SU979340A1

SU979340A1 - Способ получени 2,2,6,6-тетраметил-4-( @ -оксиэтил)-пиперидина

Info

Publication number: SU979340A1
Application number: SU813325863A
Authority: SU
Inventors: Анатолий Борисович Шапиро; Марк Бениаминович Эрман; Сергей Евгеньевич Гулый; Зоя Александровна Кравченко; Игорь Сергеевич Аульченко
Original assignee: Всесоюзный научно-исследовательский институт синтетических и натуральных душистых веществ; Ордена Ленина Институт Химической Физики Ан Ссср
Priority date: 1981-07-27
Filing date: 1981-07-27
Publication date: 1982-12-07

Description

Изобретение относитс к способу получени 2,2,6, б-тетраметил-4- ((Ь-оксиэтил )-пиперидина - полупродукта дл синтеза темехина, широко примен емого в качестве ганглиоблокирующего и гипотензивного средства. Известен способ 1 получени 2,2,6,6-тетраметил-4-(р-оксиэтил)-пиперидина (I), заключающийс в том что 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидин (триацетонамин) ( ) подвергают взаимодействию с этиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии цинка в среде бензола (реакци Рефо матского) , на полученный при этом BrCftjCOOEt it х-/ . Г sJL. Z бензол

H,/Pt(Pd)/

ЫАШ4 . PITHS ОД1-

)

Недостатками этого способа вл ютс низкий выход целевого продукта. ИЛ

большой расход дорогосто щего платинового или палладиевого катализа2 ,2,6,6-тетраметил-4-окси-4-карбэтоксиметилпиперидин ( m .) действуют тионилхлоридом, образовавшийс 2,2, 6,6-тетраметил-4-карбэтрксиметил-д -дегидропиперидин ( у ) восстанавливают алюмогидридом лити до 2,2,6 ,6-тетраметил-4- (fi-оксиэтил) -д -дегидропиперидина (() , который гидрируют 30 ч с платиновым или палладиевым катализатором (в количестве 1 г на 10 г продукта) в 2,2,6,6тетраметил (р-оксиэтил)-пиперидина. Выход целевого продукта составл ет 39% в расчете на исходный триацетонамин . Схема- реакции CH-COOEt t S

тора, св занный с необходимостью гидрировани эндоциклической двойной св зи в соединении (v), а также использование огнеопасного алюмогидрида лити .

Наиболее близким к предлагаемому вл етс п тистадийнь а способ Е2 полуНа первой стадии триацетонамин ( j ) конденсируют с циануксусным эфиром, полученный продукт (Vi ) гидрируют в течение 6-7 ч на платиновом или палладиевом катализаторе до (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил ) циануксусного эфира ( vri ) . Последний кип чением с концентрированной нее в течение 15 ч перевод т в (2,2,6,б-тетраметил-4-пиперидил) уксусную кислоту (vm ), которую в течение 8 ч кип т т с метанолом и полученный метиловый эфир (i ) восстанавливают алюмогидридом лити до 2,2,б,б-тетраметил-4-(р-оксиэтилпиперидина (). Все превращени от ( И ) до { Vi ) провод т без вьаделени промежуточных продуктов. Выход эфира (IX ) составл ет 48,5% от теоретического , счита на исходный триацет амин ( О ) . Восстановление эфира (1х алюмогидридом лити проходит с выходом.

Выход 2 ,2 ,б,б-тетраметил-4- (fi-ок этил)-пиперидина (I) составл ет 45% в расчете на исходный триацетонамин .

Недостатками указанного способа вл ютс низкий выход целевого продукта , технологическа сложность, обусловленна использованием огнеопасного алюмогидрида лити и метанола , больша продолжительность процесса (30 ч).

Цель изобретени - повьпиение выхода 2,2,6,6-тетраметил-4-(р-оксиэтил )-пиперидина и интенсификаци процесса.

