SU772484A3 - Способ получени производных бензодиазепинона или их солей - Google Patents
Способ получени производных бензодиазепинона или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU772484A3 SU772484A3 SU782619956A SU2619956A SU772484A3 SU 772484 A3 SU772484 A3 SU 772484A3 SU 782619956 A SU782619956 A SU 782619956A SU 2619956 A SU2619956 A SU 2619956A SU 772484 A3 SU772484 A3 SU 772484A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methyl
- carbon atoms
- group
- ethyl
- pyrido
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-3-one Chemical class N1=NC(=O)C=CC2=CC=CC=C21 ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- -1 methylenedioxybenzyl Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 241000907681 Morpho Species 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 5
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- NBOOZXVYXHATOW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN1CCNCC1 NBOOZXVYXHATOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FMMUNDXXVADKHS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CN(C)CCN1 FMMUNDXXVADKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHQUUUKPRHWRO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropyl)piperazine Chemical compound CC(C)(C)CN1CCNCC1 QRHQUUUKPRHWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKOZGPFYSPNQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylprop-2-enyl)piperazine Chemical compound CC(=C)CN1CCNCC1 KFKOZGPFYSPNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDANHXSGXGFND-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbut-2-enyl)piperazine Chemical compound CC(C)=CCN1CCNCC1 PMDANHXSGXGFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXYUBILCMWTMLB-AUWJEWJLSA-N 1-[(2z)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]piperazine Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CN1CCNCC1 DXYUBILCMWTMLB-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFUHNMVSTLJLOL-UHFFFAOYSA-N 1-but-2-enylpiperazine Chemical compound CC=CCN1CCNCC1 JFUHNMVSTLJLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpiperazine Chemical compound C=CCN1CCNCC1 ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJZEJMFAWZNCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperazin-1-ylethyl)morpholine Chemical compound C1CNCCN1CCN1CCOCC1 SAJZEJMFAWZNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001585714 Nola Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241001481789 Rupicapra Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910021398 atomic carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных бензодиазепинона , обладающих ценными фар макологическими свойствами. . Цель изобретени - получение новых , полезных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм, достигаетс путем синтеза последних, основанного на известной реакции аминировани галоидалкилов вторичными аминами l. Реакцию обычно осуществл ют в индиф
- неразветвленна или разгде R, ветвленна С,и-С 2-алкильна группа, Сэ,-02о-углево- 25 дородный радикал с 1-3 двойными св з ми и/или трехкратной св зью, фенилалкильна группа с 2-4 атомами углерода в алкиль-30
ном радикале, метилендиоксибензильна с группа, хлорбензильна группа, индан-5- (или-3) -илметильна группа, фенилалке- нильна группа с 2-4 атомами углерода, циклоалкильна группа с 5-7 атомами ферентном растворителе (спирты, ди.оксан , толуол и другие) в присутст-. ВИИ св зывающего галоидводород средства при температуре от комнатной до температуры кипени растворител . В качестве св зывающего галоидводород средства примен ют избыток вторичного амина или карбонат или бикарбонат щелочного металла. Предлагаетс способ получени производных бензодиазепинона общей формулы I углерода, циклоалкилметильна группа с 3-10 ат мами углерода в циклоалкильном кольце,незамещен ном или замещенЕ1ом- метил морфолино-, пирролидинопиперидине- или 4-метилп перазиноалкильна группа с 2 или 3 атомами углеро в алкильном радикале, ил циннамилрадикал; Rj - атом водорода, метил, этилрадикал; RaH одинаковы или различны, атом водорода, метил, эт радикал; А - неразветвленный или разв вленный С.-Сд.