SU974936A3 - Способ получени производных пенама - Google Patents
Способ получени производных пенама Download PDFInfo
- Publication number
- SU974936A3 SU974936A3 SU782377452A SU2377452A SU974936A3 SU 974936 A3 SU974936 A3 SU 974936A3 SU 782377452 A SU782377452 A SU 782377452A SU 2377452 A SU2377452 A SU 2377452A SU 974936 A3 SU974936 A3 SU 974936A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- chloroform
- triphenylmethylamino
- mol
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- -1 2 - methyl - 1,3,4 - thiadiazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 136
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 222
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 132
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 14
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O (n,n-dimethylcarbamimidoyl)-dimethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CN(C)C(N)=[N+](C)C ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 8
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 5
- RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzylamine Chemical compound NCC1=CC=C(O)C=C1 RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- YSEAGSCGERFGBL-UHFFFAOYSA-N (5-methylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)O1 YSEAGSCGERFGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUCBSKXFZJQNKI-SDMSXHDGSA-N C1[C@@H]2N(C1=O)CC(S2)C(=O)N Chemical compound C1[C@@H]2N(C1=O)CC(S2)C(=O)N XUCBSKXFZJQNKI-SDMSXHDGSA-N 0.000 claims description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(oxomethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=O VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 3-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCN XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 2
- VHOYFVFTYVTOBQ-SDMSXHDGSA-N (5r)-3-(2h-tetrazol-5-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical compound S([C@@H]1CC(N1C1)=O)C1C=1N=NNN=1 VHOYFVFTYVTOBQ-SDMSXHDGSA-N 0.000 claims 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVELTWGXFULASK-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)Cl.[P] Chemical compound C(CCCC)Cl.[P] ZVELTWGXFULASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 claims 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 claims 1
- 244000215747 Pachyrhizus erosus Species 0.000 claims 1
- 241000845082 Panama Species 0.000 claims 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical group C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- JDOJFXVTTCGROH-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JDOJFXVTTCGROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMAWQTHVIIUMFA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenoxy)acetyl]-n-(2-sulfanylethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)NCCS)CCN1C(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GMAWQTHVIIUMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002959 penams Chemical class 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Изобретение относится к получению новых производных пенама, которые могут быть использованы как промежуточные продукты для синтеза антибак- ‘ териальных соединений, ценных в ка- 5 честве добавки к животным кормам, в качестве терапевтических средств в борьбе с инфекционными заболеваниями , вызываемыми грам-положительными и грам-отрицательными бактериями, to в качестве средств стерилизации больничных помещений.
Известны различные производные пенама, имеющие в положении 3 пенамового кольца карбоксильную группу L1J -15 . или эфирную £2].
Известно, что реакция азида щелочного металла с иминогалогенидом приводит к получению соответствующего тетразола [3]. 20
Цель изобретения - разработка способа получения ранее неизвестного ряда пенама, имеющих в 3“®м положении тетразолильную группу, непосредственно присоединенную к кольцу пенама.
Поставленная цель достигается основанным, на известной реакции [3] способом получения производных пенама общей формулы
ил и - с ?
(Ж 5 или -СН2СН2У !в которых - атом водорода, Ср.4. алкил;
974936 : 4 каждый из R. и R. - окси„ 2- 7 группа, Ц_4 -алкоксигруппа, бензилоксигруппа; R4. -атом водорода или метил; R5C4-4 “алкил ί 5
Y-Cg^g -алкоксикарбонил, который заключается в том, что 6-трифенилметиламинопенициллановую кислоту подвергают взаимодействию с соответстующим амином, выбранным из труп-10 пы
где радикалы имеют указанные значения, при температуре (~30)“(+30)° С или с изоцианотом формулы jq о
0=с=тг-с где' радикалы имеют указанные значе- 25 ния, при температуре 030σ0 с последующей обработкой полученного соответствующего 6-трифёнилметиламино-3“ карбамоилпенама пятихлористым фосфором или фосгеном, или тионилхлоридом JO в присутствии 1-3 моль теричного амина при температуре (-20)~30°С и полученный при этом иминохлорид подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла или тетраметилгуанидиния при температуре 0~30°С. ,5
В примерах, поясняющих изобретение, приняты следующие сокращения: с-синглет; д-дублет; т-триплет; кв-квартет; м-мультиплет.
П р и м е р -1 . 6-(Трифенилметил- 10 амино)-2,2-диметил-3 1-(4-метоксибензил)-тетразол-5_ил]пенам.
А, 6- (Трифенилметиламино)-2,2-диметил-3-£Н-(4-метоксибензил)^ карбамоилпенам. 45
В перемешиваемую взвесь (86,4 г, 0,8 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 600 мл безводного хлороформа приливают 11,2 мл (0,4 моль) триэтиламина и перемещивают при комнатной 50 температуре до образования прозрачного раствора (около 15 мин). В полученный раствор вносят порциями в течение 25 мин 134,9 г (0,44 моль) трйфенилметилхлорида 90%“ной чистоты 55 'прй комнатной температуре. Перемешивание продолжают еще 64 ч, затем приливают 5,6 мл триэтиламина. Рас твор охлаждают до 0-5®С и затем по каплям в течение 30 мин· приливают‘ охлажденный-льдом раствор (38 мл, 0,4 моль) этилхлорформиата в 80 мл ι хлороформа, поддерживая температуру реакционной смеси в интервале 4-9оС. Пермеша'вают еще 15 мин, после чего в течение 30 мин при 4“9РС, ниже поверхности растворителя подают 54,2 мл (0,4 моль) 4тметоксибензиламина. Перемешивают еще полчаса при 3-6 °C, затем в течение 20 мин дают реакционной массе нагреться до 20°С. Реакционную смесь промывают водой, затем рассолом. После этого сушат с исполь зованием сульфата магния и получают хлороформный раствор 6-(трифенилметиламино)-2,2-диметил~3£М-(4-метилбензил)карбомаил^пенама.
В. 6-(Трифенилметиламино)-2,2диметил~3_£1 -(4-метоксибензил)-тетразол-5-ил]пенам.
В приготовленный описанным способом хлороформенный раствор, содержащий .6'9^4 г. (0,120 моль) 6- (трифенилмётиламино)-2,2-диметил-3-[,\-(4-ме~ токсибензил)карбомоил]пенама, объемом 133,3 мл, приливают еще 132,7 мл хлороформа, затем 29,1 мл (О.ЗбОмоль) пиридина. Раствор охлаждают до 0°С, затем в течение 15 мин вносят 26,22 г (0,126 моль) пятихлористого фосфора при перемешивании. Пермешивание продолжают еще. 10 мин при 10°С, затем
1,5 ч при комнатной температуре, получают раствор иминохлорида. К 1/6 •аликвоте этого раствора приливают
4,85 мл. (0,06 моль) пиридина, затем 2,42 мл (0,Об моль) метанола при 25°С и перемешивании. Пермешивают еще 15 мин и вносят 2,03 г (0,038 моль) хлористого аммомния, затем 2,59 г (0,039 моль) 95%~го азида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После этого приливают 400 мл воды и 200 мл хлороформа, разделяют на слои. Органическую фазу промывают водой, сушат с использованием сульфата магния и упаривают под вакуумом до небольшого объема. Этот конечный хлороформный раствор приливают по каплям при перемешивании в большой объем дйизопропилового эфира и через 30 мин отфильтровывают . образовавшийся осадок. Получают 6,1 г
6-(трифенилметиламино)-2,2-диметил-3“ £ 1 -(4-метоксибензил)тетразол-5~ил ) пенама. ИК-спектр (таблетка КВт) обнаруживает полосу поглощения при 1790 см*’1’. (бета-лактам) ; ЯМР-спектр (CDCl^) обнаруживает поглощение при 7,25 (ароматические водороды), 5,40 S (широкий водород бензила), 5,05 (водород С-3), 4,50-3,30 (водороды С-5 и С-6), 3,70 (водороды метокси), 3,50-3,1CL(широкий пик, Н), 1,50 (водород С-2 метила) и 0,75 (водоро- *®' ды С-2 метил).
П р и м е р 2. 6-(Трифенилметиламино) -2,2- диметил-3^£ 1 -(4-бензил'оксибенэил )-тетразол-5“Ил пенам.
