SU772481A3 - Способ получени пентапептидов или их эфиров или их амидов или их солей - Google Patents
Способ получени пентапептидов или их эфиров или их амидов или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU772481A3 SU772481A3 SU772521797A SU2521797A SU772481A3 SU 772481 A3 SU772481 A3 SU 772481A3 SU 772521797 A SU772521797 A SU 772521797A SU 2521797 A SU2521797 A SU 2521797A SU 772481 A3 SU772481 A3 SU 772481A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- dissolved
- evaporated
- residue
- filtered
- washed
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 abstract 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 abstract 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 5
- -1 Methyl benzyloxycarbonyl Chemical group 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDKDGDIWEUUXSH-UHFFFAOYSA-N Thymophthalein Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)C)=C1C LDKDGDIWEUUXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N Allyxycarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(N(CC=C)CC=C)C(C)=C1 FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004727 Noryl Substances 0.000 description 1
- 229920001207 Noryl Polymers 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKWLYKNUCLIRG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CN(C)C=O NJKWLYKNUCLIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQILRVCDUDSEB-UHFFFAOYSA-N n-chloroethanamine Chemical compound CCNCl ZPQILRVCDUDSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/70—Enkephalins
- C07K14/702—Enkephalins with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Изобретение относитс к способу получени новых пентапептидов или их солей, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине.
В пептидной химии широко известе.н способ получени пептидов путем постепенного наращивани пептидной цепи конденсацией аминокислот или пептидных фрагментов с использованием различных методов, например карбодиимидного , метода активированных эфиров и т, п. ll.
Цель изобретени - получение с помощью известных методов пептидной химии новых пентапептидов или их солей , облада ощих интересными фармакологическими свойствами.
Поставленна цель достигаетс описываемым способом получени пентапептидов формулы I
Tyr-A-G1y-Phe-B-X-Y /
где А - D-Ala, 0-Met, D-NLeu,
В - N-Leu, изоиеи, Pro,
X - О, NH,
Y - Н, Me, Et ,
или их эфиров или их амидов, или их солей, заключающийс в том, что
норлейцин, изолейцин или пролин, или их сложноэфирные, или амидные производные конденсируют с следующими , имеющими у N-конца отщепл емые защитные группы аминокислотами и/или пептидными фрагментами с последующим сн тием защитных групп и выделением целевого продукта в виде эфира, амида, соли или кислоты.
fO
В качестве предпочтительного варианта способа конденсацию провод т или карбамидным методом, или с использованием метода активированных
15 . эфиров.
В тексте использованы следующие сокращени .
Трехбуквенные сокращени аминокислот следующие:
20
Ala - аланин
G1 у - глицин
31е - изолейцин
Leu - лейцин
Met - метионин
25
.he - фенилаланил
Pro - пролин
Туг - тирозин
Nle - норлейцин-2-аминогексанова кислота.
30 Сокращение само по себе означает аминокислоту в L-конфигурации (за исключением неактивного ), в то врем как в случае D-аминокислоты э будет отмечатьс каждый раз, например , D-Met - О-метионин. Z - бензилоксикарбонил-карбобензокси , Вое - трет-бутилоксикарбонил, ОТСР - пентахлорфенокси, ONP - 4-нитрофенокси, Et - этил. Met - метил. Кг значени были определены при помощи тонкослойной хроматографии на силикагеле в следующих системах растворителей: Хлороформ .метанол Этилацетат-пиридин-уксусна кис240:30:6:11 лота-вода Этилацетат-пиридин-уксусна кис12:20:6:11 лота-вода Этилацетат-пиридин-уксу .сна кис60:20:7:11 лота-вода Этилацетат-пири .