-алкиленовы радикал, причем если А о начает неразветвленную ил разветвленную С2 С5--алки леновую группу, то Rj мо жет также означать атом водорода, метил, этил ил бензил и, ecли.R, и/или R означают метил или этил, то R. может также означать метил или этилрадикал , или их солей, заключающейс в том, что соединение общей формулы |Т с о-А-Hal где RgH А имеют указанные значени На - атом галогена, подвергают взаимодействию с соедине (Нием общей формулы Ш Кз ; где R , R,H R имеют указанные значени . Целевой продукт выдел ют в свободном состо нии или в виде соли Реакцию предпочтительно провод т Б среде индифферентного растворител при температуре от комнатной до точ кипени растворител . В качестве ра створител пригодны спирты, такие как этанол, Н-пропанол, изопропанол кетоны, такие как ацетон, или простые Эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран, ароматические углеводороды , такие как бензол или толуол . Целесообразно проводить реакцию в присутствии св зывающего галоидводород агента, в качестве которого можно примен ть, например, карбонат или бикарбонат щелочного металла, третичный органический амин, такой как, например,триэталамин, пиридин или диметиланилин, или же избыток соединени формулы ШСоли получают взаимодействием соединени общей формулы I с неорганической или органической к с;лот )Г;, такрй как, например, сол нач, Оромистоводородна , серна , фосфорна , винна , фумарова , лимонна , малеинова , нтарна или щавелева . Пример 1. 5,11-Дигидро-11- 4- (2-метилаллил)-1-пиперазинил -ацетил -бН-пиридо 2 ,З-Ь 1,4 бензодиазепин-б-он . 8,62 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2,З-Ь 1,4 бензодиазепин-б-она , 3,5 г карбоната натри и 4,6 г 1- (2-метилаллил)-пиперазина в 100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Отсасывают в гор чем состо нии , фильтрат упаривают примерно до 40 мл и охлаждают. Получаемые кристаллы перекристаллизовывают из этанола, добавл активированный уголь; т.пл. 205-207 0; выход 75% от теоретического. Пример 2. Дигидрохлорид . 5,11-ДИГИДРО-11- I 4-(3-метил-бут-2-енил )-1-пиперазинил -ацетилJ-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она. 8,62 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бТ-1-пиридо 2 , З-Ь 1, 4 бензодиазепин-б-она , 3,5 г карбоната натри и 5,07 г 1-(З-метилбут-2-енил)-пиперазина (Н -СН2-СН С(СН,,)2 ) в 100 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Отсасывают в гор чем состо нии, фильтрат упаривают до, 40 мл и охлаждают. Получаемые кристаллы раствор ют в 100 мл абсолютного этанола при нагревании и добавл ют рассчитанное количёство концентрированной сол ной кислоты. При охлаждении выкристаллизовываетс Дигидрохлорид; т.пл. 208211°с; выход 70% от теоретического. Пример 3. 5,ll-Дигидpo-ll- 4- (2 , 2-диметилпропил) -1-пиперизинил -ацетил -бН-пиридо 2 ,,4 бензодиазепин-б-он . 7,15 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2 , 3-ь 1,4 бензодиазепин-б-она , 2,9 г карбоната кали и 4,5 г 1-(2,2-диметилпропил)-пиперазина в 100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 5- ч. Отсасывают в гор чем состо нии. Получаемые из фильтрата кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола, примен активированный уголь; т.пл. 232-234°с; выход 40% от теоретического. Пример 4. 11- (4-АЛЛИЛ-1-пиперазинил )-ацетил -5,11-дигидро-бН-пиридо 2 ,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он . 8,62 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо 2, З-Ь 1, 4 бензодиазепин-б-она и 8,3 г 11-.аллилпиперазина в 100 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают, кристаллический остаток перекристаллизовывают из 30 мл изопропанола и затем из 94%-ного этанола, примен активированный уголь; т.пл. 230-233°с; выход 47% от теоретического.
Пример 5. Дигидрохлорид-дигидрат 11- (н-бут-2-енил)-1-пиперазинил -ацетил}-5 ,11-дигидро-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин 6-она .
8,62 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2,,4 бензодиазепин-б-она и 8,7- г 1-(н-бут-2-енил)-пиперазина ( R - CHj СН СН-СН,,) в 100 мл диоксана нагревают с oepaTBhttхолодильником в течение 3 ч и затем в вакууме упаривают. Остаток очищают на колонне с силикагелем и масл нистое основание в гор чем состо нии раствор ют в 70 мл изопропанола. Подкисл ют сол ной кислотой, причем выкристаллизовываетс дигидрохлорид. Перекристаллизовывают из 94%-ногр этанола. Получаемые кристаллы содержат 2 мол кристаллизационной воды и плав тс при 207-210°С. Выход 35% от теоретического.
Пример б. Дигидрохлорид 5, И-дигидро-И- (4-нерил-1-пиперазинил )-ацетил 3-бН-пиридо 2 , 3-Ь 1 / 4 бензодиазепин-б-она.
