты, получают диги;фохлорид (LлюилaмJfflo)-мeтилфoc фoнoвoй кислоты, т. пл. 212-217°С (с разл.); а +22,35° (с 1%, в воде). Пример 6. а) Анало 1чно примеру 1 а, про вода ионообмен в смеси метанол-вода вместо воды и исход  из N-оксисукщцпшидного сложного эфира N-бeнзилoкcикapбoш л-l.-фeнилa :ш и на, получают {{N-бeнзилoкcикapбoнил-L-фeнилаланил ) -амино -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 181-182°С (с разл.); а -11,9° (с }да, в метаноле). Это Соединение используют на следующей ступени в виде свободной кислоты . б) Аналогично примеру 1 б, исход  из (N-бензипоксикарбонил-и-фенилаланил )-амино -метилфосфоновой кислоты, получают (Ь-фегашаланиламино )-метгафосфоновзто кислот т. пл. 252255-0 (сразл.); 1а -:«:67,8° (с0,51%,в воде). Пример 7. а) 0,91 г (0,005 моль) (L-алакиламино )-метилфосфоновой кислоты раствор ют в 25 мл воды и. 12,5 мл этанола, затем обрабатывают 1,26 г (0,015 моль) твердого бикарбоната натри  и получают прозрачный раствор. Последний размешива 9Т при 0°С, доГзв    к нему теплый раствор 1,6 г (0,005 моль) N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бcнзилoкcикapf56нIlл-L-аланина в J6 мл этанола, после чего промывают двум  порци ми по 5 мл этанола. За 5 мин перемещиванк  смесь становитс  однородной. Ее перемешивают еще 2 ч при 0°С и затем 16 ч при комнатной температуре. Далее этанол упаривают, к остатку добавл ют и снова упаривают. Остаток раствор ют в 100 мл воды, экстрагируют 100 мл хлороформа, а затем двум  порци ми хлороформа по 50 мл. Водный слой подкисл ют примерно 15 мл 2 н. сол ном кислоты ло рН 2, экстрагируют 100 мл хлороформа, а затем двум  порци ми хлороформа по 50 мл. С помощью тонкослойной хроматографии установлено , что продукт находитс  в водной фазе. Последнюю концентрируют до начала осаждени  твердого продукта, после чего добавл ют 2 н. гидроокись аммони  в количестве, минимально необходимом дл  полу11.ени  прозрачного раствора. Ра створ пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1, 150 кг) и продукт элюируют водой . Элюать, содёржаилие целевой продукт (сог ,ласно данным тонкослойной хроматографии; три порции по 100 мл) .объедин ют, упаривают и повторно упаривают с водой с целью удалени  хлористого водорода. Получают сырой остаток (N -бензилоксикарбонил- L-аланил- L-аланил) -амино -метилфосфоновой кислоты, который пере вод т в бензиламиновую соль следующим образом Сырой продукт раствор ют в воде и титруют до рН 4,5 с помощью 4н. бензиламина (титр 1,6 мл, теоретическое количество 1,25 мл). Продукт кристаллизуют, затем его дигерируют теплой водой, охлаждают и вььдерживают в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывают и промывают 25 мл воды до удалени  ионов хлорида (бензиламингидрохлорида). Твердый продукт промывают этанолом и эфиром, сушат и получают 1,085 г бензиламиновой соли {N-бензилоксикарбонил- L-аланил- L-аланил) -амино -метилфосфоновой кислоты, т. пл. 232-234°С (с разл.); -22,Г (с 0,5%, в уксусной кислоте ). Концентрацией маточных растворов получают еще 0,3 г бензиламиновой соли, т. пл. 232- 234°С (с разл.). Перекристаллизацией первой по ции из 60 мл воды получают 0,71 г чистой бензиламиновой соли, т. пл. 232-234°С (с разл.); а -20,3° (с 0,5% уксусной кислоте). 