SU995706A3

SU995706A3 - Способ получени 2-циклопропилхромонов или их солей

Info

Publication number: SU995706A3
Application number: SU782644251A
Authority: SU
Inventors: Дория Джанфедерико; Ромео Чириако; Луиза Корно Мария; Лаурия Франческо; Сберзе Пьеро; Тиболла Марчеллино
Original assignee: Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date: 1978-06-30
Filing date: 1978-08-01
Publication date: 1983-02-07
Also published as: CS207642B2; IT1109516B; IT7825157A0

Description

лопропилхромонов или их солей, соеди™ нение формулы Я ( 0)л-В2 Н (1Н-Б5 где R, R2, Ry и л имеют указанные значени , или его соль подвергают взаи модействию сметилидом диметилсульфоксони всреде инертного органического .растворител ,выбранного из группы,вклю чающей диметилсульфоксид, диметилформамид и диоксан, или их смеси, при 20-50°С и выдел ют целевой продукт в свободном виде, или в виде сложного эфира, или в виде соли, или при желании соль перевод т в кислоту или при желании кислоту перевод т а соль, или при желании соединение формулы I, где R - атом водорода, перевод т в соединение -формулы I, где R - .низший алкил, или при желании соединение формулы I, где R-, - низший алкил, перевод т в соединение формулы I, где р - атом водорода. Соединени формулы I могут иметь цисг или т ран с-конфигурацию (предпочтительно транс-конфигурацию/. Циклизацию провод т в присутствии кислотного катализатора, например хлористоводородной , иодистоводородной, серной или муравьиной кислоты. , Соединени формулы I характеризуютс противоаллергической активностью и могут использоватьс в качестве препаратов дл предотвращени и лечени всех заболеваний аллергической природы, например бронхиальной астмы аллергического ринита, сенной лихорадки , крапивницы и дерматозов. Про-: тивоаллергическа активность соединений формулы I подтверждаетс при проведении теста на пассивную повышенную чувствительность кожного покрова (теста из ППЧКП) крыс, проводимого в соответствии с методикой Goose, 3 , and Blair A.M..N., a также при пе роральном ведении. В таблице представлены величины активности, полученные в ходе теста на ППЧКП крыс после перорального введени дл р да соединений формулы 1 в сопоставлении с известным противоаллергическим препаратом кромолин-натрием (синоним Disodium СгоmogEycate - DSCG). Значени активности выражены дл величины Kg, определенной как дозировка активного соединени , способйа снизить на половину активность сыворотки, используемой дл сенсибилизации В где В - дозировка соединени -антагониста , мг/кг; DR - коэффициен т дозировки (,антилогарифм рассто нии между логарифмическими функци ми эфсоекта дозировки дл сыворотки при н.зличии и в отсутствии антагониста ). Величина Kg в данном случае пр 1н та потому, что она не зависит как от дозировки препарата, так и от концентрации реагента , используемого дл сенсибилизации . Чем ниже значение Kg, тем выше противоаллергическа активность. Примечание: К 13 23-транс-6-карбокси-8-пропил-2-| 2- (2-метилфенил )-циклопропил -хромон; К 13262 транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2-фенилциклопропил )-хромон; К транс-6-карбокси-8-пропил-2- 2- (3-метоксифенил)-циклопропил -хромон; К 13 5б-транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (5-метил-2-фурил )-циклопропил -хромон.