дин-уксусна кис30:20:6:11 лота-вода Растворы упаривают при пониженно давлении на вод ной бане при 40°С. Аминокислотные анализы пептидов про вод т при помощи анализатора типа T1C-5AN, после полного гидрол/иза (6N НС1, 24 ч, ). Пример 1. Получение L-тиро зил-0-аланин-глицИл-1-фенилаланил-L-норлейцина . А. Метиловый эфир бензилоксикарб нил-2-фенилалани-п-1,-норлейцина. 1 хэаствору / г (10 М1Долей) Z-Phe OTCP и 2 г (11 тлолеи Н-N 1 е-ОМе НС 1 в 10 мл пиридина доба л ют 1,2 (11 ммолей) N-метилморфоли и смесь оставл ют на 3 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток раство р ют в 50 мл этилацетата и воды (1: органическую фазу отдел ют и промывают 1 н.сол ной кислоты и водой, сушат над сульфатом натри и упаривают . Остатокпромывают эфиром, фил руют, промывают эфиром и сушат. Выход 3,6 г (85%),т.пл. 123-124 RP 0,89-0,93. Б. Метиловый эфир бензилоксикарбонил глицил-1-фенилаланил-1-норлей цина. 5,55 г (13 ммолей) Z-Phe-Nle-OMe (пример IA) раствор ют в 100 мл метанола и гидрируют в присутствии па ладиевого катализатора. В конце реакции (к| 0,23-0,25) катализатор отфильтровывдют, раствор упаривают и остаток раствор ют в 25 мл пириди на. После добавлени 4,66 г (12 ммо лей) Z-Cly-OTCP смесь оставл ют на 3 ч. Реакционную смесь упаривают. остаток раствор ют в эфире, фильтруют , проглывают эфиром и сушат. Выход 5,28 г (91%), т.пл. 110112C ,R 0,30-0,90. В. Метиловый эфир бензилоксикарбонил-1-тирозил-D-аланил-глицин-L-фенилаланил-1-иорлейцина . 1,92 г (4 ммолей) Z-C.ly-Phe Nle- OMe. (пример 1Б) раствор ют в 30 мл метаноле и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. В конце реакции (R 0,10-0,20) катализатор отфильтровывают , раствор упаривают и остаток раствор ют в 8 мл пиридина. После добавлени 1,6 г (4 ммолей) Z-D-Ala-OTCP смеоь оставл ют на 3 ч. Реакционную массу упаривают, остаток раствор ют в эфире, фильтруют, промывают эфиром и сушат. Полученный продукт ( , 67-0,70) раствор ют в 50 мл смеси метанол--вода-диметилформамид (1:1:1) и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. В конце реакции (Rr 0,24-0,29) катализатор фильтруют, раствор упаривают и остаток раствор ют в В мл пиридина . После добавление 1,75 г (3,5 ммолей) Z-Tyr-OTCP смесь оставл ют на 5 ч, упаривают, остаток раствор ют в 30 мл этилацетата, промывают водой, сушат над сульфатом натри и упаривают. Остаток раствор ют в смеси эфира и Н-гептана (1:1), фильтруют, промывают водой, смесью (1:1) и cyDjaT. Выход 2,0 г 180%) , т.пл. 195°С (сморщиваетс при 190°С), R 0,73О 78. Г. L-Тироэил-О-аланил-глицин-L-фенилаланил-1-норлейцин . 1,15 г X1,6 ммолей) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe (пример 1в) суспендируют в смеси 4 мл метанола и 2 мл ацетона, омыл ют 0,5 н. гидроокисью натри в присутствии тимолфталеина в качестве индикатора. Когда поглощение щелочи замедл етс , смесь разбавл ют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3 х5 мл). Этилацетатный слой отдел ют, упаривают , получают 0,3 г (26%) защищенного эфира пентапептида. Водную фазу подкисл ют .0,5 н. серной кислсхгой, продукт, выпавишй в осадок (Rj. 0,250 ,35), суспендируют в 50 мл 80%-ной уксусной .кислоты и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. В процессе реакции продукт раствор етс . Катализатор отфильтровывают, раствор упаривают и остаток раствор ют в 4 мл холодной воды. Полученное кристаллическое вещество фильтруют , промывают холодной водой и сушат. Выход 0,47 г (70%), R| 0,19-0,23. Аминокислотный анализ: Gly 1,0; Ala 1.,02; Nle 1,02; Туг 0,98, Phe 1 (дл сравнени ). Пример 2. Получение гидрох рида метилового эфира 1-тирозил-0-аланил-глицил-1-фенилаланил-1-норлейцина . 0,36 г (0,5 ммолей) Д-Ту r-D-Al a-G 1 y-PJie-OMe (пример ID) суспендируют в 30 мл уксусной кислоты и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. В ко це реакции катализатор отфильтровывают , раствор упаривают и остаток раствор ют в 1 мл 1 н. метанольной сол ной кислоты и затем разбавл ют эФиоом. Выпавший в осадок продукт фильтруют, промывают эфиром и сушат сушат. Выход 0,3 г (93%) конечного гидр хлорида пентапептидного эфира; R| 0,55-0,60. Пример 3. Получение L-тиро 3ил-О-метиоНИЛ-глицин-L-фенилаланил -L-норлейцина. 