SU730308A3 - Способ получени производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей - Google Patents

Способ получени производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU730308A3
SU730308A3 SU762328361A SU2328361A SU730308A3 SU 730308 A3 SU730308 A3 SU 730308A3 SU 762328361 A SU762328361 A SU 762328361A SU 2328361 A SU2328361 A SU 2328361A SU 730308 A3 SU730308 A3 SU 730308A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
imidazo
chloro
methylene chloride
benzodiazepine
phenyl
Prior art date
Application number
SU762328361A
Other languages
English (en)
Inventor
Вальсер Армин
Аен Фрайер Родний
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош И Ко Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош И Ко Аг (Фирма) filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош И Ко Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU730308A3 publication Critical patent/SU730308A3/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

низший алкоксил или хлор, с амином общей формулы
,
где R и R5 имеют значени , указанные Bbttue, а если Y - низший алкоксил , то RS - водород или группа- (CHj)-RjjR, где п обозначает О,
с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли.
Выражение низший алкил обозначает как разветвленные,так и неразветвленные углеводородные радикалы с 1-7 атомами углерода, предпочтительно углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил , бутил и тому подобные, а также циклические углеводородные радикалы, такие как циклоПропил. Выражение низший алканоил обозначает защищенный кетон (ацеталь или кеталь с 2-7 атомами углерода, например этилендиоксигруппа). Группа защищающа  кеталь или альдегид, примен етс  во избежание окислени ,восстановлени  или конденсации содержащихс  кетрна или альдегида.
Выражение галоид включает все четыре представител , т.е. хлор,бром фтор и йод.
Дл  получени  солей используют неорганические или органические фармцевтически применимые КИСЛОТЫ хлористоводородную , бромистоводородную, азотную, серную, фосфорную, лимонную муравьИНую, уксусную,  нтарную,винную , метансульфоновую, п-толуолсуль- фоновую малеиновую и другие.
Пример 1. 0,74 г (2 ммоль) 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата в 30 мл метанольного раствора аммиака 18 ч нагревают при в герметизированном реакторе. Растворитель упаривают, остаток перекристсшлиэовывают из хлористого этилена/метанола , получа  0,49 г (57%) 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-имидазо 1,5-а 1,4 бе.нзодиазепин-З.-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 335-340 0.
Исходный материал получают следующим образом. трет-Бутилат кали ,(26 г, 0,232 моль) прибавл ют к смеси 300 мл диметилформамида и 50 йл (0,44 моль) диметилмалоната. nociie. перемешивани  в атмосфере азота в течение 10 мин раствор 66 г (0,209 моль) 7-хлор-2-(Н-нитрозометиламино )-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-4-оксида в 100 мл диметилформамида прибавл ют в течение 10 мин. После этого смесь нагревают медленно на паровой бане и выдерживают при в течение 10 мин. После охлаждени  до комн-атной температуры прибавл ют 40 мл лед ной уксусной
кислоты и затем 1 л воды в течение 30 мин с периодическим затиранием. Осс1жденные кристаллы собирают, промывают водой и раствор ют в хлористом метилене. Раствор сушат сульфатом натри  и концентрируют до небольшого объема. Продукт кристаллизуют путем прибавлени  гексана и получают 66,4 г (81%) 7-ХЛОР-1,З-дигидро-2- (димeтoкcимaлoнилидeн).-5-фeнил-2H-l ,4-бензодиазепин-4-оксид, т.пл. 188-190 С, Аналитическую пробу перекристаллизовывают из хлористого метилена/гексана, т.пл. 194- 195°С.
.А, Смесь 40,8 г (0,1 моль) 7-хлор-1 ,З-дигидро-2-(диметоксималонилиден )-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-4-ок-сида , 250 мл метанола, 250 мп тетрагидрофурана и 1 столовую ложку никел  Рене  гидрируют под атмосферным давлением в течение 5 ч. Катализатор удал ют фильтрацией и фильтрат выпаривают. Путем кристаллизации остатка из хлористого метилена/ 2 -пропанола получают 7-хлор-1,3-дигидро-2- (диметоксималонилиден)-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 1 GOIS . Дл  анализа его перекристаллизовывают из 2-пропанола,т.пл; 165- 166°С.
В некоторых случа х получают вторую модификацию кристаллов, т.пл.138- 140°С.
Б. Треххлористый фосфор (4 мл) прибавл ют к раствору 4 г (0,01 моль) 7-ХЛОР-1,З-дигидро-2-(2-диметоксималонилиден )-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-4-оксида -в 100 мл хлористого метилена. После выдерживани  при комнатной температуре в течение ночи раствор промывают 10%-ным водным раствором карбоната натри . Слой хлористого метилена сушат и выпаривают . Путем кристаллизации остатка из 2-пропанола и перекристаллизации из хлористого метилена/2-пропанола получают 7-ХЛОР-1,З-дигидро-2-(диметоксималонилиден ) -5-фенил-2Н-1 , 4-бензодиазепин ,т. пл. 165-16б С.