К 134 915

К 13 5615

Кромолиндинатрий15

,5б 5,62 200 5.995 Противоаллергическа активность определ лась по подавлению 3flE - опо- . средствованиой ППЧКП в соответствии с методикой Goose 3., и Blair Л. M.l.N, при использовании антител, выработанных у крыс в соответствии с методикой Mota 3 , I пипипо J оду. Испытуемые соединени предписывалк:ь перорально за 15 мин до введени антигена ( дл каждой дозировки t использовали кмнимум 6 животних }, Дл соединени формулы I оценивали семисуточную индикативную острую токсичность после перорального приема. Например , дл соединени К 13262 наблп далась LDj, kQO мг/кг дл крыс. Кроме того, соединени формулы I обладают противо звенной активностью Это подтверждаетс подавлением вызванных стрессовыми состо ни ми зв у крыс, подвергающихс ограничению подвижности в вод ной ванне при АО мин в соответствии с методикой, описанной Takag К. и nkabe S. Соединени формулы I обладают также бронхорасширительной активностью (устран ют бронхоспазмы, вызванные введением морским свинкам гистамина . Соединени I ввод т обычным путем, например .перорально и парэнтерально, при суточной дозировке предпочтительно 0, мг/кг, или с помощью ингал ций при суточной дозировке 0,5-100 мг (предпочтительно 0, мг jили местно, например, в виде крема, содержащего 0, мг (предпочтительно 1-2 мг ) активно дей ствующего начала на 100 мг крема. Ха рактер фармацевтических препаратов, содержащих соединени формулы I, вместе с Фармацевтически прие 1лемыми носител ми или разбавител ми зависит от метода введени . Препараты составл ют обычным путем с применением обычных ингредиентов . Например, соединени формулы I ввод т в виде водных или масл ных растворов Или суспензий, аэрозолей, а также порошков, таблеток, пилюль. Дл перорального приема Фармацевтические препараты.содержащие соединени формулы I, приготавливают в виде таблеток, пилюль или желатино вых капсул, которые содержат активное вещество вместе с разбавител ми, такими как лактоза, декстроза, сахароза , маннит, сорбит, целлюлоза; сма ками, например кремнеземом, тальком. 6 стеариновои кислотой, стеаратом магни или кальци , и/или полиэтиленгликол ми; или они содержат также св зующие , такие как крахмалы, желатины, метилцеллюлоза, карбЬксиметилцёллюлоза , гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; распадающиес вещества, такие как крахмалы, альгинова кислота , альгинаты, крахмальный гликоп т. натри ; газирующие смеси; красители; подсластители} смачивающие вег ества, такие как лецитин, полисорбитн, лаурилсульфаты; и в общем случае нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в 4 apмaцeвtических препаратах. Указанные фармацевтические препараты приготавливаот известным путем, например с помощью смешивани , гранулировани , таблетировани , покрыти сахаром или пленками . Дл лечени аллергической астмы соединени формулы t ввод тс путем ингал ции. Соответствующие препараты представл ют собой суспензию и/м раствор активного ингредиента, предпочтительно в виде соли, такой как натриева соль, в воде и предназначены дл введени с помощью обычного распылител . Кроме того, препараты могут использоватьс в виде суспензии или раствора активного ингредиента в обычном сжиженном пропелленте, таком как дихлордифторметан или дихлортетрафторэтан , и предназначены дл введени с помощью наход щегос под давлением баллона, т.е. аэрозольной упаковки . Если медикамент нерастворим в пропелленте, требуетс добавление совместного растворител , например этанола, дипропиленгликол , изопропилмиристата ,, и/или поверхностно-активного вещества в полученный состав с целью суспендировани медикамента в среде пропеллента. К подобным по верхностно-активным веществам относ т например, неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лецитин. Соединени формулы Г также примен ютс в виде порошков с помощью распылительного приспособлени , в этом случае тонкоизмельченные частицы порошков активного ингредиента смешиваютс с разбавителем, таким как лактоза . Кро(«ю того, соединени формулы t предписываютс дл введени с notV3щью подкожных или внутривенных инъе ций. Соединени формулы Т наход т применение в составах дл местного наружного нанесени , например в виде кремов., лосьонов или паст, с целью лечени дерматологических заболеваний . Дл подобных составов активный ингредиент смешиваетс с маслоподоб ными или эмульгирующими воспринимающими средами. Пример 1. Метил-3-валероил- -оксибензоат (9 г), растворенный в безводном бензоле (100 мл } и пиридине (10 мл), ввод т в реакци -: взаим действи с 2-фенилциклопропил-1-карбонилхлоридом при комнатной температуре 20 ч. Органический раствор промывают разбавленной НС, 5 NlHCOj и водой, затем упаривают до сухого остатка.в вакууме с получением масла (,17 г), которое раствор ют в 2-бу таноле (150мл и реагируют с безвод ным г ) в ходе перемешива ни при температуре килени с обратным холодильником 5 ч. После охлаждени реакционную смесь выливают в лед с водой и экстрагируют этилацетатом после нейтрализации, органическую фазу отдел ют и упаривают в вакууме до сухого остатка с получением неочищенного материала (15, г), который обрабатывают. муравь.иной кислотой (30 мл) при температуре кипени с обратным холодильником 30 мин. После охлаждени реакционную смесь выливают в лед с водой и осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата, получа транс-6-карбометокси-3 пропил-2- (2-фенилциклопропил)-хромон (6,7 г) с т.пл. 171-173°С, который ввод т в реакцию с II КОН в этанольном растворе (105 мл) при тем пературе кипени с обратным растворителем 30 мин. После охлаждени реакционную смесь подкисл ют 23% НС В, концентрируют в вакууме и разбавл ют лед ной водой, осадок отфильтровывают , промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата Получают транс-6-карбокси-З-пропил-2- (2-фенилциклопропил)хромон (5, г), т.