A. 6-(трифенилметиламино)-2,2-ди- 15 метил-3~[М- (4-бензилоксибензил)] карбомил пенам.
В перемешиваемый раствор (20 г)
6-трифенилметиламинопенициллановой кислоты в 140 мл ацетона при 0-5°С 20 приливают 6,08 мл триэтиламина, затем 5,78 мл изобутилхлорформиата. Через 10 мин смесь фильтруют непосредственно в перемешавиемый раствор (9,28 г)-.4-бензилоксибензиламина в 25 100 мл воды и 300 мл ацетона при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают 4 мин, затем приливают 500 мл воды. Перемешивают еще 7 мин, затем реакционную смесь экстрагируют 30 эфиром. Эфирный экстракт сушат с помощью безводного сульфата магния и упаривают досуха под вакуумом. Полученный неочищенный продукт растворяют в 200 мл эфира и по каплям в течение 35 10 мин приливают к 2500 мл гексана. Отфильтровывают выпавший осадок, получают 21 ,5 г 6-(трифенилметиламино)-
2,2-диметил-3“[М- ^бензилоксибензил) карбомилJ-пенами. 40
B. .6-(трифенилметиламино)-2, 2диметил-3-хлор-[М-(4-бензилоксибензил)аминометилЗ пенам.
В перемешиваемый раствор (2 г) полученного описанным путем амида в. 45 10 мл сухого хлороформа при 0-5° С приливают 0,99 мл пиридина, затем 5,42 мл 2,26 М раствора фосгена в хлороформе. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. м Затем упаривают досуха под вакуумом, получают вязкую смолу, которую экстрагируют 100 мл эфира. Эфирный экстракт фильтруют, фильтрат упаривают, получают иминохлорид в виде желтой $5 пены.
C. 6-(Трифенилметиламино)-2, 2-диметил-3*(1 -(4-лензилоксибензил)тетразол-5 -ил }пенам.
Описанный иминохлорид растворяют в 8 мл сухого N, N-диметилформамида. В полученный раствор вносят 249 мг азида калия и мутный раствор перемешивают 2,25 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при комнатной температуре под глубоким вакуумом, подучают бурую смолу, распределяют между 60 мл воды и 150 мл эфира. Отделяют эфирную фазу, промывают насыщенным рассолом, сушат при помощи безводного сульфата натрия, упаривают досуха под вакуумом. Получают 980 мг 6-(трифенилметиламино)·-
2,2-диметил~3~£1 -(4 бензолоксибензил) тетразол-5-ил] пенама. ЯМР-спектр (CDClj) обнаруживают полосы поглощения при 7,30 (м., ароматические водороды), 5,46 (кв., водороды бензила) 5,05 (с., водород С-3), 5,00 (С., водороды бензила), 4,40 (м., водороды С-5 и С-6), 1,40 (с., водород С-2) и 0,70 (С., водород С-2).
ПримерЗ. 6-(Трифенилметиламино) -2,2-диметил-3~(1-фурфурилтетразол- 5 -ил) пенам.
А. 6-(Трифенилметиламино)-2,2-диметил-3-(N-фурфурилкарбамоил)пенам.
В перемешиваемую взвесь (216 г, 1 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 1500 мл хлороформа приливают при 25~30°С 2278 мл (2 моль) триэтиламина. В полученный раствоо вносят порциями в течение 25 мин )0б г (1,1 моль) трифенилметилхлорида при 25~30сС. Продолжают перемешивать еще 44 ч при комнатной температуре,
Порцию в 522 мл (0,25 моль) указанного растовора 6-(трифенилметиламино)-пенициллановой' кислоты охлаждают до 4°С и приливают 3,5 мл триэтиламина. При энергичном перемешивании при 5“Ю°С приливают 23,75 мл этилхлорформиата. Перемешивают еще полчаса при 6°С, затем ниже поверхности жидкости подают 8,43 мл фурфуриламина. Затем аналогичным образом с 10минутными интервалами приливают еще три порции фурфуриламина (5,90, 4,22 и 3,54 мл). Общий объем прилитого „фурфуриламина достигает 22,09 мл (0,25 моль), в течение’всего периода приливания амина температуру поддерживают около 6°С. По окончании прилива, ния амина убирают охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивают 45 мин' при 25°С. Затем последовательно промывают тремя порциями воды и одной порцией рассола. Затем сушат при по
Ί 974936 8 мощи безводного сульфата магния. Получают 610 мл 'хлорофррмно'гд раствора
6-(трифенилметиламино)-2,2-Диметил3,3*(М-фУрфурилкарбомоил)пенама. ЯМРспектр раствора обнаруживает погло- 5 дцение при 7.3 м.д. (17 Н, м) , 6,2 м.д.
(1 Н, м), 4,35 м.д. (3 Н, м),4,05 м.д. (2 Н, с), 1,6 м.д. (3 Н, с) и 1,35 (3 Н, с).
I Q
В. 6 ~(Трифенилметиламино)-2,2-диметил-3~(1-фурфурилтетразол-5_ил)пенам.
В перемешаваемый раствор 3,05 г _(5 ,6 моль) 6-(трифенилметиламино)2,2-диметил-3~[Ы-фурфурилкарбамоил) .пенама в 8 мл хлороформа при 0 С приливают 1,35 мл (17 моль) пиридина, затем 2,64 мл 4,33 М раствора фосге( на в хлороформе. Продолжают перемешивать 1 ч при 25°С. Хлороформ, избы- 20 ток фосгена и пиридина отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в 5 мл хлороформа. Раствор охлаждают до 0°С и затем несколькими небольшими пор-: циями вносят 2,25 г (14,4 моль) ази- 25 да тетрёмётйлгуан~идиния.: Продолжают перемешивать 15 мин при комнатной температуре, приливают 20 мл хлороформа, затем 30 мл воды и доводят pH до 6,5. Отделяют хлороформный слой/30 промывают водой, затем рассолом,- сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют по вакуумом, получают 3,37 г темнокрасной пены. Ее растворяют в небольшом объеме хлороформа 35 и абсорбируют в колонке с хроматографическим силикагелем. Элюируют хлороформом, упаривают соответствующие фракции под вакуумом, получают 6-(трифенилметиламино)-2,2-диметил-3“(1-фур·40 фурилтетразол~5ил)пенам. Я МР - спектр: продукта (CDClj) обнаруживают- поглощение при 7,40 м.д. (м, 16 н), 6,40 м.д. (м, 2Н), 5,50 м.д. (с, 2Н),
5,20 м.д. (с. 1Н),4,90 м.д. (м, 2Н), « 1,60 м.д. (с, ЗН) и 0,80 м.д. (с, зн).
П р и м е р 4. Ь-(трифенилмётиламино)-2,2-диметил-З-(1-метилфурфурил- тетразол-5-ил)пенам получают методом, описанным в примере 3, но ймерто фур- 50 фуриламина берут 5-метилфурфуриламин. ЯМР-спектр (CDCl^) продукта обнаруживает поглощение при 7,36 м.д. (м, 15Н), 6,33 м.д. (м, Щ), 5,93 м.д. (м, 1Н),
5.50 м.д. (с, 2Н), 5,20 м.д. (с, 2Н), 55
4.50 м.д. (м, 2Н), 3,23 м.д. (д, 1Н),
2,26 м.д. (с, ЗН), 1,63 м.д. (с, ЗН) и 0,90 м.д. (м, ЗН)I.
П р и м е р 5. 6-(Трифенилметилами; но)-2,2-диметил-3-[1 -(2,4-диметоксйбензил)тетраЗол-5~ил]пенам получают с 46%-ным выходом из 6-(трифенилметиламино)пенициллановой кислоты, заменив фурфуриламин из примера 3 на 24-диметоксибензиламин. Неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из смеси хлористого метилена и метанола. .ЯМР-спектр продукта (CDClg) обнаруживает поглощение при 6,40 м.д. (м, 16Н), 6,45 м.д. (м, 2Н), 5,40 м.д. (с, 2Н), 4,5 м.д. (м, 2Н), 3,75 м.д. (с, ЗН), 3,70 м.д. (с, ЗН), 1,55 м.д. (с, ЗН). и 0,90 м.д. (с, ЗН).