Смесь 115 г (0,3 моль) 7-хлор-1 ,З-дигидро-2-(диметоксималонилиден ) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина, 1,5 л метанола и 14,4 г (0,36 моль) гидшоокиси натри  нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Холодную реакционную смесь постепенно разбавл ют 2,5 л воды при охлаждении льдом. Осажденные кристаллы собирают, промывают водой и сушат в вакууме при 60°С и получают 7-хлор-1,3-дигидро-2- (метоксикарбонилметилен)-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин в виде не совсем белого продукта, т.пл. 167- 170°С. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из простого эфи5 ра, т.пл. 171-173°С. Нитрит натри  (2,8 г, 0,04 моль) прибавл ют к раствору 8 г (0,025 мо 7-ХЛОР-1,З-дигидро-2-(метоксикарбОнилметилен )-5-фенил-2Н-1,4-бензодиа зепина в 100 мл лед ной уксусной кислоты. Смесь перемешивают в атмос фаре азота в течение 10 мин. Продук начинает выкристаллизовыватьс  чере несколько минут. После разбавлени  J.OO мл воды осажденный продукт соби рают, промывают водой, сушат и пере кристаллизовывают из тётрагидрофура на/метанола и получают сложный метиловый эфир 7-хлор-(,-оксиимино-5-фенил-ЗН-1 ,4-бензодиазепин-2-уксус ной .кислоты в виде желтых кристаллов , т.пл. 235-237 0 (с разложенаем ) . . Сложный метиловый эфир 7-хлор-л-оксиимино-5-фенил-ЗН-1 , 4-бензодиаз пин-2-уксусной кислоты (3,6 г, 0,01 моль) раствор ют в смеси 200 м тетрагидрофурана и 100 мл метанола нагреванием. Прибавл ют никель Рене  (1 чайную ложку) и смесь гидрируют под ат1 юсферным давлением до уменьшени  поглощени  водорода (1 ч и 10 мин). Катализатор удал ют фильт рацией и фильтрат выпаривают,наконец , азеотропным путем с толуолом. Остаток раствор ют в 20 мл метанола По добавлении 3 мл триэтил-о-ацетат и 0,3 мл этанольного хлористого водорода (5%) раствор 5 мин нагревают с обратным холодильником. Обра зовавшийс  по упаривании остаток раствор ют хлористым метиленом и на сыщенным водным раствором бикарбона . та натри . Органическую фазу отдел ют ., сушат и упаривают. Кристаллизацией остатка из эфира получают 2 г (54%) метил-8-хлор-1-метил-б-фенил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата ,после перекристаллизации из хлористого метиле на/ эфир а/ гек сан а т.пл. 254-256°С. Пример 2. Смесь 0,74 г (2 ммоль) 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-имидазо U,5-aJ 11,4 бензодиазепин-3-карбоксилата и 20 мл этанола, содержащего 25% метиламина, нагревают 18 ч при в герметизированном реакторе. Растворитель упари вают, остаток кристаллизуют из метиленхлорида/зтанола , получа  0,6 г (В1%) 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-имидазо 1 г 5-а 1, 4 J бензодиазепин-3-N-мeтилкapбoкcaмидa , т.пл. 260- 263°С. Аналитически чиста  проба перекристаллизовываетс  из тетрагидрофурана/этанола . Пример 3. Смесь 7,7 г 8-хлор-6- (2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата , 100 мл изобутанола и 20 мл гидразина 1 ч нагревают с обратным холодильником. Полученный пос ле упаривани  сырой, продукт хроматографируют на 250 г силикагел  с применением 5%-ного этанола в хлористом метилене. Чистые фракции соедин ют и упаривают. Кристаллизацией остатка из хлористого метилена/простого эфира получают 4,6 г гидразида (60%) 8-хлор-6-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 235-237С. Пример 4. 4мл пирролидина добавл ют в раствор хлорангидрида кислоты, полученного из 1,85 г 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1, 5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты и 1,25 г п тихлористого фосфора в 250 мл хлористого метилена. Затем добавл ют 100 мл 10%-ного водного раствора карбоната натри , двухфазную смесь 1 ч размешивают при комнатной температуре . Органическ то фазу отдел ют, высушивают и упаривают. Кристаллизацией остатка из 2-пропанола/простого эфира получалот 1,6 г (76%) 1-18-хлор-6- (2гфторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин 3-оил пирролидина в виде бесцветного продукта, т.пл. 220-221° С после перекристаллизации из этилацетата/гексана , Пример-5. 10мл 2,2-,циметилги ,цразина добавл ют в раствор хлорангидрида, приготовленного из 1,85 г 8-хлор-6-.(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты и 1,25 г п тихлористого фосфора в 250 мл метиленхлорида. По добавлении 100 мл 10%-ного раствора водного карбоната натри  смесь полчаса перемешивают при комнатной температуре . Органический слой удал ют, высушивают и упаривают. Кристаллизацией остатка из эфира/этанола получают 1,3 г (63%) 2,2-диметилгидразида 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного продукта. Аналитическую пробу очищают хроматографией на 30-кратном количестве силикагел  с применением 100%-ного этанола в хлористом метилене (по объему). Материал кристаллизуют из хлористого метилева/этилацетата/гексана,т,пл. 238-240°С. Пример 6. 