пл. 195-19б°С. Использу аналогичную методику и иолод из подход щих 3 алканоил- -ок си-бензоатов, получают следуюцие соединени : транс-6-карбокси-3-этил-2-(2-фенилциклопропил )-хромон, т.пл. 217218°С; транс-6- карбокси-З-бутил-2- (2-фенилцикло ропил )-хромон, т.пл,198199 С . Пример 2. Использу методику примера 1 и исход из подход щих транс-2-арилциклопропил-1-карС)Онилхлоридов , получают следующие соединени : транс-6-карбокси-3 этил-2- 2-(2-метилфенил )-Циклопропил --хромон, т.пл. 226-228°С; транс-6-карбокси-3-пропил-. (2-Метилфенил)циклопропилJ-xpOMOH, т.пл. 206-207 0; транс-6-карбокси-З-пропил-2-Г2- ( -метилфенил)-циклопропил -хромон, т.пл. 215-21б°С; транс-6-карбокси-3-пропил 2-.- (.лфeнил )-циклoпpoпилJ-xpoмoн, т.пл„ 177-178°С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метоксифенилj-циклопропилЗ-ХРОмон , т.пл. 161-1 транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (З-метоксифенил)-циклопропмл -хромон , т.пл. 158-1бО°С. Пример 3. Использу методику примера 1 и исход из подвод щих транс-2-гетероарилциклопропил-1 -карбонил-хлоридов , получают следующие соединени : транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (5-метил-2-фурил)-циклопропил }-хромон , т.пл. 1б6-1б9°С; транс-б-карбокси-З-пропил-2-f2- (5-метил-2-тиенил )-циклопропил}хромон , т.пл. 179 181°C; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-тиенил)-циклопропил -хромон, Топл. 19б-Г97°С. Пример , Иодид триметилсульфоксони ввод т в реакцию взаимодействи с гидридом н;этри (0,86 г) в диметилформамиде (Ш мл) в ходе перемешивани при комнатной температуре 1 ч, затем добавл ют раствор транс-6-карбометокси-З-пропил-2- (,2-метилстирил;1-хромона (5 г) в диметилформ.амиде (50 мл). Смесь реагирует в ходе перемешивани при комнатной температуре 90 мин, затем ее разбавл ют лед ной водой и экстрагируют этилацетатомi органический слой промывают 5% NaHCOj и водой до нейтральной реакции. Упаривание до сухого остатка в вакууме и-перекристаллизаци из метанола дает транс-6-карбоMf токси-3-пропил-2- 2-Ч2-метилфенил } . циклопропил -хромон (,2, г ) с т.пл, 137-138°С, который реагирует с % КОН в этанольном растворе (kO мл) при температуре кипени с обратным холодильником 30 mH, 1осле охлаждени реакционную смесь подкисл ют 23 НС, концентрируют в вакууме и разбавл ют водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Перекристаллизаци из метанола дае транс-6-карбокси-3-гропил-2- .- (2-метилфенил/-циклопропил -хромон (1, 8 г с т.пл. 20б-207°С; ИК-спекГр М () кислоты - 1710, 1690 см-1;) () хромона - Использу аналогичную методику, по лучают следующие соединени : Транс-6-карбокси-3-пропил-2-12-П)е нилциклопропил)-хромон, т.пл. 195ТЭб С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (3-метилфёнил)-циклопропил}-хромон, т.пл. 177-1 78С; транс-6-капбокси-8-пропил-2- 2 , -(%-метилфенил )-циклопропил -;фомон, т.пл. 215-21б°С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метоксифенил)-циклопропил -хромо т.пл. 16Г-163°С; транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2- (3-метоксифенил)-циклопропил хромон , т.пл. 158-1бО С; транс-6-карбокси-З-аллил 2- 2- -метилфенил )-циклопропил -хромЬн, т.пл. 18Э-190°С; тpaнc-6-кap6oкcи-3-этиJ l-2- 2-{2-метилфенил}-циклопропил -хромон , т.пл. 22б-228°С; транс-6-карбометокси-З-пропил-2- 2- (3-метилфёнил)-циклопропил хромон , т.пл. 115-П7°С;,. транс-6-карбометокси-З-пропил- (2-метоксифенил)-циклопропил хромон , т.пл. 125-127 0. Пример 5i Иодид триметилсульфоксони (2,86 г) ввод т в реакцию взаимодействи с гидри дом натри (о,62 г) в диметилформами де (30 мл) при .перемешивании при ком натной температуре 2 ч, затем добавл ют раствор транс-6-карбометокси-З -пропил-2- 2-(5-метил-2-фурил)-винил -хромона (3,52 г) в диметилформ99 10 амиде (30 мл). Смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре 90 мин, затем ее разбаал пт лед ной водой, подкисл ют 2 н. НСЕ и экстрагируют, этилацетатом; opraHwecКИЙ слой промывают 5 NaHCO, и водой до нейтральной реакции. Упаривание до сухого остатка вакууме и кристаллизаци из метанола дает транс-6-карбометокси-3-прогмл-2- 2- (5-метил-2-фурил )-циклопропил -хромон (2,2 г) с т.пл. 138-1ЗЭ С, который реагирует с 1% КОН в этанольном растворе (40 мл) при температуре кипени с обратным холодильником 30 миы. После охлаждени реак11ионную смесь подкисл ют 10% ., концентрируют в вакууме и разбавл ют водой, осадок отфильтровывают и промивают водой. Кристаллизаци из изопропанола дает транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (5-мeтил-2-фypил)-циклoпpoпилJ-xpoмон (1,5 г), т.пл. 166-169 с. Использу аналогичную методику,, получают следующие соединени : тр ан с-6-карбоме то кси-3-п ропи л-2- 2- (5-метил-2-тиенил}-циклопропил хромон , т.пл. транс-6-карбокси-8-пропил-2- 2- (5-метил-2-тиенил)-циклопропил -хромон , т.пл. 179-181°С; транс-6-карбометокси-8-прог 1Л-2- 2- (.2-1 иенил)-циклопропил J-xpOMOH, т.пл. 159-l6i°C; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (,2-тиенил )-циклопропил -хромон, т.пл. 19б-197С; транс-6-карбометокси-З-пропил-2- 2- (2-пиридил )-цик.попрогмл -хромон , т.пл. 180-182 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2-| 2- (2-пиридил )-цикл6пропил -; ромон, т.пл, 20Э-210 С. Пример 6. Иодид триметилсульфоксони (2,86 г) ввод т в реакцию взаимодействи с гидридом натри (0,62 г) в диметилг рмаг- де (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре 1ч, затем добавл ют раствор транс-6-карбокси-З-пропил-2- (2-метилстирил)-хромона натриевой соли (3,7 г) в диметилформамиде (50 мл). Смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре 18ч, затем ее разбавл ют лед ной водой и подкисл ют 23 HCt, осадок отфильтровывают и прозывают водой до нейтральной реакции.

