SU856381A3 - Способ получени производных морфина - Google Patents
Способ получени производных морфина Download PDFInfo
- Publication number
- SU856381A3 SU856381A3 SU782595495A SU2595495A SU856381A3 SU 856381 A3 SU856381 A3 SU 856381A3 SU 782595495 A SU782595495 A SU 782595495A SU 2595495 A SU2595495 A SU 2595495A SU 856381 A3 SU856381 A3 SU 856381A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- chloroform
- ether
- melting point
- evaporated
- Prior art date
Links
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- -1 2-phenethyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102100035475 Blood vessel epicardial substance Human genes 0.000 claims 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101001094636 Homo sapiens Blood vessel epicardial substance Proteins 0.000 claims 2
- 101000608194 Homo sapiens Pyrin domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000595404 Homo sapiens Ribonucleases P/MRP protein subunit POP1 Proteins 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- NBRUKASQJNVNQW-WZSBDJKSSA-N (4R,4aR,7aR,12bS)-11-amino-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,7a,13-hexahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=C(N)C=C1OC NBRUKASQJNVNQW-WZSBDJKSSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ISCHCBAXHSLKOZ-XBXARRHUSA-N (e)-5-phenylpent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC\C=C\C1=CC=CC=C1 ISCHCBAXHSLKOZ-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000208306 Apium Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
изобретение относитс к способу получени не описанных в литературе производных морфина обшей формулы где Rl - метил или арилалкил - водород, алкил , алкенил C--Cfr, циклоалкил С -С7-алкил , арилалкил или арилалкенил Cj-Cg при условии, что R не содержит структурной группы - СНаСН-, присоединенной к атому азота в положении 14; алкил Сч-Сз или группа со , где водород, алкил , алкенил , арил, арилалкил , ари алкенил С а-С 5-, циклоалкил Cj-Cg или циклопропилметил причем арил представл ет с бой фенил, незамещенный ил замещенный хлором, алкилом , гидроксилом или алкоксильной группой « - водород ; R - гидроксил или « вместе представл ют атом кислорода, прерывиста лини означает возможную углерод-углеродную св зь, обладающих фармакологической активностью. Известен способ получени спиртов, заключающийс в диметилировании простых метиловых эфиров при действии трехбромистого бора Cl . . Цель изобретени - синтез новых фармакологически активных производных морфина общей форму.пы 1, основанный на использовании известной реакции. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени производных морфина общей формулы Т соединение общей формулы rfHjO 1Г-Б . . J где R - R имеют указанные значени , подвергают обработке боротрибромидом при температуре от -50 до в среде хлорированного алифатического углеводорода с последующим выделением целевого продукта. В качестве хлорированного углеводорода предпочтительно используют хлористый метилен. Процесс предпочтительно провод т при температуре от -30 до -10°С. Производные морфина общей формулы 1 могут использоватьс в клиничес кой практике как анальгетики, нейролептические анальгетики и в качестве противопоносных препаратов. Пример 1. 14-Э-Аминокодеинон . В 100 мл гор чего абсолютного метилового спирта раствор ют 800 мг диметилкетал 14-П1-нитрокодеинона, и раствор обрабатывают 1,25 г хлорист ого аммони и 1,25 г порошка цинкаи Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Гор чую реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток раствор ют в хлороформе и пропускают через колонку с окисью алюмини сорта ш . Колонку промывают хлороформом и объединенные элюенты упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из водного метилового спирта, получа диметилкеТсшь 14-р-аминокодеинона в виде бесцветных игольчатых кристаллов {0,58 79%), точка плавлени 133-134°С.Раствор кетал в разбавленной сол ной кислоте вьадерживают при комнатной темп ратуре в течение 2 ч,регулируют рН до 7 добавлением бикарбоната натри и экстр гируют хлороформом.Объединенные экстр кты сушат,удал ют в вакууме рабтворитель , получа из петролейного эфира tT04Ka кипени 80-100°С ) 14-р)-аминокодеинон в виде бесцветных игольчатых кристаллов, точка плавле ни 193-194°С. Пример 2. 14-1Ь-Метиламино . кодеинон. а Раствор 2,6 диметилкетал 14-1 -аминокодеинона в 100 мл хлороформа обрабатывают 5 г бикарбоната натри и 50 мл воды. К перемешиваемой смеси по капл м добавл ют -0,9 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты, допол нительно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отдел ют, и водную фа зу экстрагируют хлороформом. Объеди ненные экстракты сушат и упаривают в вакууме. Оставшеес масл нистое вещество адсорбируют на окиси алюми ни сорта и элюируют хлороформом. Объединенные элюенты упаривают в ва кууме. Остаток раствор ют в безводном тетрагидрофуране (15 мл) и по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии алюмогидрида лити (1,0 г в 40 мл тетрагидрофурана. Полученну смесь перемешивают при комнатной те