Указанна цель достигаетс сс5гласно способу получени 2,2,6,6тетраметил-4- (/s-оксиэтил) -пиперидина , заключающемус в том, что 2,2,6 6-тетраметил-4-пиперидон обрабатычени указанного соединени , который позвол ет снизить расход платинового или палладиевого катализатора и несколько повысить выход продукции. Согласно этому способу 2,2,6,6-тетраметил-4- (fi-оксиэтил) -пиперидин (I) получают из триацетонамина (п ) по схеме

НС COOEt

COOEt

V

вают ацетиленом в жидком аммиаке в присутствии спиртовой щелочи (I стади ), полученный 2,2,6,6-тeтpaмeтил-4-этинил-4-oкcипипepидин нагревают при 100-180°С в присутствии эфира ванадиевой кислоты ( ) стаци ) , полученную смесь 2,2,6,6-тетраметил-4-пипарилиден )-ацетальдегида и (2,2,6,6-тетраметил-4-Л -дегилропиперидил )ацетальдегида гидрируют в присутствии никелевого катализатора при 80-130°С и начальном давлении водорода 90-150 атм ( ш стади ). Схема реакции

СгНг ,

(I стади

ЗЩ, идкий,

s кон спирт

С НО

, 1(0-180 С

5НО (1 стадии}

(Л стади )

При нагревании 2,2,6,6-тетрамётил4-этинил-4-оксипиперидина в качнет65 не эфира ванадиевой кислоты предпочтительно использую поливанадийорганосилоксан , 1-оксованадатран или триалкилортованадат.

Этинилирование (Т стади ) заканчиваетс за 5 ч, выход 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина (X) количественный.

Вторую стадию (перегруппировку соединени X) провод т в среде углеводорода (ароматического или алифатического ) , например в о-ксилоле, ундекане и др,

В зависимости от температуры и выбранного ванадиевого катализатора , перегруппировка длитс 1-3 ч. Наилупиие результаты получены с ;использованием в качестве катализа тора поливанадийорганосилоксана, обеспечивающего выход смеси альдегидов ( С ) , ( xji ) до 67% в расчете на исходный карбинол (X).

Треть стади способа заключаетс в гидрировании смеси альдегидов (XI ) и (XJI ) водородом в присутстви скелетного никел в спирте. Несмотр на различи в положении двойной св зи в альдегидах ( ) и (хТ| ) , об альдегида гидрируютс за 3,5 ч с образованием одного и того же продукта , т.е. 2 , 2 , 6 ,6-тетраметил-4- (р-оксиэтил)-пиперидина (I) с высоким выходом 90%), счита на смесь альдегидов (XJ ) и (хТТ ) .

Таким образом, выход целевого прдукта 2,2,6, 6-тетраметил-4- (р -оксиэтил )-пиперидина при синтезе по предложенному способу достигает, 60,3% в расчете на исходный триадетонамин ( П ), что на 15% выше, чем по известному способу. Предложенный способ исключает использование огнеопасного алюмогидрида лити и довитого метанола и позвол ет тем самым упростить технологию процесса. Врем проведени процесса сокращаетс с 30 до 9,5 ч, т.е. более чем на 20 ч. К преимуществам предлагаемого способа относитс также то, что полностью отпадает необходимость применени дорогосто щих платиновых и палладиевых катализаторов

Пример. Получение 2,2,6,6тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина (X) .

В стальной автоклав емкостью 1 л помещают раствор 155 г триацетонамина (2,2,6,6-тетраметил-4-оксопиперидина ) в 150 мл этилового спирта 25.0 мл 20%-ного раствора едкого кали в этиловом спирте, 300 мл жидкого аммиака и, охлажда автоклав сухим льдом, насыщают реакционную : смесь ацетиленом при давлении 1418 атм, затем автоклав оставл ют на 5 ч при 20°С. Выпавший осадок отдел ют , промывают водой до нейтральной реакции и cyujaT в вакуумеf получают 181 г (выход 100%) 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина в виде белого. , кристаллического порошка , т.пл. 2l3C. Примеры 2-5. Получение сме-5 си (2,2,6,6-тетраметйл-4-пиперидилиден )-ацетальдегида (хТ) и (2,2, 6,6-тетраметил-4-л-дегидропиперидил )-ацетальдегида (хТГ ).

П р и м е р 2. 6.1есь 12,0 г

0 2,2,6,6-тетраметил-4-ЭТИЛИН-4-ОКСИпиперидина , 185 мл о-ксилола и 3,0 г поливанадийорганосилоксана, содержащего 4% ванади , перемешивают в атмосфере азота постепенно (30-40 мин),

5 повыша температуру смеси 100-146С. Смесь перемешивают при 146°С еше 1,5 ч, после чего о-ксилол отгон ют в вакууме, к остатку прибавл ют 350 мл гексана или петролейного эфира, смесь фильтруют, гексан удал ют в вакуум, остаток перегон ют, получают 6,05 г (выход 67%) смеси (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперилиден)-ацетальдегида и (2 , 2,6,6-тетраметил5 -4- Л -дегидропиперидил)-ацетальдегида в соотношении примерно 3:1, т.кип. 85-93°С (2 мм рт.ст.).