Пример 6.. 6-(трифенилметип- . амино)-2,2-диметил-3[1(4-оксибен- . зил)тетразол-5-илЗпенам.
А, б-(Трифенилметиламино)-2,2диметил-3~ГН-(4-оксибензил) карбамоил пенам.
!В перемешиваемую взвесь! (43,2 г, 0,2 моль) 6-аминопеницилллановой кислоты в 300 мл хлороформа вносят (приливают) 55,6 мл (0,40 моль) триэтиламина, затем 61,2 г (0.22 моль) трифенилметилхлорида при комнатной температуре. Перемешивание продолжают еще 48 ч при комнатной температуре.
Отбирают 120 мл полученного описанным путем хлороформенного раствора, содержащего 0,06 моль 6-(трифенилметиламино)пенициллата триэтиламмония. Разбавляют 40. мл хлороформа и приливают 1,67 мл (0,012 моль) триэтиламина. Смесь охлаждают до 4 С на ледяной бане, затем в один прием вносят 6,84 мл этилхлорформийта при перемешивании. Продолжают перемешивать еще полчаса при охлаждении на ледяной бане и вносят 7,5 (0,0бмоль)_ 4-оксибензиламина. Продолжают перемешивать 10 мин при охлаждении на ледяной бане, затем 1 ч без охлаждения. Хлороформенный раствор промывают водой, затем рассолом, затем сушат при помощи безводного сульфата натрия. Растворитель отгоняют под вакуумом, получают неочищенный амид. Неочищенный амид растворяют в 50 мл хлорфор.ма и абсорбируют в колонке с хроматографическим /силикагелем.. Колонку элюируют хлороформом, отбирая 400 мл фракции. Объединяют фракции 9-15 и упаривают, получают' масло, которое .отверждается при перетирании с хлористым метиленом. Затем перетирают с эфиром, получают 12,63 г 6-(трифенилметиламино)-2,2-диметил~3-£ N- ,
IS (4-оксибензил1 карбамоил 'пенама, т.пл. 166-168°C (разлож.). ИК-спектр продукта (раствор в CHCl-j) обнаруживает поглощение при 1785 см7·1 (беталактам) и 1675 см* (амид 1). ЯЦРспектр (CDC1%) обнаруживает -поглощение при 7,60-6,40 м.д. (м, 20Н, водороды ароматические и амида), 4,704,10 м.д. (м, 5Н, водороды С-5 и С-6, водороды бензилметилена и С-3), ,0 (2,98 м.д. (д, 1 Н, азот амина), 1,64 м.д. с, ЗН, водороды метила С-2 и 1,31 м.д. с, ЗН, водороды метила С-2).
В. ^-(Трифенилметиламино -2,2-диметил-3_ D-(4-оксибензил)тетразол-5~ ил)пенам.
В перемешиваемый раствор 1,69 г (3 моль) 6- трифенилметиламино)-2,2диметил~3~ЕИ-(4-оксибензил карбомоил] пенама (полученного на стадии А) в 9 мл хлороформа приливают 1 мл (12 моль) пиридина. Раствор охлаждаЮТ..ДО 4°С на ледяной бане и прилива- . ют 0,80 мл·хлортриметилсилана.! Раствор перемешавают 40 мин при комнатной температуре и вновь охлаждают до 4®С. Приливают 1,5 мл 4,3 И раствора фосгена в хлороформе (6,45 моль) и удаляют охлаждающую баню. Перемешивают еще 1-5 ч и летучие компоненты отгоняют под вакуумом.
Маслянистый остаток растворяют в 6 мл хлороформа и раствор охлаждают до 4вС на ледяной бане. В перемеши- ваемый раствор вносят Q95 г (6 моль) азида тетраметилгуанидиния и продолжают перемешивать еще Тч. при комнатной температуре. Затем приливают 25 мл воды, затем достаточно 1Н едкого натра, чтобы довести pH водной фазы до 10.' Отделяют хлороформенный слой, промывают водой, сушат при помощи сульфата натрия, упаривают досуха под вакуумом. Маслянистый оста'ток (2,3 г) растворяют в небольшом объеме хлороформа и .абсорбируют в колонке с 30 г хроматографического силикагеля. Элюируют хлороформом, отбирая фракции по 50 мл. Объединяют фракции 13“19 и упаривают под вакуумом, получают 0,71 г 6-(трифенилметиламино)-2,2-диметил-3~{1 - 4-оксибензил тетразол-5_илЗпенама. ИК-спектр (CHCl^) обнаруживает поглощение при 1780 см’ (бета-лактам). ЯМР-спектр (CDC1$) обнаруживает поглощение при 7,80-.6,67 м.д. (м, 2QH, водороды аро35
974936. 10 магические и фенольные), 5,66-5,10 м.д. (кв. 2Н, водороды бензилметилена), 5,02 м.д. (с, 1Н, водород С-3) 5,60.-4,20 м.д.( м, 2Н, водород С-5 и с“6), 3,10 м.д. (д, 1Н, водород амина), 1.44 м.д, (с, ЗН, водороды метила С-2).
П р и м е р 7. 6-(Трифенилметиламино) -2,2-диметил~3~[1-(4-ацетаксцбензил тетразол-5-мл пенам,
В перемешиваемый раствор 1,69 г .(3 моль) 6-(трифенилметиламино)2, 2диметил-3-tN-(4-оксибензил)карбамоил пенама в 9 мл хлороформа приливают 1 мл (.12 моль) пиридина. Раствор охлаждают до 4°C на ледяной бане и медленно вносят 2.35 мг ацетилхлорида. Раствор-перемешивают 2 ч при комнатной температуре и вновь охлаждают до 4°С. Приливают 1,5 мл 4,3 М раствора фосгена в хлороформе (6,45 моль) и удаляют охлаждающую баню. Продолжают перемешивать еще 1,5 ч, затем летучие компонеты отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в 6 мл хлороформа, раствор охлаждают до 4°С на ледяной бане, В'перемешиваемый'раствор вносят 0,95 г (6 моль) азида тетраметилгуанидиния и перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре. Приливают 25 мл воды, затем 1 н. едкого натрия, чтобы довести pH водной фазы до 10. Отделяют хлороформенный слой, промывают водой, сушат при помощи сульфата натрия, упаривают досуха под вакуумом. Получают неочищенный_6-(трифенилметиламино)-2,2-диме тил-З-Г1· ~(4-ацетоксибензил)тетра--] зол-5“йл]пенам, который очищают хроматографически.
Описанным способом, но заменив ацетилхлорид на эквимолярное количество муравьино-уксусного ангидрида и хлорметилметилового эфира получают соответственно 6-(трифенилметиламино) -2,2-диметил-3 Li ~(4-формилоксибензил) тертазол~51пенам и 6-(трифенилметиламино )-2,2-диметил-З-L1-Е4-(метокси·[ метоксибензил) тетразол-5~ил]пенам.
Примере. В перемешиваемый .раствор 1,69 г (3 моль) полученного описанным в примере 6 способом 6(трифенилметиламино)~2,2-диметил-З f’J- (4-оксибензил)карбамоил) пенама в 9 мл хлороформа приливают 1 мл (12 моль ) пиридина. Раствор охлаждают до 4 °C на ледяной бане и приливают fl,80 мл’хлортриметилсилана. Раствор перемешивают до 4С. Приливают . υ 974936
1,5 мл 4,3 М раствора фосгена в хлороформе (6,45 моль) и удаляют охлаждающую баню. Перемешивают еще полтора часа и летучие комоненты отгоняют под вакуумом. Маслянистый остаток растворяют в 6 мл хлороформа и раствор охлаждают до 4°С на ледяной бане. В перемешиваемый раствор вносят 0,95 г (6 моль) азида тетраметилгуанидиния и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. ПрилйваюТ ' 25 мл воды, затем 1 н. едкого натра для доведения pH водной фазы до 10. Удаляют хлороформный слой,промывают водой, сушат при помощи сульфата натрия и упаривают досуха под вакуумом. Получают неочищенный 6-(трифенилметиламино)-2,2-Диметил-3_ “fl-(4-триметилсилилоксибензил)тетразол- 5~ил].Нёцам^ который очищают хроматографически на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента.