1,25 г (О,06 моль) п тихлористого фосфора добавл ют во взвесь 1,85 г (0,005 моль) 8-хлор-6- (2-фторфенил)-1-метил-4Н имидазо 1 , 5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена . После перемешивани  в течение 30 мнн на лед ной бане добавл ют 15 мл диэтиламина, затем 1.00 мл 10%-ного водного раствора карбоната натри . Двухфазную систему 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Органический слой отде|л ют , сушат сульфатом натри  и упаривают . Кристаллизацией остатка из хлористого метилена/простого эфира получают 1,6 г (75%) 8-хлор-К,Н-диэтил-6- ,(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо 1, I j 4 бенэодиаэепин-3-карбоксамида т.пл. 182-188 0. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из этилацетата/гексана, т,ш1.183-185 С.
Пример 7. П тихлористый фосфор (1,25 г, 0,006 моль) добавл ют во взвесь 1,85 г (0,005 моль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена. После перемешивани  в течение 30 мин на лед ной бане добавл ют 5 мл 2-(диметиламино) этиламина. Затем при добавлении 100 мл 10%-ного водного раствора карбоната натри  смесь полчаса размешивают при комнатной температуре. Метиленхлоридный слой отдел ют, . сушат и упаривают. Кристаллизацией остатка из 2-пропанола/простого эфира получают 1 г (45%) 8-хлор-2-диметиламиноэтил-6- (2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксамида ,т .пл. 209-2И С. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из этилацетата/гексана, т.пл. 210-213 с.
Пример 8. П тихлористый фосфор (1,25 г, 0,06 моль) добавл ют во взвесь 1,85 г (0,005 моль) 8-хлор-6- (2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена. После перемешивани  в тече ние 30 мин на лед ной бане добавл ют 25 мл 25%-ного метанольного раствора аммиака. После размешивани  в течение 10 мин добавл ют 50 мл 10%-ного. водного раствора карбоната натри , продолжа  размешивать при комнатной температурееще 1 ч. Метиленхлоридный слой отдел ют, высушивают и упаривают . Остаток раствор ют в смеси хлористого метилена с этанолом. Раствор фильтруют через слой силикагел , фильтрат упаривают. Кристаллизацией остатка из этанола получают 0,7 г (38%) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из этанола/тетрагидзофурана , т.пл. 300-305°С.
Пример 9; П тихлористый фосфор (1,25 г, 0,06 моль) добавл ют во взвесь 1,85 г (0,005 моль) 8-хлор-6- (2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена. После перемешивани  в течение 30 мин на лед ной бане добавл ют 4 мл диметиламина. После размешивани  в течение 1 ч прикомнатной температуре реакционную смесь промывают 10%-ным водным раствором карбоната натри , высушивают и упаривают . Остаток очищают хроматографией на 40 г силикагел  ic применением 5% по объему этанола в хлористом метилене. Кристаллизацией соединенных чистых фракцией из эфира/ гексана получают 1,1 г (55%) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-М,Ы-диметил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 177-179 С. Получают также фракцию с более низкой температурой плавлени  (158-160°С).
Пример 10. Раствор 1,0 г (2,31 моль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-фенил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 5 vin тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение получаса, затем его осторожно прибавл ют по капл м к 70 мл холодного 40%-ного водного диметиламина. Бурый твердый продукт собирают, промывеиот водой, высушивают и хроматографируют на силикагеле с применением этилацетата в качестве растворител  дл  элюировани , получа  0,5 г .Ы,Н-диметил- 8-клор-б- (2-фторфенил)-1-фенил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин -3-карбоксамида в виде бурой пены. Путем 3-кратной перекристаллизации из ацетона/воды получают аналитически чистую пробу, т.пл.221223°С .
Пример 11. Раствор 1,0 г (2,31 ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-фенил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3 карбоковой кислоты в 5 мл тионилхлорида нахревают с обратным холодильником в течение получаса, затем его осторожно прибавл ют к 70 мл холодной гидроокиси аммони . Розовый твердый продукт собирают, промывают водой, сушат на воздухе и хроматографируют на силикагеле с применением этилацетата в качестве растворител  дл  элюировани , получа  0,48 г 8-хлор-6т(2-фторфенил)-1-фенил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодйазепин-3-карбоксамида в виде бурой пены. Путем порошковани  ацетоном получают аналитически чистую пробу в виде белого порошка, т.пл. 260262°С .