6) 28 г (0,057 моль) бензиламиновой соли (N-бензилоксикарбонил-L-аланил-L-аланил)-ами но -метилфосфоновой кислоты, полученной в п. этого примера, раствор ют в минимальном коли честве 2 н. гидроокиси аммони  и пропускают через колонку с катионитом (см.пример 1; 1,5кг) дл  элюировани  используют воду.Собирают 7л ки лого элюата,который концентрируют до 500 мл. К остатку добавл ют 500 мл метанола, 5 г паллади  на угле (в качестве катализатора) и 0,2 мл лед ной уксусной кислоты. Смесь гидрируют пр комнатной температуре и атмосферном давлении Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают . Остаток обрабатывают 250 мл н-1тропано ла, упаривают, операцию растворени  и упарива- ни  повтор ют четыре раза и остаток обрабатывают эфиром. Получают 12,46 г сырого белого твердого продукта, т. пл. 200-265 С (с разл.). Этот продукт перекристаллизовывают из 190мл вооы и 190 мл этанола, выдерживают в течение мочи при 0°С и фильтруют. Получают 8.69 г {L-алани . L- аланиламино) -метилфосфоновой кисло ты, т. Ш1. 290- 292°С (с разл.); а -38,6° (с Г/г, в воде). Пример 8. а) Аналогично примеру 7а, исход  из Ы-оксисукциними;шого сложного эфира N-бензилоксикарбонил-L-аланина и (L-aлaнилL-аланиламино )-метилфосфоновой кислоты, получают бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбонил-Ь-аланил-L-аланил ) -амино -метилфосфоновой кислоты , т. пл. 249-251°С (с разл.); а -32,2 (с 0,5%, в уксусной кислоте). . б) Аналогично примеру 76, исход  из бензиламиновой соли N-бeнзилoкcикapбoнил-L-aлaнил-L-аланил-L-аланил ) -амино -метилфосфоновой кислоты, получают (L-aлaнил-L-aлaнил-L-aлaниламино )-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 323324°С (с разл.); -78,2° (с 0,5%, в воде ). Пример 9, а) 2,8 г (0,036 моль) твердого карбоната натри  добавл ют при 5° С в раствор 1,96 г (0,018 моль) (аминометил) - метилфосфиновой кислоты в 72 мл воды и 36 мл этанола , получа  прозрачный раствор. Последний размещивают при 0°С, добавл ют теплый раствор 5,76 г (0,018 моль) Ы-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-L-аланина в 36 мл этанола, после чего промывают двум  порци ми теплого этанола по 10 мл. Гетерогенную смесь перемещивают в течение 2 ч при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают, добавл ют 50 мл воды и снова упаривают с целью удалени  этанола. Остаток раствор ют в 150 мл воды и экстрагируют один раз 150 мл хлороформа и дважды хлороформом по 30 мл. Водный слой подкисл ют 18 мл 2 н. сол ной кислоты и снова экстрагируют один раз 150 мл хлороформа и дважды хлороформом по 30 мл. Водный слой отдел ют, упаривают и затем раствор ют в 10 мл воды и 10 мл 2 н. гидроокиси аммони . Раствор пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 150 кг) и злюируют водой. Собирают четыре фракции по 100 мл. Первые две объедин ют и выпаривают, получа  каучукообразную массу. Далее добавл ют воду и снова упаривают с целью удалени  хлористого водорода. Образуетс  клейкообразный продукт, который обрабатывают смесью эфир - диоксан (1:1). Получают 1,8 г белого твердого продукта, т. пл. 118-121 С (с разл.). Концентрирование маточных растворов дает еще 2,02 г твердого продукта, т. Ш1. 126-130°С (с разл.). Перекристаллизацией второй порции из смеси диоксан эфир получают 1,82 г (N-бензилоксикарбонил- L-аланил)-амино - метил метил фосфиновой кислоты , т. пл. 129-13ГС (с разл.); т. пл. -26,0° (с 1%, в воде). 