П р и м е р 9· 6-(Трифенилметиламино)-2,2-диметил~3~[1_(этилкарбонил)тетразол-5ил]пенам.
A. 6-(Трифенилметиламино)-2,2-диметил-3{(Н“ЭТоксикарбонилкарбамоил) пенам.
В перемешиваемый раствор (4,58 г, 10 моль) 6-(трифенилметиламино)пенициллановой кислоты и 1,45 мл (10 моль триэтиламина в 75 мл ацетонитрила вносят 1,15 г (10 моль) этоксикарбонилизоцианата, растворенного в 5 мл ацетонитрила. Образовавшийся* раствор перемешивают 16 ч при 2фС, затем растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в хлороформе, хлороформный раствор промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и раствором хлористого натра. Затем хлороформный раствор сушат при помощи безводного сульфата магния и упаривают под вакуумом. Остаток вновь растворяют в хлороформе, полученный раствор промывают разбавленной соляной кислотой, сушат при помощи сульфата магния и вновь упаривают досуха. Получают неочищенный продукт, который очищают хроматографически, используя силикагель в качестве адсорбента и элюируя хлороформом, содержащим 4 об..% этанола. Получают 2,54 г (выход 48%) 6-(трифенилметиламино) -2,2-диметил-3(N -отоксикарбонилкарбамоил)пенама.
B. 6-(Трифенилметиламино)-2,2-диметил-3“[1-(этоксикарбонил)-тетразол“5~ил]пенам.
to
IS
В перемешиваемый раствор 529 мг (1 ммоль) 6-(трифенилметиламино)-2^2-диметил-3“[N -(этоксикарбонил)карбамоил]пенама и 240 мг (3 ммоль)пиридина в 25 мл хлористого метилена вносят 208 мг (1 ммоль)пятихлористого фосфора при 0°С. Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при 0°С и 2 ч при 25°С. Отгоняют растворитель и избыток пиридина под вакуумом и остаток растворяют в 15 “мл хлороформа. Этот раствор охлаждают до 0° С и несколькими небольшими порциями вносят 0^47 г (3 ммоль) азида тетраметилгуанидиния. Продолжают перемешивать 2 ч при ком* натной температуре, затем в реакционную смесь приливают 15 мл хлороформа й затем 30 мл воды. Доводят pH до
6,5 и отделяют хлороформный слой. Хлороформный раствор промывают водой, затем рассолом и сушат при помощи безводного сульфата натрия. Растворитель отгоняют под вакуумом, не- • очищенный 6-(трифенилметиламино)-2,2-диметил-3_[1-(этоксикарбонил)тетразол-5~ил]пенам, который очищают хроматографически при помощи силикагеля .
ПримерЮ. 6-(Трифенилметиламино) -2,2-диметил-3~[1-(2-метоксикарбонилэтил)тетразол-5-ил]пенам.
А. 6-(Трифенилметиламино)-2,2-диметил~3[ Н-(2-метоксикарбонилэтил) карбомоил]пенам.
- В перемешиваемый раствор 35 г
6-(трифенилметиламино)пеницилланновой кислоты в 250 мл сухого, без примеси этанола, хлороформа приливают 11,7 мл триэтиламина при 0~3°С. Полученный раствор приливают затем по каплям при перемешивании и 0-6°С во второй раствор, приготовленный, из
7,3 мл этилхлороформиата в 155 мл сухого, без примеси этанола, хлороформа. Продолжают перемешивать еще 10 мин. Получают хлороформенный раствор смешанного ангидрида 6-(трифениламино) пенициллановой кислоты.
В другой колбе приготовляют - раствор метилового эфира--бета-аланина добавлением 11,7 мл триэтиламина в суспензию из 10,73 г гидрохлорида метилового эфира бета-аланина и 2 г безводного сульфата натрия в 115 мл сухого, без примеси этанола, хлороформа при 10еС. Перемешивают еще 10 мин.
Последний раствор амино-эфира приливают по каплям при перемешива40 нии при 3~6° С в раствор полученного смешанного ангидрида. По окончании приливания продолжают перемешивать еще 2ч.
Способ получения производных пенаобщей формулы
Затем реакционный раствор промывают последовательно тремя порциями воды и одной порцией рассола. Раствор сушат при помощи безводного сульфата натрия и упаривают под вакуумом, получают 40,1 г неочищенного 6-(трифенилами но) -2,2-диметил-3*£ N-(2-метоксикарбонилэтил)карбамоил]пенама в виде стекловидного твердого вещества, т.пл. 60-70°С. Его очищают экстрагированием в кипящем эфире, обработкой отфильтрованного раствора активированным углем и переосаждением путем приливания' петролейного эфира.
. . . 20
В. 6- (Трифенилмегиламино)-2,2-диметил-3~Г 1 (2-метоксикарбонилэтил)тетразол-5_ил)пенам.·
В перемешиваемый раствор (2 г) полученного на стадии А амида в 5 мл сухого без примеси этанола, хлороформа, вносят при 00С 1,36 мл пиридина, затем раствор 620 мг фосгена в 4 мл сухого, без примеси этанола.’ хлороформа. Раствор перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, затем растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в 9 мл сухого (без примеси этанола) хлороформа и вносят 580 мг азида тетраметилгуанидиния. Реакционную смесь перемешивают 45 мин и прибавляют еще 200 мг азида тетраметилгуанидиния. Реакционную смесь перемешивают 18 ч до завершения конверсии в тетразол. Затем в реакционный раствор приливают насы-*° щенный раствор бикарбоната натрия в количестве, достаточном, чтобы довести pH водной фазы до 7,6. Отделяют хлороформный слойпромывают водой при pH 5, промывают водой при pH 7» сушат при помощи безводного сульфата натрия и упаривают под вакуумом. Получают 2,19 г неочищенного продукта, который перекристаллизовывают из метанола и получают 1,11 г (выход 48%) продукта с т.пл. 100-105°С, ЯМРспектр (CDCl^) обнаруживает поглощение при 7,40 м.д. (м, 15 Н), 5,15м.д. (С,- 1 Н), 3,80 м.д. (м, 4 Н),
3.70 м.д. (с, 3 Н), 3,Ю м.д. (т, 2Нр5
1.70 м.д.· (с, 3 Н) и 1,17 м.д.
(с, ЗН) и указывает на содержание в продукте сольватационного метанола.