Пример 12. Размешиваемую суспензию 1,2 .г (0,0031 моль) этил-8-хлор-б- (2-хлорфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата в 25 мл хлористого метилена охлаждают в лед ной ванне и обрабатывают 0,7 г (0,004 моль) п тихлористого фосфора порци ми. Смесь защищают с помощью сушильной трубки и продолжают перемешивать на холоде в течение получаса; в течение этого времени больша  часть твердого про5 вукта раствор етс . Продолжают охлаждать и перемешивать, смесь обрабатывают газообразным аммиаком в течение 5 мин и продолжают перемешивать в течение получаса на холоде Смесь выпаривают в вакууме, получа  легкий твердый продукт, который перемешивают с разбавленным водным аммиаком и фильтруют через крупную воронку из спекшегос  стекла.После .промывки водой твердый продукт сушат воздухом на воронке и получают 1 г (83%) 8-хлор-6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксамида . Перекристаллизацией пробы из раствора хлористого метилена/этанола (2;1) получают белые плитки, т.пл. 318-3200с (с разложением ) .
Пример 13. 8-Хлор-6-(2-хлорфенил )-1-(2-пиридил)-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепнн-3-карбоксамид .
3 г (0,0145 моль) п тихлористого фосфора прибавл ют к суспензии 4 г . (0,0089 моль) 8-хлор-б-(2-хлорфенил )-1-(2-пиридил)-4Н-имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена, охлажденной льдом/водой. После перемешивани  в течение 30 мин надо льдом/водои впускают аммиак до тех ,пор, пока смесь не про вит щелочную реакцию. Затем прибавл ют 20 мл водного аммони , 200 мл хлористого метилена и продолжают перемешивание в течение 15 мин. Органический слой выдел ют, сушат сульфатом натри  и пропускают над подушкой силикагел  с применением 5% (объем/объем) этанола в хлористом метилене. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют ,из этанола/этилацетата и получают 3,25 г (81%) не совсем белых кристаллов , которые перекристаллизовывают дл  анализа из хлористого метилена/ /этилацетата, т.пл. 25.5-257°С,После вторичного отстаивани  и плавлени  т.пл. 275-278°С.
Пример 14. 8-Хлор-6-(2хлорфенил )-1-пропил-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбокс .амид.
Путем реакции 1,5 г (3,5 ) метил-8-хлор-б-(2-хлорфенил)-1-пропил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата с 20 мл метанольного аммиака получают по услови м , описанным в примере 15, 1,1 г (75%) целевого продукта, кристаллизуют из хлористого метилена/этанола, т. л. 298-ЗОООс.
Пример 15. 8-Хлор-б-(2-хлорфенил ) -1-изопропил-4Н-имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксамид.
Смесь 1,3 г (3 ммоль) метил-8-хлор-б- (2-хлорфенил)-1-изопропил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата и 20 мл метанола, содержащего 20 вес.% аммони , нагревают в автоклаве при 130 С в течение 20 ч. Растворитель выпаривают, остаток кристаллизуют из хлористого метилена/этанола и получают 1,1 г (87%) целевого продукта,т.пл. 328ЗЗО С . Аналитическую пробу перекрис-, таллизовывают из тех же самых растворителей .
Пример 16. П тихлористый фосфор (1,1 г, 5,2 ммоль) добавл ют к суспензии 1,6 г (4 моль) 6-(20 -хлорфенил)-1-метил-8-нитро-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена, охлаждаемого лед ной водой. После перемешивани  в тече5 ние 30 мин пропускают струю аммигжа до тех пор, пока смесь не становитс  щелочной, и перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре . Добавл ют воду и органичес0 кий слой отдел ют, высушивают и упаривают . Кристаллизацией остатка из метанола/этилацетата получают 1,1 г (69%) 3-карбоксамида б-(2-хлорфенил ) -1-метил-8-нитро-4Н-имидазо 1,,4Jбензодиазепина в виде
5 желтоватых кристаллов, т.пл. 300°С. Образец дл  анализа перекристаллизовывают из того же растворител .
Пример 17. К раствору 0,8 г (0,00204 моль) 8-хлор-б-(2-хлорфе0 нил)-1-метил-4Н-имидазо 1,5-а тиено 3,,4 диазепина 3-карбоновой кислоты в 100 МП сухого дихлорметана в лед ной бане добавл ют 0,46 г (0,0022 моль) п тихлористого фосфора.
