TH1653A - Grf ของตับอ่อนของคน - Google Patents

Abstract

ได้เปิดเผยกรรมวิธีสำหรับสงเคราะห์แอนาลอกของ GRF ของตับอ่อนของมนุษย์ซึ่งแสดงฤทธิ์ทางชีววิทยาที่ดี เพพไทด์ สังเคราะห์เห่านี้มีปนระสิทธิภาพในการกระตุ้นการปลดปล่อย GH ของต่อมได้สมองในมนุษย์และสัตว์ที่ไม่ใช่มนุษย์มีสูตร ทั่วไป สูตรเคมี ซึ่ง R40 คือ Ala หรือ des-R40, และ Y แทน ส่วนคาร์บอกซิลิคของส่วนกรดอะมิโนที่ C- เทอร์มินัล และคือ อนุมูล -COOH หรือ -CONH2 ส่วนย่อยต่าง ๆ , ตัวอย่างเช่น ที่มีส่วน 29 หรือ 32 N- เทอร์มินัลอยู่ด้วย, และซึ่งแต่ละ ส่วนถูกแอมิเคทที่ C- เทอร์มินัลั้นก็แสดงฤทธิ์ทางชีววิทยา ได้และสามารถใช้แทนเพพไทด์ที่มีความยาวเต็มรูปได้ เพพไทด์ เหล่านี้รวมทั้งเกลือของสารเหล่านี้ที่ไม่เป็นพิษอาจ ใช้ในการรักษาสัตว์รวมทั้งมนุษย์ได้

Claims (11)

1. กรรมวิธีสำหรับผลิตสารประกอบตามที่นิยามโดยสูตร(I) : H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val- Leu-D-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile- Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-R4 0-Y ซึ่ง R40 คือ Ala หรือ des-R40 และ Y แทนส่วนคาร์บอก ซิลของส่วนของกรดอะมืโน ที่เทอร์มินัลและคือหมู่ -COOR1,-CR1 O, -CONHNHR1 ,-CON(R1)(R2) หรือ -CH2 OR1 ซึ่ง R1 และ R2 คือแอคิลขนาดเล็กหรือไฮโดรเจนซึ่งประกอบ ด้วย (a) ทำให้เกิดเพพไทด์ซึ่งมีหมู่ป้องกันอย่างน้อยหนึ่ง หมู่และสูตร II X1-Tyr(X2)-Ala-Asp(X3)-Ala-Ile-Phe-Thr(X4)-Asn(X5)-Ser (X4)-Tyr-(X2)-Arg(X6)-Yls(X7)-Val-Leu-D-Ala-Gln(X5)-Le u-Ser-(X4)-Ala(X6)-Lys(X7)-Leu-Leu-Gln(X5) -Asp(X3)-Ile-Met-Ser(X4)-Arg(X6)-Gln(X5)-Gly(X3)-ser(X 4)-Asn(X5)-Gln(X3)-Arg(X6)-Gly-R40- X8 ซึง X1, X2 , X3 ,X4 , X5 , X6 และ X7 แต่ละตัวคือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันและ X9 คือหมู่ป้องกันหรือพันธะที่ ยึดกับเรซินโครงสร้างหรือ des-x8 ซึ่งในรณีที่ส่วนที่ c- เทอร์มินัลมีส่วนคาร์บอกซิซึ่งคือ Y และ (b) แยกหมู่ป้อง กันหมู่เดียวหรือหลายหมู่หรือพันธะที่ยึดกับเรซินโครงสร้าง ออกจากเพพที่กล่าวแลวของสูตร (II) และ (C) ถ้าต้องการก็ เปลี่ยนเพพไทด์ที่ได้ให้เป็นเกลือที่เกิดจากการรวมตัวกัน ของสารนั้นไม่เป็นพิษ

2. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง R40 คือ Ala

3.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือข้อ 2 ซึ่ง Y คือ CONH2

4. กรรมวิธีสำหรับผลิตสารประกอบซึ่งนิยามโดยสูตร (I) H-Tyr-Ala-Asp-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu- R15-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Se r-Arg-Gln-Gly-Y ซึ่ง R15 คือ Gly หรือ D-Ala ส่วน 28 จน ถึง 32 ส่วนใดส่วนหนึ่งหรือทั้งหมดอาจเอาออกได้ และ Y แทน ส่วนคาร์บอกซิลของส่วนกรดอะมิโนที่ c - เทอร์มินัล และคือ หมู่ -CON(R1)(R2) และ R2 คือแอลติลขาดเล็กหรือไฮโดรเจน ซึ่งประกอบด้วย (a) ทำให้เกิดเพพไทด์ซึ่งงมีหมู่ป้องกัน อย่างน้อยหนึ่งหมู่และสูตร (II) X1-Try(X2)-Ala-Asp(X3)-Ala-Lie-Phe-Thr(X4)-Asn(X5)-Ser (X4)-Tyr(X2)-Arg(X6)-Lys(X7)-Val-Leu-R15-Gln(X5)-Leu-S er(X4)-Ala-Arg9X9)-Lys(X7)-Leu-Leu-Gln(X5)-Asr(X3)-X1 ,X2 , X3 , X4 , X5น้อยกว่า X6 และ X7 แต่ละตัวคือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกัน และ X8 คือ หมู่ป้องกันหรือพันธะที่ยึดสารเรซินโครงสร้างหรือ des-x8 , ซึ่งในกรณีที่ส่วนที่ c-เทอร์มินัลมีส่วนคาร์บอกซิน ซึ่ง คือ Y และ (b) แยกหมู่ป้องกันหมู่เดียวหรือหลายหมู่หรือ พันธะที่ยึดกับเรซินโครงสร้างออกจากเพพไทด์ที่กล่าวแล้วของ สูตร (II) และ (c) ถ้าต้องการก็เปลี่ยนเพพไทด์ได้ให้เป็น เกลือที่เกิดจากการรวมตัวของสารนั้นที่ไม่เป็นพิษ

5. กรรมวิธีการตามข้อถือสิทธิข้อ 4 ซึ่งเอาส่วน 30 ถึง 32 ออก

6. กรรมวิธีการตามข้อถือสิทธิข้อ 4 ซึ่งเอาส่วน 2 ถึง 32 ออก

7. กรรมวิธีการตามข้อถือสิทธิข้อ 5 หรือข้อ 6 ซึ่ง Y คือ -CONH2

8. กรรมวิธีการตามข้อถือสิทธิข้อ 5 ถึงข้อ 7 ข้อใดข้อ หนึ่งซึ่ง R15 คือ D-Ala

9. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือข้อ 4 ซึ่ง X1 คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันอะมิโน, X2 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ ป้องกันสำหรับหมู่ฟันอลิตไฮดรอกซิลของ Try; X3 คือไฮโดรเจน หรือหมู่ป้องกันสำหรับหมู่คาร์บอกซิลของ Asp หรือ Glu ; X4 คือไฮโดรเจนของหมู่ป้องกันสำหรับหมู่แอลกอฮอลิตไฮดรอกซิล ของ Ser และ Thr; X5 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันสำหรับหมู่ ของ Asn หรือ Gln; X6 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันสำหรับ หมู่กัวนิดิโนของ Arg; X7 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกัน สำหรับหมู่อะมิโนที่ไชด์เชนของ Lsy; และอย่าง้อยหมู่ X- หนึ่งหมู่คือหมู่ป้องกันหรือทั้งเรซินโครงสร้าง

10. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่ง X1 คือ BOC, X2 คือ DCB, X3 คือ OBzl , X4 คือ Bzl, X5 คือ Xan, X6 คือ Tos, X7 คือ 2-คลอโรเบนซิลออกซิคาร์บอนนิล คือ -NH- เรซินโครง สร้าง

11. เพพไทด์อินเทอร์มีเดียทซึ่งมีสูตร สูตรเคมี ซึ่งอาจเอาส่วน 28 ถึง 40 ส่วนใดส่วนหนึ่งหรือ ทั้งหมดออก X1 คือไฮโดรเจนหรอืหมู่ป้องกัน อะมิโน X2 คือไฮโดรเจนหรอหมู่ป้องกันสำหรับหมู่ฟีนอลิศดรอกซิลของ Try; X3 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันสำหรับหมู่คาร์บอกซิลของ Asp หรือ Glu; X4 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันสำหรับหมู่แอลกฮอลิค ไฮดรอก ของ Ser หรือ Thr X5 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันสำหรับหมู่แอมิโดที่ไซด์เชน ของ Asn หรือ Gln; X6 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันสำหรับหมู่กัวนิโนของ Arg; X7 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันสำหรับหมู่อะมีโนที่ไซด์เชน ของ Lys; X8 คือหมู่ป้องกันสำหรับหมู่ คาร์บอกซิลหือคือพันธะที่ยึด กับเรซินโครงสร้างหรือ สูตรเคมี คือแอลติลขนาดเล็กหรือ ไฮโดรเจนมีข้อกำหนดคืออย่างน้อยหม่ X- หนึ่งหมู่ป้องกันรวม กันหรือรวมทั้งเรซนโครงสร้าง (ข้อถือสิทธิ 11 ข้อ, 3 หน้า, รูป)