зо ма где или
Claims (3)
- 397 каждый из R,j, и 1Ц - оксигруппа , С,д -алкоксигруппа, бензилоксигруппа; R -атом водорода или метил злкил; Y-C2,g алкоксикарбонил I который заключаетс в том, что 6-трифенилметиламинопеници лановую кислоту подвергают взаимодействию с соот ветстующим амином, выбранным из группы . Ч О -Rn %T.CHR,H;OC.-.Ht35av J , HiNCRsCHjY, где радикалы имеют указанные значени , при температуре (-30)-((-30)С или с изоцианотом формулы где радикалы имеют указанные значе .ни , при температуре О-ЗОЧ с последyющeй обработкой полученного соответствующего 6-трифенилметиламино 3карбамоилпенама п тихлористым фосфором или фосгеном, или тионилхлоридом в присутствии 1-3 моль теричного амина при температуре (-20)-ЗОЧ и полуЧеННЫИ при этом ИМИНОХЛОрИД ПОДВергают взаимодействию с азидом щелочного металла или тетраметилгуанидини при температуре 0-30°С. В примерах, по сн ющих изобретение прин ты следующие сокращени : с-синглет; д-дублет; т триплет; кв-квартет; м-мультиплет. П р и MB р.1. 6-(Трифенилметиламино )-2,2-диметил-3- 1 (4-метоксибен зил)-тетразол-5-ил1пенам. А. 6-(Трифенилметиламино)-2,2-диме тил-3- М-(4-метоксибензил)карбамоил g g В перемешиваемую взвесь (86,4 г, 0,8 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 600 мл безводного хлороформа приливают 11,2 мл (0,4 моль) триэтиламина и перемещивают при комнатной температуре до образовани прозрачного раствора (около 15 мин). В полученный раствор внос т порци ми в течение 25 мин 13,9 г (О,,44 моль) трифенилметилхлорида 90%-ной чистоты при комнатной температуре, Перемешивание продолжают еще 64 ч, затем приливают 5,6 мл триэтиламина. Рас:4 твор охлаждают до и затем по капл м в течение 30 мин-приливают охлажденныйльдом раствор (38 мл, 0,4 моль) этилхлорформиата в 80 мл i хлороформа, поддержива температуру реакционной смеси в интервале -Э С. Пермешавают еще 15 мин, после чего в течение 30 мин при , ниже поверхности растворител подают мл ( 0,4 моль) 4тметоксибензиламина. Перемешивают еще полчаса при3 б С, затем в течение 20 мин дают реакционной массе нагретьс до 20°С. Реакционную смесь промывают водой, затем рассолом. После этого сушат с использованием сульфата магни и получают хлороформный раствор 6-Гтрифенилметиламино )-2,2-диметил-зГН(метилбензил ) карбомаил пенама, В. б-(Трифенилметиламино)-2,2диметил-З-Е (4-метоксибензил)-тетразол-5-ил пенам . В приготовленный описанным способом хлороформенный раствор, содержащий б91Гг. ТО, 120 моль) б-Ттрифенилметиламино )-2,2-димeтил-3-rN-r -мeтоксибензил )карбомоил1пенама объемом 133.3 мл, приливают еще 132 7 мл хлороформа, затем 29,1 мл (О ЗбО моль) пиридина. Раствор охлаждают до 0°С затем в течение 15 мин внос т 26 22 г (о,,2б моль) п тихлористого фосфора ппм попо/ о, ,мг,, перемешивании. Пермешивание проДОлжают еще 10 мин при ЮЧ, затем 1,Ь ч при комнатной температуре, получают раствор иминохлорида. К 1/6 аликвоте этого раствора приливают м (0,06 моль) пиридина, затем . ,42 мл (0,06 моль) метанола при С и перемешивании. Пермешивают f J5 мин и внос т 2,03 г (0,038 моль) хлористого аммомни , за 2,59 г (0,039 моль) 95%-го азида три . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение k ч. После этого приливают 00 мл воды и 200 мл хлороформа, раздел ют на слои. Органическую фазу промывают водой, сушат с использованием сульфата магни и упаривают под вакуумом до небольшого объема. Этот конечный хлороформный раствор приливают по капл м при перемешивании в большой объем дйизопропилового эфира и через 30 мин отфильтровывают образовавшийс осадок. Получают 6,1 г 6-(трифенилметиламино)-2,2-диметил-3 1- (4-метоксибензил)тетразол-5-ил пенама. ИК-спектр (таблетка КВг) обнаруживает полосу поглощени при 1790 см (бета-лактам); ЯМР-спектр ( CDCl) обнаруживает поглощение при 7,25 (ароматические водороды), ,kO (широкий водород бензила), 5,05 (во дород С-3), t,50-3,30 (водороды С-5 и С-6), 3,70 (водороды метокси), 3,50-3,10,.(широкий пик, Н), 1,50 ( водород С-2 метила) и 0,75 (водоро ды С-2 метил). П р и м е р
- 2. 6-(Трифенилметиламино )-2,2- диметил-ЗЧ 1(-бензилоксиб ензил 1-тетразол-5-ил пенам. А. 6-(трифенилметиламино)-2,2-ди метил-3-СН-( -бензилоксибензил)карбомил пенам. В перемешиваемый раствор (20 г) 6-трифенилметиламинопенициллано8ой кислоты в мл ацетона при приливают 6,08 мл триэтиламина, затем 5,78 мл изобутилхлорформиата. Че рез 10 мин смесь фильтруют непосредственно в перемешавиемый раствор (9,28 г)-.А-бензилоксибенаилами(на в 100 мл воды и 300 мл ацетона при ком натной температуре. Полученную смесь перемешивают мин, затем приливают 500 мл воды. Перемешивают еще 7 мин, затем реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат с помощью безводного сульфата магни и упаривают досуха под вакуумом. Полученный неочищенный продукт раствор ю в 200 мл эфира и по капл м в течение 10 мин приливают к 2500 мл гексана. Отфильтровывают выпавший осадок, получают 21 ,5 г б-(трифенилметиламино) 2,2-димeтил-3-tN-(-бeнзилoкcибeнзил карбомилЗ пенами. B.6-(трифенилметиламино)-2, 2диметил-3-хлор- Г1- (-бензилоксибензил )аминометил пенам. В перемешиваемый раствор (2 г) полученного описанным путем амида в. 10 мл сухого хлороформа при 0-5°С приливают 0,99 мл пиридина, затем 5,2 мл 2,26 М раствора фосгена в хлороформе. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Затем упаривают досуха под вакуумом, получают в зкую смолу, которую экстрагируют 100 мл эфира. Эфирный экстракт фильтруют, фильтрат упаривают, получают иминохлорид в виде желтой пены. C.6-(Трифенилметиламино)-2,2-диметил- 3t 1 ( -лензилоксибензил) тетразол-5-ил1пенам . 6 Описанный иминохлорид раствор ют в 8 мл сухого N, N-диметилформамида. В полученный раствор внос т мг азида кали и мутный раствор перемешивают 2,25 ч при комнатной температуре . Растворитель отгон ют при комнатной температуре под глубоким вакуумом , получают бурую смолу, распредел ют между 60 мл воды и 150 мл эфира. Отдел ют эфирную фазу, промывают насыщенным рассолом, сушат при помощи безводного сульфата натри , упаривают досуха под вакуумом. Получают 980 мг 6-(трифенилметиламино)-2 ,2-диметил-3- 1-(+ бензолоксибензил) тетразол-5-ил пенама. ЯМР-спектр ( CDCli) обнаруживают полосы поглоще ни при 7.30 (м., ароматические водороды ), 5,«б (кв., водороды бензила) 5,05 (с., аодород С-3), 5,00 (С., водороды бензила), i(, (м., водороды С-5 и С-6), 1,0 (с., водород С-2) и 0,70 (С., водород С-2). П р и м е р 3. 6-(Трифенилметиламино ) -2,2-диметил-З-(1-фурфурилтетразол-5-ил )пенам. Л. 6-(Трифенилметиламино)-2,2-ДИ-метил-З- (Н-фурфурилкарбамоил)пенам. В перемешиваемую взвесь (216 г, 1 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 1500 мл хлороформа приливают при 25-30°С 2278 мл (2 моль) триэтиламина . В полученный раствоо внос т порци ми в течение 25 MVin 306 г (1,1 моль) трифенилметилхлорида при 25-30 0. Продолжают перемешивать еще kk ч при комнатной температуреj Порцию в 522 мл (0,25 моль) указанного растовора 6-(трифенилметиламино )-пенициллановой кислоты охлаждают до °С и приливают 3,5 мл триэтиламина . При энергичном перемешивании при 5-10°С приливают 23,75 мл этилхлорформиата. Перемешивают еще полчаса при , атем ниже поверхности идкости подают 8,43 мл фурфуриламиа . Затем аналогичным образом с 10инутными интервалами приливают еще ри порции фурфуриламина (5,90, k,22 3,5 мл). Общий объем прилитого фурфуриламина достигает 22,03 мл (0,25 моль), в течениевсего периода приливани амина температуру поддерживают около . По окончании приливани амина убирают охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивают i5 мин при . Затем последовательно промывают трем порци ми воды и одной порцией рассола. Затем сушат при по797 мощи безводного сульфата магни . Полуцают 610 млхлорофррмноТб раствора 6- (трифенилметиламино)-2,2-диметил3 ,3(Н-фурфурилкарбомоил)пенама. ЯМРспектр раствора обнаруживсзет погло цение при м.