6) 1,5 г (0,005 моль) (N-бензилоксикарбонил-L-аланил )-амино -метилметилфосфиновой кислоты раствор ют в 75 мл метанола и 75 мл воды. Затем подр д добавл ют 0,2 г 1 5%-ного паллади  на угле в качестве катализатора и 5 капель лед ной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают. Остаток повторно упаривают три раза с применением н-пропанола по 50 мл, получа  около 0,80 г белого твердого про дукта, т. Ш1. около 146°С (с раэл.). Перекристал лизацией этого твердого продукта из 5 мл метанола и 10 мл ацетона получают 0,63 г ((L-аланил амино) - метил -метилфосфиновой кислоты, т. пл. около 240°С (с разл.); продукт гигроскопичен; а i° + 26,9° (с 1%, в воде). Пример 10. а) 14,1 г (0,168 моль) твердого бикарбоната натри  добавл ют в раствор 7 г (0,056 моль) (1 R, 5)-1-аминозтилфосфоновой кислоты в 280 мл воды и 140 мл этанола при перемешивании при 0°С. Продолжа  перемешиванйе этой смеси при О С, к ней в течение примерно 5 мин прикапывают раствор 17,9 г (0,056 моль) N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-L-аланина в 140 мл теплого этанола. Полученный раствор промывают 70 мл зтанола. Разнородную смесь размешивают примерно 1 ч при ОС, а затем еще 16 ч при комнатной температуре, после чего она становитс  однородной. Далее ее упаривают и повторно упаривают с применением 200 мл воды, получа  каучукообразный продукт, который раствор ют в 500 мл воды. После этого раствор экстрагируют сначала 500 мл хлороформа, а затем двум  порщшми хлороформа по 250 мл, подкисл ют до рН 2 примерно 80 мл 2 н. сол ной кислоты и снова экстрагируют 500 мл хлсфоформа, а затем двум  порци ми хлсфоформа по 250 мл. Водный слой концентрируют и пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 750 г). Продукт элюируют водой, собирают 6 фракций по 250 мл. Первые 4 фракции объедин ют, упаривают , добавл ют воду и снова упаривают с целью удалени  хлористого водорода. Получают целевой продукт - (1 R, S)-1-I (N-бензилоксикарбонил-Ь-апанил )-амино -этилфосфоновую кис лоту, которую раздел ют следующим образом. Полученный продукт раствор ют в 400 мл воды и обрабатывают 1 М. бензиламином до рН 4,5; титр 75 мл; теоретическое количество 56мл Раствор концентрируют и остаток кристаллизуют из воды. Образуетс  5,3 г бензиламиновой соли (IS) -1-1 (Ы-бензилоксикарбонйл- -аланнп) -амино этилфосфоновой кислотъ, т. пл. 210-215°С. Концентрированием маточных растворов с последующей перекристаллизацией из воды получают первую порцию 0,59 г бензиламиновой соли (1 R)-l- (М-бензшюксикарбонил-L-аланил)-амино -этилфосфоновой кислоты, т. пл. 226-228 С (с разл.)-. -32,3° (с 1%, в уксусной кислоте), и вторую порцию 0,825 г, т. пл. (с разл.); -33,0° (с 1%, в уксусной кислоте). Перекристаллизаци  первой порции из воды дает 0,333 г чистой бензиламиновой соли R-стереоизомера, т. пл. 226-228°С (с разл.); а -33,1° . (с 1%, в уксусной кислоте). б) 1,1 г (2,5 ммоль) бензиламиновой солк (1R) -1 - ((N-бензилоксикарбонил- L-аланил) -амнно -этилфосфоновой кислоты раствор ют в 4 мл 2 н. гидроокиси аммони , пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 120 г) и элюируют водой. 