SU955855A3 - Способ получени метилсульфатов N,N,N-триметиламмониевых производных полиеновых макролидов - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых аналогов природных антибиотиков - метилсульфатов М,Ы,Ы-триметиламмониевых производных полиеновых макролидов общей формулы

Тк-К(ЙНз)Л

(1)

где R - остаток нистатина, полифунгина , амфотерицина Б, кандицидина, пимарицина, 1 трихомицина, леворина, римоцидина , канамицина и ауреофацина;

X - метоксикарбонильна  группа , . или R - остаток перимицина;

X - атом водорода. Известно, что антибиотики из группы полиеновых макролидов, например нистатин, ПоЯифунгин, ам-фотерицин Б и др., обладают выраженным антибактериальным действием ij.

Известен способ алкилировани  третичных аминов и этерификации карбоновых кислот с помощью диметил;сульфата в присутствии карбонатов

щелочных металлов в инертном органи ческом растворителе ,2j,

Цель изобретени  - расширение средств воздействи  на живой организм .

Указанна  цель достигаетс  способом получени  новых метилсульфатов Ы,М,М-триметиламмониевых производ10 ных полиеновых макролидов вышеуказанной общей формулы 1, заключающимс  в том, что исходный поли новый макролид, соответствук йий вышеуказaнны 1 значени м радикалов R и X,

15 обрабатывают диметилсульфатом в присутствии бикарбоната натри  в органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид , диметилсульфоксид и алифати20 ческие спирты с длиной цепи C.j. высаживают целевой продукт диэтиловым эфиром, раствор ют в бутаноле, промывщот водой, упаривают при пониженном давлении и высгикивают

25 диэтиловым эфиром.