Ь°

Примерз. Смесь 12,0 г 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-окси0 пиперидина, 210 мл о-ксилола, 0,8 г . 1-оксованадатрана и 1,5 г дифе илсиландиола перемешивают в атмосфере азота постепенно (в течение 1 ч), повыша температуру смеси от 100

5 до 146°С. Смесь перемешивают при 146°С еще 2 ч, после чего обрабатывают как в примере 2, получают 6,3 г (выход 52,5%) смеси альдегидов (хТ)

и (Xli )

0

П р и м е р 4. Смесь 12,0 г 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидина , 210 мл ундекана, 3,0 г поливанадийорганосилоксана и 1,5 г дифенилсиландиола перемешивают в токе азота постепенно (в течение 0,5 ч), повыша температуру смеси 100-180°C. Смесь выдерживают 20 мин при 180°С, после чего разгон ют в вакууме, собира фракцию с

0 т.кип.85-94°С (2 мм рт.ст.), получают 5, 9 г (выход 49%) смеси альдегидов (XI) и (ХТГ ) .

П р и м е р 5. Смесь 12,0 г 2,2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-окси5 пиперидина, 200 мл ортоксилола, 1,5 г трибутилортованадата и 2 г дифенилсиландиола нагревают (120122 С ) при перемешивании в течение 4 ч, после чего обрабатывают, как

0 в примере 2. Выход смеси альдегидов () и (КД) 3,8 г (32%).

Примере. Получение 2,2,6,6тетраметил-4- (fi-оксиэтил) -пиперидина 5,0 г смеси (2,2,6,6-тетраме5 тил-4-пиперидилиден)-ацетальдегида

(XJ) и (2,2,6,б-тетраметил-4-Д -дегидропиперилил )-ацетальдегида (Щ в 15 мл этилового спирта гидрируют в присутствии 1 г скелетного никел во вращающемс стальном автоклаве емкостью 50 мл при начальном давлении водорода 90 атм и . После поглощени расчетного количества водорода (примерно через 3,5 ч после начала нагревани ), автоклав охлаждают , смесь отдел ют от катализатора, спирт отгон ют в вакууме, остаток перекристаллизовьтают из гексана, получают 4,6 г (выход 90%) 2,2,6,6тетраметил-4- (fi-оксиэтил) -пиперидина , т.пл. 67-68с, строение продукта подтверждаетс данными ИК- и ПМРспектров ,

Пример, Получение 2,2,6,6-, тетраметил 4(р-оксиэтил)-пиперидина осуществл ют в услови х примера 6, но гидрирование провод т при начальном давлении водорода 150 атм и 80°С. Выход целевого продукта (I) составл ет 89%.

Claims

Предложенный способ позвол ет увеличить выход целевого продукта на 15%, сократить длительность процесса более чем на 20 ч, исключить использование огнеопасного алюмогидрида лити и довитого метанола. Формула изобретени

1, Спсеоб получени 2,2,6,6-Тетраметил-4- (fb-оксиэтил) -пиперидина

из 2 ,2,6,6-тетраметил-4-пиперидона, .отличающийс тем, что, с целью повьашени выхода целевого продукта и интенсификации процесса, 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидон об5 рабатьгаают ацетиленом в жидком аммиаке в присутствии спиртовой щелочи , полученный 2у2,6,6-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидин нагревают при 100-180°С в присутствии эфира

0 ванадиевой кислоты и полученную смесь (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидилиден )-ацетальдегида и (2,2,6,6тетрамвтил-4-д-дегидропиперидил )ацетальдегида гидрируют в присутствии

5 никелевого катализатора при 80-130 С и начальном давлении водорода 90150 атм,

2, Способ по п,1, о т л и ч ающ и и с тем, что в качестве эфира ванадиевой кислоты при нагревании 2,2,6,б-тетраметил-4-этинил-4-оксипиперидин используют поливанадийорганосилбксан , 1-оксованадатран или триалкилортованадат,

5 Источники информации,

прин тые во внимание при экспертизе

1, Никитска Е,С. и др. Синтез 2,2,6,6-тетраметилхинуклидина.Хими гетероциклических соедине1971 , № 2, с. 230.

0 НИИ

2, Авторское свидетельство СССР f 267633, кл, С 07 D 453/02, 1968 (прототип),