5 Через 30 ivMH пропускают через раствор аммиак в продолжении 5 мин при перемешивании . Через 2 ч добавл ют 75 мл воды и продукт отфильтровывают. Отдел ют дихлорметан, высушивают и упа0 ривают. Продукт, полученный кристаллизацией остатка из этанола, соедин ют с первым осадком и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола с получением 0,65 г (81%) 3-карбоксамида 8-хлор-6-(2-хлорфе5 нил ) -1-метил-4Н-имидазо 1,5-а тиено 3 ,,4 диазепина в виде белых палок, т.пл. 300-305°С.
Пример 18. 0,46 г (2,2 ммоль) п тихлористого фосфора добавл ют
0 к суспензии 0,785 г (2 ммоль) 8-хлор-б- (2-хлорфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,5-а тиено 3,,4 диазепин-3-карбоновой кислоты в 50 мл хлористого метилена. После перемеши5 вани  на лед ной бане в течение 30 мин ввод т диметиламин до достижени  щелочной реакции. Затем 30 мин перемешивают при комнатной температуре и промывают насыщенным раствором бикарбоната натри , сушат и
0 упаривают. Кристаллизацией остатка из этилацетата/npocTOio эфира получают 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1,N,Nтриметил-4Н-имидазо11 ,5-а тиено , 2-f 1,4 диaзeпин-3-кapбoкca и i
5
в виде кристаллов не совсем белого цвета, которые перекристаллизовывают дл  анализа из этилацетата,т.пл. 197 .
Пример 19. 8-Хлор-б-{2-хлорфенил )-1-(2-диметиламиноэтил}-4Н-имидазо 1 ,5-aj 11,4 бензодиазепин-3 карбоксамид .
Смесь 0,46 г метил-8-хлор-б-(2-хлорфенил )-1-(2-диметиламиноэтил) 4Н имидазо U , 5-а 1,4 бензодиазегган 3-карбоксилата и 10 мл метанола, содержащего 20% аммиака, нагревают в бомбе в течение 20 ч при 130°С, Растворитель выпаривают и остаток подвергают хроматографии на силикагеле (7 г) в применением 20% этанола в хлористом метилене. Путем кристаллизации чистых фракций из 2-пропанол получают 80 мг (18%) чистого продукта , т.пл. 249-251°С.
Пример 20, 8--Хлор-б-{2-хлорфенил ) Н-метил-1 метилаглинометил-4Н -имидазо L1,5-а 1,4 бензодиазепин-3 карбоксамид .
Раствор метиламина в тетрагидрофуране (75 мл), содержащий 20% метиламина , прибавл ют к раствору 3 г .(бр9 ммоль) метил-8-хлор 1-хлорметил б (2-зшорфенил)-4Н имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксилата в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают до 100°С в течение 18 ч в герметическом сосуде. Растворитель выпаривают, остаток кристаллизуют из этанола и получают 1,9 г (64%) целевого продукта, который хроматографией на 50 г оиликагел  с применением 5% (объем/объем) этанола в хлористом метилене. Комбинированные чистые фракции дают 1,5 г продукта, т„Ш1. 270 273- С после выпаривани  и кристаллизации из хлористого метилена/этанола, Пример 21. 13 г (66%) 1-безил-а-хлор-б- (2-хлорфенил) -4Н-имида30 1 ,5-а 1 4}бензодиазепин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 305-310 0 (-С разложением) взвешивают в 30 мл хлористого метилена. Добавл ют п тихлористый фосфор (0,8 г) и ,смесь перемешивают на бане с лед ной водой в течение 30 мин. Затем ввод т аммиак до тех пор, пока реакционна  смесь не станет щелочной. После перем цшвани  в течение 15 мин при конатной температуре добавл ют водный амм1; ак и двухфазовую систему продолжаю леремепш ват ь 15 мин„ Фазу хлористого метилена отдел ют, высушивают и упаривают. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацетата/метанола, получа  0,85 (63%) 3-карбоксамид 1-бензил-8-хлор-6- (2-хлорфенил)-4Н-имидазо 1, 5-а 11,4 бензодиазепина в виде бесцветного продукта, т.пл. 282-284 С.
Образец дл  анализа хроматографируют на силинагеле (всего 4-0 перегибов ), примен   хлористый метилен/этилацетат (Itl) дл  элюировани , т.пл. 286-288°С.
Пример 22. 8-Хлор-6-фенил-4Н-И иидазо 1, 5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксамид .
Смесь 5 г метил-8-хлор-6-фенил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата и 100 мл метанола , содержащего 20% аммиака, нагревают в автоклаве до в течение 8 ч. Осажденные кристаллы собирают , перекристаллизовывают из тетрагидрофурана/метанола и получают 2,2 (46%) целевого продукта, т.пл. 295296С . Аналитическую пробу перекристаллизовывают из диметилформамида/ /простого эфира, т.пл. 296-297°С.