п. р и м е р 1. 20 г полифунгина с EV 800 (при 304 нм) раствор ют в 20 мл смеси диметилформамидметанол (1:1) добавл ют 2 г бикарбоната натри  и по капл м ввод т 2 глп диметилсульфата. Раствор перемешивают при комнатной температуре в те чение 10 ч. Затем при пониженном давлении из реакционной сгмеси отгон ют метанол, добавл ют диэтиловый эфир, полученный осадок отдел ют и смешивают с 50 мл бутанола. Раствор целевого продукта в бутаноле отдел ют на центрифуге от нерастворившегос  бикарбоната натри , дважды промывают 20 мл воды, упаривают с добавлением воды при пониженном давлении до объема примерно 15 мл и обрабатывают диэтило .вым эфиром. Выделившийс  осадок отдел ют, промывают последовательно диэтиловым эфиром и гексаном и высушивают .в вакууме. .Получают 1,6 г метилсульфата метилового сложного эфира Ы,М,Н-триметиламмониевого производного полифунгина с Е; 700 (пр 304 им), что составл ет 80% теорети ского выхода. Пример 2. 20 г нистатина с Е 860 (при 304 нм) раствор ю в 50 мл метанола, добавл ют 2 г бикарбоната натри  и ввод т по капл м i2 мл да1метилсульфата. Полученный ра твор перемешивают при 25°С в течени 4 ч и далее обрабатывают, как описа но в примере 1. Получают 1,5 г метилсульфата метилового сложного эфира Ы,К,Ы-триме тиламмониевого производного нистати на с Elll 760 (при 304 нм), что составл ет 75% теорети,ческого выход Пример 3. 1,0 г амфотерици Б с Е 1420 (при 382 нм) раство р аот в 20 мл смеси диметилформамидметанол (10:1), добавл ют 1 г бикар боната натри  и по капл м ввод т 1 диметилсульфата, Раствор перемешивают при 15 С в течение 1 сут и далее обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 0,9 г метилсулъфата мет лового сложного эфира Ы,М,М-тримети аммониевого производного амфотерицина Б с 900 (при 382 нм), ч составл ет 90% теоретического выхр- да. Полученный осадок очищают методом противотбчного разделени  в системе хлороформ:метанол:вода (2:2tl Получают 0,3 г метилсульфата метило вого; сложного эфира Ы,М,Й-1риметиламмониёвого производного амфотерицина Б С , 1400 (при 282 нм). Пример 4. 1г канамицина с EICM 820 при 383 нм) раствор ют 20 мл смеси диметилацетамид-метанол (10:1), добавл ют 1 г бикарбоната н . три  и по.капл м ввод т 1 мл димети сульфата. . Раствор перемешивают при 20 С в 15 ч и далее обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 0,8 г метилсульфата метилового сложного эфира Ы,Ы,Ы-триметиламмониевого производного канамицина с Ej 550 (при 383 нм) , что составл ет 80% теоретического выхода. Полученный продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле , предварительно насыщенном водой , в системе хлороформ:метанол:вода (20:10:1) . Получают О,2 г производного канамц . ЯЦП fi-n-,T;r Т7Я ux«t 850 (при 378 нм). мицина С Е Пример 5.1г трихомицина с E-fcM 450 (при 378 нм) раствор ют в 20 мл смеси диметилацетамид-метанол (10:1) добавл ют 1 г бикарбоната натри  и по капл м ввод т 1 мл диметилсульфата. Раствор перемещивают при в течение 15 ч и далее обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 0,6 г метилсульфата метилового сложного эфира М,М,М-триметиламгданиевого производного трихомицина с (при 378 нм) . Пример 6.1г пимаридина -С Е 960 (при 304 нм) раствор ют в 2 мл метанола, добавл ют 1 г бикарбоната натри  и по капл м ввод т 1 МП диметилсульфата. Раствор перемешивают при в течение 15 ч и далее обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 0,85 г метилсульфата метилового сложного эфира Н,Н,Н-триметиламмониевого производного пимарицина с 700 (при 304 нм), что составл ет 80% теоретического выхода. Пример 7. 1г леворина с Е-(см 800 (при 378 нм) раствор ют в 20 мл смеси диметилформамид-метанол (10:1), добавл ют 1 г бикарбоната натри  и по капл м ввод т 1 мл диметилсульфата . Раствор перемешивают при в течение 15 ч и далее обрабатывают , как описано в примере 1. Получают 0., 7 г метилсульфата метилового сложного эфира Ы,К,Н-триметиламмониевого производного леворина с Щ 600 (при 304 нм), что составл ет 70% теоретического выхода, .j Пример 8. 1г римоцидина с EICM 600 (при 304 нм) раствор ют в 20 мл смеси диметилформамид-метанол (10:1), добавл ют 1 г бикарбоната натри  и по капл м ввод т 1 мл диметилсульфата. Раствор перемешивают при 2СРС в течение 15 ч и далее обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 0,8 г метилсульфата метилового сложного эфира Ы,Ы,М-триметиламмошевого производного римоцидина icM - 560 (при 304 нм), что составл ет 80% теоретического выхода. П р имер 9. 