Кристаллизаци из метанола дает транс-б-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-мтилфенил )-циклопропил -хромон (1,85 г) с т.пл, 206-207С.

Использу описанную методику,полчают транс-6-карбокси-3 т1ропил-2- 2- (5-метил-2-фурил)-цикпопропил}хромона трет-бутиловый эфир, маслообразный продукт. ИК-спектр: л) () эфира - 1720 см, V () xpoivOHa см-1.

Пример 7. Трет-бутиловый эфир транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2- (2-метилфенил)-циклопропилЗхромона (,3 г) ввод т в реакцию с трифтйруксусной кислотой (30,2 мл) при комнатной температуре 6 ч. Трифторуксусную кислоту отгон ют в вакууме и остаток разбавл ют лед ной водой; осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции

Кристаллизаци из эт1анола дает транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2-(2-метилфенил )-циклопропилЗ-хромон (3,2 г)с т.пл. 206-207°С.

Использу аналогичную методику, получают следующие соединени :

транс-6-карбокси-3 пропил-2 2- (З-метоксифенил)-циклопропил хромон , т.пл. 153-160с;

транс-6-карбокси-3 пропил-2- f2- (2-метоксифени )-циклопропил -хромон , т.пл. l6l t63°C.

П р и м е р 8. Трет-бутиловый эфир транс-6-карбокси-3 пропил-2 2- (5-метил-2-фурил)-циклопропил -хромона (4,25 г);

транс-6-карбокси-З-пропил-. (3-метилфенил)-циклопропил -хромон , т.пл. 177 178°С;

транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2- (.2-метоксифенил )-циклопропил -хромон , т.пл. 1б1-1бЗ°С;

транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-|3-метоксифенил )-циклопропилЗ-хромрн , т.пл. 158-1бО°С;

транс-6-карбокси-3-аллил-2- 2- (2-метоксифенил)-ц иклопропил -хромон .

I П р и м е р . 9. Использу методику примера 6, получают следуюсчие соединени :

транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (5-метил-3 ФУРил -циклопропил -хромон , т.пл, 1б6-1б9°С;

транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2-15 метил-2-тиенил )-циклопропил хромон , т.пл. 179l8l C.