200 мл элюата концентрируют до 100 мл. К концентрату добавл ют 100 мл метанола , 0,3 г 5%-ного паллади  на угле в качестве катализатора и 3 капли лед ной уксусной киепоты . Смесь гищ)ируют при комнатной температуре и атмосффном давлешш. Катализатор отфильтровывают , растворитель упаривают. Оставшийс  каучукоподобный продукт обрабатывают трижды 50 мл н-пропанола и каждый раз упаривают. получа  0,6 г резинообразного твердого продукта , т. пл. около 275-280°С (с разл.). После дополнительной перекристаллизащш из воды и этанола получают 0,2 г (Ш)-1-(и-аланиламино) .. этилфосфоновой кислоты, т. пл. 295-296°С (с разл.); а ,0° (с| 1%, в воде). Пример 11. а) Раствор 30 г (0,24 моль) (1R, 5)-1-амкноэтклфосфоновой кислоты в 120мл (0,48 моль) 4 н, гидроокиси натри  перемешивают при 14С, добавл   в виде четырех порций 180 мл (0,72 моль) 4 н. раствора гидроокиси иатри  ц 102 г (0,60 моль) бензилхлорформиа-та . После добавлени  смесь продолжают размешивап . Через 2 ч температура повышаетс  до . Смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Далее к ней приливают 600 мл эфира , размешива  смесь энергично в течение 2 ч дл  экстракщш избытка бензилхлорформиата. Водный слой отдел ют и подкисл ют до рП 2 с помощью примерно ПО мл 5 н. сол ной кислоты , поддержива  темпфатуру ниже 10°С. Полученную взвесь концентрируют до малого объема с целью удалени  двуокиси ртлерода. Остаток раствор ют в 100 мл 2 н. гидроокиси натри  и 50 мл вод , пропускают через колонку с катионитом (см. пример I; 750 г) и элюируют водой. Получают примерно 3,2 л кислого элюата, который упаривают при комнатной температуре. Остаток трижды обрабатывают водой (500 мл), вь1парива  после каждой обработки. Остаток кристаллизуют из воды. Кристаллы отфильтровывают , промывают лед 1юй водой и высушивают. Выход 39,2 г, т. пл. 111-ПЗ°С (с разл.). Выпариванием объединенных фильтратов с последующей кристаллизацией из 75 мл воды и 10 мл метанола и охлаждением пол)чают еше 6,51 г (т. пл. IIO-IUC, с разл.). Получают 45,71 г (1R, S) -1 - (бензилоксикарбониламино)-этилфосфоновой кислоты в виде монобензиламиновой соли, т. пл. 196-}91С (с разл.). 42,2 г (163 ммоль) полученной кислоты раствор ют в 100 мл метанола и обрабатывают раствором 30,8 г (81,5 ммоль) тригидрата хишша в 100 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и в течение ночи при 0°С. Хининовую соль (1§)-1- i - (бензилоксикарбониламино) -этилфосфоновой кислоты отфильтровывают и промывают метанолом . Объединенные филыраты упаривают, остаток раствор ют в 300 мл 2 и. гидроокиси аммони . Раствор экстрагируют трем  тюрщл м  хло роформа по 300 мл и экстракт промывают 150мл воды. Водные экстракты объедин ют, концешрируют и пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 750 г). Элтонруют водой, собирают 2,3 л элюата и упаривают. Остаток обрабатывают водой (3x200 мл), метанолом (ЗхЗШмл) упарива  после каждой обработки. Получают окр ло 24 г резиноподобного продукта. Последний раствор ют в 1ЪО млсухого метанола и обрабатывают pacTB q oM дегидроабизтиламина 82 ммоль свежер«генерированного из 28,4 г (82 ммоль) де пщроабнзт ламинадетата смесью гидроокиш аммо ки  с петролейиым эф1фом. Смесь въвдерживают 1Ц)и , фильтруют, фильтрат промывают метаполом и эфиром. Получают 47,4 г сырой дегидроабиэтиламиновой соли (1Я)-1-бензилоксикарбоЕНламино )-этилфосфоновой кислоты, Т.Ш1 Л 89{al|° -H6,8° 194°С (сразд.); ( с 0,5%, в метаноле ). Повторной перекристаллизацией из метанола и воды получают 33,0 г чистой дегидроабиэтвламиновой соли (IR)-l-(бензилоксикарбониламино )-этилфосфоновой кислоты, т. шт. 202205С (с разл.); « + 18,1 (с 0,5%, в метаноле ). 