SU770040A1 - Производные бензофурана, обладающие нейтропным действием депримирующего типа - Google Patents

Description

з) R CI-Ц, R Н и) К И, К,Ж-( ,) к) R СНз, RrHN-) R2 N Способ получени  соединени  фор мулы I даклюмаетс  в том, что 2-ар 3- (5 ;-и10рпентил-1) -бензофуран форм лы /(dl-LLcJl -где R и R имеют указанные значени  подвергают взаимодействию с азотистым основанием общей формулы Я.Н, где RH имеет указанные значени  Процесс провод т в среде инертного органического растворител  или без растворител . В качестве растворител  предпоч тительно используют.ароматические углеводороды, например ксилол, толу ол. Процесс ускор етс , если его пр вод т в присутствии иодида кали  или иодида натри  Процесс можно проводить в среде избытка соединений основного хара тера без использовани  органическо растворител . П р и м е р 1. Хлоргидрат 2-(фторфенил ) -3- (5-пиперидинопентил-1 5 нитробензофурана (1а). Смесь 1 г 2-(п-фторфенил)-3-(5хлорпентил-1 )-5-нитробензофурана кип т т 5 ч. Выпавший осадок хлоргидрата пиперидина отфильтровывают. После упаривани  толуольного раствора остаток в виде масла раствор ют г в 30 мл эфира, раствор высушивают над сульфатом магни . Сульфат маги  отфильтровывают. Из эфирного фильтрата подкислением раствором хлористого водорода в абсолютном эфире получают П,б г (9,2) (la), т.пл. 229 23ПС (из абсолютного спирта ). Найдено,: С 64,7; И 6,1; С1 7,9; N 6,3. . 24 f6ClFN203. Вычислено,i: С 64,5; Н 6,3; С1 7,9; N 6,3о П р и м е р 2„ Хлоргидрат 2-(п фторфенил)-3(5-морфолинопентил-1)5-нитробензофурана (l6) Смесь 1,2 г 2-(п-фторфенил)-3 (5-хлорпентил-1)-5-нитробензофурана и 1,2 мл морфолина кип т т 3,5 ч в присутствии каталитического количества иодида кали  в 5 мл ксилола. После охлаждени  реакционной массы отфильтровывают выпавший осадок хлоргидрата морфолина. Ксилольный раствор упаривают, остаток - масло раствор ют в ЗП мл эфира, высушивают надсульфатом магни . Сульфат магни  отфильтровывают Из эфирного фильтрата подкислением раствором хлористого водорода в абсолютном эфире получают 0,7 г (7%) (16), т.пл. 217-21Р,с (из абсолютного спирта). Найдено,: С 61,6; Н 5,7;. С1 7.7; N 6,3. C,,31%C1FN O Вычислено,;; С61,5;К5,8; С1 7,9; N 6,24, Примерз. .Хлоргидрат 2-фенил3- (5-пиперидинопентил-1)5-нитробензофурана (1в) Аналогично предыдущему из 1,5 г 2-фенил-З- (5-хлорпентил-1 )-3-нитро-. бензофурана и 2 мл пиперидина в 5мл толуола получают 1,5 г (1 ), т.пл. 2П8-2П9,5С (из абсолютного спирта) , выход 80°:„ Найдено,%: С 67,1; Н 6,8; С1 8,1; N 6,5. C 4H29C1N203. Вычислено,: С 67,2; Н 6,8; С18,3 N 6,5. П р и м е р t. Хлоргидрат 2-(птоллл ) -3- (5-пиперидинопентил-1 ) -S 5 Аналогично примеру . из 1,3 г 2-(п-толил)-3(5 хлорпентил-1)5 нитробензофурана и 1,5 мл пиперидин в 5 мл толуола получают 1,5 г (Тг) т.пл, 19,5-1 ЯР,с (из абсолютного спирта),- выход , Найдено,: С С1 7,9 31 СХНгПз Вычислено, С 67,8; Н 7,1; С1 8,0; М 6,3. П р и м е р 5. Хлоргидрат 2-фенил-3 (5 морфолинопентил-1)-5 нитро бензофурана (1д)о Аналогично примеру 2 из 1,1 г 2-фенил-З(5-хлорпенил-1)-5-нитробе зофурана и 1,5 мл морфолина в 5 мл ксилола получают 1 целевог продукта, т.пл, ,5°С (из абс лютного спирта) , выход , Найдено ,%: С 63,9; Н 6,2; С1 8,2 N 6,3,. C2,H /:iN204. Вычислено,%: С 64,1; К 6,3; С1 8,2; CN 6,5. П р и м е р 6, Хлоргидрат 2-(птолил )-3 (5 морфолинопентил-1) -5 нитробензофурана (le). 1,16 г 2-(п-толил)-3-(5 хлорпенил-1 )-5 нитробензофурана в 7 мл мо фолина кип т т 3 ч. Выпавший осадок хлоргидрата морфолина отфильтровыва ют, к реакционной массе приливают 30 мл.ксилола, ксилол и избыток мор фолина отгон ют при 60-70°Г,/.0 мм. Оставшеес  масло раствор ют в 30 мл абсолютного эфира. Из эфирного раст . вора подкислением раствором хлористого водорода в эфире получают 1,3 (1г), т;пл, 232-233°Г: (из абсолютно го.