1,8 г 0,7 /lмoл8й) Z-G1y-Phe-N1е-ОМе (пример 1Б) раствор ют в 30 мл метанола и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора . В конце реакции (Rr 0,100 ,20) катализатор фильтруют и раствор упаривают. Остаток раствор ют в 4 мл пиридина. Затем добавл ют 1,56 г (3,65 №молей) Вое-D-Met-ОТСР и раствор оставл ют на 5 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток раст вор ют со смесью эфира и н-гептана (1:1) , фильтруют, промывают указанной смесью и сушат. Полученный таки образом продукт (R 0,70-0,75) оста л ют сто ть в течение 30 мин с 5 лл 2 н. сол ной кислоты в этилацетате, затем разбавл кзт И-гептаном, остато отфильтровывают, промывают н-гептаном , сушат в вакууме в присутствии гидроокиси кали . Полученный продук ( 1,5 г; ,17-0,27) суспендируют в смеси 2 мл пиридина и 2 мл димети формамида. После добавлени 1,6 г (3 ммолей) Вос-Туг-ОТСР и 0,7 г (6 дмoлeй) N-метилморфолина смесь взбалтывают до тех пор, пока добав|Ленные вещества не раствор тс , и затем оставл ют сто ть в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавл ют 30 мл этилацетата и 30 мл 0,5 н. серной кислоты. Органическую фазу отдел ют , промывают 0,5 н. серной кислото и водой, сушат над сульфатом натри и упаривают. Остаток раствор ют в 5 мл ацетона и промывают 1 н. гидроокисью натри в присутствии тимолфталеина в качестве индикатора. В конце реакции раствор подкисл ют 0,5 н. серной кислотой и взбалтывают с этилацетатом. Этилацетатную фазу упаривают и затем добавл ют к остатку 10 мл 2н. сол ной кислоты в этилацетате и смесь перемешивают. Через 30 мин полученную суспензию разбавл ют 10 мл воды и водную фазу нейтрализуют М-метилморфолином. При охлахедении в лпавшио в осадок кристаллы отфильтровывают, промьтвают холодной водой и сушат. Выход 1,13 г (60%) пентапептида, Rf 0,3-0,4. Аминокислотныр анализ: Gly 1,0; Met 0,98; Nle 1 .0 ; Туг 0,96; Phe 1 дл сравнени ). Пример 4.-Получение L-тирозил-0-аланил-глицил-1-фенилаланил-1-изолеПцина . А. Глицил-1-фенилаланил-1-изолейцин . 1,95 г (7 ммолей) H-Phe-31e-OH суспендируют в 10 мл пиридина, затем добавл ют 0,98 г (7 мгтолей) триэтиламина и 2,72 г (7 ммолей) Z-Gly-OTCP. Смесь перемешивают до полного растворени , добавленные вещества оставл ют сто ть на ночь. Реакционну1р смесь упаривают, остаток раствор ют в 50 мл этилацетата и добавл ют 0,5 н. серную кислоту до рН водной фазы 2-3. Органическую фазу отдел ют, промывают водой, затем N-бензилоксикарбонилпептид экстрагируют 5%-ным раствором кислого карбоната натри (3 20 ш) , объединенные экстракты подкисл ют 0,5 н. серной кислотой, выпавший в осадок пептид экстрагируют этилацетатом и раствор этилацетата упаривают. Остаток (R 0,5-0,6) раствор ют в 60 мл метанола и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. Катализатор отфильтровывают, промывают уксусной кислотой, фильтрат соедин ют с промывной жидкостью и упаривают . Остаток, раствор ют в эфире, фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме в присутствии гидроокиси кали . Выход 1,87 г (80%) трипептида; RJ 0,35-0,45. Б. D-Аланил-глицил-L-фенилаланил-L-изолейцин . 1,68 г (5 ммолей) H-Gly-Phe-Jle-OH (пример 4Б) суспендируют в 5 мл пиридина , затем добавл ют 0,7 мл (5 лмoлeй) триэтиламина и 2,02 г (5 ммолей) Z-D-A1а-ОТСР , перемешивают до полного растворени добавленных веществ и оставл ют на ночь. Реакционную смесь обрабатывают так же, как описано в примере 4А. Полученный остаток после упаривани (R 0,500 ,55) раствор ют в 50 мл 80%-ной уксусной кислоты и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. Катализатор отфильтровыва от и промывают уксусной кислотой. Растворы уксусной кислоты объедин ют, упаривают , обрабатывают эфиром, фильтруют , прО1 /1Ывают эфиром и сушат в вакууме в присутствии гидроокиси кали . Выход 1,7 г (84%) тетрапептида, Rr 0,10-0,15. В. 1-Тирозил-0-аланил-глицил-1-фенилаланил-L-изолейцин .