8,0 г (14 мкюлъ) полученной выше соли распредел ют между 100 мл 2 н..ВДРООк№;и аммони  и 100 мл петролейного эфира (предел кипени  60-80°С). Смесь жергично взбалтывают раздел ют слои. Водный слой страгируют двум  порихЕ ми петроле Ьюго зф1фз по 50 мл. Каж дый органический слой экстрагируют двум  порци ми вофл по 50 мл. Водаые зкстракты объеди н ют, упаивают при комнатной текш атуре и получают масло. Последнее раствор ют в воде, пропускают через колонку с катионообменной смолой (см. пример 1; 250 г) и злюируют водой Получают 800 мл кислой фракции, которую концентрируют до 400 мл. К концентрату прибавл ют 2,0 г 10%-ного паллади  на угле, 400 мл мета нола и 0,2 мл лед ной уксусной кислоты. Смесь ги;:ф фуют, катализатор отфильтровывают, раство ритель . Остаток трижды обрабатывают н-пропанолом (по 100 мл), каждый раз упарива  досуха, остаток растирают в порошок с эфиром и получают твердый продукт, т. пл. около 285- (с разл.). Перекристаллизаци  из воды и этанола дает 1,0 г (1Я)-1-аминозтилфосфоновой кнслбты, т. пл. 294-295°С (с разл.); а -16,9° (с 2%, в 1 н. гщфоокиси натри ). 0,4 г (3,2 ммоль) полученной кислоты перемешивают гфи 10° С в 14 мл воды и 7 мл этанола , добавл   по порци м 0,806 г (9,6 м /голь) бикарбоната натри . Смесь размешивают при О С, добав11   по капл м быстро гор чий раствор 1,024 г (3,2 ммоль) N-оксисукцннимидного сложного эфира К-бензилоксикарбонил-0-аланина в 8 мн этанола. После этого смесь перемешивают в течение 3 ч гу  и 16 ч при комнатной температуре- Затем обрабатывают в услови х примера 10 а, Е роауска  через колонку с катконообменной оиожй, и п мвод т продукт в бензиламиновую сопь. Получают 0,26 г бензиламиновой соли (IR)-l-(Ы-бензшюксикарбонил-1-аланил)амшю -эт1шфосфоновой кислоты, т. п . 22923ГС (с разл.); jal -34,2° (с J%, в лед ной уксусной кисаотв). б) 10 6, всход  из бен етамгаювой со н (Ш)-1«1(Н-6шзилоксикарбонилLaлaншI )-шvtИI}ol-эtt Яфoc жoвoй кислоты. получают (1й)-1-(Ьалаш«шийно)-этйлфосфогй)вую кислюту, т. пл. 295-2% С (с раз .); ell -45,6° (с 1%, в воде). Пример 12. а) 64,0 г Н-оксисукшшимидногб сложж о эф{фа Ы-бензилокс икарбовил-и-аланш{а и 35,1 г гищюxлqptидa диметнламшюмешлфосфоната подвигают взаш$одействию в сухом димепшфс мамиде и получают 73,3 г т летуш- (М-бшзш1оксикарбсвш -Ьзла1Шл) -амино -метнлфосфовата в виде масла. Последнее нагрева|ЮТ до темп атуры дефлегмащга в смеси с 200мл тршлетишшс хшпаш И1СЮ мд ацетошприиа без доступа влагй в т«чешй 100 ч. Смесь охлаждают , { шьтруют и уп:фивают в вакууме на роторном испарителе. Затем к остатку добавл ют толуол и снова у1Иривают. Эту операцию повтор ;ют несколько раз. Целевой остаток раствор ют IB 250 мл дйоксана, оС аба-швают 25 мл воды и оставл ют на ночь. Осадок отфильтровывают, щ омывают этнлацетатхм н высушивают в вакууме. Полутают 29,0 г вещества, т. пл. 147148 С (с разл.). Концентр1фованием маточйого раствора и обработкой концентрата зтилацетагом получают до1юлнительно 28,0 г твердого вешества с той же температурой плавлени . Объединенные твердые вещества пфекрйсталлизовывают, раствор   их в 1,5 об. ч. теплого метанола, фильтру  и добавл   затем к фильтрату 15 об. ч. этилацетата . Получают 39,5 г чистой (N-бензшгоксикарбонил- Ь-аланил) аминометилфосфиновой кислоты , т. пл. 153-155С (с разл.); ,9° ( с 1%, в воде). б) 63,2 г (4-бензилоксикарбонил-1-аланил)амино -метилфосфиновой кислоты раствор