Пример 10. Использу методику примеров и 5 иисход из подход щих трат-бутиловых эфиров транс-6 карбокси-3-11ропил-2-замещенных хромонов, получают траыс-6-карбокси- .3-пропил-2- 2-и-метилфенил )-циклопропил -хромона трет-бутиловый эфир, маслообразный продукт; I.1Kспектр: V ) эйира 1710 ()

хромона смЧ; ввод т в реакцию с иодидом триметилсилила (2 г 1,2 мл) в четыреххлористом углероде (50 мл ) в атмосфере азота при перемешивании при комнатной температуре 2 ч, а затем при 2 ч. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют этиловым эфиром и экстрагируют 2% МаНСОз; водный слой отдел ют и подкисл ют добавлением 23% НС. Ьсадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции.

Кристаллизаци из изопропилового спирта дает транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2-1 5 метил-2-фурил )-циклопропил -хромон (2,35 г), т.пл. 166169°С .

Аналогично получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (5-метил-2-тиенил )-циклопропил -хромон, т.пл. 179181°С .

Пример 11. Использу методику примеров 4, 6, 8, 9 и исход из подход щих транс-6-карбокси- и транс-5 карбалокси-3-алкокси-2-стирилхромонов , получают следу1ощие соединени :

транс-6-карбокси-3-этокси-2-(2-фенилциклопропил )-хромон, т.пл. 178180°С;

транс-6-карбокси-3-бутокси-2- (2-фенилциклопропил)-хромон;

транс-6-карбокси-3-этокси-2- 2- (2-метилфенил)-циклопропил -хромон, т.пл. 207-208°С.

Пример 12. Использу методику примеров 5, 7, 8 и 10 и исход из подход щих транс-6-карбокси- и транс-6-карбалкокси-3 алкокси-2- (2тетероарилвинил)-хромонов, получают транс-б-карбокси-З этокси- (5-метил-2-фурил)-циклопропил -хромон , т.пл. 1 5-1t6°C.