Пример 23. 8-Хлор-6-(2-фтдрфенил )-4Н-имидазо Ц,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксамид .
2,6 г (0,0125 моль) п тихлористого фосфора прибавл ют к суспензии 3,55 г (0,01 моль) 8-хлор-б-(2-фторфенил )-4Н-имидазо Ц,5-а 1,4j бензодиазеп 1Н-3-карбоновой . кислоты в 200 мл хлористого метилена, охлажденной льдом/водой. После перемешивани  в течение 30 мин пропускают аммиак до тех пор, пока реакционна  смесь не станет щелочной. Спуст  15 мин прибавл ют водный аг.1миак и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Затем реакционную смесь распредел ют между водой и хлористым метиленом, содержащим 10% (объем/ /объем) этанола. Раствор выпаривают, твердый остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,6 г .(45%) целевого продукта. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из тетрагидрофурана/этанола, т.пл. 292- 294°С.
Пример 24. 8-Хлор-6-(2-хлорфенил ) -4Н-имидазо 1, 5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксг.,
Смесь 5 г (0,013 моль) метил-8-хлор-6- (2-хлорфенил)-4Н-имидазо ,,4 бензодиазепин-3-карбокслата и 75 мл метанола, содержащего 20% аммиака, нагревают в автоклаве при в течение 18 ч. Реаки.ионную смесь, из которой целевой продукт выкристаллизовываетс , нагревают в метаноле/хлористом метилене до завершени  растворени . Путем фильтрации и концентрации получают 3,5 г целевого продукта т.пл. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из хлористого метилена/этано
Пример 25. 8-Xлop-N,N-диметил-6-фенил-4Н-имидазо L1,5-а 1,4 бензодиазепин-3-карбоксамид.
Смесь 5 г (0,014 моль) метил-Ь-хлор-6-фенил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата, 2,4 г (0,043 моль) гидроокиси кали ,10 мл воды и 140 мл метанола нагревают до температуры дефлегмации в течение 6 ч. Растворитель выпаривают и остаток раствор ют в воде. Раствор фильт руют и подкисл ют лед ной уксусной кислотой. Осажденные кристаллы собирают и кристаллизуют из хлористого метилена/этанола и получают 4,0 г ( 83%) В-хлор-б-фенил-4Н-имидаэо 1,5- 11,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты , т.пл. 2б8-270°С. 1 г этой кислоты перемешивают с 1,3.г п тихлористого фосфора и 100 м хлористого метилена при комнатной температуре в течение 2 ч. Диметиламин барботируют в смесь при охлаждении до получени  прозрачного раствора с основным рН. Раствор затем промывают раствором хлористого натри  и -водой. Хлористометиленовый сло сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из простого эфира получают 0,6 г (57%) целевого продукта, который перекристаллизовывают из хлористого метилена/ этилацетат а дл  анализа, т.пл. 231-233°С. Пример 26. 8-хлор-б-(2-хлор фенил) -Ы,Ы-диметил-4Н-имидазо 1,5-а 11,4 бензодиазепин-3-карбоксамид. Смесь 2 г метил-8-хлор-б-(2-хлорфенил )-4Н-имидазо 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксилата , 15 мл гекса метилфосфорного триамида и 1,5 г хлористого лити  нагревают до 225с. Охлажденную реакционную смесь распре дел ют между водой и хлористым метиленом/простым эфиром. Органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната , сушат и выпаривают. Путем кристаллизации из простого эфира получают 1,2 г (58%) целевого продукта который перекристаллизовывают из этилацетата/метанола дл  анализа, т.пл. 240-242QC. Пример 27. 8-Хлор-6-фенил-1 ,Ы,Ы-триметил-4Н-имидазо11,5-а 1, бензодиазепин-3-карбоксамид. Смесь 1,5 г (4,2 моль) 8-хлор-1-метил-б-фенил-4Н-имидазо 1 , 1,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты , 1,7 (8 ммоль) п тихлористо го фосфора и 100 мл -хлористого мети-лена перемешивают в атмосфере аргона в течение 3 ч. Диметиламин прибавл ют при комнатной температуре до получени  прозрачного раствора с основным рН. Раствор промывают водой , сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из этилацетата/ .простого эфира/гексана и перекристал лизации из простого эфира получают 0,6 г (37%) целевого продукта, т.пл. 173-1 750с. Пример 28. 8-Хлор-6-(2-фтор фенил)-1-метил-Ы-фенил-4Н-имидазо 1,5-а 1,4 бензодиазепин З-карбэкса мид.1 ,3 г (6,25 ммоль) п тихлористого фосфора прибавл ют- к суспензии 1,9 г (5 ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1, 5-а 1,4 бенэодаазепин-3-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена.После пере мешивани  в течение 30 мин с охлаждением над льдом/водой прибавл ют 7 мл анилина и продолжают перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре .Реакционную смесь распредел ют между 10%-ным водным раствором карбоната натри  и хлористым метиленом. Органический слой сушат и выпаривают . Путем кристаллизации остатка из простого эфира и перекристаллизации из хлористого метилена/этанола получают 1,4 г (63%) целевого продукта , который перекристаллизовнвают из тетрагидрофурана/этанола дл  анализа , т.пл. 228-288°С. Пример 29. 8-Хлор-Ы-циклопропил-б- (2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоксами д. 1,3 г (6,25 ммоль) п тихлористого фосфора прибавл ют к суспензии 1,9 г (5,1 ммоль) 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена. После перемешивани  в течение 30 мин над льдом/водои прибавл ют 3 мл циклопропиламина и тфодолжают перемешивание в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают водным раствором карбоната натри , сушат и выпаривают. Остаток пропускают над подушкой силикагел  с Щ5именением 10% (объем/ /объем) этанола в хлористом метилене . Путем кристаллизации продукта из этилацетата/гексана получают 1,3 г (62%) целевого продукта в виде кристаллов , т.пл. 19б-197°С. Пример 30. 8-Хлор-б-(2-хлорфенил )-1,N,N-тpимeтил-4H-имидaзo 1,,4 бензодиазепин-3-карбоксамид . Перемешиваемую суспензию 3,6 г (0,0093 моль) 8-хлор-б-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-имидазо 1 ,,4 бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 75 мл дихлорметана охлаждают в лед ной бане и обрабатывают 2,1 г (0,01 моль) п тихлористого фосфора порци ми. Реакцию ведут в отсутствие влаги с сушильной трубкой, перемешивание на холоде продолжают еще 30 мин Охлажда  дальше, барботируют диметиламин в раствор в течение 5 мин и продолжают перемешивание еще в течение 30 мин. Смесь выпаривают под уменьшенным давлением досуха. Резинообразный остаток перемешивают с водой и подщелачивают гидроокисью аммони . Путем экстракции хлористым метиленом с последующими сушкой и выпариванием в вакууме получают красноватобурую пену. Пену раствор ют в 600 мл кип щего эфира и фильтруют дл  удалени  нерастворимого остатка. После

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    1. Способ получения производных имидазо[1,5—al[1,4]диазепина общей формулы · ί
    η - 0—4 или R4 и Ry вместе образуют пирролидиноради кал;
    R3 обозначает фенил или о-галоидфенил ;
    группа где Rq < группу,
    ИЛИ 1 щ и й с формулы обозначает галоид или нитроих солей, отличаючто соединение общей
    R4tА.и имеют значения, укавыше; где занные
    Y обозначает низший алкоксил или хлор, подвергают взаимодействию с амиобщей ном формулы hnr4r5,
    R5 имеют значения, указанпричем, если Y — низший то R5 — водород или групRfiR^, где η обозначает 0, где А обозначает -C(R3)=N-;
    R4 - водород, низший алкил, фенил, моно(низший)алкиламино(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил, (низший)алканоиламино(низший)алкил, N—(низший)-алкил, N-(низший)алканоиламино.(низший) алкил, пиридил, фенил (низший)алкил, или толил(низший)алкил;
    R2 - группа -CONR4 R5, где R^ водород или низший алкил, R5 - водород, низший алкил, фенил, хлорфенил, толил или группа -(CHg )n R6R?,где Rg и Ry - водород или низший алкил, а
SU762328361A 1975-08-07 1976-03-09 Способ получени производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей SU730308A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60269175A 1975-08-07 1975-08-07
US66366076A 1976-03-04 1976-03-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU730308A3 true SU730308A3 (ru) 1980-04-25

Family

ID=27084218

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762328361A SU730308A3 (ru) 1975-08-07 1976-03-09 Способ получени производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей
SU772461008A SU725563A3 (ru) 1975-08-07 1977-03-17 Способ получени производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772461008A SU725563A3 (ru) 1975-08-07 1977-03-17 Способ получени производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS5219697A (ru)
AR (2) AR218433A1 (ru)
BR (1) BR7604545A (ru)
DD (1) DD126642A5 (ru)
DK (1) DK162495C (ru)
ES (4) ES446261A1 (ru)
FI (1) FI63405C (ru)
GR (1) GR58471B (ru)
HK (1) HK63481A (ru)
HU (2) HU189631B (ru)
IE (1) IE43762B1 (ru)
IL (3) IL49161A (ru)
KE (1) KE3174A (ru)