К суспензии 1,22 г (3 ммол ) H-0-A)a-Gly-Phe-J1е-ОН (пример 4Б) в пиридине добавл ют 0,42 мл(3 ммол ) триэтиламина и 1,48 г (3 ммол ) Z-Tyr-OTCP, перемешивают до полного растворени добавленных веществ и оставл ют на ночь. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 4А. Полученный при упаривании остаток (R 0,55-0,60) раствор ют в 50 мл 80%-ной уксусной кислоты и гидрируют Е присутствии палладиевого катализатора . Катализатор отфильтровывают и промывают уксусной кислотой. Растворы уксусной кислоты объедин ют, упаривают, раствор ют в эфире, фильтруют , промывают эфиром и сушат в вакууме в присутствиигидроокиси кали
Выход 1,4 г (80%) указанного в названии пентапептида, ,08-0,12. Аминокислотный анализ: Gly . 1,0; Ala 1,0; Nle 1,02, Туг 0,95, Phe 1 (дл сравнени ).
Пример 5. Получение L-тирозил-0-аланил-глицил-1-фенилаланил-L-пролина .
А. Глицил-L-фенилаланил-L-пролин,
К суспензий 5,25 г (20 ммОлей) H-Phe-Pro-OH в 20 мл пиридина добавл ют 2,8 мл (20 ммолей) триэтиламина и 7,77 г (20 ммолей) Z-G1у-ОТСР, перемешивают до полного ражтворени добавленных веществ и оставл ют на ночь. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 4А. Продукт, полученный при упаривании в виде осад;R J 0,5-0,6) , раствор ют
в 100 мл
к а
метанола, гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. По окончании реакции катализатор отфильтровывают , промывают метанолом,, затем метанольные растворы объедин ют и упаривают. Остаток кристаллизуют из эфира, фильтруют, промывают эфи . ром ,и сушат.
Выход 5,43 г (85%) указанного трипептида; Rj 0,31-0,38.
Б. D-Аланил-ГЛИЦИЛ-L-фенилаланил-L-пролин ..
3,2 г (10 ммолей) H-G1y-Phe-Pro-O ( пример 5А) суспендируют в 10 мл пиридина , затем добавл ют 1,4 мл (10 ммолей) триэтиламина и 4,03 г (10 ммолей) Z-D-Ala-OTCP и перемешивают до полного растворени добавленных веществ и оставл ют на ночь. Реакционную смесь обрабатывают, аналогично примеру 4А. Полученный при упаривании остаток (Rj 0,42-0,53) раствор ют -В 80 мл метанола и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора . В конце реакции катализатор отфильтровывают, прогнивают метанолом , затем метанольные растворы объедин ют и упаривают. Остаток раствор ют в эфире, фильтруют, промывают эфиром и сушат.
Выход 3,2 г (82%) указанного в названии тетрапептида; R 0,07-0,11
В. Бензилоксикарбонил-1-тирозил-D-аланил-ГЛИЦИЛ-L-фенилаланил-L-пррлин .
3,12 г (8 ммолей)
H-D-Ala-Gly-Phe-OH (пример 5Б) суспендируют в 15 мл пиридина, добавл ют 1,12 МП (8 ммолей) триэтиламина и 3,95 г (8 ммолей) Z-Tyr-OTCP и перемешивают до полного растворени добавленных веществ, оставл ют на ночь. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 4А. Продукт, полученный в виде остатка при упаривании , раствор ют в эфире, фильтруют , промывают эфиром и сушат.
Выход 4,4 г (80%) указанного в (Названии защищенного пентапептида, R 0,3-0,4.
Г. 1-Тирозил-D-аланил-ГЛИЦИЛ-L-фенилаланил-L-пролин .
Раствор г (3 мол ) Z-Tyr-D-Ala-Cly-Phe-OH(пример 5В) в смеси 40 мл метанола и 10 мл диметил формамида гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. В конце реакции катализатор отфильтровывают, промывают смесью метанолаи диметилформамида 1:1, слитые вместе растворы упаривают, остаток раствор ют в эфире, фильтруют, промывают эфиром, сушат, вновь раствор ют в 4 мл этанола и осаждают этйлацетатом.