ют в смеси из 600 мл метанола и 20 мл концентрированной сол ной кислоты и гидрируют нри ком натной температуре и атмосферном давлении в присутствии 6,0 г 10(-ного палладисвого угл  до прекращени  поглощени  водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом Фильтрат обрабатывают 30 мл окиси пропилена и смесь выдерживают в течение ночи в холодильнике . Твердое вещество отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром, после чего сушат над п тиокисью фосфора в вакууме. Твердое вещество раствор ют в 80 мл кип щей воды, филь труют и обрабатывают 20 мл этанола. Смесь охлаждают и выдерживают в течение ночи в холодильнике . Тверлое вещество отфильтровывают , тщательно промывают этанолом и высущива ют над интиокисью фосфора в вакууме. Получают 31,85 г (L-aлaнилaмииo)-мeтилфocфинoвoй м - кислоты, т. пл. 293-294°С (с разл.); и-33,8° (с 1%, в воде). Пример 13. а) Аналогично примеру 12а, ис ход  из М-оксисукцинимидного сложного эфира М-бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина и гидрохлорида диметиламинометилфосфоната, получают (Ы-бензилоксикарбонил- L-фенилаланил) -амино) - метил фосфиновую кислоту, т. пл. 183-184°С (с разл.); ( -10,9° (с 1%, в метаноле). б) Так же, как в примере 126, исход  из (М-бензилоксикарбонил-L-фенилаланил)-амине -метилфосфиновой кислоты, получают (L-фенилаланиламино )-метилфосфиновую кислоту, т. пл. 264-266°С (с разл.); а + 76,2° (с 1%, в воде). Пример 14. а) Аналогично примеру 12 а из N-оксисукцинимиднога сложного эфира N-бензилоксикарбонил-1-лейцина и гидрохлорида диметиламинометилфосфоната получают (N-бензилоксикарбонил-С-лейцил ) -амино -метил фосфино а « -29,2° вую кислоту, т. пл. 129-130°С; (с 1%, Б воде). 6) Аналогично примеру 126, исход  из (Nбензилоксикарбонил-Ь-лейцил ) -амино -метилфосфиновой кислоты, получают (L-лейциламино)-метилфосфиновую кислоту, т. пл. 263-265° {с разл.); а +62,2° (с 1%, в воде). Пример 15. а) Аналогично примеру 2а взаимодействием 1 (R, 3)-1-аминоэтилфосфоновой кислоты со смещанным ангидридом кислоты, образовавщимс  из N-бензилоксикарбонилглицина и изобутилхлорформиата, получают бензиламиновую соль (1R, S)-l-(N-бензилоксикарбонилглици -амино -этилфосфоновой кислоты, т. пл. 204- 206°С (с разл.). 2,1 г полученного соединени  перевод т в свободную кислоту ионообменным путем. Образовав шуюс  кислоту растирают с (+)-а-метилбензиламином до р}1 4,0. вьпшривпют и повторно выпаривают с применением NKraiiojia. Остаток кристаллизуют из смеси 10 мл метанола и 0,5 мл воды при 0°С и получают сырую (+)-а-метилбензиламиновую соль, т. пл. 202-203°С (с разл.). Перекристаллизацией из смеси бутанол - вода получают (-1)-а-метилбензиламиновую соль (1R)-1- (N-бензилоксикарбонилглицил)-амино -этилфосфоновой кислоты, т. пл. 203-204°С(с разл.); (а); -14,8° (с 0,9%, в воде). б) Аналогично примеру 1 б из (+) -а-метилбензиламиновой соли (IR)-l-{(N-бензилоксикарбонилглицил )-амино -этилфосфоновой кислоты получают (1R)-1-глициламиноэтилфосфоновую кислоту , т. пл. 277-280°С (с разл.); -69,6° ( с 1%, в воде). Пример 16. а) 2,5 г (20 ммоль) (IR)-l-аминоэтилфосфоновой кислоты размешивают в 5 мл воды при 0°С, прилива  при этом 5,6 мл (40 ммрль) триэтиламина и 10 мл диметилформамида . Затем добавл ют 7,65 г (25 ммоль) твердого N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонилглицина . Смесь перемешивают 