MY (1) MY8200215A (ru)
NO (3) NO148814C (ru)
NZ (1) NZ180218A (ru)
PH (1) PH16624A (ru)
PL (2) PL106837B1 (ru)
PT (1) PT64882B (ru)
SU (2) SU730308A3 (ru)
YU (1) YU42801B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2134269C1 (ru) * 1992-12-04 1999-08-10 Жансен Фармасетика Н.В. Производные имидазо/1,2а/тиено/2,3-d/азепинов, способ их получения, промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ их получения
RU2139873C1 (ru) * 1994-03-16 1999-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
JPS60178016U (ja) * 1984-05-01 1985-11-26 住友ゴム工業株式会社 車止め部材
MX2007004640A (es) * 2004-10-20 2007-06-08 Hoffmann La Roche Derivados de benzodiazepina sustituidos con halogeno.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2134269C1 (ru) * 1992-12-04 1999-08-10 Жансен Фармасетика Н.В. Производные имидазо/1,2а/тиено/2,3-d/азепинов, способ их получения, промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ их получения
RU2139873C1 (ru) * 1994-03-16 1999-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6249273B2 (ru) 1987-10-19
AR218433A1 (es) 1980-06-13
KE3174A (en) 1982-01-08
PT64882B (fr) 1978-11-06
NO149136B (no) 1983-11-14
DD126642A5 (ru) 1977-08-03
ES462846A1 (es) 1978-12-16
ES462844A1 (es) 1978-12-16
NO148814B (no) 1983-09-12
AR215887A1 (es) 1979-11-15
YU218082A (en) 1983-12-31
IE43762L (en) 1977-02-07
PL106837B1 (pl) 1980-01-31
NO149136C (no) 1984-02-29
DK162495C (da) 1992-03-30
DK101176A (da) 1977-02-08
MY8200215A (en) 1982-12-31
PH16624A (en) 1983-11-28
NO760798L (ru) 1977-02-08
ES446261A1 (es) 1977-12-16
HK63481A (en) 1981-12-24
IE43762B1 (en) 1981-05-20
FI63405C (fi) 1983-06-10
FI760589A7 (ru) 1977-02-08
IL49161A (en) 1982-04-30
NO149137C (no) 1984-02-29
BR7604545A (pt) 1977-08-02
YU42801B (en) 1988-12-31
NO148814C (no) 1983-12-21
DK162495B (da) 1991-11-04
PL106252B1 (pl) 1979-12-31
ES462843A1 (es) 1978-12-16
JPS5219697A (en) 1977-02-15
NO149137B (no) 1983-11-14
NO802652L (no) 1977-02-08
IL56414A0 (en) 1979-03-12
PT64882A (pt) 1976-04-01
HU181885B (en) 1983-11-28
IL56415A0 (en) 1979-03-12
NZ180218A (en) 1983-07-15
IL49161A0 (en) 1976-07-30
FI63405B (fi) 1983-02-28
GR58471B (en) 1977-10-14
HU189631B (en) 1986-07-28
NO802651L (no) 1977-02-08
SU725563A3 (ru) 1980-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ho et al. Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of 4, 5, 6, 7-Tetrahydro-5-methylimidazo [4, 5, 1-jk][1, 4] benzodiazepin-2 (1H)-one (TlBO) Derivatives. 4
CA2258885A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
IL100449A (en) N-acylated-1-(4-aminophenyl)-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SU691089A3 (ru) Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов
SU814278A3 (ru) Способ получени соединенийиМидАзО (1,5-A)(1,4)диАзЕпиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиМЕНи-МыХ СОлЕй
DE2609486C2 (ru)
NO126325B (ru)
US4183932A (en) Fused quinazolinones and preparation thereof
SU576928A3 (ru) Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей
US4017492A (en) As-triazinobenzodiazepin-1-ones
Tumkevicius et al. Synthesis of novel thieno-and pyrrolo [2, 3-d] pyrimidines peri-fused with pyrimidine, 1, 4-diazepine and 1, 4-thiazepine rings
SU725563A3 (ru) Способ получени производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей
US5962450A (en) Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments
Klaubert et al. Synthesis of 5H‐tetrazolo [5, 1‐c][1, 4] benzodiazepines
US3882112A (en) 7-Phenyl-3-{8 2-(dialkylamino)-alkyl{9 -3,4-dihydroas-triazino{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-2(1h)-ones
FI77032C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner.
Fryer et al. Quinazolincs and 1, 4‐benzodiazepines. LXXXVI. The synthesis of imidazothienodiazepines and imidazopyrazolodiazepines
HUT64956A (en) Method for producing imidazo-pyridine derivatives
US3842080A (en) 7-phenylpyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones
PL100184B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny
US3996230A (en) 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US3892763A (en) 1-Propynylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
KR840002269B1 (ko) 이미다조 벤조디아제핀 유도체의 제조방법
SU1077571A3 (ru) Способ получени производных пиразоло-/1,5- @ /пиримидина
JPS61178970A (ja) 新規２−置換された１，４−ベンゾジアゼピンの製法