пературе в течение 30 мин и при нагревании с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Избыток алюмогидрида лити разлагают насыщенным раствором сульфата натри , суспензию фильтруют и твердый продукт промывают хлороформом. Объединенные фильтраты промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Оставшеес масло раствор ют в избытке разбавленной сол ной кислоты и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, рН довод т до 7,0 бикарбонатом натри и экстрагируют смесь хлороформом. Объедин ют экстракты, промывают их водой, сушат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из серного эфира - петролейного эфира, получа 14-|Ь-аминокодеинон в виде бесцветных кристаллов (0,90-г, 38%) с точкой плавлени 157-158с. б) Раствор 3,0 г диметилкетал 14-р-аминокодеинона в 100 мл 10% водного ацетона обрабатывают 5,0 г бикарбоната натри , 2,38 г метилиодида и кип т т в течение 3,5 ч.-Ацетон испар ют в вакууме, остаток раствор ют в разбавленной сол ной кислоте и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор фильтруют , добавками бикарбоната натри довод т рН до 7,0, экстрагируют хлористым метиленом и органические экстракты проглывают водой, сушат и упаривают . Целевой материал выдел ют из смеси продуктов хроматографированием на силикагеле (хлороформ + 10% метилового спирта); Получают 0,51 г бесцветных кристаллов игольчатой формы 14- Ь-метиламинокодеинона путем перекристаллизации из петролейного эфира (с точкой рипени 60-80С) . Точка плавлени 158-159°С. Пример 3. 14-f -этилaминoкoдеинон . Раствор диметилкетал 14-р)-аминокодеинона (4,0 г) в 20 мл сухого пиридина охлаждают до , обрабатывают б мл ацетилхлорида и оставл ют смесь дл охлаждени до комнатной температуры в течение 1 ч. Летучие компоненты удал ют в акууме и остаток экстрагируют смесью хлороформа и разбавленного раствора едкого натра. Органические экстракты отдел ют, сушат и упаривают, получа масл нистый продукт, который пропускают через короткую колонку окиси алюмини сорта И с использованием в качестве элюирующего растворител хлороформа. Элюенты выпаривают и получают пену. Эту пену раствор ют в сухом тетрагидрофуране (50 мл) и по капл м добавл ют в течение 5 мин к суспензии 2,0 г алюмогидрида лити в сухом тетрагидрофуране (30 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Дл разложени избытка алюмогидрида лити к охлажденной реакционной
пропускают через короткую колонку с окисью алюмини сорта . Элюенты бледно-желтого цвета yiаривают, получают желтое масло, которое кристаллизуетс при растирании с серным эфиром . Полученные кристаллы отфильтровывают , промывают эфиром и перекристаллиэовываютиз смеси ацетона и петролейного эфира (60-80°С).получают бесцветные игольчатые кристаллы (3,89 г) с точкой плавлени 171172 ,5°С.
Пример 14. 14-р-15-фенилпент-4-енил )аминокодеинон .
. а) Раствор 5 г 5-фенилпент-4-еновой кислоты в хлороформе обрабатывают 6,3 г триэтиламина, охлаждают до -30°С, обрабатывают 4,27 г иэобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и полученный раствор перемешивают при -20°С в течение 5 мин. Затем раствор обрабатывают раствором 10,8 г диметилкетсш 14-р-аминокодеинона в хлороформе (50 мл) и дают возможность раствору нагретьс до комнатной температуры в течение 1 ч. Раствор встр хивают с водой (дважды), отдел ют хлороформенный слой, сушат и упаривают, получают желтый масл нистый продукт. Последний кристаллизуют при растирании с петролейным эфиром . Твердый продукт собирают и сушат .
б) Указанное вещество восстанавливают методом, описанным в примере 4 .
Пример 15. 14-р-пентаноиламинокодеинон .
Раствор димеТилке1ал 14-1ь-аминокодеинона (5,0 г) в хлороформе (100 мл) и триэтиламине (5 мл) охлаждают до , обрабатывают пентаноилхлоридом (1,9 г) и предоставл ют ему возможность нагретьс до комнатной температуры в течение 1 ч. Раствор промывают водой, упаривают до малого объема, раствор ют в тетрагиДрофуране (50 мл), обрабатывают 50 мл 2 н.СОЛЯНОЙ кислотой и выдерживают в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют,экстрагируют хлороформом, экстракты про1Ф1вают , сушат и упаривают, получа бесцветное твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси ацетона и диизопропилового эфира, получают продукт в виде бесцветных пластин с точкой плавлени 213-217°С.
Пример 16. 14-Р -пара-оксициннамоиламинокодеинон .
Раствор 3 г диметилкетал 14-|1-аминокодеинона в 60 мл хлороформа и 3 мл триэтиламина обрабатывают пара-ацетоксициннамоилхлоридом (свежеприготовленным из 1,68 г кислоты и хлористого тионила) и перемешиBcUOT при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и масл нистый остаток раствор ют в концентрированной сол ной кислоте.
Раствор вьадерживают на паровой бане в течение 10 мин. Раствор разбавл ют водой, нейтрализуют кислым углекислым натрием, экстрагируют смесью метилового спирта и хлороформа (1:1) и объединенные экстракты сушат и упаривают. Полученное рко-желтое твердое вещество перекристаллизовывают из метилового спирта, получают целевой продукт (1,61 г) в виде рко-желтых игольчатых кристаллов с
0 точкой плавлени 316-317°С.