д, (17 Н, м) , 6,2м.д ( 1 Н, м), ,35 м.д, (3 Н, м),Го5м.д. (2 Н, с), 1,6 м.д. (3 Н, с) и 1,35 В. СТрифенилметиламино)-2,2-ди , 1 . .,.- -, метил-3-(1-фурфурилтетразол-5-ил)пеВ Перемешаваемый раствор 3,05 г Г5,6 моль) 6-(три|фенилметиламино)2 ,2-диметил-3- Н-фурфурилкарбамоил) .панама в 8 мл хлороформа при приливают 1 35 мл С 7 моль) пиридина, затем 2,6А мл 4,33 М раствора фосгена в хлороформе. Продолжают перемешивать 1 ч при . Хлороформ, избыток фосгена и пиридина отгон ют под вакуумом, о.статок раствор ют в 5 мл хлороформа. Раствор охлаждают до и затем несколькими небольшими порп ци ми внос т 2,25 г (14,4 моль) азида теТрЗмётйлгуаИидиНИЯJ Продолжают перемешивать 15 мин при комнатной температуре, приливают 20 мл хлороформа , затем 30 мл воды и довод т рН до 6,5. Отдел ют хлороформный сло.й„ промывают водой, затем рассолом,- сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют по вакуумом, получают 3,37 г тёмнокрасной пены. Ее раствор ют в небольшом объеме хлороформа и абсорбируют в колонке с хроматографическим силикагелем. Элюируют хлороформом , упаривают соответствующие фракции под вакуумом, получают 6-(три фенилметиламино)-2 2-диметил-3-(Ьфур фурилтетразол-5-ил)пенам. ЯМР-спектр; продукта (CDClj) обнаруживают поглощение при 7,40 м.д. (м, 16 н), 6,40 м.д. (м, 2Н), 5,50 м.д. (с„ 2Н), 5,20 м.д. (с. 1Н),4,90 м.д,, (м, 2Н), 1,60 м.д. (с, ЗН) и 0,80 м„д. (с, ЗН). П р и м е р 4. Ь-(трифенилмётиламино ) -2,2-диметил-З- (1 -метилфурфу(:)илтетразол-5-ил )пенам получают методом, описанным в примере 3, но фурфуриламина берут 5-метилфурфуриламин. ЯМР-спектр (CDCl) продукта обнаружйвает поглощение при 7,36 м.д. (м, 15Н) 6,33 м.д. (м, Ш), 5.93 м.д. (м, Ш), 5,50 м.д. (с, 2Н), 5,20 м.д. (с, 2Н), 4,50 м.д. (м, 2Н), 3,23 м.д. (д, 1Н), 2,26 м.д. (с, ЗН), 1,63 м.л. (с, ЗН) и 0,90 м.д. (м, ЗН). 68 fT р и м е р 5. 6-(Трифенилметиламино )-2,2-диметил-3- 1--С2,4-диметокс1 бензил )тетраЗол-5-илЗпенам получают с выходом из 6-(трифенилметиламино )пенициллановой кислоты, заменив фурфуриламин из примера 3 на 2j -диметоксибензиламин. Неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из смеси хлористого метилена и мета ° - МР-спектр продукта (CDCl) обнаруживает поглощение при б.чО м.д. ,„ Н) , S.fO м д. с, 2Н),Л,5 м.д. (м, 2Н), 3,75 м.д. (с, ЗЬП, 3,70 м.д. (с, ЗН), 1,55 м.д. (с, ЗН), и 0,90 м.д. (с, ЗН). П р и м е D 6., 6;;;ГХрифрнилмптипаминоУ- .2,2 -дим е ил-з 1 - - 5а Т-. зил)тетр;зол-5-илЗпенам. i, 5-(Трифенилметиламино)-2,2д „етил-3- Н-С -оксибензил ) карбамоил пенам. В перемеживаемую взве.сь (3,2 г, 0,2 моль) 6-аминопеницилллановой кислоты в 300 мл хлороформа внос т (приливают) 55,6 мл (0,40 моль) триэтиламина , затем 61,2 г (0.22 моль) трифенилметилхлорида при комнатной температуре. Перемешивание продолжают еще 48 ч при комнатной температуре. Отбирают 120 мл полученного описанным путем хлороформенного раствора , содержащего 0,06 моль 6-(трифенилметиламино )пенициллата триэтиламмони . Разбавл ют 40. мл хлороформа и приливают 1,67 мл (0,012 моль) триэтиламина. Смесь охлаждают до на лед ной бане, затем в один прием внос т 6,84 мл этилхлорфорМийта. при перемешивании. Продолжают перемешивать еще полчаса при охлаждении на ноГбане ивнос т7,5 (0,0б моль) 4-оксибензиламина. Продолжают перемешивать 10 мин при охлаждении на лед ной бане, затем 1 ч без охлаждени . Хлороформенный раствор промывают водой , затем рассолом, затем сушат при помощи безводного сульфата натри . Растворитель оггри юг под вакуумом, получают неочищенный амид. Неочищен ый амид раствор ют в 50 мл хлорфор з абсорбируют в колонке с хр.оматбграфическим силикагелем. Колонку элюируют хлороформом, отбира 400 мл фракции. Объедин ют фракции 9-15 и упаривают, получают масло, которое утверждаетс при перетирании с хлористым метиленом. Затем перетирают с эфиром, получают 12,63 г 6-(трифенилметиламино )-2,2-диметил-З-С N С -оксибензил ) карбамоилпенама, т.пл. 1б6-1б8С (рззлож.). ИК-спектр продукта (раствор в aiCl3) обнаруживает поглощение при 1785 см (беталактам ) и 1675 см (амид 1). ЯНРспектр (СЕ)С1%) обнаруживает -поглощение при У.бО-б. м,д. (м, 20Н, водо роды ароматические и амида), (, .lO м.д. (м, 5Н, водороды С-5 и С-6 водороды бензилметилена и С-3), 2,98 м.д. (д, 1 Н, азот амина), 1,64 м.д. с, ЗН, водороды метила С-2 и 1,31 м.д. с, ЗН, водороды метила С-2). В. 6-(Трифенилметиламино -2,2-диметил- 3 D ( оксибензил) тетразол-5 ил)пенам. В перемешиваемый раствор 1,б9 г (3 моль) 6- трифенилметиламино)-2,2димeтил-3-Ef f (4-оксибензил карбомоил пенама (полученного на стадии А) в 9 мл хлороформа приливают 1 мл (12 моль) пиридина. Раствор охлаждают до Ц°С на лед ной бане и прилива .ют 0,80 МЛхлортриметилсилана, Раствор перемешавают 0 мин при комнатной температуре и вновь охлаждают до . Приливают 1,5 мл 4,3 М раствора фосгена в хлороформе (6,45 моль) и удал ют охлаждающую баню. Перемешивают еще 1-5 ч и летучие компоненты отгон ют под вакуумом Масл нистый остаток раствор ют в 6 мл хлороформа и раствор охлаждаю до С на лед ной бане. В перемешиваемый раствор внос т Q95 г (6 моль7 азида тетраметилгуанидини и продолжают перемешивать еще 1 ч. при комнатной температуре. Затем приливают 25 мл воды, затем достаточно 1Н едко го натра, чтобы довести рН водной фа зы до 10. Отдел ют хлороформенный слой, промывают водой, сушат при помощи сульфата натри , упаривают досуха под вакуумом. Масл нистый остаток (2,3 г) раствор ют в небольшом объеме хлороформа и .абсорбируют в колонке с 30 г хроматографического силикагел . Элюируют хлороформом, от бира фракции по 50 мл. Объедин ют фракции 13-19 и упаривают под вакуумом , получают 0,71 г 6-|трифенилметиламино )-2,2-диметил-3-11- 4-оксибензил тетразол-5 илЗпенама. ИК-спек ( QiCl) обнаруживает поглощение при 1780 см Сбета-лактам). ЯМР-спектр (CDC1,) обнаруживает поглощение при 7,80-.6,б7 м.д. (м, 2QH, водороды аро матические и фенольные), 5,66-5,10 м.д. (кв. 2Н, водороды бензилметилена ), 5,02 м.д. (с, 1Н, водород С-3) 5,60.-4,20 м.д.( м, 2Н, водород С-5 и С-6), 3,10 м.д. (д, 1Н, водород амина), 1 .ц4 м.д. (с, ЗН, водороды метила С-2). П р и м е р 7. 6-(Трифенилметиламино ) -2,2-диметил-3- 1-(4-ацетаксц.бензил тетразол-5-мл пенам. В перемешаваемый раствор 1,6Э г (3 моль) б-(трифенилметиламино)2,2диметил-3-tN- (4-оксибензил)карбамоил пенама в 9 мл хлороформа приливают 1 мл (,12 моль) пиридина. Раствор охлаждают до - на лед ной бане и медленно вносит 235 мг ацетилхлорида. Раствор-перемешивают 2 ч при комнатной температуре и оновь охлаждают до 4°С. Приливают 1,5 м-П 4,3 Н раствора фосгена в хлороформе (6,45 моль) и удал ют охлаждающую баню. Продолжают перемешивать еще 1,5 ч, затем летучие компонеты отгон ют под вакуумом. Остаток раствор ют в 6 мл хлороформа , раствор охлаждают до 4С на лед ной бане. Вперемешиваемыйраствор внос т 0,95 г (6 f-юль) лзида тетраметилгуанидини и перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре. Приливают 25 мл воды, затем 1 н. едкого натри , чтобы довести р11 во/дной фазы до 10. Отдел ют хлороформенный слой, промывают водой, сушат при помощи сульфата натри , упаривают досуха под вакуумом. Получают неочищенный 6- (трифенилметиламино)-2,2-диметил-3 С1- (4-ацстоксибензил)тетра-- зол-5 ил пенам, который очищают хроматографически . Описанным спосоОом, но заменив ацетилхлорид на эквимол рное количество муравьино-уксусного ангидрида и хлорметилметилового эфира получают соответственно 6-(трифенилметиламино -2,2-диметил-зС1 14-формилоксибензил) тертазол-51пенам и 6-(трифенилметиламино )-2,2-диметил-3 L1 L4-(мeтoкcи (мeтokcибeнзил) тетразол-5-ил пенам. Примерз. В перемешиваемый раствор 1,б9 г (3 моль) полученного описанным в примере 6 способом 6 (трифенилметиламино -2,2-диметил-3 рЬ (4-оксибензил)карбамоил пенама в 9 мл хлороформа приливают 1 мл U2 моль ) пиридина. Раствор охлаждают до на лед ной бане и приливают 0,80 мл хлортриметилсилана. перемешивают до 4 С. Приливают . 