Выход 1,16 г (70%) указанного в названии пентапептида; R 0,3-0,4,
Аг/шнокислотный анализ: Pro 1,02 Gly 1,0; Ala 0,98; Туг . 1,0; Phe 1 (дл сравнени ). О П ри мер б. Получение L-тирозил-D-аланил-ГЛИЦИЛ-L-фенилаланил-L-пролин-этиламида .
О,7 г (1 ммоль)
Z-Tyr-D-A1a-G1y-Phe-Pro-OH (пример 5В) раствор ют в 2 мл диметилформамида , затем добавл ют 0,1 г (1,24 /IMoлей ) этиламиногидрохлорида, 0,17 мл (1,24 ммолей) триэтиламина и 0,21 г (1 мглоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь оставл ют на день, фильтруют, и разбавл ют 30 мл этилацетата . Раствор промывают 0,5 н. сеной кислотой, водой, 5%-ным раствором кислого карбоната натри и водой затем сушат- и упаривают. После упаривани остаток (R| 0,80-0,85) раствор ют в 30 мл метанола и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора . В конце реакции катализатор отфильтровывают, раствор упаривают, остатокрастирают с эфиром, фильтруют , промывают эфиром и сушат.
Выход 0,43 г (0,75%) указанного в названии пентапептида; R 0,34-0,44;
И р и м е р 7. Получение L-тирозил-0-метионил-ГЛИЦИЛ-L-фенилаланил-L-пралин-гидрохлорида .
0,96 г (3 ммол ) H-G)y-Phe-Pro-OH (пример ЗА) суспендируют в 5 мл пиридина , затем добавл ют 0,42 мл (2 ммол ).триэтиламина и 1,27 мл ( 3 ммол ) Boc-D-Met-OTCP, перемешивают до полного растворени добавленных веществ и оставл ют на ночь. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 4А. Затем 10 мл 2. и. сол ной кислоты в этилацетате выливают, на вещество, полученное в результате упаривани (R 0,30-0,35 и смесь перемешивают. Через 30 мин реакционную смесь разбавл ют н-гептаном/ фильтруют, промывают н-гептаном и сушат в вакууме в присутствии гидроокиси кали . Полученный таким образом продукт (к| 0,16-0,24) суспендируют в 5 мл пиридина, затем добавл ют 0,84 мл (б ммолей) триэтиламина и 1,32 г (2,5 ммолей) Вос-Туг-ОРСТ , перемешивают до полного растворени добавленных веществ и оставл ют на ночь. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 4Л. После упаривани осадок раствор ют в 10 мл 2н. сол ной кислоты, этилацетате, фильтруют, промывают этилацетатом и сушат. Выход 1,14 г (70%) гидрохлорида пентапептида; Rj О,35-0,45, Аминокислотный анализ: Pro 0,98 Г Met 0,95; Туг 1,0; Phe 1 (дл сравнени ). Пример 8. Получение L-тирозил-0-норлейцил-глицил-1-фенилаланил-1-пролин-гидрохлорида . Использу 0,96 г (3 ммол ) H-G1y-Phe-Pro-OH (пример 5А) в качестче исходного продукта, следуют методике, описанной в примере 7, с той разницей, что вместо 1,27 г Boc-Met-OTCP примен ют 1,06 г (3 ммо л ) BOC-D-N1e-ONP. Выход 1,18 г(75%) гидрохлорида пентапептида; R 0,35-0,45, Аминоки лотный анализ: Pro 1,0; Gly 1,0 Nle 1 ,05; Туг 0,98; Phe 1 (дл сравнени ). Пример 9, Получение L-тиро зил-0-метионил-глицил-1-фенилаланил -L-пролин-этиламида, А. Гл15Цил-1-фенилаланил-1-пролин -этиламид-оксалат, 3,7 г (13 ммолей) Pro-NH-Et раст вор ют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии палладиевого