спирта), выход 9, Найдено,%: С 64,8; Н 6,5; С1 8,0 N 6,6. С 24гд - 2 4 Вычислено,%: С 64,8; Н 6,6; С1 8,0; N 6,3, П р и м е р 7. Хлоргидрат 2-фенил-З- (5-Циклогексиламинопентил-1)5-нитробензофурана (1ж). Аналогично примеру 5 из 2 г 2-фе нил-3(5 хлорпентил-1)-5-нитробензо фурана и 2 мл циклогексиламина в 7 мл ксилола получают 1,В г (Тж) т.пло 2 9-250 0 (из абсолютного спирта), выход 70%, Найдено,о: С 67,5; Н 7,1; С1 8,1 м f, л 0 Вычислено,: С 67,8; Н 7,1; С1 8,0; N 6,3. П р и м е р Я. Хлоргидрат 2-(птолил )-3-(5 циклогексиламинопентил1 )-бензофурана (1з). Аналогично примеру 5 из 3,5 г 2- (п-толил) -3- (5-хлорпентмл-2 )-бензофу.pahla и 3 мл циклогексиламина Б 10 мл ксилола получают 2,2 г (1з) т,пл. 226-227° (из спирта), выход k3%, Найдено,о: С 76,1 ; Н 7,9; С1 8,4; N 3,5. C26H,,,C1NO Вычислено,: С 76,1; Н 7,9; С1 8,6; N 3,4 , . П р и м е р 9. Хлоргидрат 2-фенил3 (5 ииклогексиламинопентил-1)-бензофурана (IM). Аналогично примеру 5 из 3,55 г 2-фенил-З-(5-хлорпенил-1)-бензофурана и 3 мл циклогексиламина в 10 мл ксилола получают 1,15 г (1и), т.пл. 191-192°С (из спирта), выход 24,4. Найдено,i: С 75,8; Н 8,2; С1 8,9; N3,5. Cg5l 3zClNO Вычислено,%: С 75,5; И 8,1; С1 8,9; N 3,5,- - . П р и м е р in. Хлоргидрат 2-(птолил )-3(5 циклогексиламинопентил1 )-5-нитробензофурана (1к). Аналогично примеру 5 из 1,5 г 2- (п-толил)-3-(5 хлорпенил-1)-5-нитробензофурана и 2 мл циклогексилами на в 7 мл ксилола получают 1 г (1к). т.пл, (из спирта), выход 52,2. Найдено,: С 68,3; Н 7,3; С1 7 ,6 ; N 6,1 . . Вычислено,И:-С 68,3; Н 7,8; С1 7,6; N 6,1. Нейротропную активность исследовали в опытах на белых мышах весом IP-24 г. Вещества раствор ли в твине-30 и вводили внутрибрюшинно. Эффекты регистрировали в разных сери х экспериментов спуст  30-бП мин после введени  веиеств. Использовали еледуЮ1ние тесты: вли ние на продолжительность тиопентал-натриевого наркоза (тиопентал-натри  внутривенно в дозе 30 мг/кг), спонтанную двигательную активность, фенаминовую гиперактизность (фенамин внутрибрюПМНМО П Л.ООО 1О чг-/: 1- / .-, (;. i - . дать судорожное действие кора зола и фазу тонической экстензии при максимальном электроиюке. Токсичность определ ли при в.нутрибрюшинном введении веществ и наблюдении за мышами в течение суток, учитыва  величину переносимой и смертельной дозы. Параллельно дл  сравнени  испытывали деис вне карбидина. : Результаты экспериментов представ лены в таблице, из которой видно, что соединени  формулы I обладают центральным-, н.ейротропным действием депримирующего типа, отлича сь между собой величиной эффекта, спектром фармакологической активности и токсичностью . Более широкий спектр вы влен у соединени  1д, которое оказалосв- активным по всем тестам. При дозе 50 мг/кг это вещество увеличивает продолжительность тиопенталнатриевого наркоза более чем на 1 ч. При дозе Во мг/кг снижает спонтанную двигательную активность в 2 раза и, фенаминовую гиперактивность в 1,6 паза, обладает антикоразоловым эффектом, вызывает миорелаксацию и предупреждает Фазу тонической экстензии при электрошоке. Сходное -8 а по некоторым тестам более сильное депримирующее действие вы влено в опытах с ве1цествами IB, 1г, 1е, 1е и IK. Менее активны вещества 1а и 16. . Токсичность исследованных веществ (летальна  доза) колеблетс  в пределах Р-П-5ПО мг/кг. Менее токсичны соединени  1а и 1б, более - Дж, 1и,1к. Полученные результаты свидетельстByiOT , что производные бензофурана формулы I оказывают выраженное депримирующее вли ние на де тельность центральной нервной системы: потенцируют тиопентал-натриевый наркоз, снижают спонтанную двигательную активность , фенаминовую гиперактивность и вызывает миорелаксацию. Вещества 1в и 1д обладают также противосудорожным действием. ь f . Таким образом, производные бензофурана формулы I обладают р дом свойств, характерных дл  нейролептиков и -транквилизатрров, в частности имеют сходство с карбидином, В отличие от последнего некоторые из соединенийпро вл ют противосудорожное действие.