97 1,5 мл ,3 М раствора фосгена в хл5роформе (6,5 моль) и удал ют охлаждающую баню. Перемешивают еще полтора часа и летучие комоненты отгон ют под вакуумом. Масл нистый остаток раствор ют в 6 мл хлороформа и раствор охлаждают до на лед ной бане . В перемешиваемый раствор внос т 0,95 г (6 моль) азида тетраметилгуанидини и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Приливаю 25 мл воды, затем 1 н. едкого натра дл доведени рН водной фазы до 10. Удал ют хлороформный слой,про мывают водой, сушат при помощи сульфата натри и упаривают досуха под вакуумом. Получают неочищенный 6- (трифенилметиламино)-2,2-Диметил-3 -f1-(4-тpимeтилcилилoкcибeнзил)тeтpaзoл-Б-илJ .ffёнaн,. который очищают хроматографически на силикагеле, использу хлороформ в качестве элюента П р и м 6 р 9- 6-(Трифенилметиламино )-2,2-диметил-3 С1-(этилкарбонил )тетразол-5-ил пенам. А. 6- 1Трифенилметиламино)-2,2-диметил-3-{ (М-этоксикарбонилкарбамоил) пенам. В перемешиваемый раствор (if,58 г. 10 моль) 6-(трифенилметиламино)пеници лановой кислоты и 1,5 мл (10 мол триэтиламина в 75 мл ацетонитрила внос т 1,15 г (10 моль) этоксикарбонилизоцианата , растворенного в 5 мл ацетонитрила. Образовавшийс раствор перемешивают 16 ч при , затем растворитель отгон ют под вакуумом. Остаток раствор ют % хлороформе, xjidроформный раствор промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натри и раствором хлористого нат ра. Затем хлороформный раствор сушат при помощи безводного сульфата магни и упаривают под вакуумом. Остаток вновь раствор ют в хлороформе, полученный раствор промывают разбавленной сол ной кислотой, сушат при помощи сульфата магни и вновь упаривают досуха. Получают неочищенный продукт, который очищают ; роматографически , использу силикагель в качестве адсорбента и злюиру хлороформом , содержащим k об.. этанола. Получают 2,5 г (выход (8) 6-(трифенилметиламино ) -2,2-диметил-3(N -отоксикарбонилкарбамоил )пенама. В. 6-ГТрифенилметиламино)-2,2-диметил-3-С1 (этоксикарбонил)-тетразол -5-ил пенам. В перемешиваемый раствор 529 мг (1 ммоль) 6-(трифенилметиламино)-2i2-диметил-3- Н- (этоксикарбонил)карбамоилЗпенама и 240 мг (3 ммоль)пиридина в 25 мл хлористого метилена внос т 208 мг (1 ммоль)п тихлористого фосфора при , Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при и 2 ч при 25°С. Отгон ют растворитель и избыток пиридина под вакуумом и остаток раствор ют в 15хл хлороформа. Этот раствор охлаждают до 0° С и несколькими небольшими порци ми внос т г (3 ммоль) азида тетраметилгуанидини . Продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре, затем в реакционную смесь приливают 15 мл хлороформа и затем 30 мл воды. Довод т рН до 6,5 и отдел ют хлороформный слой. Хлороформный раствор промывают водой, затем рассолом и сушат при помощи безводного сульфата натри . Растворитель отгон ют под вакуумом, неочищенный 6-(трифенилметиламино)-2,2-диметил-3- .1(этоксикарбонил)тетразол-5-ил пенам , который очищают хроматографически при помощи силикагел . Примерю. 6-(Трифенилметиламино )-2,2-диметил-3-Е1-(2-метоксикарбонилзтил )тетразол-5-ил пенам. А. 6-(Трифенилметиламино)-2,2-диметил-3-С -(2-метаксикарбонилзтил) карбомоил пенам. В перемешиваемый раствор 35 г 6-(трифенилметиламино)пеницилланновой кислоты в 250 мл сухого, без хлороформа прилипримеси этанола. вают 11,7 мл триэтиламина при . Полученный раствор приливают затем по капл м при перемешивании и во второй раствор, приготовленный, из 7,3 мл этилхлороформиата в 155 мл сухого,без примеси этанола, хлороформа . Продолжают перемешивать еще 10 мин. Получают хлороформенный раствор смешанного ангидрида б-(трифениламино )пенициллановой кислоты. В другой колбе приготовл ют.раствор метилового эфира-бета-аланина добавлением 11,7 мл триэтиламина в суспензию из 10,73 г гидрохлорида метилового эфира бета-аланина и 2 г безводного сульфата натри в 115 мл сухого, без примеси этанола, хлороформа при . Перемешивают еще 10 мин. Последний раствор амино-эфира приливают по капл м при перемешива397 936 НИИ при 3-6о с в раствор полученного смешанного ангидрида. По окончании приливани продолжают перемешивать еще 2ч. Затем реакционный раствор промывают последовательно трем порци ми воды и одной порцией рассола. Раствор сушат при помощи безводного сульфата натри и упаривают под вакуумом, получают 0,1 г неочищенного 6-(трифениламино )-2,2-диметил-3- Н-(2-метоксикарбонилэтил )карбамоил пенама в виде стекловидного твердого вещества, т.пл, бО-уоС. Его очищают экстраги- 5 рованием в кип щем эфире, обработкой ОТфиУ ьтрованного раствора активированным углем и переосаждением путем приливани петролейного эфира. . .20 В. 6 (Трифе ьшлметиламино) -2, 2-диметил-3-С 1 - (2-метоксикарбонилэтил)тетразол-5-ил пенам . В перемешиваемый раствор (2 г) полученного на стадии А амида в 5 мл сухого без примеси этанола, хлороформа , внос т при 1,36 мл пиридина , затем раствор 620 мг фосгена в мл сухого, без примеси этанола: хлороформа. Раствор перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, затем растворитель отгон ют под вакуумом . Остаток раствор ют в 9 мл сухого (без примеси этанола) хлороформа и внос т 580 мг азида тетраметилгуанидини . Реакционную смесь перемешивают «5 мин и прибавл ют еще 200 мг азида тетраметилгуанидини . Реакционную смесь перемешивают 18 ч до завершени конверсии в тетразол. Затем в реакционный раствор приливают насыщенный раствор бикарбоната натри в количестве, достаточном, чтобы довести рН водной фазы до 7,6. Отдел ют хлороформный слой; ПрОМЫВаЮТ ВОДОЙ при рН 5, промывают водой при рН 7. сушат при помощи безводного сульфата натри и упаривают под вакуумом. Получают 2,19 г неочищенного продукта, который перекристаллизовывают из метанола и получают 1,11 г (выход 4Q%) продукта с т.пл. 100-105 0, ЯМРспектр (CDCl) обнаруживает поглощение при 7,0 м.д. (м, 15 Н), 5И5м.д, (С, 1 Н), 3,80 м.д. (м, it Н), 3,70 м.д. (с, 3 Н), 3,10 м.д. (т, 2Hj;55-3 1,70 м.д. (с, 3 Н) и 1,17 м.д. .Фо ( с, ЗН) и указывает на содержание вдо продукте сольватационного метанола.го ма в о 6 к со т-р H пр изо гд ни ду ве Формула изобретени Способ получени производных пена-. бщей формулы с СН ( CgHsbcm-pYY-CH. f-iT -% -: i-/ - о J Tjf U/1U -сНаСЕгУ оторых R - атом водорода, С -4 , алкил; каждый из R. и оксигруппа , - алкоксигруппа , бензилоксигруппа; Rд - атом водорода или метил ; -йлкил; Y-Cj.j - алкоксикарбонил, личающийс тем, что рифенилметиламинопенициллановую лоту подвергают взаимодействию с тветствующим амином, выбранным из ппы 0 t H NCHiCHR HiNGH CBiY температуре (-30)- (+30)С или с ианатом формулы . радикалы имеют указанные ;значег1ри температуре с послеей обработкой полученного сооттвующего 6-трифенилметиламиноарбамоилпенама п тихлористым фосм или фосгеном, или тионилхлорив присутствии 1-3 моль третичномина при температуре (-20)-30 С1597 93616и полученный при этом иминохлорид 1, Патент США N 328««f6,подвергают взаийодействию с азидом .кл. 260-239.1,опублик. 1969. щелочного металла или тетраметилгуа- 2, ПатенГ США З 87073, кл. 2бОнидини при температуре 0-30 С.239-1, опублик. 19б9.Исчтоники информации, .Heteixxyclic сопцюипсЬ. N-J., ,прин тые во внимание при экспертизе-р, ЙО.