катализа тора. В конце реакции (,2-0,3) катализатор отфильтровывают, промывают метанолом, метанольные раствор . упаривают и остаток раствор ют в 10 мл диметилформамида, После добав лени 3,9 г (13 ммолей) Z-Phe-OH 1,75 г (13 ммолей) 1-оксибензтриазо ла и 2,7 г (13 ммолей) дициклогекри карбодиимида реакционную смесь оставл ют на ночь и затем упаривают. Остаток раствор ют в 50 мл этилацетата и затем промывают 5%-ным раств ром кислого карбоната натри , водой 0,5 н. серной кислотой и вновь водо Органическую фазу сушат над сульфат натри д. упаривают. Полученный продукт (R 0,63-0,68) раствор ют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. Катализатор отфильтровывают и метанольный раствор упаривают. Остаток (R 0,1-0,2) раствор ют в 10 мл пиридина, затем добавл ют 2,0.9 г (10 ммолей) Z-Gly-OTCP. Реакционную смесь оставл ют на ночь, затем упаривают. Остаток после упаривани раствор ют в 50 мл этилацетата, промывают 0,5 н, серной кислотой и органическую фазу сушат над сульфатом натри и упаривают , Остаток раствор ют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. В конце реакции катализатор отфильтровывают и раствор упаривают. Остаток после упаривани раствор ют в смеси 2 мл этанола и 2 мл этилацетата, затем добавл ют 0,9 г (10 ммолей) щавелевой кислоты и смесь разбавл ют 50 мл этилацетата. Выпавший в осадок продукт фильтруют, промывают этилацетатом и сушат. Выход 2,7 г (62%) трипептидэтиламидоксалата; т.пл. 98-100°С; | 0,4-0,5, Б. L-Тирозил-D-метионил-глицил-L-фенилаланил-L-пролин-этиламид , 0,9 г (2 ммол ) трипептид этиламидоксалата (пример 9А) раствор ют в 3 мл пиридина, затем добавл ют 0,86 г (2 ммол ) Boc-0-Met-OTCP и 0,56 г (4 ммол ) триэтиламина. Реакционную смесь оставл ют на ночь, упаривают, остаток раствор ют в 30 мл этилацетата, промывают 0,5 н, серной КИСЛОТОЙ, сушат над сульфатом натри и упаривают. Остаток (R.| 0,800 ,85) оставл ют с 10 мл 3 н, серной кислоты в этилацетате, после 30 мин разбавл ют 30 мл н-гептана, полученный осадок фильтруют, промывают Н-гептаном и сушат в вакууме в присутствии гидроокиси кали . Полученный продукт раствор ют в пиридине (5 мл) и добавл ют 1,06 г (2 ммол ) Вос-Туг-ОТСР и 0,56 мл (4 ммол ) триэтиламина . Реакционную смесь оставш ют на ночь, затем упаривают, раствор ют в 50 мл этилацетата, промывают 0,5 н, серной кислотой, сушат над сульфатом натри и упаривают. Остаток (R 0,85-0,90) раствор ют в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставл ют на 30 мин. Раствор упаривают и остаток растирают со смесью этилацетата и бензола (1:1), Полученный продукт раствор ют в смеси 5 мл 10%-ного раствора карбоната натри и 50 мл этилацетата.. Водную фазу встр хивают с этилацетатом (3 10 мл), объеди-ненные этилацетатные фазы сушат над сульфатом натри и упаривают. Остаток после упаривани растирают со смесью н-гептана и этилацетата (1:1), осадок фильтруют, промывают этой же смесью, затем н-гептаном и сушат.