Пример 17. (пент-2-еноил )аминокодеинон.
Целевой продукт получают из пент-2-еновой кислоты и 14-|Ь-аминокодеи5 нондиметилкетал , следу описанной в примере 14а методике, и гидролиз соответствующего кодеинона осуществл ют в соответствии с общим методом дл кислотного гидролиза, описанного в примере 15. Продукт, подвергнутый
0 перекристаллизации из водного этилового спирта, имеет точку плавлени 224-22бС.
Пример 18. 14-(А-диметиламикокодеинон .
5
а)Следу методике примера 5, алкилируют раствор диметилкетал 14-р-амино- (ы-бензилоксикарбонил)норкодеинона в ацетоне избытком метилйодида . Спуст 36 ч смесь разбавл ют
0 водой, экстрагируют хлороформом, экстракты промывают, сушат и упаривают. Полученный бледно-желтый масл нистый продукт кристаллизуют путем растирани с эфиром и полученный диметилке5 таль 14-Р-диметиламин (4-бeнзилoкcикарбонил )норкодеинон используют без дополните.пьной очистки.
б)Следу методике примера 3, восстанавливают это вещество алюмогид- . РИДОМ лити , а затем провод т кислот0 ный гидролиз, следу той же общей методике , получают из циклогексана 14-|Ь-диметиламинркодеинон в виде пластинчатых кристаллов с точкой плавлени 205-207,7°С.
5
Пример 19. 14- Ь-гексаноиламино- (N-бенэил)норкодеинон.
а)Осуществл ют ацилирование раствора диметилкетал 14-(S-aминo-(N-бензилоксикарбонил )норкодеинона гек0 саноилхлоридом в растворе хлороформа/ триэтиламина при нагревании до кипени с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь промывают водой, сушат и упаривают, получают
5 красный масл нистый продукт. Смесь очищают хроматографически на силикагеле , и диметилкеталь, 14-Р-гексаноиламиио-{М-бензилоксикарбонил )норкодеинона гидролизуют водной кислотой в
0 растворе тетрагидрофурана, получают соответствующий ко.цеинон в виде бесцветного масла.
б)Раствор указанного вещества в этиловом эфире уксусной кислоты/уксусной кислоте (5:1) гидрируют в те5
чение 48 ч над 10%-ным палладием на угле. Растворитель удал ют, смесь нейтрализуют, экстрагируют хлороформом , экстракты сушат и упаривают/, получают бесцветное масло, которое кристаллизуют растиранием с эфиром .получают бесцветное твердое вещество , которое используют без последующей очистки.
в) Следу методике примера 5, раствор 14-Р-гексаноиламиноноркодеинона сшкилируют бёнзилбромидом, получал из этилового спирта игольчатые . кристаллы 14-1Ь-гексаноиламино (N-бензил}норкодеинона с точкой плавлени
206-210°С.
Пример 20. 14-(Ь-гексаноиламино-N- (2-фенетил)норкодеинон.
Целевой продукт синтезируют аналогично примеру 19 в виде пластинчатых кристаллов из водного этилового спирта, точка плавлени 1бЗ-1б6С.
В табл.1 приведены другие соединени формулы
15 синтезированные способами, описанными в приведенных примерах.
Таблица 1
Н Н
H-CO,HT
Н-СдНд
Н
H-CjH i
Н Н Н Н Н
н-С(,
н-С|0Н2
ИЗО-С Нд
CHqPh
(CHQ)Ph
Н Н
(CH,j)2,Ph
tOCg-H
Н
COCfcH ri
Н
coCaHjg
Н 23
Н
CoPh
Н
Со(СНг)о.РН
Н
Н
Н
н-СэН т
Н
СН -с-ЦН,,
Н
CH,-c-CgH 5
Н
CH,CH,j -c-C3H5
Н
{С)
Н
(CH)sP
В/Р
137-138
о 141-144
Р о 122-122,5
Р о
Е/Р 137-139,5 о 72-76
Р о
А/М/Е
191-195 о 177-181
Р о
Н 163,5-165 о
Р 194-197 о
Р 124-125 о
А/ I РЕ 209,5-212 о
Е/Р 175-178 о
A/IPE 174-177,5 о
А/ IPE 157-158 о
A/IPE 152-155 о
Е/Р 190-191 о
Р 107-107,5 о 164-167
М/Е о
Et/W 125-126 о
Р/А 132-133 о
Р 151-152 о
Р
96-98 о
М/А/Е 237-237,5 о
смеси добавл ют по капл м насыщенный водный раствор сульфата натри и выпавшие в осадок .соли ал тамини удал ют фильтрованием, тщательно прюмывают хлороформом. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают i Получаемый масл нистый продукт разбавл ют разбавленной сол ной кислотой , вьщерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, довод т рН до /,0 с помощью бикарбоната натри и смесь экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой , сушат и упаривают, получа масл нистое вещество, которое пропуска .ют через короткую колонку с окисью алюмини сорта III в хлорофоргэе. Элюенты упаривают, и из петролейного эфира (60-80С) получают 1,59 г (41,8%; 14-| -этиламинокодеинона в виде бесцветных игольчатых кристаллов точкой плавлени 22б,5-228°С-,
Пример 4. 14-(Ь-Октиламинокодеинон .