Claims

Пример 13. Транс-6-карбокси-3-пропил-2- .2-{2-метилфенил)-циклвпропил -хромон (8 г) ввод т в реакцию с этилиодидом (5 г) и безводным К2СОз (6,3 г) в диметилформамиде (70 мл) при перемешивании при комнат1399 ной температуре 4 ч| После разбавлени лед ной водой осадок отфильтровывают и кристаллизуют из изопропилового эфира. Получают транс-6-карбокси-3-пропил (2-метилфенил)-циклопропил} ромона этиловый эфир (7,8 г), т.пл, 118-1 20°С. Аналогично получают транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2- (5-метил-2-фурил)циклопропил -хромона этиловый эфир, т.пл. 7б-78С.. Пример И о Транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метил-фенил)-циклопропил хромон (5 г) ввод т в реакцию с хлорметилпивалатом (5 мл) и триэтиламином (2 мл) в диметилформами де (0 мл) при 70°С 2 ч. После охлаждени смесь разбавл ют лед ной водой и экстрагируют этилацетатом, органи ческий слой промывают 5 NaHCO и водой . После упаривани в вакууме до сухого остатка последний перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают транс-6-карбокси-3-про- пил-2-С2-(2-метилфенил)-циклопропил1П .1 1.1 rtl ItuLr r« -хромона пивалоилоксиметиловый эфир (3,65 г); ИК-спектр л) () )ира 1735 см-, л () хромона При мер 15. Транс-6-карбокси-3-пропил-2-1 - (2-метилфенил)-циклопропилJ-xpoMOH (3,6 г) ввод т в реакцию с Т-хлор-2-диэтиламиноэтаном ( 2,7 г) и безводным К2СОз(2,8 г) в диметилформамиде (kO мл)при перемешивании при 20 С 8 ч. После раз(5авлени водой осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции . Перекристаллизаци из изопропилового эфира дает 2-диэтиламиноэтиловый эфир транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метилфенил)-циклопропил -хромона 12,2 г), т.пл. 89-90°С. Пр и м а р 16. Транс-6-карбокси-З-пропил-2-f2- (2-мeтилфeнил)-циклoпpoпилЗ-xpoмoн (12 г) ввод т в реакцию с тионилхлоридом (6 мл) в диоксане (120 мл) при комнатной температуре 3ч, а затем смесь упаривает до су хого остатка в вакууме. Остаток раствор ют в диоксане (80 мл) и триэтил-. амине (2 мл) и реагирует с 2-диэтиламиноэтанолом (k мл) при комнатной температуре 20 ч. После разбавлени водой осадок отфильтровывают, раство р ют в этиловом эфире (100 мл) и обрабатывают стехиометрическим количеством НС В в эфире; осадок отфильтт 1/f ровывают, промывают этиловым эфиром и раствор ют в воде. Подщелачиванием с помощью КоСО, и фильтрованием получают 2-диптилами ноэтиловый зфир транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2- (2-метилфенип)-циклопро . . пил -хромона (7,8 г), т.пл. 89-9П°С; ИК-спектр: л) () -эфира 1720 CM-t; л1() хромона 16 10-1610 Пример 17. Триметилсульфоксонийиодид (2,3 г) ввод т в реакцию гидридом натри (0,5 г) в диметилформамиде (ЗО мл) при перемешивании при комнатной температуре 1ч, затем добавл ют раствор транс-6-карбокси-3-пропил-2-стирилхромона-2-диэтиламиноэтилового эфира (3,5 г) в диметилформамиде (20 мл). Cf-юсь реагируют при перемешивании при комнатной температуре 30 мин, а затем ее разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом; органический слой промывают водой и упаривают до сухого остатка в вакууме. Остаток (2,9 г) очищают хроматографией в колонке с SlOn ..- набивкой и использованием в качестве элюента смеси бензол-этилацетат-триэтйламин 90:10:0,2. Получают 2-диэтиламиноэтилоа 1Й эфир транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2-фенилциклопропил)-хромона (1,7 г) т.пл. 92-9 С. Аналогичным путем получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2- «тил ,.. фенил)-циклопротл хро на-2-диэтиламиноэтиловый эфир, т.пл. 89-90 0. Пример 18. Транс-6-к.зрбокси-3-пропил-2- 2- (2-метилфенил -циклоnponилj-xpoмoн (5,15 г) ввод т в реакцию с МаНСО 5 il,25 г) в воде i.30 мл) при 100°С до завершени растворени . После охлаждени до получают осадок , который отфильтровывают и промывают лед ной водой. Получают натриевую соль транс-6-карбокси-3-пропил-2-{2- (2-метилфенил )-циклопропил -хромона (,3 г), т.пл. 300°С. Пример 19. Провод т реакцию между иодидом триметилсульфоксони (1,1 г) и раствором гидрида натри (0,2 г ) в диметилформамиде (20 мл ) при перемешивании при комнатной температуре 1 ч, затем добавл ют раствор транс-6-карбоксиметокси-3-этокси-2-С2- ( 2,3-Диметоксифенил)-этинил -хромона , т.пл. 179-1 1 С (1,55 г) в диметилформамиде (20 мл). 5 Смесь реагирует при перемешивании п комнатной температуре б ч, затем ее разбавл ют лед ной водой; осадок отфильтровывают и промывают водой д нейтральногозначени . Полученный таким образом транс-6-карбомето си-3-этокси-2- 2- (диметокси-фенил )-циклопропил -хромон г, т.пл. 115-117 с) реагирует с U КОН в этанольном растворе (29 мл) при температуре начала стекани флегмы 10 мин. После охла 1 дени реакционную смесь подкисл ют 37 HCf, концентрируют в вакууме и разбавл ют лед ной водой; полученный осадок отфильтровыв ают и перекристаллиэовы вают из изопропилового спирта. Получают О,6 г транс-6-кар6оксигЗ-этокси-2- С2- (2,3-диметокси()енил )-циклопропил}-6-карбокси3-эток си-2-(2,3-Диметоксифенил)-циклопропил}-хромона , т.пл. 1б6-1б8 с, По аналогичной методике получают следующие соединени : транс-6-карбркси-З-пропокси-2- 2- (3-Диметокси(Ьенил Ьциклопропил}-хромон , т.пл. 1б -1б5 С; транс-6-к арбокси-3-это кси-2- 2- метокси-ЗЭтоксифенил -циклопропил -хромон , т.пл. 203-20|®С; транс-6-карбокси-3-этокси-2- 2- (2,$-диме то ксифен клопропил -хромон , т.пл. 190-192 0; тран с-6-карбокси-3-пропо KCI1-2 - 2- (2-эток9и-5-метоксифенил )-иикло пропил -хромон, т.пл. 15б-157 С /-И ан С-6-К арбокси -3--Это кси - 2,5-Диметилфенил)-циклопропил -хр мон, т.пл. 187-1880С; транс-6-карбокси-З-пропокси-2- 2- (,2,5-Диметилфенил)-циклопропил -хромон , т.пл. 160-161 С; транс-6-карбокси-3-пропокси-2- 2 -(2,5-Диметоксифенил)-циклопропил «ромон т.пл. 1б4-1б5°С; транс-6-карбокси-З-этокси- 2-Г2- ( 3-этоксифенил )-циклопропилЗ-хр мон, т.пл. 169-171°С; транс-6-карбокси-З-этокси-2- 2- (А-метоксифенил )-циклопропил -хромон , т.пл. 220-221°С; транс-6-карбокси-3-пропокси-2- 2-12-метилфенил )-ци клопропил -хро мон, т.пл. 178-180 С; транс-6-карбокси-3-пропокси-2 t 21-(3-метилфен йл)-циклопропи л 3-хро мон, т.пл. 162-1бЗ С; 6 транс-6-карбокси-3-пропокси-2- 2 С -метилфенил)-циклопропил -хромон, т.пл. 197-198 С; транс-6-карбокси-3-пропоксй-2- 2- (2-мeтoкcифeнил)-циклcпpoпилJ-xpoмон , т.пл транс-г-б-карбокси-3-пропокси-2- 2- (З-метоксифенил)-циклопропил -хромон т.пл, 159-1б2°С; транс-6-карбокси-3-метокси-2-(2-фенилциклопропил )-хромон, т.пл.178182С; транс-6-карбокси-Зпропокси-2-(2-фенилцикпопропил )-хромон, т.пл. . транс-6-карбокси-3-аллилокси-2- (2-фенилциклопропил)-хромон, т.пл. 15б-157°С. П р и м е р 20. По методике примера 19 из подход щих замещенных транс-6-:карбометокси-3-пропил-2-(фенилэтенил )-хромонов получают следующие соеди нени : транс-6-карбокси-3-пропкл-. («-метоксифенил)-циклопропил -хромон , т.пл. 209-210°С; транс-6 карбокси-3-пропил-2- 2 - 2-этоксифенил )-циклопропил)-хромон., т.пл. 185-187°С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-этокси-5-метоксифенил)-ц иклопропил -хромон , т.пл. 1б5-1б7 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2 (3,5 диметоксифенил)-циклоп| опил хромон , т.пл. 162-163°С; Транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2,4-диметоксифенил)-циклопропил3 хромон, т.пл. 233-23 °С; транс-6-карбокси-3-пропил-2-С2 (2,3-диэтоксифенил)-циклопропил1-хромон , т.пл. 180-182°С. П р и м е р . 21. Провод т реакцию между иодидом триметилсульфоксони ( г) и раствором гццрида натри (0,76 г) а диметилформамиде (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре 2 ч. Добавл ют раствор транс-6-карбометокси-З-пропил-2-С2- (6-метил-2-пиридил)-этенил -хромона , т.пл. 1б1-16 С (3,8 г) в диметилформамиде (50 нл). Полученна смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре 6 ч, после чего ее разбавл ют лед ной водой. Осадок экстрагируют. этилацетатом и полученный раствор выпаривают досуха в вакууме . Полученный таким образом транс-6-кapбoмeт6кcи-3-пpoпил-2-t2- (6-мeтил-2-пиридил-циклопропилЗ-хромон , 179 ( 3,9 г) реагирует с И раствором , КОН в этаноле (67,6 мл) при нагревании с обратным холодильником 10 мин. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют лед ной водой , нейтрализуют NaHPO, осадок отфильтроалвают и промывают водой до нейтральной реакции. В результате перекристаллизации и 2-бутанона получают 1, г транс-б-, « I l riVifnf.J I I Ctn/II II -карбокси-3-пропил-2- 2-(6-метил-2-пиридил )-циклопропилЗ-хром()на, т.пл. 216-217°C, ИК-спектр: V() кислота 1710 По аналогичной методике получают следующие соеданени : транс-6-карбокси-3-этокси-2- 2 (6-метил-2-пиридил)-циклопропил -хромон , т.пл. 229-230°С; транс-6-нарбокси-3- ропокси-2- 2- (6-метил-2-пиридил) циклопропил хромон . т.пл. 19Э-200°С; траис-6-карбокси-3-аллилокси-2- 2- (6-метил-2-пиридил)-циклопропил -хромон , т.пл. 180-181 °С; транс-6-карбокси-3-этил-2-С2 (6Метил-2-пиридил)-циклопропил Jxp мон, т.пл. 291-292 0; транс-6-карбокси-3-пропил-2-.2- (5-метил-2-пиридил)-циклопропилЗ-хр мон, т„пл. 206-207 С; транс-6-.карбокси-З -этокси-2- Г2- (5-метил-2-пиридил)-циклопропилJ-хромон , т.пл. 207-208°С; транс-6-карбокси-3-пропокси-2-С2-{5-метил-2-пиридил )циклопропил -хромон , т,пл. 200-202 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-С -метил-2-пиридил )-циклопропил -хромон , т.пл. 229-232°С; транс-6-карбокси-3- пророк СИ-2-12- (2-пиридил)-uиклoпpoпилJ-xpofvюн, т.пл. 200-201°С; транс-6-карбокси-З-пропокси-2- 2- (5-метил-2-фурил)-циклопропил -хромон , т.пл. . Пример 22. Транс-6-карбокси-2-пропил-2- 2- (6-метил-2-пиридил) -циклопропил}-хромон (0,6 г) реагиру ет с йодистым этилом (0,5 г) и безводным КпС02(0,бЗ г) в среде диметил формамида (7 мл) при перемешивании и при комнатной температуре 6 ч. После разбаелени лед ной водой осадок отфильтровывают и перекристаллизовываю из н-гексана с образованием 0,Л г транс-6-карбэтокси-3-пропил-2- 2-(6-метил-2-пиридил )-циклопропил -хромо на, т.пл. 95-97°С. 618 . П р и м е р 23. Транс-6-карбокси-3-пропил-2-С2- (6-метил-2-пири ил)-циклопропил -хромон И,3 г реагирует с SOC12 (0|6 кп в среде диоксана (30 мл при нагревании с обратным холодильником .1 ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, Остаток раствор ют в безводном диок не (30 мл), содержащем триэтила «1Н (0,5 мл) и провод т реакцию с 2-диэтиламиноэтанолом (1 мл)при комнатной температуре 2 ч. После разбавлени водой осадок экстрагируют этилацетатом и полученный раствор выпари вают досуха в вакууме. Лолученнь остаток очищают с использованием силикагелевой хроматографицеской колонки и смеси бензолзтилацетата в качестве элюанта. Получают 0,4 г транс-6-кар 5окси-3-пропил-2- 2- (6-метил-2-пиридил)-циклопропилЗ-хромона , 2-диэтиламиноэтилового эфира, в виде масла. ЯНР ( e,( llft/t/r-W i l,10/t/,. l.55/m/i- iHj-«l2 tt3.V: 1 ,877т/((Нй-ЙН) Cfa 2/2/5/(-dHj) г.71/«/Ис| Д) 2,50-290jm}( U 2.95/t/(-OUUaeB2U) A9/i/l-ouBa iH2H 6,96-7,6 Imj (пиридильные протоны) 7,7 I«31(C-8 хромонильный протон) 8,32|d,dl (C-7- -) 8,93UI C-5- -) Пример
2. Транс-6-карбокси-3-пропил-2-Г2 (6-метил-2-пиридил)-циклoпpoпилJ-xpoмoн (1,6 г) раствор ют в стехиометрическом количестве 2N NaOH. Затем полученный раствор концентрируют в вакууме и разбавл ют ацетоном. Осадок отфильтроа(|1ва10т и прокывают ацетоном. .19 ; Получают транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2- (6-метил-2-пиридил -циклопропил -хромон натриевую соль, т.пл. . Пример 25. Транс-6-карбокс -3 пропил-:2- 2-(2-метилфенил)-цикло пропилЦ-хромон, натриевую соль (2,5 раствор ют в небольшом количестве воды и подкисл ют 23 НС Г. Осадок о фильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Перекристаллизацией из метанола получают транс-6-карбокси-З-пропил-2-t2- 2-метилфенил )-циклопропил ромон , т.пл. 206-207®С. Формула изобретени Способ получени 2-циклопропилхр монов общей формулы I ( 0)«-Вг ЙЙ- бй-Вз Н2 , г где - атом водорода или низший ал кил, незамещенный или замещенный алканоилоксигруппой С,-Сс или группой --ЧЯ Лгде Rg независимо друг от друга - атом водорода или низший алкил; R2 - низший алкил или алкенил Сз-С4; h целое число, равное О или 1 РЗ Фурил, пиридил, или тиенйл, и каждый из них, незамещен06 ный или замещенный метилом или группа где R(j и R-, - независимо друг от друга атом водорода или группа -(.0) Rg , где RQ- алкил и целое число, равное О или 1, или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы 11 О BiOOt 10)л-В2 где R , Rg , Кз имеют указанные выше значени ,или его соль,подвергают взаимодействию с метилидом диметилсульфоксони в среде инертного органического растворител ,выбранного из группы,включающей диметилформамид,диметилсульфоксид и диоксан,или их смеси ,при 20-50С и выдел ют целевой продукт в свободном виде,или в виде сложного эфира,или в виде соли,или при желании соль перевод т в кислоту, или при желании кислоту перевод т в соль или при желании соединение формулы I, где атом водорода, перевод т в соединение формулы 1, где низший алкил, или при желании соединение формулы I, где R-,- низший алкил, перевод т в соединение формулы I, где R., - атом водорода. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1 Бюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы. Т. 1. М., изд-во, Мир, 1973, с. 78.