SU797579A3 - Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи - Google Patents
Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи Download PDFInfo
- Publication number
- SU797579A3 SU797579A3 SU752163056A SU2163056A SU797579A3 SU 797579 A3 SU797579 A3 SU 797579A3 SU 752163056 A SU752163056 A SU 752163056A SU 2163056 A SU2163056 A SU 2163056A SU 797579 A3 SU797579 A3 SU 797579A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mol
- acid
- ester
- added
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 title claims 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 title 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 title 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- -1 and if desired Chemical group 0.000 abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 9
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- QVCWEBHDFJVROK-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) 2-phenylpropanedioate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1OC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl QVCWEBHDFJVROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N ru78191 Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 4
- RBKMMJSQKNKNEV-LWOQYNTDSA-N (5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-LWOQYNTDSA-N 0.000 description 3
- QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-(2,2,2-trichloroethoxy)ethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COCC(Cl)(Cl)Cl QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADSGGVBIHQRGSX-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-(2,3,4,5,6-pentachloro-1-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)oxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C(=O)OC1(C=2C=CC=CC=2)C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl ADSGGVBIHQRGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- CBHMVUQGCCBTCX-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) 2-thiophen-3-ylpropanedioate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1OC(=O)C(C1=CSC=C1)C(=O)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl CBHMVUQGCCBTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N (2R,3R,4S)-3-(2-methylpropanoylamino)-4-(4-phenyltriazol-1-yl)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)OC(C(O)=O)=C[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N 0.000 description 1
- NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GKCQOWTXVXMYBY-ULUSZKPHSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)C(C)=CN2C(=O)C[C@H]21 GKCQOWTXVXMYBY-ULUSZKPHSA-N 0.000 description 1
- ZMKPDDNBMYULOK-FOUAAFFMSA-N (6r)-4-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)C(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 ZMKPDDNBMYULOK-FOUAAFFMSA-N 0.000 description 1
- QVLAWKAXOMEXPM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrachloroethane Chemical compound ClCC(Cl)(Cl)Cl QVLAWKAXOMEXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBRZLMGGXHHMS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-phenoxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IPBRZLMGGXHHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVUUUZGQAPDABO-XCGJVMPOSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 PVUUUZGQAPDABO-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- ZULZULTWAXZZFY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl)-2-(2-phenylphenyl)propanedioic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C(C3=C(C(=C(C(=C3Cl)Cl)Cl)Cl)Cl)(C(=O)O)C(=O)O ZULZULTWAXZZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEMITLHDQCRBV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HCEMITLHDQCRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KTBRTBQAPGSTCG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KTBRTBQAPGSTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJVDPCAYUVJNW-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-(1,2,2,3,3-pentachloro-1-phenylinden-5-yl)oxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C(=O)OC(C=1)=CC=C2C=1C(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)C2(Cl)C1=CC=CC=C1 HSJVDPCAYUVJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDKSPUVHCQUTD-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-[(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl)-phenylmethoxy]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(C2=C(C(=C(C(=C2Cl)Cl)Cl)Cl)Cl)OC(=O)C(C3=CC=CC=C3)C(=O)O TYDKSPUVHCQUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKTPZSMNBUAUON-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-[2,3,4,5,6-pentachloro-1-(2,4-dimethylphenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]oxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1(OC(=O)C(C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1Cl HKTPZSMNBUAUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001632 acidimetric titration Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- FIGBCLICDXMNAY-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) 2-(2-bromophenyl)propanedioate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1OC(=O)C(C=1C(=CC=CC=1)Br)C(=O)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl FIGBCLICDXMNAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHKJMGWFLCVKIX-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) 2-(4-chlorophenyl)propanedioate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(=O)OC=1C(=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=1Cl)Cl)C(=O)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl PHKJMGWFLCVKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQFHKEBWCWYZPC-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) 2-ethylpropanedioate Chemical compound ClC=1C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=1OC(=O)C(CC)C(=O)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl JQFHKEBWCWYZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDLGQTRZLYGNKQ-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) propanedioate Chemical class ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1OC(=O)CC(=O)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl CDLGQTRZLYGNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ ИЛИ ТРИАЛКИЛАМИНАМИ Поставленна цель достигаетс способом получени амидов формулы I, состо щим в том, что ацилирование соединений общей формулы IГ и II COORt. где X имеет значени указатгые выше; R4- триалкиламмоний, трихлорэтил или провод т производным малоновой кислоты формулы in Rj -CHCOOCfiCtg СООВ.5 где Rj имеет значени указанные выше; фенил, фенил, замещенный галогеном или галогенами или алкильными гру пами, бензил, инданил; и ацилирование ведут при температуре от -10 до +30°С в присутствии третичного амина, например триэтиламина или пиридина, в среде инертного органического растворител , обычно метиленхлорида или дихлорэтана, и выдел ют соединени формулы Г в свободном виде или их солей с щелочными металлами или триал , киламинами. Направление реакции и характер получаемы соединений можно контролировать, измен количество введенного третичного основани . Так, например,если в качестве ацилирующего агента используют дипентахлорфениларилмалонат и прибавл ют только 1 моль третичного основани к реакционной смеси, счита на мол ацилирующего агента, то получают пентахлорфениловый эфир соответствующего а-карб- оксипроизводного . Однако, если ввести 2 мол третичного основани , то в реакционной среде образуетс кетеновое производное соответствую щего арилмалонового амида, которое после обработки разбавленным раствором карбоната натри дает соответствующее натрийкарбоксилатное соединение. Так, если получают соответствующие производные а -карбокси-б-АПК или 7-АЦК, то в реакцию ввод т сложные эфиры малоновой кислоты общей формулы ПI, предпочтительно соответствующие пентахлорфешшовЫе эфиры, полученные из различных полуэфиров малоново кислоты, с соответствующими аминами в присутствии одного мол рного эквивалента третич ного основани . Реакцию провод т при температуре от -10 до +30° С и получают с отличными выходами и с высокой степенью чистоты производные сжарбоксипенициллановой кислоты или цефало спорановой кислоты соответственно или их сложные эфиры. 4 Если в качестве ацилируюшего агента используют дипентахлорфенилмалонат и реакцию провод т в присутствии одного мол рного эквивалента третичного основани получают пентахлорфениловый эфир а-карбоксифенилпенициллановой кислоты или цефалоспорановой кислоты соответственно. Адилируюшие агенты формулы III могут быть получены с хорошими выходами и высокой степенью чистоты из соответствующих дихлорангидриДов арилйалоновых кислот. Эти соединени нет нужды очищать дистилл цией, они не разлагаютс во врем хранени и могут быть использованы в любое врем дл . образовани а-карбоксиарилкетенов. Реакцию провод т в м гких услови х, при которых не происходит разрущени скелета чувствительных 6-АПК или 7-АЦК. Реакци проходит очень быстро, обычно в . течение периода времени от нескольких минут до 1-2 ч. В качестве предпочтительной реакционной среды можно использовать органический растворитель , предпочтительно галоидированные углеводороды , например хлористый метилен, хлороформ , дихлорэтан и т.п., но тем не менее можно использовать и другие органические растворители , например бензол, диоксан, эфир, тетрагидрофуран и .т. п. В качестве третичного основани можно примен ть, например, низший третичный алкиламин , такой как триэтиламин, кроме того, можно использовать и ароматический амин, например пиридин, J,N-диaлкилaнилин и т. п. Услови реакции не вл ютс критическими и не нужно выдерживать никаких особых условий. Реакци проходит очень быстро, так как образовавшийс в ходе синтеза кетен немецленно реагирует с аминным соединением. Предложенный способ может быть использован дл промышленного синтеза 7-(а-карбоксифенилацетамино )-3-метилцефалоспорановой кислоты или а- карбоксибензилпенициллина соответственно. При этом ацилирование провод т в присутствии по крайней мере 2 мол рных эквивалентов, предпочтительно около 3 мол рных эквивалентов третичного основани , счита на количество ацилирующего агента. Когда получают а (галоидированный фенокси )-карбонилбензилпенищшлин, например а - (пентахлорфенокси) -карбонилбензилпенициллин или а-бензилоксикарбонилбензилпенициллин, 7- а - (бензилоксикарбонил) -фенилацетимидо -3-метилцефалоспорановую кислоту или 7- а-галоидированные феноксикарбонил)-фенилацетамидо -3-метилцефалоспорановые соединени , такие как 7-{а -(пентахлорфеноксикарбонил)-фенш1ацетамидо -3-метилцефалоспорановую кислоту, примен ют максимально 1,5 мол , предпочтительно I моль третичного основани на 1 моль ацилирующего агента.