3 ч при 0°С и 16ч при комнатной температд,ре . Далее обрабатывают по примеру 11 а, получа  4,3 г бензиламиновой соли (IR)-l-(М-бензшюксикарбонилглицил )-амино -этилфосфоновой кислоты , т. пл. 198-200°С (с разл.); а -16,6° (с 1%, в воде). б) Аналогично примеру I б из бензиламиновой соли (1R) ((N-бензилоксикарбонилглицил) -амино -этилфосфоновой кислоты получают (IR)-l-глициламиноэтилфосфоновую кислоту, т. пл. 279281°С (с разл.); а -69,4° (с 1%, в воде). Пример 17. а) Аналогично примеру 16а из N-оксисукцинимидного сложного эфира N, N -бмс (бензилоксикарбонил)-Ьлизина получают (IR)-l- (N, (5г/с-(бензш10ксикарбон л)-Ьлизил )-амино -этилфосфоновую кислоту, т. пл. (с разл.); ot. -17,5° (с 0,6%, в этаноле ) . б) Аналогично примеру 1 б получени ю выше кислоту перевод т (дл  улучшенной кристаллизации ) в кислую оксалатную соль (iR)-l-(L-лизиламино )-этилфосфоновой кислоты, т. пл. 265 С (с разл.); а -10,4° (с 0,5%, в воде). Пример 18. а) Аналогично примеру 16 а из Ы-оксисукцинимидлшго сложного эфира Ы-бенз1Шоксикарбонил-L-лейцина получают бензи.мамиповую соль (IR)-l-(N-бeпзшIOкcикapбoнил-L-лeйцш )-aминo -Этилфосфоновой кислоты, т. пл. 228 230°С (с разл.); -32,0° (с 0,5%, в ле д ной уксусной кислоте). б) Беизиламиновую соль (1R) -1-(Ы-бсмзилоксикарбони;1-и-лейцил ) -амино -этилфосфоиопой кислоты аналогично примеру 1 псрсво.г т н (1R)-1- (L-лейшшамино)-этилф)сфоновую кис.юту, т. пл. :38-:40-С (с раз..); ulij 14.: (с 0,5%, в воле). Пример 19. а) Аналогично примеру 16 а из М-оксисукци1 Имил11ого слож11ого Jфиpa N-бензилоксикарбонил-и-фенилаланипа иолумают (1R)-1- (М-бе1пилоксикарбонил-1-фе11илала11ил) -амино -этилфосфоис )ую кислоту, т. пл. 212 215 С (с разл.); -16,3 (с 0,5%, в -тноле ). б) (R)-1-(Ы-Бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланил )-ами11о.-этилфосфоновую кислоту аналогично примеру 16 перевод т в (Ш)-1-(Ь-фенш1аланиламино )-этилфосфоновую кислоту, т. нл. около 254°С (с разл.); 1а -22,3° (с 0,5%, в воде). Пример 20. а) Аналогично примеру 7 а, но с применением ионообмена в смеси метанол-вода , из N-оксисукцинимидцого сложного эфира Ы-бензш1оксикарбонил- Ь-фенилаланина получают бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбонил-L-фeнилaлaнил-L-aлaнил )-aминo -метилфосфоно ВОЙ кислоты, т. пл. 233-234 С (с разл.); ч-чр --2,7° (с 0,6%, в лед ной уксусной кислоте). б) Бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбонил-1-фенилаланил-1-аланил ) -амино -метилфос фоновой кислоты аналогично примеру 7 б перевод т в (и-фенилаланил-Ьаланиламнно)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 262-264°С (с разл.) а - -9,6° (с 0,5%, в воде). Пример 21. а) Аналогично примеру 7а, но использу  ионообмен в метаноле, из N-океисукПИНИМИДНОГО сложного эфира N-бензилоксикарбoнил-L-фeншlaJIaнинa и (Ьфенилаланиламино)-метилфосфоновой кислоты получают (N-бензилоксикарбонил- L-фенилаланил- L-фенилаланил) -амино -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 200210°С (с разл.). б) Так же, как в примере 76, из 1(М-бензил оксикарбонил-Ь-фенилаланил-L-фенилаланил)-амино -метилфосфоновой кислоты получают (L-фенилаланил-L-фенилаланиламино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 275-277°С (с разл.); а д + 10,4° (с 0,2%, в 1 н. гидроокиси натри ). П р н м е р 22. а) Аналогично примеру 7 а, но с применением ионообмена в смеси метанола и