0,1г перимицина с 650 (при 380 нм) раствор ют в 2 мл смеси диметилацетамид-метанол ( 10:1), добавл ют 0,1 г бикарбоната натри  и по капл м ввод т О,1 мл диметилсульфата. Раствор перемешивают при 20 С в течение 10 ч, а затем обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 0,05 г метилсульфата К,М,М-триметиламмониевого производно го перимицина. с 600 (при 380 нм), что составл ет 50% теоретического выхода. Пример -10. -1 г ауреофацина с 800 (при 378 нм) раствор ют в 20 мл смеси диметилформамид метанол (10:1), добавл ют 1 г бикарбоната натри  и по капл м ввод т 1 мл диметилсульфата. Раствор перемешивают при 20 С в течение 20 ч, после обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 0,7 г метилсульфата метилового сложного эфира М,М,Н-триме .тиламмониевого производного ауреофацина с Е 760 (при 378 нм), что составл ет 65% теоретического выхода . Пример И. ОД г кандицидина с ЕУс2, 400 (при 378 нм) раствор ют в 5 мл смеси диметилформамидметанол (10:1) добавл ют 0,1 г бикарбоната натри  и по капл м ввод т 0,1 мл диметилсульфатаi Раствор перемешивают щт в ,течение 15 ч, после чего обрабатывают, как описано в примере. Получают 0,04 г метилсульфата метилового сложного эфира N,N,N-триметиламмониевого производного кандицидина с 560 (при 378 нм), что составл ет 45% теоретического выхода. Пример 12. 1г микогептина с « 700 (при 378 нм) раствор ют в 20 МП смеси диметилацетамид-метанол (10:1) добавл ют 1 г бикарбоната натри  и по капл м ввод т 1 мл диметилсульфата . Раствор перемешивают при 20 С в течение 15 ч, а затем обрабатывают , как описано в примере 1 Получают 0,8 г метилсульфата мети лового сложного эфира N,N,N-тpимeтил аммониевого пргоизводного микогептина с 680 (при 378 нм), что составл ет 85% теоретического выхода. Структура полученных производных доказана спектроскопическими методами . Дл  примера описываетс  идентификаци  производного кандицидина, полученного в результате алкилировани  даметилсульфатом согласно способу и далее называемого DMS-кандици--. дином. В услови х кислого гидролиза к&ндицидина выдел етс  остаток микозамина . Вещество, полученное в результате расщеплени  0-гликозильной св зи действием разбавленных растворов кислот на DMS-кандицидин, боло идентифицировано как М,Ы,Ы-триметилмикозамин . Структура последнего была определена на основании анализа масс-спектра, проведенного технической десорбции полем (основной-ион, одновременно  вл ющийс  массовым ионом при м/е 206), а также спектра протонного магнитного резонанса (сигнал при S 3,68, характерный дл  метильных групп, св занных с атомом азота, с интенсивностью, в три раза превышающей сигнал при S 1,68, характерный дл  трех протонов метильной группы в позиции 6 аминосахара). Доказательством присутстви  сложноэфирной св зи в молекуле производного антибиотика  вл етс  наличие интенсивной полосы поглощени  в инфракрасном спектре при ) 1730 см при одновременном отсутствии полосы карбоксильного иона, характерной дл  исходного антибиотика при -|) 1590 см. Спектры поглощени  в диапазоне видимого и ультрафиолетового света кандицидина и его производного лишь незначительно отличаютс  интенсивностью, а положение максимумов поглощени  и осцилл ционна  структура идентичны. Это свидетельствует о неизменной структуре полиенового хромофора в ОМБ-производном, В спектре  дерного магни.тного резонанса персилильного DMS-канднцидина обнаружено наличие полос S 3,65 и S 3,03, характерных дл  водородов метоксильной и N-замещенной метильных групп. В водных растворах основани;. из кандихшдина выдел етс  р-аминоацетофенрн , а из DMS-кандицидина - N-диметил- , N-метил- и незамещенный р-аминоацетофенон в мол рных соотношени х 3:5:2. Результаты испытаний описываекых соединений на противогрибковую и гемолитическую активности представлены в таблице.

Нродолжбние таблицы

Примечай и е: DMS - метилсульфат метилового сложного эфира N,N,N-триметиламмониевого производного соответствующего полиенового макролида или метилсульфат К,Ы,М-триметиламмониевого производного перимицина;

I ICj-o-концентраци  вещества, вызывшоща  50%-ное торможе.ние роста клеток Saccaromyces cerevisiae в жидкой . питательной среде и определенна  спектрофотометрически при Д- 660 нм после 24 ч инкубации при ,

ЕНро- концентраци  вещества, вызывающа  в стандартных услови х 50%ное выделение гемоглобина и определенна  спектрофотометрически при Л 550 нм.

Claims (1)

1.Машковский М.Д.Лекарственные 5 средства. М,, Медицина, 1972, ч.И,

с.296-319.

2,Физер Л. и Физер М. Реагенты дл  органического синтеза. М., Мир, 1970, Т.1, с.316-318.