Раствор 5,0 г диметилкетал 14-/ -аминокодеинона в 100 мл хлороформа и 5 МП триэтиламина охлаждают до обрабатывают октаноилхлоридом (2,Ь г и дают возможность реакционной смеси прин ть комнатную температуру в течение 1ч. Растворитель затем испар ют продукт раствор ют в эфире, соли отфильтровывают и эфир удал ют в вакууме , получают бесцветный кристаллический продукт, при перекристаллизации которого из петролейного эфира (с точкой кипени 40-60°С) получают бесцветные кристаллы диметилкетал 14-Р -октаноиламинокодеина с точкой плавлени 89-90,5°С. Это вещество добавл ют по част м в течение 5 мин к охлажденной суспензии апюмогидрида лити (2,5 г в бй мл сухого тетрагидрофурана и дают возможность смеси нагретьс до комнатной температуры и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Избыток алюмогидрида лити разлагают добавлением по капл м насыщенного расTBOpia сульфата натри , алюминиевые соли отфильтровывают, тщательно промывают хлороформом и органические экстракты промывают водой и сушат. Растворитель испар ют в вакууме. Остаточный масл нистый продукт раствор ют в смеси хлороформа (50 мл) и разбавленной сол ной кислоты (65 мп и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, рН довод т до 7,0 добавлением бикарбоната натри и экстрагируют смесь хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат и растворитель удал ют в вакууме . Остаточное Масло пропускают через короткую колонку с окисью алюмиtfi .
использу в качестве
ни ,сорта
элюирующего растворител хлороформ, и выпаривают элюенты в вакууме. Этот продукт не получаетс в кристаллическом виде, его превращают в хлоргидрат добавлением раствора сухого НСВ в серном -эфире и перекристаллизовывают из смеси ацетона (метилового спирта) серного эфира, получают хлоргидрат 14-р-октиламинокодеинона (1,83 г) в виде бледно-желтых кристаллов с точкой плавлени 164-167°С. Примерь. 14-р-циклопропилметиламинокодеинон .
а)Раствор 3,0 г диметилкетал
0 14-р|-аминокодеинонав 10%-ном водном ацетоне (50 мл обрабатывают 10 г йодида кали , ДО г бикарбоната натри , кип т т с обратным холодильником , обрабатывают 1,0 г циклопропил5 метилбромида и осторожно нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Удал ю в вакууме ацетон, разбавл ют остаток водой, экстрагируют хлороформом; объединенные экстракты сушат и упаривают, получают масл нистый про0
дукт, который раствор ют в разбавленной сол ной кислоте и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. рН довод т до 7,О с помощью бикарбоната натри , смесь экстрагируют
5 хлороформом и объединенные экстракты сушат и упаривают. Полученный масл нистый продукт адсорбируют на основной окиси агаомини сорта 1, элюируют хлороформом, выдел путем перекрис0 таллизации из петролейного эфира (60-80°С) 14-|Ь-циклопропилметиламинокодеинон (1,78 г, 58%) в виде слабо пол рного компонента с точкой плавлени 148-150°С.
5
б)Восстановление диметилкетал 14-(Ь-циклопропилкарбониламинокодеинона (приготовленного в соответствии с общЬм способом примера .3) с помощью алюмогидрида лити с последующим кит слотным гидролизом с использованием
0 той же общей процедуры также позвол ет получить 14-(Ь-циклопропилмётил .аминокодеинон.
Пример 6. 14-)-формиламино5 кодеинон.
Раствор 2,0 г 14-Р-аминокодеинондиметилкетал в 10 мл 95% муравьиной кислоты выдерживают при перемешивании и при 55°С в течение 6 ч. Охлаж0 денную реакционную смесь вливают в избыток бикарбоната натри и экстра .гируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат, растворитель выпаривают в
5 вакууме, получа масл нистый продукт, который экстрагируют на окиси алюмини сорта HI и элюируют хлороформом. Элюенты выпаривают в 1эакууме, полученный твердый продукт перекристаллазовывают из дихлорметана петролейно0 го эфира VC точкой кипени 60-80С), получгиот 1,39 г 14-(Ь-формиламинокодеинона (73,5%) в виде бесцветных кристаллов игольчатой формы с точкой плавлени 255-256 0. Пример 7. 