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения пентапептидов форформулы I ацетоном, затем выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат). Реакционную смесь для амидирования оставляют на ночь, фильтруют, упаривают, остаток после упаривания растворяют в метиленхлориде, промывают 5%-ным раствором кислого карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток после упаривания (R^ 0,53-0,58) растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты, оставляют на 30 мин при комнатной· температуре, затем упаривают и остаток (Rp 0,50-0,60) сушат в вакууме в присутствии гидроокиси калия . Полученный продукт растворяют 55 в 30-40 мл смеси хлороформа и н-бутанола (3:1) и 5-7 мм воды. Водную фазу нейтрализуют твердым кислым карбонатом натрия, экстрагируют указанной смесью хлороформа и н-бута-
Tyr-A-G1y-Phe-B-X-Y , где А - D-Ala, D-NLeu, D-Me t, В - N-Leu , изоЬеи, Pro, X - 0, NH, У - Н, Me, Et, или их эфиров , или их амидов, или их солей, о,т дичающий с я тем , что норлейцин, йзолейцин или пролин или их сложноэфирные или амидные производные конденсируют с следующими, имеющими у N-конца отщепляемые защитные группы аминокислотами и/или пептидными фрагментами с последующим·, снятием защитных групп и выделением целевого продукта в виде эфира, амида, соли или кислоты.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76GO1350A HU178001B (en) | 1976-09-16 | 1976-09-16 | Process for preparing new pentapeptides with morphine-like activity and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU772481A3 true SU772481A3 (ru) | 1980-10-15 |
Family
ID=10996820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU772521797A SU772481A3 (ru) | 1976-09-16 | 1977-09-15 | Способ получени пентапептидов или их эфиров или их амидов или их солей |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4465625A (ru) |
| JP (1) | JPS602319B2 (ru) |
| AT (1) | AT360184B (ru) |
| BE (1) | BE858453A (ru) |
| CH (1) | CH636599A5 (ru) |
| CS (1) | CS199708B2 (ru) |
| DD (1) | DD132127A5 (ru) |
| DE (1) | DE2740699A1 (ru) |
| DK (1) | DK149077C (ru) |
| FR (1) | FR2364890A1 (ru) |
| GB (1) | GB1584968A (ru) |
| HU (1) | HU178001B (ru) |
| NL (1) | NL7709636A (ru) |
| PL (1) | PL114062B1 (ru) |
| SE (1) | SE440658B (ru) |
| SU (1) | SU772481A3 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2353040A1 (fr) * | 1976-05-25 | 1977-12-23 | Europ Propulsion | Allumeur pour bloc de poudres propulsives |
| FR2359817A1 (fr) * | 1976-07-27 | 1978-02-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Nouveaux peptides, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant |
| US4259234A (en) * | 1976-09-27 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds |
| GB2000784B (en) * | 1977-07-05 | 1982-01-20 | American Home Prod | Analgesic polypetide |
| EP0000559B1 (en) * | 1977-07-22 | 1983-10-05 | The Wellcome Foundation Limited | Pentapeptide-n-alkylamides and their acid addition salts, methods for preparation of these compounds and pharmaceutical formulations containing them |
| GB1604850A (en) * | 1977-11-24 | 1981-12-16 | Wellcome Found | Biologically active peptides |
| FR2424253A1 (fr) * | 1978-04-27 | 1979-11-23 | Brun Lab Sa Le | Nouveaux derives de peptides analogues des enkephalines, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| NL8005121A (nl) * | 1979-09-20 | 1981-03-24 | Erba Farmitalia | Biologisch actieve peptiden. |
| HU181013B (en) * | 1980-01-25 | 1983-05-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new enkephalin analogues |
| WO1982000640A1 (en) * | 1980-08-18 | 1982-03-04 | Akita T | Tripeptide alkylamide derivatives |
| DE3333752A1 (de) * | 1983-09-19 | 1985-04-11 | Victor Dipl.- Chem. 8000 München Brantl | Pharmakologisch aktive peptide |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2703109A1 (de) * | 1976-01-26 | 1977-08-04 | Wellcome Found | Biologisch wirksame amide |
| GB1532181A (en) * | 1976-02-02 | 1978-11-15 | Beckman Instruments Inc | Pentapetides and a method of preparing them |
| NZ183712A (en) * | 1976-04-08 | 1979-10-25 | Ici Ltd | Polypeptide analogues of enkephalins, and pharmaceutical compositions |
| DE2732451A1 (de) * | 1976-07-27 | 1978-02-02 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Peptidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
| US4259234A (en) * | 1976-09-27 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds |
| EP0000559B1 (en) * | 1977-07-22 | 1983-10-05 | The Wellcome Foundation Limited | Pentapeptide-n-alkylamides and their acid addition salts, methods for preparation of these compounds and pharmaceutical formulations containing them |