- 3. Jijrton Л. The Qiemistry of
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40709773A | 1973-10-17 | 1973-10-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU974936A3 true SU974936A3 (ru) | 1982-11-15 |
Family
ID=23610572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU782377452A SU974936A3 (ru) | 1973-10-17 | 1978-06-28 | Способ получени производных пенама |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS50121293A (ru) |
| AR (2) | AR209283A1 (ru) |
| BE (1) | BE821164A (ru) |
| CA (1) | CA1064019A (ru) |
| DD (1) | DD114266A5 (ru) |
| DE (1) | DE2449834A1 (ru) |
| DK (1) | DK542174A (ru) |
| ES (4) | ES431069A1 (ru) |
| FR (1) | FR2257298B1 (ru) |
| GB (4) | GB1481807A (ru) |
| IE (1) | IE40745B1 (ru) |
| IL (1) | IL45849A0 (ru) |
| LU (1) | LU71128A1 (ru) |
| MW (2) | MW4174A1 (ru) |
| NL (1) | NL7413643A (ru) |
| NO (1) | NO743667L (ru) |
| OA (1) | OA04935A (ru) |
| PL (1) | PL95747B1 (ru) |
| SE (2) | SE429342B (ru) |
| SU (1) | SU974936A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA746544B (ru) |
| ZM (1) | ZM16174A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9334289B2 (en) * | 2011-04-28 | 2016-05-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having catechol or pseudo-catechol structure |
| CN103619853A (zh) * | 2011-06-27 | 2014-03-05 | 盐野义制药株式会社 | 具有吡啶鎓基的头孢烯化合物 |
-
1974
- 1974-10-07 SE SE7412602A patent/SE429342B/xx unknown
- 1974-10-11 NO NO743667A patent/NO743667L/no unknown
- 1974-10-14 GB GB44350/74A patent/GB1481807A/en not_active Expired
- 1974-10-14 IE IE2113/74A patent/IE40745B1/xx unknown
- 1974-10-14 GB GB22873/76A patent/GB1481810A/en not_active Expired
- 1974-10-14 GB GB22872/76A patent/GB1481809A/en not_active Expired
- 1974-10-14 IL IL45849A patent/IL45849A0/xx unknown
- 1974-10-14 GB GB22871/76A patent/GB1481808A/en not_active Expired
- 1974-10-15 MW MW41/74A patent/MW4174A1/xx unknown
- 1974-10-15 MW MW40/74A patent/MW4074A1/xx unknown
- 1974-10-15 ZA ZA00746544A patent/ZA746544B/xx unknown
- 1974-10-16 DK DK542174A patent/DK542174A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-10-16 AR AR256116A patent/AR209283A1/es active
- 1974-10-16 CA CA211,504A patent/CA1064019A/en not_active Expired
- 1974-10-16 ES ES431069A patent/ES431069A1/es not_active Expired
- 1974-10-16 DE DE19742449834 patent/DE2449834A1/de not_active Ceased
- 1974-10-16 DD DD181737A patent/DD114266A5/xx unknown
- 1974-10-17 FR FR7435015A patent/FR2257298B1/fr not_active Expired
- 1974-10-17 LU LU71128A patent/LU71128A1/xx unknown
- 1974-10-17 NL NL7413643A patent/NL7413643A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-10-17 PL PL1974174893A patent/PL95747B1/pl unknown
- 1974-10-17 BE BE1006235A patent/BE821164A/xx unknown
- 1974-10-17 JP JP49118743A patent/JPS50121293A/ja active Pending
- 1974-10-18 OA OA55326A patent/OA04935A/xx unknown
- 1974-11-04 ZM ZM161/74A patent/ZM16174A1/xx unknown
-
1975
- 1975-08-18 AR AR260031A patent/AR213726A1/es active
-
1976
- 1976-08-02 ES ES450397A patent/ES450397A1/es not_active Expired
- 1976-08-02 ES ES450399A patent/ES450399A1/es not_active Expired
- 1976-08-02 ES ES450398A patent/ES450398A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-09-23 SE SE7710697A patent/SE7710697L/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-06-28 SU SU782377452A patent/SU974936A3/ru active
-
1982
- 1982-01-20 JP JP57007361A patent/JPS5822480B2/ja not_active Expired
-
1983
- 1983-01-17 JP JP58005766A patent/JPS58131988A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE461913B (sv) | Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar | |
| DE2751624A1 (de) | 1-carba-2-penem-3-carbonsaeure | |
| DE3039504A1 (de) | Derivate von 6 -hydroxyalkylpenicillansaeuren als (beta)-lactamase-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| EP0005889A1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD270712A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten | |
| SK278845B6 (sk) | D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové derivá | |
| SU1487814A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч. | |
| DE2512670A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7betaacylamino-7alpha-alkoxy-cephalosporinen oder 6beta-acylamino-6alpha-alkoxypenicillinen | |
| DE3345093A1 (de) | 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem-derivate, verfahren zu deren herstellung und antibakterielle arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE2461526A1 (de) | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| SU974936A3 (ru) | Способ получени производных пенама | |
| DE2730377A1 (de) | 7-beta-(2-oxyimino-2-arylacetamido)- cephalosporine | |
| JPS6124396B2 (ru) | ||
| DE2740280A1 (de) | 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu octan-2-carbonsaeure-derivate | |
| NO770703L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av cefalosporiner | |
| KR900007183B1 (ko) | 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| DE3008316A1 (de) | Penicillansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| DE2158330A1 (de) | Cephalosporansäureverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2611270C2 (de) | Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE69614102T2 (de) | Pyrazol[1,5-a]pyrimidin derivate | |
| SU727147A3 (ru) | Способ получени цефалоспоринов | |
| US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
| DE2747350A1 (de) | Clavulansaeureanaloge, deren salze und ester und verfahren zu deren herstellung | |
| PL90581B1 (en) | 6-(methyleneamino)-penicillanic acid derivs[FR2073338A1] |