14- -Ацетиламино кодеинон. К раствору 0,164 г 14-Г8-аминокодеинона в сухом пиридине (2 мл) . добавлшат 1 мл уксусного ангидрида и вьщерживают смесь при комнатной тем пературе в течение 12 ч. Летучие ком поненты удал ют в вакууме, остаток разбавл ют избытком раствора бикарбоната натри и экстрагируют хлороформом . Объединенные экстракты суша и упаривают в вакууме и полученный твердый остаток перекристаллизовыва ют из метилового спирта, получают 0,174 г (94%) бесцветных игольчатых кристаллов 14-р-ацетиламинокодеинона с точкой плавлени 257-258с. Пример 8, 14-р-Бутириламинокодеинон . Раствор 4,0 г 14-(-аминокодеинон диметилкетал в 20 мл пиридина охлаж дают до О С, обрабатывают бутирилхлоридом (6 мл) и дают возможность смеси прин ть комнатную температуру в течение 1ч. Летучие компоненты удал ют в вакууме,остаток раствор ют в смеси 50 мл хлороформа и 50 мл разбавленной кислоты, раствор выдерживают в течение 8 ч. рН довод т до 7,0 добавлением бикарбоната натри и смесь экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат и удал ют растворитель в вакууме. Ос таток пропускают через короткую колонку с окисью алюмини сорта 1М и элюент выпаривают. Остаточный твердый продукт перекристаллизовывают из пе-гролейного эфира (с точкой кипени 60-80 С), получают 0,58 -г бесцветного кристаллического 14-|Ь-бутир иламинокодеинона с точкой плавлени 229231 . С. Пр и мер 9. 14-(5-циннамоиламинокодеинон . Раствор 2,0 г диметилкетал 14-р-аминокодеинона в 100 мл хлороформа сначала обрабатывают раствором 10 г бикарбоната натри в 100 мл воды и затем хлорангидридом коричной кислоты (из 5 г коричной кислоты) и смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Органический слой отдел ют, обрабатывают концентрированной сол ной кислотой и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подщелачивают разбавленным раствором едкого натра и вьщерзкивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отдел ют, сушат и упаривают в вакууме. Остаток очшцают хроматографически на окиси алюмини сорта 1с использованием в качестве растворител хлороформа и при последукадеи перекристаллизации из метилового спирта получают 1,85 г (75%) 14-Pi-циннамоиламинокодеинона в виде бесцветных таблеток с точкой плавлени 273-2750С. Пример 10. 14-р -амино-7,8-дигидрокодеинондиметилкеталь . Раствор 14-Э-аминокодеинондиметилкетал (4 г) в сухом метиловом спирте fSOO мл) гидрируют при атмосферном давлении над 10%-ным палладием на угле (1 г). После прекращени поглощени H/j катализатор удал ют фильтрованием и растворитель испар ют в вакууме, получают масл нистый продукт , который раствор ют в хлористом метилене и пропускают через короткую колонку с окисью алюмини сорта 1(1 . Элюенты упаривают в вакууме. Остаточное масло подвергают кристаллизации при добавлении пентана, твердый продукт перекристаллизовывают из пентана, получают твердый кристаллический диметилкеталь 14-п -амино-7 ,8-дигидрокодеинона (3,2 г,79,6%) с точкой плавлени 89-90,5°с. Пример 11. 14-р-ацетиламино-7 ,8-дигидрокодеинон. Целевой продукт синтезируют из диметилкетал 14-р -амино-7,8-дигидрокодеинона , следу общему методу примера 8. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси диэтилового зфира и петролейного эфира, получают бесцветные игольчатой формы кристаллы 14-Р-ацетиламино-7,8-дигидрокодеинона с точкой плавлени 198-199,5°С. Пример 12. 14-р-аминокодеин. Раствор 14-р-аминокодеинона в метиловом спирте обрабатывают порци ми борогидрида лити при комнатной температуре . После удалени растворител из охлажденной реакционной смеси получают 14-р-аминокодеин, точка плавлени которого 185-186С. Пример 13. 14-|ь-аллиламинокодеинон . V , Следу методу, примера 5, алкилируют раствор диметилкетал 14-р-амиHO-iN-бензилоксикарбонил )-норкодеинона йодистым аллилом. Полученный промежуточный продукт используют в соответствии с описанной ниже процедурой без дополнительной очистки. Раствор 13,0 г указанного промежуточного соединени в тетрагидрофуране (50 мл) по капл м добавл ют в течение 5 мин к охлаждаемой на льду перемешиваемой суспензии алюмогидрида лити (6,5 г) в 100 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Избыток алюмогидрида лити разлагают осторожным добавлением насыщенного раствора сульфата натри , фильтруют соли алюмини , тщательно промывают хлороформом, и объединенные фильтраты упаривают до малого объема. Полученное масло подкисл ют 2 н. сол ной кислотой (50 мл) I и выдерживают в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют, экстрагируют хлороформом , экстракты промывают, сушат и упаривают, получают масло, которое
17
СОСбН,4
Н
н
СОСдН
Н
СОСиН з
н
18
856381 Продолжение табл. 2
А/Р
153-155
о А/Р 198-202
О
А/Р
141-143
о А/Р 109-110 о
.19 .(4-Ме) COCHQPh CO(CH,, CO(CH,)4.Ph eo(CHjjyph , СОСН СНСНз (СН),; CO(CH2), СОСН СНСН2СН СО(СН)СП СКСНо, COCHfj CH CHPh CO(CHrL)rj, О139-141 СОСН СН-СбН4(4-СЕ; О302-304 СОСН СН-СбН4(4-Ме) О274-276 СОСН СН-СбН4(4-ОН) О240-242 ,-C H4{4-Cl) О277-279 cOCH2CH--Cf,H4(4-Me; О143-145 COCHjCH -C jH t -OH) о 260-261 СОСН СН-СьН (3,4-се; о195-197
используемый при перекристаллизации
Растворитель, Дихлоргидрат. Хлоргидрат.