-
1976
- 1976-09-16 HU HU76GO1350A patent/HU178001B/hu unknown
-
1977
- 1977-08-31 CH CH1059977A patent/CH636599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 NL NL7709636A patent/NL7709636A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-02 AT AT632377A patent/AT360184B/de active
- 1977-09-02 SE SE7709913A patent/SE440658B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 US US05/830,831 patent/US4465625A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-07 GB GB37381/77A patent/GB1584968A/en not_active Expired
- 1977-09-07 BE BE1008364A patent/BE858453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-09 FR FR7727301A patent/FR2364890A1/fr active Granted
- 1977-09-09 DE DE19772740699 patent/DE2740699A1/de active Granted
- 1977-09-13 DD DD7700201002A patent/DD132127A5/xx unknown
- 1977-09-15 SU SU772521797A patent/SU772481A3/ru active
- 1977-09-15 DK DK409277A patent/DK149077C/da active
- 1977-09-15 PL PL1977200857A patent/PL114062B1/pl unknown
- 1977-09-15 CS CS776017A patent/CS199708B2/cs unknown
- 1977-09-16 JP JP52110640A patent/JPS602319B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS199708B2 (en) | 1980-07-31 |
| DE2740699A1 (de) | 1978-03-23 |
| ATA632377A (de) | 1980-05-15 |
| SE440658B (sv) | 1985-08-12 |
| DK149077C (da) | 1986-06-16 |
| GB1584968A (en) | 1981-02-18 |
| CH636599A5 (en) | 1983-06-15 |
| PL114062B1 (en) | 1981-01-31 |
| JPS602319B2 (ja) | 1985-01-21 |
| SE7709913L (sv) | 1978-03-17 |
| NL7709636A (nl) | 1978-03-20 |
| FR2364890A1 (fr) | 1978-04-14 |
| HU178001B (en) | 1982-02-28 |
| FR2364890B1 (ru) | 1984-03-23 |
| AT360184B (de) | 1980-12-29 |
| BE858453A (fr) | 1978-03-07 |
| DK149077B (da) | 1986-01-13 |
| US4465625A (en) | 1984-08-14 |
| DD132127A5 (de) | 1978-08-30 |
| DE2740699C2 (ru) | 1987-10-01 |
| PL200857A1 (pl) | 1979-06-04 |
| JPS5340735A (en) | 1978-04-13 |
| DK409277A (da) | 1978-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU772481A3 (ru) | Способ получени пентапептидов или их эфиров или их амидов или их солей | |
| US4242329A (en) | Bradykinin-inhibiting tripeptide derivatives | |
| DK151968B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-asp-y-tyr-r ved oploesningssyntese | |
| EP0001684B1 (en) | Tetrapeptides, methods for their preparation and their use in analgesic compositions | |
| US3917578A (en) | Process for producing somatostatin and intermediates | |
| SU993816A3 (ru) | Способ получени октапептидов | |
| US3299035A (en) | L-aspartyl-l-alanyl-l-phenylalanyl-l-isoleucyl-glycyl-l-leucyl-l-methioninamide and its acid addition salts | |
| Pettit et al. | Structural biochemistry. 25. Antineoplastic agents. 110. Synthesis of the dolastatin 3 isomer cyclo [L-Pro-L-Leu-L-Val-(R, S)-(gln) Thz-(gly) Thz] | |
| Sugano et al. | Studies of peptide antibiotics. XXX. Syntheses of gramicidin S analogs containing N-methylleucine in place of leucine | |
| US4204991A (en) | Sarcosine1 dehydroalanine8 angiotensin II derivatives | |
| US3268502A (en) | Undecapeptides | |
| US3272790A (en) | Polypeptides | |
| Shimonishi | Studies of the Synthesis of Peptides Containing C-Terminal Glutamine. II The Synthesis and Use of α-p-Nitrobenzyl γ-Methyl l-Glutamate | |
| US3280098A (en) | Process of producing peptides and products obtained thereby | |
| US3247178A (en) | Synthesis of peptides containing alpha, omega-diamino acids protected by phthalyl and t-butyloxycarbonyl groups | |
| US3948971A (en) | N-protected-α-amino acid compounds | |
| US3417072A (en) | Intermediates in the synthesis of secretin | |
| Kato et al. | Studies of Peptide Antibiotics. VII. The Synthesis of Cyclo-d-phenylalanyl-d-leucyl-l-ornithyl-l-valyl-d-ornithyl-l-prolyl | |
| Ariyoshi et al. | Synthetic studies of bacitracin. II. Synthesis of a cyclic dodecapeptide, an analogue of bacitracin A | |
| SU520349A1 (ru) | Способ получени декапептида в-цепи инсулина человека последовательности 21-30 | |
| Waki et al. | Studies of Peptide Antibiotics. XIII. Synthesis of Retrogramicidin S | |
| Kochansky et al. | An improved preparation of a tertiary alcohol proline linker and its use in a synthesis of mosquito oostatic hormone | |
| Kondo et al. | Studies of Peptide Antibiotics. VI. Syntheses of Cyclic Penta and Decapeptides with a Glycyl-l-ornithyl-l-leucyl-d-phenylalanylglycyl Sequence | |
| CN106317195B (zh) | 环组氨酰-kgrpak,其合成,血栓相关活性及应用 | |
| RU2111972C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДА δ СНА |