В качестве ацилирующего агента можно использовать, например, дипентахлорфениловый эфир фенил замещенной малоновой кислоты,
а также З-тиенил, о-хлорфенил, или п-хлорфенильное соединение. Однако также можно использовать смешанные эфиры малоновой кислоты, когда только одна из этерифицированных групп вл етс пентахлорфенильной.
Таким образом, ацилирование можно проводить предпочтительно, например, пентахлорфенилбензиловым эфиром фенилмалоновой кислоты 5-инданилпентахлорфениловым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенилэтило вым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенилаллиловым эфиром фенилмалоновой кислоть;, пентахлорфенилацетоксиметиловым .эфиром фенилмалоновой кислоты, пеитахлорфеиил-2 ,2,2-трихлорэтиловым эфиром фе1шлмалон вой кислоты,пентахлорфенил-п-нитробеизиловым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенилфенациловым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенил-п-нитрофенациловым эфиром фенилмалоновой кислоты и i.n.
Защитна группа R4 может быть отщеплена известными методами. Выбор метода определ етс природой защитной группы и кольцевой
системы.
Если нужно получить производное пенициллановой кислоты, в качестве защитной группы предпочтительно используют триапкиламиногруппу . Эта группа может быть предпочтительно удалена гидролизом или, если предпочтительно получить соль, подбором рН среды до соответствующей величины.
Так, например, используют защитную триалкиламиногруппу при получении карбенициллина . Эта группа может быть отщеплена в
умеренно щелочной среде, предпочтительно в присутствии фосфатного буфера,
При желании соединени общей формулы Г могут бьпь превращены в их соли щелочных металлов, например в соли кали или натри .
При ацилировании сложноэфириого производного 7-АЦК, такого так трихлорзтиловый эфир, получают смещанный сложный эфир, сложноэфирна группа, присоединенна к дигидротиазиновому кольцу, может быть селективно отщеплена, например, путем пщрогенолиэа.
Так, например, дл селективного удалени трихлорэтильной группы может быть использо вана смесь цинка и сол ной кислоты.
Предложенный способ может быть прерван на любой стадии синтеза или может осуществл тьс исход из любого промежуточного соединени , получершого в предществующих . операци х. Кроме того, исходные вещества также могут быть образованы непосредственно в реакционной среде.
В зависимости от используемых условий реакции конечные продукты получают или в виде свободных кислот или в виде их сопей. Соли могут быть превращены в свободные кислоты. В свою очередь свободные кислоты могут быть превращены в их соли при взаимодействии с основани ми, в частности с основанием , содержащим фармацевтически приемлемы катион. Эти соединени могут быть использованы в терапии в виде фармацевтических композиций .
Исследование методом тонкослойной хроматографии проведено на кизельгуре с использованием в качестве про вл ющего агента смеси о-толуидин/йодистый калий. Использованы следующие системы растворителей: смесь бензола с этилацетатом 20:10 и смесь этилацетата, пиридина, лед ной уксусной кислоты и воды 120:120:2:1.
Структура соединений подтверждена ИК- и ЯМР-спектроскопией, а также элементным анализом . Степень чистоты провер етс обычной иодометрической и ацидометрической процедурой .
Пример 1. 6-(а-Карбоксифеиилацетамидо ) -2,2-диметилпенам-З-карбонова кислота.
56 мл (0,4 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 42 г (10,3 мол ) 6-АПК в 600 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 136 г (0,2 мол ) дипентахлорфеиилового эфира фенилмалоновой кислоты к этому раствору с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выще +5° С. После этого к смеси прибавл ют 28 мл (0,2 мол ) триэтиламина, при этом дипентахлорфениловый эфир фенилмалоиовой кислоты немедленно раствор етс . Смесь перемещивают 30 мин, затем прибавл ют 200 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натри . Устанавливают рН смеси, равным 7, и отдел ют метиленхлоридную фазу. Водную фазу заливают 300 мл этилацетата и подкисл ют до 10%ной фосфорной кислотой.
Отдел ют этилацетатную фазу, промьтают 3x100 мл водой, сущат иа сульфатом магни и разбавл ют 200 мл ацетона. После чего прибавл ют к смеси диэтилацетат натри дл осаждени продукта в виде его натриевой соли . Отфильтровывают выпавший осадок, промывают 200 мл ацетона, сущат и получают 67 г (80%) натриевой соли 6-(а-карбоксифенилацетамидо ) - 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты со степенью чистоты 100% (определено иодометрически).
Пример 2. 6-(а-Пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо ) - 2,2-диметилпенам-З-карбонова кислота. 5,6 мл (0,04 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 4,2 г (0,02 мол ) 6-АПК в 60 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают до получени прозрачного раствора, а затем прибавл ют 13 г (0,02 мол ) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты . Смесь пере.мешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего полученный прозрачный раствор упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 60 мл этилацетата. Раствор охлаждают до 0°С, нейтрализуют до 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри . . Отдел ют органическую фазу. Водную фазу заливают 100 мл этилацетата и подкисл ют до и водной сол ной кислотой. Фазы отдел ют друг от друга. Этилацетатный раствор промывают 3x300 мл лед ной воды, сушат и упаривают растворитель. Получают 8,5 г (64%) 6- (а -пентахлорфенилоксикарбонил) - бензилпенициллина в виде желтовато-белой твердой пены. Степень чистоты 90% (определено титриметрией) Пример 3. 6-(а-Карбоксифенилацет амидо)-2,2-д11метш1пенам-3-карбонова кислота. 12,5 г (0,02 мол ) 6-(а-пентахлорфеноксикарбонилфеналацетамидо ) 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 2, суспендируют в 120 мл метиленхлорида . Суспензию охлаждают до 0°С, прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин.. Затем реакционную смесь разлагают 8%-ным водным раствором бикарбоната натри . Затем по методике примера 1 получают 5,7 г (70%) динатриевой соли 6-(а-карбоксифе нилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Пример 4. 6-(а-бензилоксикарбонилфе нилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбонова кислота. 2,8 мл (0,02 мол ) тризтиламина прибавл ют к суспелзш 2,2 (0,01 мол ) 6-АПК в 30-м метиленхлорида, затем к полученному раствору прибавл ют 5,16 г (0,02 мол ) пентахлорфенил бензилового эфира фешшмалоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего разлагают 8%ным водным раствором бикарбоната натри . Смесь обрабатывают по описанной выше методике и получают 3,5 г (75%) 6-(а-бензилоксикарбонилфенш1ацетамидо )-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты в виде желтоватого амор .. кого порошка ,7 (на системе 1/2 9). Пример 5, 6-(а -4 ;арбоксифенилацетамидо ) -2,2-диметилпенам-З-карбонова кислота. Водную щелочную смесь, полученную в примере 4 после стадии разложени , гидрируют в присутствии катализатора палладий на угле. Катализатор отфильтровывают, фильтрат заливают 50 мл зтилацетата и подкисл ют водную фазу до рН-2 2 н. сол ной кислотой. Этилацетатиую фазу промывают водой, сушат, разбавл ют 50 мл ацетона и диэтилацетатом натри , осаждают динатриевую соль 6-(а-карбоксифенилацетамидо )-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Отфильтровывают вьшавший осадок и промывают его ацетоном. Получают 2,2 г (50%) целевого продукта. Пример 6. (5-Индaнилoкcикapбoнил )-фeш лaцeтaмидo- 2,2-димeтилпeнaм-3-карбонова кислота, натриева соль. 56 мл (0,4 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 42 г (0,2 мол ) 6-АПК в 600 мл метилеихлорида. Полученный раствор охлаждают до 10°С и прибавл ют 43,0 г (50 мл 0,4 мол ) триметилхлорсилана. Смесь выдерживают 60 мин при 35°С, после чего охлаждают до 0°С, прибавл ют 108,3 г (0,2 мол ) пентахлорфенил-5-инданилового эфира фенилмалоновой кислоты. Потом по капл м прибавл ют 28 мл |(0,02 мол ). триэтиламина к реакционной смеси , затем перемешивают смесь при 0°С в течение 3 ч. Устанавливают рН смеси, равным 7, с помощью 200 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натри . Отдел ют водную фазу, промывают этилацетатом , после чего заливают 200 мл этилацетата , подкисл ют до рН 2 2 н сол ной кислотой . Отдел ют этилацетатную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магни и нейтрализуют 2-этиленгексаноатом натри . Выпаривают растворитель, остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 80 г (85%) натриевой соли (5-инданилоксикарбонил)-фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-3-карбоно- ) вой кислоты; т, пл. 220-222°С. ИК-спектр (полосы поглошени ): 1790 (лактам), 1750 (сложный эфир), Rf 0,75 ( в системе 1/2 9). Пример 7. 6-(a-(5-Индaнилoкcикap- . ,, бонил )-фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-3-карбонова кислота, триэтиламмониева соль. 12,88 мл (0,092 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 9,66 г (О ,046 мол ) 6-АПК в 150 мл метилекхлорида, смесь перемешивают при комнатной температуре до получени раствора. Раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют к нему 25 г (0,046 мол ) пентахлорфенил-5-индаюшового эфира фенилмалоновой кислоты с такой ., чтобы температура смеси оставалась ниже 5°С. Смесь 1 ч перемешивают при 0°С, затем упаривают, растворитель в вакууме. Остаток смешивают со 100 мл этилацетата, после чего выдел ют 26 г (98%) триэтиламмониевой соли -(5-индапилоксикарбонил ) -фекилацетамвдо 1 -2,2-даметш1пенам-3-карбонозс (й кислоты в виде кристаллов. Т. пл. 153-155С, Вычислено,%: С 64,4; Н 7,04; N 7,04. Найдено,%: С 64,16; Н 7,24; N 7,08.
Степень чистоты: 99% (определено иодометрией ). ИК-спектр (полосы поглощени ): 1780 см (лактам, сложный эфир). ,7 (в системе 1/2 9).
Пример 8. Триэтиламмониева соль 6- а- (2,4-диметилфе1соксикарбонил)-фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты .
4,2 мл (0,03 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 3,24 г (0,015 мол ) 6-АПК в 60 мл метиленхлорида и перемешивают смесь при комнатной температуре до образовани прозрачного раствора. Раствор охлаждают до и прибавл ют 8 г (0,015 мол ) 2,4-диметилфенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при 0°С, потом отгон ют растворитель и смешивают остаток с 30 мл этилацетата. Выделют 8,4 г (95%) триэтиламмониевой соли 6 а- (2,4- диметилфеноксикарбонил) -фенилацетамидо-2 ,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического вещества. Т, пл, 160165С .
Вычислено,%: С 63,8;Н 7,19; N 7,19
Найдено,%: С 62,47; Н 7,20; N 7,19.
Степень чистоты 98% (определено иодометрией ). Rf 0,7 (на системе 1/2 9).
Полосы поглощени в ИК-спектре; 1790 см (лактам) .1760 (сложный эфир).
Пример 9. Триэтиламмониева соль 6- а -(3,4-диметилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо ) -2,2 -диметилпенам-3- карбоновой кислоты .
3,6 мл (0,026 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 2,8 г (0,013 мол ) 6-АПК в 50 Мл метиленхлорида, смесь перемешивают при комнатной температуре до получени прозрачного раствора. Раствор охлаждают до 0°С, прибавл ют 7 г (0,013 мол ) 3,4-диметилфенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь перемешивают еще 1 ч при тон же температуре. Затем растворитель упаривают в вакууме, остаток смешивают с 30 мл этилацетата. Выдел ют 7,5 г триэтиламмониевой соли (95%) (3,4-диметилфеноксикарбонил ) -фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов. Т. пл. 155-160°С.
Вычислено,: С 63,8; Н 7,19; N 7,19.
Найдено,%: С 63,54; Н 7,2; N 7,24.
Степень чистоты 98% (определено иодометрией ). Полоса поглощени ИК-спектра: 1780 см ( лактам, сложный эфир), RF 0,7 (в системе 1/2 9).
Пример 10. Триэтиламмоииева соль 6- а -феноксикарбонилфенилаиетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
11,2 мл (0,08 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 8,68 г (0,04 мол ) 6-АПК
в 120 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0° С и маленькими порци ми прибавл ют фенилпентахлорфениловый эфир фенилмалоновой кислоты таким обраэом, чтоj бы температура смеси не превышала 5° С. Смесь I ч перемешивают при 5° С, после чего упаривают растворитель в вакууме, остаток тщательно растирают со 150 мл этилацетата. Отфильтровывают выпавшее кристаллическое O вещество и промывают этилацетатом. Получают 20 г (90%) триэтиламмониевой соли 6- (а -феноксикарбонилфенилацетамидо ) - 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты. Т. пл. 125 130°С . s Вычислено,л-: С 63,0; Н 6,1; N 7,6
Найдено,%: С 62,86; Н 6,20; N 7,44
Полоса поглощени ИК-спектра: 1790 (лактам, сложный эфир). Степень чистоты: 99% (определено иодометрией). Rf 0,7 Q (в системе 1/29).
Пример 11. Триэтиламмониева соль 6- (а-(5-инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -2 ,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.
Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтил5 амина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида, полученный раствор охлаждают до -10°С и прибавл ют 6,6 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают « при той же температуре 30 мин, затем прибавл ют последовательно 1,4 мл (0,01 мол ) триэтиламина и 1,34 г (0,01 мол ) 5-1Шданола. Повышают температуру смеси до О-5° С. Смесь перемешивают при этой температуре еще 1 ч, затем упаривают растворитель и тщательно рас тирают остаток с -диизопропиловым эфиром. Выдел ют триэтиламмониевую соль 6- (а- (5инданилоксикарбонил ) -фенилацетамидо -2,2диметилпенам-З-карбоновой кислоты в количестве 4,2 г (70%) в виде белого порошка .
0 Т. пл. 153-155°С.
Пример 12. Триэтиламмониева соль (2,4-диметилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо -2 ,2-диметилпенам-З-карбоновой
кислоты. 5
Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) б-АПК в 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до -10°С и прибавл ют 6,6 г
O (OiOl мол ) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин, после чего прибавл ют 1,4 мл (0,1 мол ) триэсиламина и 1 22 г (0,01 мол ) 2,4-ксилола, при этом
температура смеси повышаетс до 0-5 С. Смесь перемешивают при этой температуре 1 ч, после чего упаривают растворитель, а остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 4 г (69%) триэтиламмоние вой соли (2,4- Iлмeтилфeнoкcикapбoнил)-фeнилaцeтaмидo -2 ,2-димeтилпeнaм-3-кapбoнoвой кислоты. Т. п . 160-165° С. П р и м ер 13. 6-(а -Феноксикарбонилфенилацетамидо )-2,2-диметилпенам-3-карбонова кислота, триэтиламмониева соль. 2,8 мл (0,Q2 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до и прибавл ют 6,6 г (0,01 мол ) дилентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин, после чего прибавл ют 1,4 мл (0,01 мол ) триэтиламина и 1 г (0,011 мол ) фенола. Повышают температуру до .0-5°С и перемешивают смесь в тече ние 1 ч. Выпаривают растворитель и остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 3,9 г (70%) 6-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо ) - 2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты в виде ее триэтиламмониевой соли. Пример 14. (5-Индaнилoкcикapбoнил ) -фениладетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбонова кислота, натриева соль. Суспензию 25 г (0,043 мол ) триэтиламмо евой соли (6-инданилоксикарбонил)-фешлацетамидо 1 - 2,2-диметилпенам-3 -карбоновой кислоты в 150 мл этилацетата охлаждают до 0°С и подкисл ют суспензию 18 мл 2 и водно сол ной, кислоты до рН«-2„ Отдел ют органическую фазу, а кислую водную фазу экстрагируют 2x20 мл этилацетата. Объедин ют органи ческие растворы, промывают 3x20 мл насыщен ного водного раствора хлористого натри , сушат над сульфатом магни , фильтруют и нейт рализуют раствором диэтилацетата натри , содержащим 6,7 г (0,048 мол ) в 30 мл ацетон Выпаривают в вакууме около половшс раств рител . К концентрату прибавл ют 100 мл дин пропилового эфира, смесь охлаждают и получа ют белый порошок, который отфильтровывают -Получают 18 г (80%) натриевой соли (5 инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Т. пл 220-222° С. Полосы поглощени в ИК-спектре: 1790 см ( лактам), 1750 (сложный эфир). Вычислено,%: j: 60,3; Н 5,03; N 5,40. Найдено,%: ,87; Н 5,2; N 5,34, Степень чистоты: 99% (определено ирдометрией ). Rf 0,75 (в системе 1/2 9). Пример 15. 6-(о-Феноксикарбонилфенилацетамидо ) -2,2-диметилпенамтЗ-карбонова кислота, натриева соль. Суспензию 48 г (0,09 мол ) триэтиламмониевой соли 6-(а-феноксикарбошшфеннлацетамидо ) 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в 250 мл этилацетата охлаждают до 0°С и подкисл ют 2 Н водной сол ной кислотой до рН 2,5. Органическую фазу отдел ют, промывают 2x30 мл насыщенного водного раствора хлористого натри , фильтруют и прибавл ют к фильтрату раствор 12 г (0,09 мол ) диэтилацетата натри в 50 мл ацетона. Выпавший белый порошок отфильтровывают . Получают 35 г (85%) натриевой соли 6- (а-феноксикарбонилфенилацетамидо) 2 ,2-диметилйенам-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 233 -235° С. Полосы поглошени в ИК-спектре: 1790 (лактам), 1760 (сложный эфир). ,75 (в системе 1/2 9). Пример 16. Натриева соль 6-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо ) - 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты. Прибавл ют 56 мл (0,4 мол ) триэтиламина к суспензии 42 г (0,2 мол ) 6-АПК в 600 мл метиленхлорида. К получаемому раствору затем прибавл ют 430 г (0,4 мол , 50 мл) триметилхлорсилана при 10° С н смесь перемешивают 60 мин. Затем нагревают смесь до 35°С, прибавл ют 104 г (0,2 мол ) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, после чего по капл м ввод т 28 мл (0,2 мол ) триэтиламина в указанную смесь. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, потом нейтрализуют до мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натри . Отдел ют водную фазу и промывают ее зтилацетатом. Затем вливают 200 мл этилацетата в водную фазу, а водный слой подкисл ют до р№2 2 н водной сол ной кислотой. Отдел ют этилацетатную фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом магни , фильтруют и прибавл ют раствор 2-этилгексаноата натри к фильтрату. Отфильтровывают выпавший продукт. Получают 80 г (73%) натриевой соли 6-(а -феноксикарбонилфенилацетамидо)-2 ,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты со степенью чистоты 99% (определено иодометрией ). Пример 17. Динатриева соль 6- а-карбокси-2- (3-тиенил) -ацетамидо -2,2-диметшшенам-3-карбоновой кислоты. Прибавл ют 5,6 мл (0,04 мол ) триэтиламина к суспензии 4,2 г (0,02 мол ) 6-АПК в 60 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 13,64 г (0,02 мол ) дипентахлорфенилового эфира 3-тиенилмалоновой кислоты с такой скоростью, что температ |;а смеси не повышалась выше . Затем к смеси прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламнна; Полученный прозрачный раствор перемешивают 30 мин, после чего нейтрализуют до рН7 3D мл В%-ного водного раствора бикарбоната натри . Отдел ют органическую фазу. Водную фазу заливают этилацетатом и подкисл ют до pHXZ I09fc-Hofl водной фосфорной кислотой. Отдел ют этилацетатную фазу, трижды промывают водой, сушат наД; сульфатом магни , фильтруют и разбавл ют фильтрат ацетоном. Затем к раствору прибавл ют дизтилацетат натри дл выпадени осадка. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают ацетоном и сушат. Получают 6,7 г (80%)динатриевой соли 6-(а-карбокси- 3-тиенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-ка боновой кислоты со степенью чистоты 100% (определено иодометрией). Пример 18. 7-(а -Феноксикарбонилфеиилацетамидо ) - 3 - метил цефем- 3-4- карбонов ой кислоты. 42 мл (0,03 мол ) триэтиламнна прибавл ют к суспензии 2,2 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 80 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и приба Л ют 5,02 г (0,01 мол ) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, затем удал ют ацетонитрил выпариванием. Оста ток смешивают с этилацетатом и подкисл ют 2 и водной сол ной кислотой. Отдел ют зтилацетатную фазу, сушат и выпаривают. Остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром дл получени 3,4 г (75%) 7-(а -феноксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. Пб-ПВС. Вычислеир,%: С 61,0; Н 4,64; N 6,18. Найдено,%: С 60,9; Н 4,50; N 6,00. ,8 (в системе 1/29). Пример 19. (5-Инданилоксикарбонил ) -фенилацетамидо -З-метилцеф-З-ем-4-карбонова кислота. 42 г (0,03 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 2,2 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 50 мл ацетонитрила в 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0° С и прибавл ют 5,4 г (0,01 мол ) 5-инданилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем выпаривают ацетонитрил, остаток экстрагируют этилацетатом и подкисл ют раствйр 2 и водной сол ной кислотой. Отдел ют этилацетатную фазу, сушат и упаривают. Остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром, получают 3,8 г (76%) 7- о (5-инданилоксикарбонил ) -фенилацетамидо -3-метилцеф-З-ем4-карбоновой кислоты. Т. пл. 168-170°С. Вычислено.%: С 63,0; Н. 5,4; N 5,4 Найдено,%: С 62,25; Н 5,25; N . Пример 20. Триэтиламмониева соль 7- (ск-феноксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-З-ем-4-карбоиовой кислоты. 4,2 мл (0,03 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспеизии 2,2 г (0,01 мол ) 7.АЦК 914 в 50 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до - 10°С и прибавл ют 6,67 г (0,01 мол ) дипентахлорфеннлового эфира феинлмалоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше -10°С. Дипентахлорфениловый эфир фенилмалоновой кислоты раствор етс в смеси. Смесь nepeMeujUBaraT при этой температуре 30 мин, затем прибавл ют по капл м раствор 1 г фенола и 1,4 мл триэтиламина в 10 мл ацетонитрила. Смесь нагревают до 0°С и перемешивают при этой температуре 60 мин. Затем выпаривают ацетонитрнл. остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 4,2 г (72%) триэтиламмониевой соли 7-(а -феноксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде желтовато-белого аморфного порошка. Пример 21. 7-(а-Карбокси-3-тиеш1лацетамидо ) -З-метилцеф-З-ем-4-карбонова кислота . Прибавл ют 4,2 мл триэтиламина к суспензии 2,2 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 50 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 6,80 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового эфира 3-тиенилмалоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 5°С. Потом прибавл ют 1,4 мл (0,01 мол ) триэтиламина , полученный раствор перемешивают 30 мин. Смесь смешивают с 10 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натри , ацетонитрил упаривают в вакууме. Полученный водный остаток заливают 30 мл этилацетата и устанавливают рН водной фазы равным 2 с помошью 2 н водной сол ной кислотой. Отдел ют этилацетатную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме. Остаток тшательно растирают с эфиром. Получают 3 г (80%) 7-(о(-карбокси-3-тиенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-карбоновой кислоты со степенью чистоты 99% (определено ацидометрией). Вычислено,%: С 46.9; Н 4,28; N 7,5; S 16,6. Найдено,%: С 45,9; Н 4,15; N 7,4; S 15,9. Пример 22. Трихлорэтиловый эфир 7- (5-инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламина к суспензии 3,8 г (0,02 мол ) сол нокислого трихлорэтилового эфира 7-амИно-З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида. Выпавший сол нокислый триэтиламин отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 0°С и прибавл ют 5,05 г (0,01 мол )-пентахлорфенил-5-инданилового эфира фенилмалоновой кислоты. Полученный прозрачный раствор перемешивают при этой температуре 30 мин, затем промывают его 2 и йодной сол ной кислотой. Выпаривают растворитель, а остаток смешивают с абсолютным этанолом. Получают 4,8 г (80%) трихлорэтилового эфир 7- (а- (5-инданилкарбонил) -фенилацетамидо) -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Он представл ет собой белое кристаллическое вещество, плав щеес при 135-138°С. Вычислено,%: С 54,1; Н 3,86; N 4,50; S 16,9. Найдено,% : С 53,9; Н 3,50; N 4,24; S 15,5. Rf 0,7 (в системе 13). Пример 24. 7-(а-Бензилоксикарбони фенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбонова кислота. Прибавл ют 1,8 мл пиридина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 40 мл ацетонитри ла и 2 мл воды. Полученный раствор охлажда до 0°С, прибавл ют 5,6 г (0,01 мол ) пентахлорфенилбензилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь перемещивают 4 ч. Выпаривают . ацетонитрил, остаток обрабатывают 50 мл этил ацетата, а этилацетатный раствор смешивают с насыщенным раствором бикарбоната натри . Водную фазу промывают зтилацетатом, затем заливают ее 50 .мл зтилацетата и подкисл ют до с помощью 2 н водной сол ной кислоты . Отдел ют этилацетатную фазу, сушат и выпаривают. Получают 3,5 г (75%) 7-(о-бен зилоксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилцеф-3 -4-карбоновой кислоты со степенью чистоты 95% (определено титриметрией). Полосы поглощени в ИК-спектре: 1790 (лактон), 1760 (сложный зфир). . Пример 25. Трихлорзтиловый зфир 7- (о-феноксикарбонилфениладетамидо) -З-метил цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. 2,8 мл (0,02 мол ) тризтиламина прибавл ют к суспензии 3,8 г (0,01 мол ) сол нокислого трихлорзтилового зфира 7.амино-3-метш1цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида. Выпавший сол нокислый триэтиламин отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 0°С и прибавл ют 5,02 г (0,01 мол ) фенилпентахлорфешшового зфира фенилмалоновой кислоты. Полученный прозрачный раство перемешивают при этой температуре 30 мин, потом промывают его 2 н водной сол ной кис лотой и отгон ют растворитель. Остаток обраб тывают абсолютным зтанолом. Получают 4,7 i (80%) трихлорзтилового зфира 7-(о -феноксикарбоиилфеиилацетамидо ) - 8- метилцеф- 3- ем-4-карбриовой кислоты. Он представл ет собой белое кристаллическое вещество с т. пл. 120135°С . ,7 (в системе 13). Вычислено,%: С 51,6; Н 3,44; N 4,81; S 18,1 Найдеио,%: С 51,7; Н 3,30; N 4,60; S 18,5. Пример 26. 7-(а -Карбоксифенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карГ)онова кислота . 4,2 мл (0,03 мол ) тризтиламина прибавл ют к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 30 мл ацетонитрила в 2 мл воды. Охлаждают полученный прозрачный раствор до 0°С и прибавл ют 6,8 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового зфира фенилмалоновой кислоты. Раствор перемещивают при 0°С в течение 4 ч, потом отгон ют в вакууме ацетонитрил. Остаток обрабатывают зтилацетатом, раствор смещивают с 50 мл водного раствора бикарбоната натри . Отдел ют водную фазу, промывают 30 мл зтилацетата, после чего заливают ее 50 мл зтилацетата и подкисл ют до с помощью 4 н водной ; сол ной кислоты. Отдел ют этилацетатную фазу, сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме. Остаток тщательно растирают с небольшим количеством эфира, получа 3 г (79%) 7-(а -карбоксифенилацетамидо ) -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты . Это белый аморфный порошок, плав щийс при 180-181°С. Степень чистоты: 98% (определено ацидометрией). Пример 27. Трихлорзтиловый эфир 7- (№пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо) З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Прибавл ют 18 мл (0,2 мол ) пиридина к суспензии 38 г (0,1 мол ) сол нокислого трихлорэтилового зфира 7-АЦК. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и небольшими порци ми прибавл ют 68 г (0,1 мол )дипентахлорфенилового зфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 4 ч, после чего отфильттровывают выпавший осадок. Получают 68 г (90%) трихлорэтилового зфира 7-(№пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновс« кислоты. Т. пл. 202°С. Полосы поглощени ИК-спектра: 1790 см (лактам), 1745 см (сложный эфир), 1360 и 1390 (пентахлорфенил). Вычислено,%: С 39,8: Н 2,1; N 3,70; S 37,6. Найдено,%: С 39,74; Н 2,05; N 3,52; S 37,49. Пример 28. Трихлорэтиловый эфир 7- (оьбензилоксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. 1,8 мл (0,02 мол ) пиридина прибавл ют к суспензии 3,8 г (0,UI мол сол нокислого трихлорэтилового эфира 7-АЦК в 30 мл метиленхлорила . Полученную смесь охлаждают до 0°С и прибавл ют 5,16 г (0,01 мол ) бензилиектахлор фенилового зфира фенилмалоновой кислоты. Реакционную смесь 5 ч перемеишвают, после чего отгон ют растворитель, а остаток перекристаллизовываю из абсолютного этанола. Получают 4,8 г трихлорэтилового Jфиpa 7- (о-бензилоксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиовой кислоты. Т. пл. 148-150°С. Вычислено,: С 52,45; Н 2,87; N 4,70; S 17,60 Найдено,%: С 51,90; Н 2,75; N 4,90; S 17,85. Пример 29. п-Нитрофенациловый . эфир 7- ((Х-пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф -З-ем-4-карбоновой кислоты Прибавл ют 1,6 мл (0,016 мол ) пиридина к раствору 3,5 г (0,008 мол ) п-нитрофенацилового эфира 7 АЦК в 50 мл метиленхлорида. Раствор охлаждают до 0°Си прибавл ют 5,4 г (0,003 мол ) дипентахлорфенилового эфира фе нилмалоновой кислоты, смесь перемешивают 5 Ч; Выпавший продукт отфильтровывают. Получают 5 г (80%) п-нитрофенацилового эфира 7-(а:-пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо ) -3-метилцеф-З-ем-карбоновой кислоты , Т. пл, 188-190°С. Вычислено,%: С 47,60; Н 2,7; N 5,4; S 22,3. Найдено,%: С 47,94; Н 2,64; N 5,30; S 23,6. Пример 30. Трихлорэтиловый эфир 7-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилдеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламина и 1 г (0,01 мол ) фенола при О С к суспензии 7,56 г (0,01 мол ) трихлорэтилового эфира 7-(0 -пентахлорфеноксикарбонш1феиилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиовой кислоты в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь 5 ч перемешивают при 0°С 1 ч при ком натной температуре, после чего промывают 2 и водной сол ной кислотой.Раствор сушат и упаривают. Остаток обрабатывают обсолютным этанолом. Получают 4,4 г (75%) трихлорэтилового эфира 7-(0 -феноксикарбонилфеиилацетамидо ) -З-метнлдеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. 120-125°С, ,7 (в системе 13). Пример 31. 7-(а -Феноксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиова кислота. Прибавл ют 1,4 мл (0,01 мол ) триэтилами на к суспензии 1,9 г (0,005 мол ) трихлорэтилового эфира 7-АЦК в виде его сол нокислой соли в 50 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают до 0°С, прибавл ют 2,5 г (0,005 мол ) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь 1 ч перемешивают при этой температуре. Затем продолжают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре Реакционную смесь промывают 20 мл 2 и водной сол ной кислоты, после чего прибавл ют 20 мл 2 Н водной сол ной кислоты и 2 г активированного динка. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Отдел ют метиленхло7 .18 ридную фазу, промывают водой и экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Водный щелочной раствор промывают этилацетатом, после чего заливают этипаиетатом и подкисл ют до рН-2 2 н водной сол ной кислотой. Этилацетатную фазу отдел ют и упаривают. Остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром дл получени 1,5 г (66%) 7-(а -феноксикарбонилфсннлаиетамидо)-З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов с т. пл. Пб-ПВ С. Пример 32. 7-(а -Карбоксипропилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиова кислота . Прибавл ют 5,6 мл (0,04 мол ) триэтиламина к суспензии 2,2 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового эфира итипмалоновоп кислоты . Реакционную смесь перемешивают 3 ч. Полученный прозрачный раствор упаривают, а остаток раствор ют в этилацетате. Раствор промывают 2 н водной сол ной кислотой и водой, сушат н упаривают. Остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром дл получени 2,2 г (65%) 7-(01:-кар6оксипропилацетамидо ) -3-мет11лцеф-3-ем-4-к;1рбоновой кислоты. Т. пл 178-180°С. Вычислено,: С 47,5; П, 5,1; N 8,2 Найдено : С 46.9; Н 5.3: N 8,5. Прим с р 33. Трихлорэтнловый эфир 7- (а -карбоксипропилацстампю) -З-мстнлцеф-3-ем-4-кар6оновой кислоты. Прибавл ют 4,2 мл (0,03 мол ) триэтиламина к суспензии 3,8 г (0.01 мол ) сол нокислого трихлорэтилового эфира 7-АЦК в 50 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают до 0°С и прибавл ют 6.24 г (о,01 мол ) ди- пснтахлорфеннлового эфира этилмалоиовой кислоты. Поднимают температуру смеси до 5°С и получают прозрачный растиор после 30 мин перемешивани . Смесь перемешивают 3 ч, затем промывают ее 2 н водной сол ной кислотой и водой, сушат и упаривают. Остаток обрабатывают эфиром. Получают 3,5 г (77%) трихлорэтилового эфира 7- (а-карбоксипропиладетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоповой кислоты. . Т. пл. 155-160С. Вычислено,%: С 39,3; Н 3,7; N 6,1; S 22,9. Найдено,7г: С 38,5; Н 3,5; N 6.0; S 22,0. Пример 34. 7-(ft-Карбокси-п-хлорфениладетамидо ) -З-метилцеф-З-ем-4-карбонова кислота. Прибавл ют 5,6 мл (0.04 мол ) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 50 мл адетонитрила и 2 мл воды. Охлаждают полученный прозрачный раствор до 0°С и прибавл ют 7,1 г (0,01 мол ) дипентахлорфе.нилового эфира п-хлорфенилмалоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура сме си не поднималась выше 5°С. Перемешивают полученный прозрачный раствор в течение 30 мин, затем упаривают ацетонитрил. Остаток раствор ют в 50 мл этилацетата, раствор пром вают 2x10 мл 2 и водной сол ной кислоты, потом водой, су1лат и упаривают растворитель. Остаток тщате 1 но растирают с эфиром, полу ча 3,3 г (80%) 7-(й1-карбокси - п-хлорфенилацетамидо )-З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде белого аморфного порошка. Степень чистоты: 99% (определено ацидиметрически ). Вычислено,%; С 49,8; Н 3,66; N 6,84; СЕ 8,55 Найдено,%: С 47,9; Н 3,48; N 6,70; СЕ 8,30. Пример 35. 7-(o(Kapбoкcи-o-бpoмфeнилaдeтaмидo )-3-мeтилцeф3-eм-4-кapбoнoвa кислота. Прибавл ют 5,6 мл (0,04 мол ) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 50 мл адетонитрила и 2 мл воды. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 7,5 г днпентахлорфенилового эфира о-бромфенилмалоновой кислоты с такой скоростью , чтобы температура смеси не поднималась выше 5°С. Перемешивают 30 мин получе ный прозрачный раствор, потом выпаривают адетонитрил. Остаток раствор ют в 50 мл этил адетата. Этилацетатный раствор промывают 2 н водной сол ной кислотой, сушат и выпаривают растворитель. Остаток тщательно растирают с этиловым эфиром, получают 3,6 г (80%) 7- (акарбокси-о-бромфенилацетамидо )-3-метилдеф-З-ем-4-карбоновой кислоты со степенью чисто ты 98% (определено ацидиметрией). Вычислено,%: С 44,8; Н 3,29; N 6,16; Вг 17,6. Найдено,%: С 43,9; Н 3,10; N 6,00; Вг 17,05. Пример 36. Динатриева соль 6-(Qf-карбокси-п-хлорфенилацетамидо )-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтипам на к суспензии .. 2,17 г (0,01 мол ) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 7,1 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового эфира п-хлорфенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при этой температуре. Полученны прозрачный раствор нейтрализуют до насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Отдел ют водную щелочную фазу, про мывают этилацетатом и сушат вЪ1мораживакием . Получают 3,85 г (80%) динатриевой сол 6- (о- карбокси- п- хлорфенилацетамидо) - 2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Степень чистоты: 98,5% (определено иодометрически) или 97% (определено ацидиметрически) соответственно . Вычислено,%: С 44,8; Н 3,29; N 6,15, СЕ 7,70 Найдено,%: С 43,5; Н 3,33; N 6,25; С 7,20. Пример 37. Динатриева соль 6-(0 -карбокси-о-бромфенилацетамидо ) 2,2-диметилпенам -3-карбоновой кислоты. Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 6-АПК. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 7,5 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового эфира о-бромфенилмалоновой кислоты. Смесь 1 ч перемешивают при этой температуре. Полученный прозрачный раствор экстрагируют насьпденным вош1ым раствором бикарбоната натри . Водный щелочной раствор промывают этилацетагом и сушат вымораживанием. Получают 3,7 г (75%) динатриевой соли 6-(af-карбокси-о-бромфениладетамидо )-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Степень чистоты: 99,5% (определено иодометрически) или 98,5% (определено ацидиметрически) соответственно. Вычислено,%: С 40,8; Н 3,00; N 5,60; Вг 16,0. Найдено,%: С 39,2; Н 2,98; N 5,15; Вг 16,55. Пример 38. 7-(о:-Карбоксибутирамидо ) -З-метилдеф-З-ем-4-карбонова кислота. 8,4 мл (0,06 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 8,4 мл (0,02 мол ) 7-АЦК в 50 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 13,0 г (0,02 мол ) дипентахлорфенилового эфира этилмалоновой кислоты. Раствор перемешивают 2 ч., затем отгон ют ацетонитрил. К остатку прибавл ют 50 мл этилацетата и встр хивают с бикарбонатом натри . Водную фазу снова обрабатывают этилацетатом и подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой . Высушивают этилацетатную фазу. Растворитель отгон ют. Остаток затирают в эфире и высушивают в вакууме. Получают 4,7 г (72%) 7-(а -карбоксибутирамидо)-3-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. 186-187°С. Элементный анализ дл . Вычислено,%: С 48,15; Н 4,91; N 7,4 Пайдено,%: С 48,9; Н 4,10; N 7,5. Пример 39. Трихлорэтиловый эфир 7- (а -карбоксицетамидо) -3-метш1цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. 3,8 г (0,01 мол ) трихлорэтилово о эфира гидрохлорида 7-АЦК суспендируют в 50 мл метиленхлорида и смешивают с 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натри . Раздел ют образовавшиес слои. Метиленхлоридную фазу высушивают и отфильтровывают. Растнор охлаждают до 0°С, прибавл ют к нему 0,8 мл
Claims (3)
- Формула изобретения1. Способ получения амидов кислот общей формулы IЗаказ 9822/81 сооя4 где X имеет вышеуказанные значения;R<t -триалкиламмоний, трихлорэтил или натрий; производными малоновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода улучшения качества и упрощения процесса, в качестве производного малоновой кислоты берут сложный эфир формулы ИГИа-ОН-СООСбСС5 COORj где R2 имеет вышеуказанные значения;R5 - фенил, фенил, замещенный галогеном или галогенами или алкильными труппами, бензил или инданил; и ацилирование ведут при температуре от -10°С до +30 °C в присутствии третичного ами-, на в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или солей с щелочными металлами или триалкиламинами.
- 2. Способ поп. 1, отличающий - с я тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин или пиридин.
- 3. Способ по пп.1 и 2, отличающий с я тем, что в качестве инертного органического растворителя используют метиленхлорид или дихлорэтан.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI1499A HU168914B (ru) | 1974-07-30 | 1974-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU797579A3 true SU797579A3 (ru) | 1981-01-15 |
Family
ID=10994534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU752163056A SU797579A3 (ru) | 1974-07-30 | 1975-07-30 | Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4304717A (ru) |
| JP (1) | JPS5545080B2 (ru) |
| AR (1) | AR216287A1 (ru) |
| AT (1) | AT340048B (ru) |
| AU (1) | AU499851B2 (ru) |
| BE (1) | BE831917A (ru) |
| BG (1) | BG25519A3 (ru) |
| CA (1) | CA1072951A (ru) |
| CH (1) | CH625805A5 (ru) |
| CS (1) | CS185355B1 (ru) |
| DD (1) | DD120023A1 (ru) |
| DE (2) | DE2533273C2 (ru) |
| DK (1) | DK156221C (ru) |
| EG (1) | EG12375A (ru) |
| ES (2) | ES439835A1 (ru) |
| FI (1) | FI66186C (ru) |
| FR (1) | FR2280372A1 (ru) |
| GB (1) | GB1501476A (ru) |
| HU (1) | HU168914B (ru) |
| IL (1) | IL47797A (ru) |
| IN (1) | IN142322B (ru) |
| NL (1) | NL7509026A (ru) |
| NO (1) | NO153532C (ru) |
| PL (1) | PL100796B1 (ru) |
| SE (1) | SE431546B (ru) |
| SU (1) | SU797579A3 (ru) |
| YU (1) | YU37170B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5848141Y2 (ja) * | 1976-07-02 | 1983-11-02 | 株式会社学習研究社 | 学習書 |
| IL67672A0 (en) * | 1982-01-22 | 1983-05-15 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS60167398U (ja) * | 1984-04-17 | 1985-11-06 | 顔 維新 | 集積回路素子の収納ケ−ス |
| JPH037594U (ru) * | 1989-06-12 | 1991-01-24 | ||
| US6906250B2 (en) * | 2002-09-09 | 2005-06-14 | Monsanto Technology, L.L.C. | Inbred corn line LH331 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1004670A (en) * | 1963-04-23 | 1965-09-15 | Beecham Res Lab | Penicillins |
| GB1193302A (en) * | 1967-03-07 | 1970-05-28 | Beecham Group Ltd | 7-Aminocephalosporanic Acid Derivatives |
| GB1321815A (en) * | 1969-07-03 | 1973-07-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| BE759498A (fr) * | 1969-11-26 | 1971-05-26 | Pfizer | Nouveaux esters d'alpha-carboxybenzylpenicilline |
| IL41409A (en) * | 1972-02-04 | 1977-04-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Lysergic acid amides and process for their preparation |
| AT329744B (de) * | 1972-09-05 | 1976-05-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zum vorubergehenden schutz von carboxylgruppen in penicillinen, penicillinsulfoxiden oder cephalosporinen |
| US4171303A (en) * | 1974-07-30 | 1979-10-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives |
-
1974
- 1974-07-30 HU HUCI1499A patent/HU168914B/hu unknown
-
1975
- 1975-07-24 YU YU1879/75A patent/YU37170B/xx unknown
- 1975-07-24 IL IL47797A patent/IL47797A/xx unknown
- 1975-07-25 SE SE7508515A patent/SE431546B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-25 DE DE2533273A patent/DE2533273C2/de not_active Expired
- 1975-07-25 DE DE2559913A patent/DE2559913C2/de not_active Expired
- 1975-07-28 FI FI752156A patent/FI66186C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-28 AT AT580775A patent/AT340048B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-28 CS CS7500005292A patent/CS185355B1/cs unknown
- 1975-07-28 FR FR7523474A patent/FR2280372A1/fr active Granted
- 1975-07-29 DK DK343975A patent/DK156221C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-29 JP JP9162075A patent/JPS5545080B2/ja not_active Expired
- 1975-07-29 CH CH990175A patent/CH625805A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-29 NL NL7509026A patent/NL7509026A/xx active Search and Examination
- 1975-07-29 DD DD187541A patent/DD120023A1/xx unknown
- 1975-07-29 NO NO752673A patent/NO153532C/no unknown
- 1975-07-29 AU AU83476/75A patent/AU499851B2/en not_active Expired
- 1975-07-29 CA CA232,485A patent/CA1072951A/en not_active Expired
- 1975-07-30 EG EG465/75A patent/EG12375A/xx active
- 1975-07-30 AR AR259817A patent/AR216287A1/es active
- 1975-07-30 GB GB31937/75A patent/GB1501476A/en not_active Expired
- 1975-07-30 PL PL1975182391A patent/PL100796B1/pl unknown
- 1975-07-30 ES ES439835A patent/ES439835A1/es not_active Expired
- 1975-07-30 BG BG030677A patent/BG25519A3/xx unknown
- 1975-07-30 SU SU752163056A patent/SU797579A3/ru active
- 1975-07-30 BE BE158766A patent/BE831917A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-26 IN IN1653/CAL/75A patent/IN142322B/en unknown
-
1977
- 1977-02-01 ES ES455786A patent/ES455786A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-05-07 US US06/036,756 patent/US4304717A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1092110A (en) | Antibacterial agents | |
| JPS5834474B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造法 | |
| EP1767538B1 (en) | Process for producing 1-oxacephalosporin-7alpha-methoxy-3-chloromethyl derivative | |
| SU662013A3 (ru) | Способ получени гетацефалексина или его солей | |
| CS228520B2 (en) | Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide | |
| US3943123A (en) | Novel beta-lactams and novel process | |
| JPS6124396B2 (ru) | ||
| DK163584B (da) | 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| SU546282A3 (ru) | Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров | |
| US3976641A (en) | Cephalosporin intermediates and process therefor | |
| SU886747A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
| US4171303A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| US4304717A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| US5731433A (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| SU563918A3 (ru) | Способ получени цефалоспорановых производных или их солей, или сложных эфиров | |
| KR950001026B1 (ko) | 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법 | |
| DK141502B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. | |
| JPS6129957B2 (ru) | ||
| HU188008B (en) | Process for epymerizing penicillin | |
| SU419038A3 (ru) | Способ получени производных 6-аминопенициллановой кислоты | |
| SU527138A3 (ru) | Способ получени карбоксипроизводных 6-аминопенициллановой кислоты или их солей | |
| KR100292568B1 (ko) | 축합카르바페넴유도체의제조방법 | |
| US4148995A (en) | Process for preparing cephem lactones for cephalosporin-type antibiotics | |
| JP2604794B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法 | |
| KR790001503B1 (ko) | △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법 |