856381
20 Продолжение
Claims (3)
- табл. 2 о250-252 о166-168 о270-272 О231-233 О200-202 О1/6-177 О267-269 О285-286 О148-150 О131-133 О225-227 О117-119 О134-139 Е/Р Et/W Et/W Et Et СН Е/Р Е/Р Е/Р Е/Р Е/Г Е/Р Et/W Е/Р Et/W Et/W В/М Et/W Et/W 5 В/М Е/Р Растворитель, используемый при пе -,8 дигидро. Пример 21. 14-р-аминоморфиа ) к перемешиваемому раствору диметилкетал 14-1Ь-аминокодеинона в 60 МП хлористого метилена при-78°С добавл ют по капл м 3,0 мл бороброМИДа , спуст 5 мин при реакционную смесь нагревают до -15°С и поддерживают температуру равной в течение 1ч. Реакционную смесь разбавл ют 10 мл метилового спирта и вливают раствор в избыточный расПродолжение табл, 1 екристаллизации твор едкого .натра при 0°С. Органичес кий слой отдел ют, промывают едким натром и сливают. Объединенные водные растворы подкисл ют разбавленной сол ной кислотой, довод т рН до 7,0 бикарбонатом натри и экстрагируют «Оводный раствор хлороформом. Объединенные экстракты сушат и упаривают, получают рыжевато-коричневое твердое вещество (1,25 г), которое перекристаллизовывают из хлороформа/петро65лейного эфира, получают бесцветные игольчатые кристаллы 14-р-амино-морфинона с точкой плавлени выше б)Охлаждают до раствор 14-fi-нитрокодеинона или соответствующего диметилкетал в хлористом метилене , обрабатывают боробромйдом и переме шивают при минус 20 - минус в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают метиловым спиртом и вливают ее в разбавленный раствор едкого натра., который нейтрализуют путем пропускани через него углекислого газа, и затем экстрагируют хлористым метиленом . Испарение экстрактов дает ора жево-желтую смолу, при перекристаллизации которой из серного эфира/ петролейного эфира получают бледножелтые игольчатые кристаллы, точка плавлени которых 200°С (с разложением ) . в)Обрабатывают раствор 14-р-нитроморфинона в метиловом спирте водно суспензией дитионита натри (избытком ) и полученную смесь осторож-но кип т т с обратным холодильником в течение 8 ч. после удалени растворител остаток экстрагируют и упаривают экстракты, получают 14-(Ь-аминофорфинон . Пример 22. 14- Ь-метиламиноформинон . Раствор 0,7 г 1-1-1Ь-метиламинокоде инона в 60 мл хлористого метилена охлаждают до , обрабатывают 2,5 мл боробромида и затем перемешивают в течение 2 ч при минус 20 минус 30°С. Реакционную смесь разбавл ют метиловым спиртом (10 мл), вливают в разбавленный раствор едкого натра, вз том в количестве доста точном дл того, чтобы придать ему основность, перемешивают в течение 5 мин, подкисл ют кондентрирова:нной сол ной кислотой и довод т до рН 7,0 добавлением бикарбоната натри . Получаемый раствор экстрагируют смесью хлороформа и метилового спирта (3:1) сушат органические экстракты, после чего удал ют в вакууме растворитель Полученное твердое вещество очищают на короткой колонке с окисью алюмини сорта 111 , использу в качестве элюирующего растворител смесь метилового спирта и хлороформа (1:5). Элюенты выпаривают, а из твердого остатка после перекристаллизации из хлороформа - петролейного эфира вцдвл ют 0,29 г (44%) бледно-желтых игольчатых кристаллов 14- Ь-метиламиноморфинона с точкой плавлени 250-252 С с разложением). Пример 23. 14-р-пентаиноиламино-7 ,8-дигидроморфинон. Раствор 1,5 г 14-р-пентаноиламиноморфинона в метиловом спирте (60 мл) гидрируют при атмосферном давлении над 10% палладием на угле (300 мг). После прекращени поглощени водорода катализатор отфильтровывают, оставшеес масло раствор ют в эфире, обрабатывают насыщенным раствором сол ной кислоты в эфире, полученный хлоргидрат отдел ют фильтрованием и первкристаллизовывают из смеси метиловый спирт - эфир, получают бесцветное кристаллическое вещество (1,03 г) с точкой плавлени 199-200 С. Пример 24. 14-р)-гексаноиламино- (N-бензил)норморфинон. Следу методике примера 22, осуществл ют деалкилирование соответствующего кодеинона и путем перекристаллизации из смеси эфир - петролейный эфир получают бесцветный порошок с точкой плавлени 108-110°С (стекловидна масса). Пример 25. 14-f -гeкcaнoиламино-N- (2-фенетил)норморфинон. Следу методике примера 22, осуществл ют деалкилирование соответствующего кодеинона и путем перекристаллизации из смеси эфир - петролейный эфир получают бесцветный порошок . Точка плавлени 94-9бс (стекловидное пларление) .. В табл.2 описываетс получение дpVгиx соединений формулы приготовленных в услови х примера 22. Таблица 2 В табл.1 и 2 прин ты следующие обо значени : А - ацетон; ДМС-дихлорметан Р - петролейный эфир; РЕ - дииэопропиловый эфир; С - хлороформ; Е - эфир W - вода; Н - гексан; СН - циклогек-; сан; Et - спирт; М - метанол; В - бутанол; d - разложение. Формула изобретени Способ получени производных морфина форму/ш I где R метил или арилалкил водород,, ал кил ОрС, алкеНИЛ , циклоалкил CJ-CT. алкил (з, арилалкил сфилалкенил при условии, что R не содержит структурной группы , присоединенной к атому азота в положении 14; алкил или группа COR, где fC - водород, алкил ,, алкенил Crj-Cj, арил, арилалкил , арилги1кенил C/j-Cfl, циклоалкил или циклопропилметил, причем арил представл ет собой феНИЛ незамещенный или замещенный хлором, ал килом ) гидроксилом или алкоксильной группой водород; R - гидроксил или; R и R вместе представл ют атом кислорода, прерывиста лини означает возможную углерод-углеродную св зь, отличающийс тем, что соединение формулы II , s где R - R6 имеют указанные значени , подвергают обработке боротрибромидом при температуре от -50 до в среде хлорированного гшифатического углеводорода с последующим вьзделением целевых продуктов.