Г 1 i

н„н-сн-со +мн-сн-со4- NH-CH-P-Ti.

Claims (1)

1. 2 .I Jn i, где RI - водород, метил, этил или фенил; R.п группы н jN-CH-CO- И -HN CH-COозначают аланин, валин, фенилаланин, лизин, лейцин или глицин при условии, что РЗ не можег обозCD 55 воды, из N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бellзилoкcикapбoнил-L-aлaнинa и (L-фенилаланиламино )-метилфосфоновой кислоты получают бензиламииовую соль (N-бeнJИлoкcикapбoНИЛ- L-аланил- 1-фенилала)1ил) -амино -метилфосфоноиой кислоты, т. пл. 232-234°С (с разл.); а + 3,0° (с 0,6%, в лед ной уксусной кислоте ) . б) Бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбонил- L-аланил- L-фенилаланил) -амино -метилфосфоновой кислоты аналогично примеру 76 перевод т в (L-аланил-L-фенилаланиламино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 278-280°С (с разл.); М + 8,6° (с 0,54%, в 1 н. гидроокиСИ натри ). Пример 23. а) Получение исходного продукта . По примеру 11 а из N-оксисукцинимидного сложного зфира N-бeнзилoкcикapбoнил-L-aлaш нa и (1R, 5)-1-амино-2-фенилэтилфосфоновой кислоты подучают смесь диастереомеров (1R, S)-1-(N-бензилоксикарбонил-L-аланил )-амино) -2-фенил- : этилфосфоновой кислоты, которую раздел ют переводом компонентов смеси в бензиламиновые соли и кристаллизацией их из воды. Получают бензиламиновую соль (IR)-l-(N-бензилоксикарбонил-L-аланил )-амино -2-фенилзтилфосфоновой кислоты, т. пл. 223-226°С (с разл.); а. -46,5° (с 0,53%, в лед ной уксусной кислоте), б) Аналогично примеру 1 б, но без ионообмена в метаноле, из бензиламиновой соли (1R)-1-(N- бензилоксикарбонил- L- аланил) - амино - 2-фенилэтилфосфоновой кислоты получают (IR)-l-(Lаланиламино )-2-фенилэтилфосфоновую кислоту, т. пл. 250-260°С (с разл.); -40,3° (с 0,21%, в воде). Формула изобретени  Способ получени  аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты обшей формулы начать атом водорода, если п О и RI - водород или фенил; Вд - оксигруппа или метил; п- 0; 1; одна звездочка означает, что конфигураци  при атоме углерода, обозначенном звездочкой, левовращаюша ; две звездочки означ;1Н1Т, что, если 1718

   RI - водород, конфигураци  при атоме углфо-или их солен, отличающийс  тем, что

   да, обозначенном двум  звездочкамн, правовра-осуществл ют отщепление защитной группы от

   щающа ,соединени  общей форксулы ) -|-NM-CH-COt NH-CH-P-TI., (1)

   R -NH-CH-COгде RIO, Rao и RSO имеют приведенные вышеви х с последзтощнм выделением целевого прозначени  дл  Rj. Rj и RS за исключением того,дукта в виде кислоты или соли.

   что одна или несколько аминогрупп могут быть

   в.защищенной форме;Источники информации, прин тые во внимаRS - отщепл ема  гидрогенолизом защитна ние при экспертизе группа;

   R4, п, одна и две звездочки имеют указанные 1. Шредер Э.,Любке К. Пештды. Ч. 1,М.,

   выше значени , гидфогенолизом и кислых уело- Мир, J967, с. 112.

   679131

   Г 20 1 О L Ти

   L Ji,