Получают из 5,8 г 11 хлорацетил-5 ,11-дигидро-бН-пиридо12,,41бензодиазепин-6-она , 2,4 г карбоната натри и 5,3 г 1-нерилпиперазина в 100 мл абсолютного этанола по описанному в примере 1 методу. Получаемый сырой продукт очищают, на колонне с силикагелем и в абсолютном этаноле , концентрированной сол ной кислотой перевод т в дигидрохлорид. Перекристаллизовывают из абсолютного этанола; т.пл. 188-191с; выход 65% от теоретического.
Пример 7. 5,11-Дигидро-11- 4- (об-метилбензил) -1-пиперазинил -ацетил-б Н-пиридо 2 , З-Ь l, 4 бeнзoдиaзeпин-б-oн .
5,8 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-б-она , 3 -Jitn триэтиламина и 4,2 г 1- (oL-метилбензил)-пиперазина
/. ,
размешивают в 40 мл
диоксана при 80°С в течение 2 ч.Темный раствор упаривают в вакууме и остаток поглощают в хлороформе/воде и экстрагируют путем встр хивани . Органическую фазу очищают активным углем, сушат сульфатом натри и упаривают в вакууме.. Остаток Перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира и циклогексана; т.пл. 20420б с; выход 62. от теоретического. , П р и м е р 8. 5,11-Дигидро-11- 4- (2-морфолиноэтил)-1-пиперази-, нил -ацетил -бН-пиридо.2 З-Ь 1, 4 бензидказепип-6-он .
Получают из 8,62 i- i 1 хлороГ1,етил-5 ,11-дигидро-бН-пиридо 2,З-Ь 1,4 бензодиазепин-б-она , 3,5 г карбоната натри и 6,1 г 1-(2-морфолиноэтил )-пиперазина в 100 мл абсолютного этанола по описанному в примере 1 способу; т.пл. 227-229С (из Н-пропанола ); выход 63% от теоретического.
Пример 9. 11-Ц4-(1-Лдамантилметил )-1-пиперазинил}-ацетил -5 ,11-дигидро-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-б-он . , Получают из 4,4 г 11-хлорацетил-5 ,11-дигидро-бН-пиридо 2 , 3- Ь 1/4 бензодиазепин-б-она , 1,8 г карбоната натри и 3,75 г 1-(l-aдaмaнтилмeтил)5 -пиперазина в 80 мл абсолютного этанола аналогично примеру 1.
Перекристаллизовывают из смеси Н-пропанола и диметилформамида/ т.пл. 284-287°С при разложении , выход 64% 0 от теоретического.
Пример 10. 5,11-Дигидро-11-5 4-(3,4-метилендиоксибензил)-1-пиперазинил -ацетил -бН-пиридо 2 ,3-Ь} 1,4 бензодиазепин-б-он.
5 8 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2 , 3-bJ l, 4 бензодиазепин-б-она и 14 г 1-(3,4-метилендиоксибензил ) -пиперазина в 400 мл абсолютного бензола нагревают с обратным
0 холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь смешивают с этанолом, подщелачивают аммиаком и в вакууме упаривают. Остаток Перекристаллизовывают из водного изое пропанола и затем из изопропанола; т.пл. 192-193°с; выход 51% от теоретического .
Пример 11. Гидрохлорид 5 , И-дигидро-И- ( 2 , 4-диметил-1-пипе0 разинил)-ацетил -бН-пиридо 2 ,3-Ь 1,4 бензодиазепин-б-она.
8,6 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2 ,З-Ь 1f 4 бензодиазепин-б-она , 3,1 г карбоната натри и
5 4,5 г 1,3-диметилпиперазина в
100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После отсасывани фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают
на колонне с силикагелем. К получаемому основанию добавл ют этанол и сол ную кислоту. После перекристаллизации из этанола получают гидрохлорид с т.пл. 301-303°с; выход 20% от теоретического.
Пример 12. 5,11-Дигидро-5-метил-11- 4-(3,4-метилендиоксибензил )-1-пиперазинил -ацетйл -бН-пиридо 2 ,,4 бензодиазепин-б-он. Получают из 4,4 г 11-хлорацетил-5 ,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо 2 , 3- Ь 1, 4 бензодиазепин-б-она, 3,8- г карбоната натри и 8 г 1- (3,4-метилендиокси )-бензил -пиперазина в 200 мл абсолютного этанола аналогично примеру 1/ т.пл. 200-202°С
(из этанола), выход 52% от теоретического .
Пример 13. 5,11-Дигидро-11- з-(4-пренил-1-пиперазинил)-пропионил 6Н-пиридо 2, 3- Ь 1, 4 бензодиазепин 6-он .
6,6 г 11(3-хлорпропионил)-5,11-дигидро-бН-пиридо (2 , 3-Ь 1/4 бензодиазепин-6-она , 2,56 г карбоната натри и 4,0 г 1-пренилпиперазина в 90 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Отсасывают в гор чем состо нии и фильтрат упаривают до 20 мл. Кристаллический осадок отсасывают и перекристаллизовывают из изопропанола, т.пл. 199-201°С, выход 62% от теоретического .
Пример 14. (4-Бензил-1-пиперазинил ) -пропионил - 5 ,11-дигидро-бМ-пиридо 2 , 1, 4 бензодиазепиы-б-он .
8,0 г 11-{3-хлорпропионил)-5,11 Дигидро-бН-пиридо 2 , 3- b 1,4 бензодиазепкн-б-она и 30 мл 1-бензилпиперазина в 100 г-ш изопропанола нагревают с обратнЕлм холодильником в течение 1ч. В вакууме упаривают досуха , к остатку добавл ют раствор едкого натраИ основание экстрагируют хлороформом. Хлороформ отгон ют и остаток перекристаллизовывают из ксилола, т.пл. 2О5-207°С; т.пл. дигидрохлорида 212-214 С° (метанол); выход 18% от теоретического.
П р к м ер 15. 5,11-Дигидро И- з- {1--пиг1еразинил)-пропионил -бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин б--он.
К кип щему раствору 8,6 г пиперазима в 50 NUI этанола, размешива , по капл м любазл ют теплый раствор 6,0 г 11-(3-хлорпропионил -5,11-дигидро-бН-пиридо 2 ,,4 бензодиазепки-б-она в 12 мл диметилацетамиГ .а и 40 лл этанола. Затем нагревают с обратк:-:м холодильником в течение 1- ч. 1-3 всдкууме упаривают досуха и остаток очищают на колонне с силикагелем . З.чоат упаривают досуха и остаток перекристаллизозывают из ацетоннтрила , т.пл. 280-282°С (разложение ); выход 70% от теоретического.
Пример 16. 5,11-Дигидро-11 3 1- (2-фенилэтил)-1-пиперазинил --пГропконил -6Н-пиридо 2, З-Ь 1,4 бензодиазопин 6-он .
5,4 г 11-(3-хлорпропионил)-5-11-дигидро-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-б-она и 3,8 Г 1- (2-фенилэтил )-пиперазина размешивают в 25 мл диоксана з течение 2,5 ч при . Окрашенный в красный цвет раствор упаривают досуха, остаток раствор ют в смеси хлороформа и раствора бикарбоната натри и хлороформенную фазу упаривают в вакууме. Остаток два раза -перекристаллизовывают из Н-пропанола; т.пл. 192-194°с; выход 65% от теоретического.
Пример 17. 5,11-Дигидро-5-метил-11- 2- (4-метил-1-пиперазинил)-пропионил -6Н-пиридо 2, З-Ь 1, 4 бен5 зодиазепин-6-он.
9,5 г 5-метил-11-(2-хлорпропионил )-5,ll-дигидpo-6H-пиpидo 2 , З-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она, 3,2 г карбоната натри и 4 мл 1-меQ тилпиперазина в 120 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Отсасывают в гор чем состо нии , фильтрат концентрируют до; 50 мл и отдел ют кристаллический осадок . Фильтрат упаривают досуха и ос таток перекристаллизовывают из изопропанола; т.пл. 206-208°С, выход 36% от теоретического.
П.ример 18. Дигидратфумарат 5,11-ДИГИДРО-11- 4-(4-метил-1-пипера0 зинил)-бутирил -6Н-пиридо 2 , З-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она .
6 г 11-(4-хлорбутирил)-5,11-дигидрр-6Н-пиридо 2 ,З-Ь 1,4 бензодиазепин-б-он и- 6 г 1-метилпиперазина
5 в 200 мл абсолютного диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, отсасывают в гор чем состо нии , фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток промывают водой и
0 очищают на колонне с силикагелем. Получаемое основание с рассчитанным количеством фумаровой кислоты кип т т в течение 3 ч в 60 мл этанола. После охлаждени выдел етс дигидрогенфума , рат. Перекристаллизовывают из эта:нола; т.пл. 199-201с (при разложении); вйход 31% от теоретического.
Пример 19. 5,11-Дигидро-11- . (4-метил-1-пиперазинил)-валерил -бК-пиридо 2 ,,4 бензодиазепин0 -б-он.
5,0 г 11-(5-хлорвалерил)-5,11-дигидро-бН-пиридо 2 ,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она , 1,6 г карбоната натри и 3 мл 1-метилпиперазина в 100 мл
5 этанола нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Отсасывают в гор чем состо нии, фильтрат (Упаривают досуха и остаток очищают на колонне с силикагелем, т.пл. 1510 153°С (.после перекристаллизации из уксусного эфира); выход 37% от теоретического .
Указанную в примерах 5,6,11,15, 18,19 очистку сырого продукта на колонне с силикагелем провод т с при-. менением смеси хлороформа, метанола,циклогексана и концентрированного аммиака в соотношении 68:15:15:2 в качестве растворител и элюента.. Аналогично примерам 1-19 получа0 IOT соединени , Приведенные в табл.1. Новые соединени : А 5,11-дигидро-11-J 4-(2-метилаллил )-1-пиперазинил -ацетилJ-6H-пиридо 2,З-Ь 1,41бензодиазепин5 -6-он; Б днгндрохлорид 5,11-дигидро-II- A- (3-метил-бут-2-енил)-1-пипе разинил -ацетил -6Н-пиридо 2 , , 6ензодиазепин-6-он; В 5,11-Дигидро-11-Ц4-{2,2-диметилпропил )-1-пиперазинил -ацетил -бН-пиридо 2 , 3- Ь fl, 4 бензодиазепин -6-он; Г 11-I 4-(1-адамантилметил)-пи пераэинил -ацетил}-5,11-дигидро-бН-пиридо 2,,4 бензодиазепин-б-он; Д 5,11-Дигидро-11-5 4-(3,4-мeтилeйдиoкcибeнзил )-l-пипepaзинил -ацетил -бН-пиридо 2,,4 бензодиазепин-б-он; Е гидрохлорид 5, И-дигидро-И- {2,4-диметил-1-пиперазинил) -ацетил -бП-пиридо 2,,4 бензодиазепин -б-он; Ж 5,11-дигидро-5-метил-11- 4- (З , 4-метилендиокси6ензил) -1-пиперазинил -ацетил -6Н-пиридо 2, З-Ь l ,4 бензодиазепин-6-он; 3 11- (4-оловоамил-1-пиперазинил )-ацетил -5,11-дигидро-бН-пиридо 2 , 1,41бензодиазепин-б-он; И (4-бензил-1-пиперазинил )-пропионил -5,-11-дигидро-бН-пиридо 2,3-ь 1,4 бензодиазепин-б-он; К 5,11-дигидро-11-р- 4-(2-фeнилэтил )-l-пипepaзинил -пропионил -бН-пиридо 2 ,3-ьЗ TI,4 бензодиазепин-6-он были исследованы на действие,тормоз щее образование звы, вызванной стрессом у крыс, и спазмолитическое действие, в отношении атропина, принима во внимание острую токсичность Испытание действи , тормоз щего об разование звы. Накормленных крыссамок с весом тела между 220 и 260 г сажают по одиночке в маленькие проволочные клетки и затем в вертикальном положении помещагот в вод ную ванну, имеющую посто нную температуру , на 16 ч, таким обичазом, чтобы только голова и грудина находились на поверхности воды. Активные вещества перорально давали крысам за 5-10 мин до погружени в воду. Дл каждой субстанции брали 5 животных . Контрольные животные одинаковым образом получали 1 мл 0,9%-ного физиологического раствора поваренной соли или 1 мл 1%-ного раствора тилозы . По истечении 18 ч крыс умертвили повышенной дозой хлорэтила, вынули желудок, вскрыли его вдоль большой кривизны и раст гивали на пробковой пластине. Спазмолитическое действие определ ли в пробирке на толстой кииже морской свинки. Дл создани спастического состо ни использовггли ацетилхолин , а дл сравнени - атропинсульфат . Спастическое средство давали 1 мин до дачи спазмолитического средства, врем воздействи спазмолитического средства составл ло 1 мин. Можно было наблюдать и у крыс, что атропиноподобные побочные действи , например торможение секреции слюны, при даче веществ полностью отсутствуют или в значительной степени уменьшены. Острую токсичность определ ли после пероральной дачи активных веществ на некормленных белых дышах весом тела 18-20 г. Врем набл одени - 14 дней. На каждую дозу брали группу из б Гришей. Результаты опытов пркведень Б табл. 2. Спазмолитическое действие вешс-стБ А-К по сравнению с сульфатом атропина значительно-слабее, вместе с этим и слабее свойственные атропгтну побочные эффекты. Т а б л и ц а 1
Сн,
-сн, (iH
21
СН:.
-сн -сн ,.,-сн,,
22
Мз
-СИ 23 - Он- ciHj -tiHj
тического 8
(водный изопропанол )
44
Дигидрохлорид 239-241, разл. {абсолютный этанол )
53
Дигидрохлорид 240-242, разл. (этанол)
48
Дигидрохлоридгидрат 210-213 абсолютный этанол)
- dH. -(СНг
Продолх(ение табл. 1
Н 248-250 (этанол) 34
.i::T.2
-СН„-СН СН,
-СН
-СН
-ен2-Й (н;
-СН,
CHj
46 - dH-йн с1нг
-сн 47- (CHj),
-сн .(iH,
48 -(iHz-ciH ci
49- (СН2)-СН н,dHj
II-си
50
((;-(iHrdHi-CH.e-(iH3 2
( геранип СН,CHj
5 -CHr 5HriH HriHr- -« - :Kj -сн
/ цитронеллил
CJHjliHj
-(JHr M ri-CHr (
:йнг-с
52
сн„Hjri- c
d- d cJH-dH2
(sfiapHesufl i
CHj о dHj dHj - (ЙнЛгСн-{Снг)г-йн
-riHzH .d I -CH.
1 -1ч.. / H «-. ч
6
7 -Снг-с нг- Л -CK.- dHj-йнг-сн 58
-(ЙНг),
П 2Лцсзлжени .... 1 ...
-4-Т 5 Г
СН, Н Н 16Т-166 (ацёто- нитрил)
H H и 248-250 (Н-про- 61 панол)
Н И Н 135-140 гидро- 65 хлорид 250-252, разл. (дпметилфоргиамид )
НИИ 140-142 (уксусный 51 эфир/циклогексан)
ИНН Дигидррхлорид-гид- 62 рат 216-218 (абс. этанол )
И Н Н Дигидрохлорид 229- 58 233, разл.(абс. этанол)
ИНН Дигидрохлорид-гид- 40 рат 231-234, разл (метанол)
ИНН Дигидрохлорид 188- 71 190, разл. (абс. этанол)
Н Н Н Дигидрохлорид 200- 68 204, разл. (этанол)
СИ Н Н Дигидрохлорид. 208-,, 61 210 (изопропанол)
Н Дигидрохлорид 180, 75 разл. Хабс. этанол)
194-197 (уксусный 36 эфир)
238-240 (М-пропа 61
НОЛ )
Дигидрохлорид-гидрат 209-212 (этанол)47
Н Гидрохлорид 263- 68 264 (Н-пропанол1
Н 173-175 (Н-пропа- 67
сн. нол)
Н 210-212 (М-пропа- 64 нол)
Продолжение табл. 1
772484
17
6 животных умерло. .
6 ЖИВОТНЫХ умерло.
6 животных.умерло.
6 животных умерло. 6 животных умерло. 6 животных умерло.
18 Продолжение табл. 2
Claims (3)
- Формула изобретени1. Способ получени производных бензодиазепинона общей формулы IгК. -BIнеразветвленна или разде R35 ветвленна Сэ,-Сл алкильна группа, С -С о-углеводородный ращикал с 1-3 двойными св з ми и/или трехкратной св зью,40 фенилалкильна группа с 2-4 атомами углерода в алкильном радикале, метилендиоксибензйльна группа, хлорбензильна . группа, индан-5- (или-3) 45 -илметильна группа/ фенилалкенильна группа с 2-4 атомами углерода, циклоалкильна группа с 5-7 атомами углерода,50 циклоапкилметилъна группа с 3-10 атомами углерода в циклоалкильном кольце , незамещенном или за- мещенном метилом, морфо55 ЛИНО-, пирролидино-, пиперидино- или 4-метилпиперазиноалкильна группа С 2 или 3 атомами углерода в алкильном радикале , или циннамилрадикал:60 атом водорода, метил,R, этилрадикал;R и R.- одинаковы или различны, атом водорода, метил,65 этилрадикал;А - неразветвленный или разветвленный С -С -алкиленовый радикал, причем если А означает неразветвленную или разветвленную С2-Су-алкиленовую группу, то R может также означать атом водорода, метил , этил или бензил и, если RJ и/или R означают метил или этил, то R может также означать метил или этил,их солей, отличающийтем , что соединение общей форму (JO-A-HOI где R и A имеют указанные значени иHal - атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 11RSvnJ Кгде R, R- и R имеют указанные эна - е последуюцим вьоделвн вм целевого продукта в свободном виде или в виде соли..2. Способ по П.1, о т. л и ч а ю щ и и с тем, что реакцию провод т в среде индифферентного растворител при температуре от комнатной до точки кипени растворител .
- 3. Способ по пп.1и2, отличающийс тем, что реакцию про19 77248420
- вод т в присутствии св зывающеговающего галоидводород агента испольг.галоидводород агента ,зуют карбонат или бикарбонат щелоч4 .Способ по.п.З, о т л и ч аю -кого металла или третичный органичесщ и и с тем, что в качестъе св зы-кий амин.вающего галоидводород агента исполь-„Источники информации,зуют избыток соединени формулы Iji.5 прин тые во внимание при экспертизе5.Способ по п.3,отличаю-1. Патент СССР 567407, щи и с тем, что в качестве св зы-кл. С 07 О 243/38, 1974.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772724434 DE2724434A1 (de) | 1977-05-31 | 1977-05-31 | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU772484A3 true SU772484A3 (ru) | 1980-10-15 |
Family
ID=6010263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU782619956A SU772484A3 (ru) | 1977-05-31 | 1978-05-30 | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4213984A (ru) |
| JP (1) | JPS543096A (ru) |
| AT (1) | AT361491B (ru) |
| AU (1) | AU516893B2 (ru) |
| BE (1) | BE867638A (ru) |
| BG (2) | BG26949A4 (ru) |
| CA (1) | CA1109064A (ru) |
| CH (1) | CH637652A5 (ru) |
| CS (1) | CS207617B2 (ru) |
| DD (1) | DD137106A5 (ru) |
| DE (1) | DE2724434A1 (ru) |
| DK (1) | DK239578A (ru) |
| ES (2) | ES470270A1 (ru) |
| FI (1) | FI63232C (ru) |
| FR (1) | FR2392993A1 (ru) |
| GB (1) | GB1571781A (ru) |
| GR (1) | GR66164B (ru) |
| HK (1) | HK11182A (ru) |
| HU (1) | HU180999B (ru) |
| IE (1) | IE46907B1 (ru) |
| IL (1) | IL54813A (ru) |
| MY (1) | MY8200242A (ru) |
| NL (1) | NL7805847A (ru) |
| NO (1) | NO149313C (ru) |
| NZ (1) | NZ187426A (ru) |
| PH (1) | PH14609A (ru) |
| PL (2) | PL112911B1 (ru) |
| PT (1) | PT68112A (ru) |
| SE (1) | SE7806288L (ru) |
| SU (1) | SU772484A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA783084B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053187A (en) * | 1979-07-09 | 1981-02-04 | Grissmann Chem Ltd | Process for preparing pyrenzepine |
| IT1130973B (it) * | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
| DE3204401A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3204403A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820345A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| US5324832A (en) * | 1991-07-03 | 1994-06-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
| US6316423B1 (en) | 1996-04-10 | 2001-11-13 | The United States Of America As Represented By The Departmant Of Health And Human Services | Method of treating ischemic, hypoxic and anoxic brain damage |
| KR20070033032A (ko) | 2004-07-16 | 2007-03-23 | 프로테오시스 악티엔게젤샤프트 | 세포보호제로서 ｐａｒｐ 및 ｓｉｒ 조절 활성을 갖는무스카린 길항제 |
| US20110294791A1 (en) | 2009-01-13 | 2011-12-01 | Proteosys Ag | Pirenzepine as an agent in cancer treatment |
| CN103242246A (zh) * | 2013-05-21 | 2013-08-14 | 苏州科捷生物医药有限公司 | 3-位取代的n-甲基哌嗪的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
-
1977
- 1977-05-31 DE DE19772724434 patent/DE2724434A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-05-10 FI FI781474A patent/FI63232C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 US US05/907,888 patent/US4213984A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-22 AT AT367878A patent/AT361491B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 DD DD78205555A patent/DD137106A5/xx unknown
- 1978-05-24 GR GR56314A patent/GR66164B/el unknown
- 1978-05-26 GB GB23188/78A patent/GB1571781A/en not_active Expired
- 1978-05-29 CH CH586178A patent/CH637652A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-29 IE IE1071/78A patent/IE46907B1/en unknown
- 1978-05-29 ES ES470270A patent/ES470270A1/es not_active Expired
- 1978-05-29 CS CS783471A patent/CS207617B2/cs unknown
- 1978-05-30 CA CA304,426A patent/CA1109064A/en not_active Expired
- 1978-05-30 NZ NZ187426A patent/NZ187426A/xx unknown
- 1978-05-30 ZA ZA783084A patent/ZA783084B/xx unknown
- 1978-05-30 PT PT68112A patent/PT68112A/pt unknown
- 1978-05-30 BG BG040725A patent/BG26949A4/xx unknown
- 1978-05-30 DK DK239578A patent/DK239578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 BG BG039908A patent/BG28711A3/xx unknown
- 1978-05-30 PL PL1978207191A patent/PL112911B1/pl unknown
- 1978-05-30 IL IL54813A patent/IL54813A/xx unknown
- 1978-05-30 BE BE188179A patent/BE867638A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 AU AU36622/78A patent/AU516893B2/en not_active Expired
- 1978-05-30 PL PL1978214169A patent/PL113628B1/pl unknown
- 1978-05-30 NL NL7805847A patent/NL7805847A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 HU HU78TO1081A patent/HU180999B/hu unknown
- 1978-05-30 JP JP6484478A patent/JPS543096A/ja active Pending
- 1978-05-30 NO NO781878A patent/NO149313C/no unknown
- 1978-05-30 SU SU782619956A patent/SU772484A3/ru active
- 1978-05-30 SE SE7806288A patent/SE7806288L/xx unknown
- 1978-05-31 FR FR7816250A patent/FR2392993A1/fr active Granted
- 1978-05-31 PH PH21218A patent/PH14609A/en unknown
- 1978-09-18 ES ES473441A patent/ES473441A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-03-11 HK HK111/82A patent/HK11182A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY242/82A patent/MY8200242A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| PL69767B1 (en) | 11-substituted 5 11-dihydro-6h-pyrido(2 3-b)(1 4)benzodiazepin-6-ones [us3660380a] | |
| CA1193264A (en) | Pharmaceutically active (3-aminopropoxy)bibenzyl derivatives | |
| IE70927B1 (en) | New (1-naphtyl) piperazine derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| SU797578A3 (ru) | Способ получени производных бензо-диАзЕпиНОНА или иХ СОлЕй | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| US4254031A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| US5116995A (en) | Carbazole compounds | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| CZ295068B6 (cs) | Nové substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny | |
| FI63029B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| US4002632A (en) | Tetracyclic piperidino derivatives | |
| US3634420A (en) | 3(morpholinomethyl)-2 3-dihydro-carbazol-4(1h)-ones | |
| US4267328A (en) | 1-Phenylpiperazines | |
| US3696120A (en) | 4-(2-hydroxy-3-amino propoxy)-indole derivatives | |
| EP0012208A2 (en) | 9-(3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)propyl)-carbazole, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| SU428602A3 (ru) | Способ получения основпозамещенных производных 1 | |
| US4217452A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| PL69663B1 (ru) | ||
| SU786900A3 (ru) | Способ получени пиридобензодиазепинонов или их солей | |
| US3963778A (en) | Basic oximes and their preparation | |
| US5763453A (en) | Condensed indan derivatives and salts thereof |