- 2.Способ ПОП.1, отличающийс тем, что в качестве хлорированного углеводорода используют хлористый метилен.
- 3.Способ ПОП.1, отличающийс тем, что процесс провод т при температуре от -30 до . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Физер Л., Физер М. Реагенты дл органического синтеза. М., 1970, Т.1, с.110.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB12342/77A GB1587831A (en) | 1977-03-23 | 1977-03-23 | Morphine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU856381A3 true SU856381A3 (ru) | 1981-08-15 |
Family
ID=10002756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU782595495A SU856381A3 (ru) | 1977-03-23 | 1978-03-21 | Способ получени производных морфина |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4241067A (ru) |
| JP (1) | JPS53121798A (ru) |
| AR (1) | AR218296A1 (ru) |
| AT (1) | AT360664B (ru) |
| AU (1) | AU518614B2 (ru) |
| BE (1) | BE865182A (ru) |
| CA (1) | CA1089455A (ru) |
| CH (1) | CH630629A5 (ru) |
| CS (1) | CS199522B2 (ru) |
| DD (1) | DD135081A5 (ru) |
| DE (1) | DE2812581A1 (ru) |
| DK (1) | DK149753C (ru) |
| ES (1) | ES468170A1 (ru) |
| FR (1) | FR2384775A1 (ru) |
| GB (1) | GB1587831A (ru) |
| HU (1) | HU177722B (ru) |
| IE (1) | IE46442B1 (ru) |
| IT (1) | IT1105172B (ru) |
| LU (1) | LU79295A1 (ru) |
| NL (1) | NL7803084A (ru) |
| NZ (1) | NZ186693A (ru) |
| PL (1) | PL111722B1 (ru) |
| SE (1) | SE436132B (ru) |
| SU (1) | SU856381A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA781525B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4362870A (en) * | 1980-01-16 | 1982-12-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Selective opioid receptor alkylating agents |
| US4401672A (en) * | 1981-10-13 | 1983-08-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Non-addictive narcotic antitussive preparation |
| JPS59500418A (ja) * | 1982-03-16 | 1984-03-15 | ザ ロツクフエラ− ユニバ−シテイ | 胃腸能動作用障害を回復する方法 |
| GB8711558D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Derivative of codeine |
| ES2121988T3 (es) | 1992-01-23 | 1998-12-16 | Toray Industries | Derivado de morfinano y uso medicinal. |
| KR100341950B1 (ko) * | 1993-07-19 | 2002-11-29 | 도레이 가부시끼가이샤 | 뇌세포보호제 |
| AU686203B2 (en) * | 1993-07-23 | 1998-02-05 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and medicinal use |
| US20060063792A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Adolor Corporation | Substituted morphinans and methods of their use |
| ES2357216T3 (es) | 2005-06-16 | 2011-04-20 | Mallinckrodt, Inc. | Una ruta de síntesis de 14-hidroxil-opiáceos a través de 1-halo-tebaína o análogos. |
| US9969746B2 (en) | 2013-12-05 | 2018-05-15 | The University Of Bath | Opioid compounds and their uses |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332950A (en) * | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
| IL26896A (en) * | 1966-01-19 | 1970-11-30 | Endo Lab | 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones |
| BE788478A (fr) * | 1971-09-08 | 1973-03-06 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de composes analgesiques |
| US4017497A (en) * | 1975-11-18 | 1977-04-12 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
-
1977
- 1977-03-23 GB GB12342/77A patent/GB1587831A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-14 IE IE514/78A patent/IE46442B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-14 NZ NZ186693A patent/NZ186693A/xx unknown
- 1978-03-15 US US05/886,834 patent/US4241067A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-15 ZA ZA00781525A patent/ZA781525B/xx unknown
- 1978-03-21 HU HU78RE627A patent/HU177722B/hu unknown
- 1978-03-21 AU AU34356/78A patent/AU518614B2/en not_active Expired
- 1978-03-21 SU SU782595495A patent/SU856381A3/ru active
- 1978-03-22 PL PL1978205497A patent/PL111722B1/pl unknown
- 1978-03-22 FR FR7808405A patent/FR2384775A1/fr active Granted
- 1978-03-22 DK DK129978A patent/DK149753C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 DD DD204355A patent/DD135081A5/xx unknown
- 1978-03-22 CA CA299,533A patent/CA1089455A/en not_active Expired
- 1978-03-22 CS CS781847A patent/CS199522B2/cs unknown
- 1978-03-22 SE SE7803329A patent/SE436132B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 CH CH315978A patent/CH630629A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 BE BE186173A patent/BE865182A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 LU LU79295A patent/LU79295A1/xx unknown
- 1978-03-22 JP JP3354578A patent/JPS53121798A/ja active Granted
- 1978-03-22 NL NL7803084A patent/NL7803084A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 AR AR271520A patent/AR218296A1/es active
- 1978-03-22 IT IT48545/78A patent/IT1105172B/it active
- 1978-03-22 ES ES468170A patent/ES468170A1/es not_active Expired
- 1978-03-22 DE DE19782812581 patent/DE2812581A1/de not_active Ceased
- 1978-03-22 AT AT204378A patent/AT360664B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE46442B1 (en) | 1983-06-15 |
| PL111722B1 (en) | 1980-09-30 |
| IE780514L (en) | 1978-09-23 |
| DK129978A (da) | 1978-09-24 |
| FR2384775A1 (fr) | 1978-10-20 |
| CH630629A5 (fr) | 1982-06-30 |
| AU3435678A (en) | 1979-09-27 |
| FR2384775B1 (ru) | 1981-04-30 |
| AU518614B2 (en) | 1981-10-08 |
| US4241067A (en) | 1980-12-23 |
| ZA781525B (en) | 1979-04-25 |
| DK149753C (da) | 1987-07-06 |
| JPS53121798A (en) | 1978-10-24 |
| IT7848545A0 (it) | 1978-03-22 |
| IT1105172B (it) | 1985-10-28 |
| CA1089455A (en) | 1980-11-11 |
| LU79295A1 (fr) | 1979-10-29 |
| JPS6259112B2 (ru) | 1987-12-09 |
| NL7803084A (nl) | 1978-09-26 |
| ATA204378A (de) | 1980-06-15 |
| DD135081A5 (de) | 1979-04-11 |
| DK149753B (da) | 1986-09-22 |
| AR218296A1 (es) | 1980-05-30 |
| PL205497A1 (pl) | 1979-06-04 |
| SE7803329L (sv) | 1978-09-24 |
| GB1587831A (en) | 1981-04-08 |
| HU177722B (en) | 1981-12-28 |
| NZ186693A (en) | 1979-10-25 |
| ES468170A1 (es) | 1979-01-01 |
| AT360664B (de) | 1981-01-26 |
| DE2812581A1 (de) | 1978-09-28 |
| CS199522B2 (en) | 1980-07-31 |
| BE865182A (fr) | 1978-09-22 |
| SE436132B (sv) | 1984-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| US3026325A (en) | 5-hydroxy-alpha-alkyltryptophans | |
| EP0200859A1 (en) | Steroidal 5-alpha-reductase inhibitors, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU856381A3 (ru) | Способ получени производных морфина | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| US4145427A (en) | N- 1-(3-Benzoyl-propyl)-4-piperidyl!-sulfonic acid amides and salts thereof | |
| Alcaraz et al. | Asymmetric syntheses of 1-amino-2-phenyl (alkyl) cyclopropanecarboxylic acids by diastereoselective cyclopropanation of highly functionalized monochiral olefines | |
| EP0008249A2 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3976641A (en) | Cephalosporin intermediates and process therefor | |
| NZ187333A (en) | 2-substituted-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles | |
| JPH0352465B2 (ru) | ||
| EP0019440A1 (en) | Benzimidazolone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE3888811T2 (de) | Tricyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. | |
| US4835175A (en) | Indole derivatives pharmaceutical preparations based thereon, and β-receptor stimulation therewith | |
| US4181740A (en) | Indolyl acetic acid derivative | |
| IE50006B1 (en) | Derivatives of tetrahydropyrid-4-yl-indole | |
| US2944064A (en) | Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates | |
| GB2212153A (en) | Phenyl hydroxamic acids | |
| US3972883A (en) | 1,6-Dimethyl-8β-[2' or 3'-pyrroyloxyethyl or substituted pyrroyloxyethyl]-10α-methoxyergolene compounds | |
| CS203993B2 (en) | Method of producing 2,9-dioxatricyclo /4,3,1,oup 3,7/dececanes | |
| US4330555A (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4179443A (en) | 6-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-one | |
| US4123545A (en) | N-Propyl-3(β-hydroxyethyl)-3-(meta-hydroxyphenyl)-pyrrolidine | |
| US3932426A (en) | 3-[1-Hydroxy-2-(3- or 4-hydroxypiperidino)ethyl]-5-phenylisoxazole | |
| US3598860A (en) | 2 - (4 -(3',4' - diphenylcyclopentyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof |