Claims (11)
1. สารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล, กล่าวคือ 7-[(Z)-2-(2-อะมิโนไธอะโซล-4-อิล)-2-เมทธอกซีอิมมิโน-อะเซตทามิโด]-3-[[Z]-2-(4-เมทธิลไธอะโซล-5-อิล)-เอทธินิล]-3-เซฟเฟม-4-กรดคาร์บอกซิลิค ไพวาโลอิลออกซีเมทธิล เอสเทอร์ มีคุณลักษณะในที่ว่า สารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิลดังกล่าว จะอยู่ในรูปแบบออร์โธรอมบิค และมีจุดหลอมเหลวที่มีการสลายตัวที่อุณหภูมิ ในช่วงของ 206.2 ํซ. ถึง 215.7 ํซ. เมื่อประเมินจากพีคของการดูดซับของความร้อน ที่แสดงไว้ในเส้นโค้งการไหลของความร้อน ของการวัดสารดังกล่าว โดยดีฟเฟอเรนเชียล สแคนนิ่ง คาลอริมิเตอร์, ที่ว่า ผลึกเชิงเดี่ยวของสารผลึกดังกล่าว จะมีความหนาแน่นที่ 1.21 ถึง 1.23 กรัม/ซม3 และมี 4 โมเลกุลของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ภายใน 1 ยูนิต แลตติสของผลึกเชิงเดี่ยว, ที่ซึ่งสารผลึกดังกล่าว มีความบริสุทธิ์ 97% ถึง 98% สำหรับองค์ประกอบเซฟดิโทรีน ไพโวซิล เมื่อวัดโดยลิควิด โครมาโตกราฟฟี ที่มีการใช้รีเวอร์ส เฟส ซิลิกาเจล คอลัมน์ และโดยการตรวจหาด้วยการดูดซับรังสีอุลตราไวโอเล็ต และซึ่งสารผลึกดังกล่าว จะมีความเสถียรต่อความร้อนที่สูงกว่า สารอสัณฐานที่เป็นที่รู้จักกันดี ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล1. The crystalline form of ceviditorine pivocil, i.e., 7-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[[Z]-2-(4-methylthiazole-5-yl)-ethinyl]-3-cefame-4-carboxylic acid pivaloyl oxymethyl ester, is characterized by its orthorhombic crystalline form and a melting point with decomposition temperature ranging from 206.2 °C to 215.7 °C, as estimated from the heat absorption peaks shown in the heat flow curves measured by a differential scanning calorimeter, indicating that the single crystals of this substance... It has a density of 1.21 to 1.23 g/cm³ and contains 4 molecules of cevitorine pivocil within one unit lattice of single crystals. This crystalline material exhibits a purity of 97% to 98% for cevitorine pivocil, as measured by liquid chromatography using a reverse-phase silica gel column and by ultraviolet absorption detection. Furthermore, this crystalline material exhibits higher thermal stability than well-known amorphous forms of cevitorine pivocil.
2. สารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ดังถือสิทธิในข้อถือสิทธิที่ 1 คุณลักษณะต่อไปในที่ข้อมูลของเอ็กซ์เรย์ เพาว์เดอร์ ดีฟแฟรกโตมิเตอร์ ของสารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่แสดงพีค ที่มุมดีฟแฟรกชั่นต่อไปนี้ ประมาณ 9.7 ดีกรี, ประมาณ 10.8 ดีกรี, ประมาณ 11.4 ดีกรี, ประมาณ 12.1 ดีกรี ประมาณ 13.6 ดีกรี, ประมาณ 15.6 ดีกรี, ประมาณ 16.2 ดีกรี, ประมาณ 17.4 ดีกรี ประมาณ 19.7 ดีกรี, ประมาณ 19.5 ดีกรี, ประมาณ 20.1 ดีกรี, ประมาณ 20.8 ดีกรี ประมาณ 21.5 ดีกรี, ประมาณ 25.2 ดีกรี, ประมาณ 29.9 ดีกรี และประมาณ 33.0 ดีกรี และ ซึ่งผลึกเชิงเดี่ยวของสารผลึก จะมีลักษณะเด่นของผลึกเชิงกราฟฟิคอย่างแท้จริงต่อไปนี้ ระบบของผลึก : รูปแบบออร์โธรอมบิค ค่าคงที่แลตติส : a = 14.02 ํA, b = 18.438 ํA, c = 11.815 ํA, (อักษรเคมี) = 90 ํ, (อักษรเคมี)- 90 ํ, (อักษรเคมี) = 90 ํ กลุ่มสเปซ : P21, P21, P21 จำนวนโมเลกุลภายในหนึ่งแลตติสเชิงเดี่ยว : 4 ความจุแลตติส : 3055 ํA3 ความหนาแน่น : 1.22 กรัม/ซม3 โดยประมาณ ค่า R : 4%2. The crystalline form of ceviditroline pivocil, as claimed in claim 1, has the following characteristics as described in the X-ray powder deep fractometer data. The crystalline form of cevditorine pivocil exhibits peaks at the following divergence angles: approximately 9.7 degrees, approximately 10.8 degrees, approximately 11.4 degrees, approximately 12.1 degrees, approximately 13.6 degrees, approximately 15.6 degrees, approximately 16.2 degrees, approximately 17.4 degrees, approximately 19.7 degrees, approximately 19.5 degrees, approximately 20.1 degrees, approximately 20.8 degrees, approximately 21.5 degrees, approximately 25.2 degrees, approximately 29.9 degrees, and approximately 33.0 degrees. The single crystals of this material exhibit the following distinctive crystallographic characteristics: Crystal system: Orthorhombic form. Lattice constants: a = 14.02 °A, b = 18.438 °A, c = 11.815 °A, (chemical letter) = 90 °, (chemical letter) - 90 °, (chemical letter) = 90 °. Space groups: P21, P21, P21. Number of molecules within a single lattice: 4. Lattice capacity: 3055 °A3. Density: Approximately 1.22 g/cm3. R-value: 4%.
3. สารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่งจะมีความบริสุทธิ์ 97.7% หรือสูงกว่า สำหรับองค์ประกอบเซฟดิโทรีน ไพโวซิล3. Crystalline formulation of ceviditorine pivocil, as per claim 1, with a purity of 97.7% or higher for the ceviditorine pivocil composition.
4. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่มีรูปทรงออร์โธรอมบิค ตามข้อถือสิทธิที่ 1, ที่ประกอบด้วยการดำเนินการอย่างเป็นผลสำเร็จ ของขั้นตอนที่หนึ่งถึงแปด ดังต่อไปนี้ ในขั้นตอนที่หนึ่ง, การละลายสารอสัณฐานของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ในแอนไฮดรัส, ตัวทำลายอินทรีย์ตัวหนึ่ง ซึ่งเซฟดิโทรีน ไพโวซิล จะถูกละลายได้มากกว่าอัลคานอลที่มี 1 ถึง 5 คาร์บอนอะตอม และเป็นสารซึ่งเข้ากันได้ดีกับอัลคานอล ซึ่งจะได้สารละลายที่มี 10 มก. ถึง 50 มก. ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้ละลายต่อ 1 มล. ของสารละลายที่ได้ของเซฟดิโทรีน ไพโวซีล ในตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่หนึ่ง ในขั้นตอนที่สอง, การผสมสารละลายของเซฟดิโทรีน ไพโวซีล ในตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่หนึ่ง ที่ได้กับแอนไฮดรัส อัลคานอลที่มี 1 ถึง 5 คาร์บอนอะตอม เป็นตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่สอง ในสัดส่วนนั้นของมัน ที่จำเป็นต่อการลดความเข้มข้นของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ละลายในส่วนผสมที่ได้ของสารละลายของเซฟดิโทรีน ไพโวซีล ที่มีตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่สองดังกล่าว เป็นความเข้มข้น 5 มก. ถึง 40 มก. ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้ละลายต่อ 1 มล. ของส่วนผสมที่ได้ดังกล่าว ในขั้นตอนที่สาม, การทำให้เข้มข้นของสารละลายของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ในส่วนผสมของตัวทำลายอินทรีย์ตัวที่หนึ่งและที่สอง ดังที่ได้มาในขั้นตอนที่สอง, ที่อุณหภูมิ -5 ํซ. ถึง 15 ํซ. โดยการระเหยของตัวทำลายอินทรีย์ จากสารละลายดังกล่าว ภายใต้ความดันที่ลดลง, เพื่อให้สารละลายเข้มข้นมี 50 มก/มล ถึง 250 มก./มล. ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้ละลาย, ในขั้นตอนที่สี่, การผสมสารละลายเข้มข้น ดังที่ได้มาจากขั้นตอนที่สาม ด้วยปริมาตรต่อมาของอัลคานอล ของ 1 ถึง 5 คาร์บอนอะตอม ที่ใช้เป็นตัวทำลายอินทรีย์ตัวที่สองในสัดส่วนนั้นของมัน ที่จำเป็นต่อการลดความเข้มข้นของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ละลายในส่วนผสมที่ได้ของสารละลายเข้มข้นกับปริมาตรต่อมาของอัลคานอล เป็นความเข้มข้น 25 มก. ถึง 125 มก. ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้ละลายต่อ 1 มล. ของส่วนผสมที่ได้ดังกล่าว, ในขั้นตอนที่ห้า, การทำให้เข้มข้นของสารละลายของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้เจือจางด้วยปริมาตรต่อมาของอัลคานอล ที่ได้ในขั้นตอนที่สี่, ที่อุณหภูมิ -5 ํซ. ถึง 15 ํซ. โดยการระเหยของตัวทำละลายของสารละลายดังกล่าว ภายใต้ความดันที่ลดลง, เพื่อให้สารละลายเข้มข้นมี 50 มก./มล. ถึง 250 มก./มล. ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้ละลายในตัวทำละลายอย่างทั้งหมด หรือที่สร้างขึ้นอย่างแน่นอนทั้งหมด ของอัลคานอลดังกล่าว ในขั้นตอนที่หก, การผสมสารละลายเข้มข้นที่ได้มาจากขั้นตอนที่ห้า อย่างค่อยเป็นค่อยไป ด้วยน้ำที่ปริมาตร 1 เท่า ถึง 20 เท่า ที่สูงกว่าปริมาตรของสารละลายเข้มข้นดังข้างต้นที่อุณหภูมิ 0 ํซ. ถึง 10 ํซ. เพื่อสร้างเซฟดิโทรี ไพโวซิล ในการเริ่มต้นเพื่อตกสะสมเป็นผลึก ในขั้นตอนที่เจ็ด, การกวนส่วนที่ได้ของสารละลายเข้มข้น ที่ได้กล่าวถึงข้างต้นที่มีน้ำและผลึกที่ได้ตกสะสม ดังที่ได้มาจากขั้นตอนที่หก, ที่อุณหภูมิ 0 ํซ. ถึง 10 ํซ. นานเป็นเวลาที่เพียงพอ จะส่งผลให้เกิดเป็นผลึกอย่างสมบูรณ์ ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล และ ในขั้นตอนที่แปด, การแยกและนำกลับขึ้นมาของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล จากสารละลายที่เหลืออยู่ โดยการกรองหรือการเซนตริฟิวจ์, ตามด้วยการทำแห้ง เซฟดิโทรีน ไพโวซิล ผลึกที่ได้นำกลับขึ้นมาภายใต้ความดันที่ลดลง4. The procedure for the preparation of orthorhombic crystalline forms of cefditorine pivocil, according to claim 1, consists of the successful execution of steps one through eight as follows: In step one, the amorphous form of cefditorine pivocil is dissolved in an anhydrous organic solvent in which cefditorine pivocil is more readily soluble than 1-5 carbon atom alkanols and is compatible with alkanols, yielding a solution containing 10 mg to 50 mg of the resulting cefditorine pivocil solution dissolved per 1 mL of the resulting cefditorine pivocil solution in the first organic solvent. In step two, the resulting cefditorine pivocil solution in the first organic solvent is mixed with an anhydrous 1-5 carbon atom alkanol as the second organic solvent in its specified proportion. To reduce the concentration of cefditorine pivosil dissolved in the resulting mixture of cefditorine pivosil solution with the second organic solvent, a concentration of 5 mg to 40 mg of dissolved cefditorine pivosil per 1 ml of the resulting mixture is obtained in the third step. The concentration of the cefditorine pivosil solution in the mixture of the first and second organic solvents, as obtained in the second step, is achieved at -5°C to 15°C by evaporation of the organic solvent from the solution under reduced pressure, to obtain a concentrated solution of 50 mg/ml to 250 mg/ml of dissolved cefditorine pivosil. In the fourth step, the concentrated solution obtained from the third step is mixed with the subsequent volume of 1 to 5 carbon atom alkanol used as the second organic solvent in the proportion necessary to reduce the concentration of cefditorine pivosil dissolved in the resulting mixture of concentrated solutions with the subsequent volume of alkanol. In step five, the concentration of the cevitorine pivosil solution is diluted by a further volume of the alkanol obtained in step four at -5°C to 15°C by evaporation of the solvent under reduced pressure, resulting in a concentrated solution of 50 mg/ml to 250 mg/ml of cevitorine pivosil completely or entirely in the alkanol solvent. In step six, the concentrated solution from step five is gradually mixed with water at a volume 1 to 20 times higher than the volume of the aforementioned concentrated solution at 0°C to 10°C to initiate the crystallization of cevitorine pivosil. In step seven, the resulting concentrated solution containing water and the crystallized cevitorine pivosil is stirred. As obtained from step six, at temperatures of 0°C to 10°C for a sufficient period of time, complete crystallization of cefditorine pivocil occurs. In step eight, the separation and recovery of cefditorine pivocil from the remaining solution by filtration or centrifuge, followed by drying, results in the recovery of crystalline cefditorine pivocil under reduced pressure.
5. กรรมวิธี ตามข้อถือสิทธิที่ 4, โดยที่ตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่หนึ่ง ที่ใช้ในขั้นตอนที่หนึ่ง ถูกคัดเลือกจากเอทธิลีน ไกลคอล,โพรพิลีน ไกลคอล, อะซีโตน, เมทธิล เอทธิล คีโตน, เมทธิล ไอโซ-บิวทิล คีโตน, เตตราไฮโดรฟูแรน, ไดออกแซน, อะซิโต ไนไตร์ล, อัลคิล เอสเทอร์ ที่ต่ำกว่าของกรดอะซิติก, โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เมทธิลอะซิเตท, เอทธิล อะซิเตท และเอ็น-ไพรพิล อะซิเตท, เมทธิลีน คลอไรด์ และคลอโรฟอร์ม, รวมทั้งตัวทำละลายผสมของสารละลายเหล่านั้น สองชนิดหรือมากกว่า, และซึ่งอัลคานอล ดังที่ใช้เป็นตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่สอง ที่ใช้ในขั้นตอนที่สอง และขั้นตอนที่สี่ จะถูกคัดเลือกจากเมทธานอล, เอทธานอล, เอ็น-โพรพานอล, ไอโซ-โพรพานอล, เอ็น-บิวทานอล, ไอโซบิวทานอล เซค-บิวทานอล, เทอร์ท-บิวทานอล, เอ็น-เอมิล แอลกอฮอล์, ไอโซ-เอมิลแอลกอฮอล์, เซค-เอมิล แอลกอฮอล์ และเทอร์ท-เอมิล แอลกอฮอล์, รวมทั้งตัวทำละลายผสมของสารละลายเหล่านั้น สองชนิดหรือมากกว่าของสารผสมเหล่านั้น5. Procedures pursuant to claim 4, whereby the first organic solvent used in step one is selected from ethylene glycol, propylene glycol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl iso-butyl ketone, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitrile, lower alkyl esters of acetic acid, especially methyl acetate, ethyl acetate and n-propyl acetate, methylene chloride and chloroform, including mixtures of two or more of these solvents, and which alkanol is used as the second organic solvent used in steps two and four. Selection will be made from methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol, n-amyl alcohol, iso-amyl alcohol, sec-amyl alcohol, and tert-amyl alcohol, including solvents for mixtures of two or more of those solutions.
6. กรรมวิธี ตามข้อถือสิทธิที่ 4 โดยที่ขั้นตอนที่สามและขั้นตอนที่ห้า ของการทำให้เข้มข้นของสารละลายของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ในตัวทำละลาย จะถูกดำเนินการที่ 0 ํซ. ถึง 10 ํซ. ภายใต้ความดันที่ลดลง 10-50 ทอรร์ (เกจ)6. The procedure under claim 4, whereby the third and fifth steps of concentration of the cevidoline pivosil solution in the solvent are carried out at 0°C to 10°C under a pressure reduction of 10–50 Torr (gauge).
7. กรรมวิธี ตามข้อถือสิทธิที่ 4 โดยที่ขั้นตอนที่หกของการผสมตัวทำละลายเข้มข้นที่ได้มาในขั้นตอนที่ห้ากับน้ำ จะถูกข้ามไปได้, แต่สารละลายเข้มข้นที่ได้มาจากขั้นตอนที่ห้าจะถูกกวนอย่างทันทีทันใดที่อุณหภูมิ 0 ํซ ถึง 10 ํซ นานเป็นเวลาที่เพียงพอ จะส่งผลให้เกิดเป็นผลึกได้อย่างสมบูรณ์ ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล และผลึกที่ได้ จะถูกคัดแยกและนำกลับขึ้นมาอย่างเป็นลำดับ โดยการกรองหรือการเซนตริฟิวจ์ และจากนั้นทำให้แห้ง ภายใต้ความดันที่ลดลง7. Procedure according to claim 4, whereby step six, mixing the concentrated solvent obtained in step five with water, is skipped; however, the concentrated solution obtained from step five is agitated vigorously at a temperature of 0°C to 10°C for a sufficient duration to result in complete crystallization of cevditroline pivocil, and the resulting crystals are sequentially separated and recovered by filtration or centrifuge and then dried under reduced pressure.
8. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่มีรูปทรง ออร์โธรอมบิค ตามข้อถือสิทธิที่ 1, ที่ประกอบด้วย การดำเนินการอย่างสำเร็จผล ตามขั้นตอนตั้งแต่ a) ถึง i) a) การได้ผลถึงกรรมวิธี ดังถือสิทธิที่ 4, ด้วยเหตุนั้น จะได้สารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่มีรูปทรงเป็นออร์โธรอมบิค b) การใส่สารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้มานั้นเป็นผลึกล่อ ในสารละลายที่มี 10 มก./มล. ถึง 50 มก./มล. ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้เตรียมโดยการละลายสารอสัณฐาน ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ในแอนไฮดรัส, ตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่หนึ่งดังที่ได้กำหนดในข้อถือสิทธิที่ 4 c) การบ่มสารละลายของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ในตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่หนึ่ง และมีต่อมาในนั้นคือ ผลึกล่อของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่เติมในขั้นตอน b) ข้างต้น, ที่อุณหภูมิ 0 ํซ. ถึง 50 ํซ. นานเป็นเวลา 10 นาที ถึง 48 ชั่วโมง, ที่ให้ผลที่ดีที่อุณหภูมิ 0 ํซ. ถึง 20 ํซ. นานเป็นเวลา 20 นาที ถึง 40 ชั่วโมง, เพื่อสร้างสารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล เพื่อเริ่มต้นตกสะสม จากสารละลายดังกล่าว d) การทำให้สารละลายของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่มีผลึกล่อ ที่ได้บ่มไว้ในขั้นตอน (c) ข้างต้น เข้มข้นที่อุณหภูมิ -5 ํซ. ถึง 15 ํซ. โดยการระเหยตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่หนึ่งจากสารนั้น ภายใต้ความดันที่ลดลง, ด้วยเหตุนี้ จะให้สารละลายเข้มข้นที่มี 50 มก/มล ถึง 250 มก/มล ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้ละลายและผลึกล่อของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่เหลืออยู่ภายในนั้น e) การผสมสารละลายเข้มข้นของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่มีผลึกล่อที่คงเหลืออยู่ดังที่ได้มาในขั้นตอน d) ข้างต้น กับแอนไฮดรัส อัลคานอล ของ 1 ถึง 5 คาร์บอนอะตอม เป็นตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่สอง ในสัดส่วนของสารเหล่านั้น ที่จำเป็นต่อการลดความเข้มข้นของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้ละลายเป็นความเข้มข้นของ 25 มก./มล. ถึง 125 มก./มล. ของของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ละลายในส่วนผสมที่ได้ของสารละลายเข้มข้นของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล กับอัลคานนอลดังกล่าว ซึ่งยังคงมีผลึกล่อของเซฟดิโทรีน ไพโวซิลที่คงเหลืออยู่ f) การทำให้ส่วนผสมที่ได้ของสารละลายเข้มข้นของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล กับ อัลคานอล ดังที่ได้มาในขั้นตอน (e) ข้างต้น เข้มข้นขึ้น, ที่อุณหภูมิ -5 ํซ. ถึง 15 ํซ. โดยการระเหยตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่หนึ่ง และอัลคานอลจากสารนั้น ภายใต้ความดันที่ลดลง, ด้วยเหตุนั้น จะให้สารละลายเข้มข้น ที่มีเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้ละลายที่ความเข้มข้นของมัน 50 มก./มล. ถึง 250 มก./มล. และผลึกล่อที่คงเหลืออยู่ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล g) การผสมสารละลายเข้มข้น ที่ประกอบด้วยเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้ละลายและผลึกล่อที่คงเหลืออยู่ ดังที่ได้มาในขั้นตอน f) ข้างต้น กับน้ำที่ปริมาตรมากกว่าสารละลายเข้มข้นของเซฟดิโทรีน ไพโวซิลดังกล่าว 1 ถึง 20 เท่า, ที่อุณหภูมิ 0 ํซ ถึง 10ํซ, ด้วยเหตุนั้น จะอำนวยให้สะดวกที่สารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ตกสะสมจากส่วนผสมที่ได้ของสารละลายเข้มข้นของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล กับน้ำดังกล่าว h) การกวนส่วนผสมละลายในน้ำที่ได้ ของสารละลายที่มีเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้ละลาย, น้ำและสารผลึกของเซฟดิโทรีนไพโวซิล ที่ได้ตกสะสม ดังที่ได้มาในขั้นตอน (g) ข้างต้น, ที่อุณหภูมิ 0 ํซ. ถึง 10 ํซ. นานเป็นเวลา 20 ชั่วโมง ถึง 40 ชั่วโมง, ด้วยเหตุนั้น จะส่งผลให้เกิดการเป็นผลึกอย่างสมบูรณ์ ของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล, และ i) การแยกและนำกลับขึ้นมา ของผลึกที่ได้มาในขั้นตอน h) ข้างต้น จากสารละลายที่คงเหลือ, ตามด้วยการทำแห้ง ผลึกที่ได้นำขึ้นมา ภายใต้ความดันที่ลดลง8. The procedure for the preparation of orthorhombic crystals of cedetorine pivocil according to Protection I, consisting of the following steps: a) to i) a) Obtaining the procedure as described in Protection I, thus obtaining orthorhombic crystals of cedetorine pivocil. b) Placing the obtained crystals of cedetorine pivocil as a catalyst in a solution of 10 mg/ml to 50 mg/ml of cedetorine pivocil prepared by dissolving the amorphous cedetorine pivocil in anhydrous, organic solvent I, as described in Protection I. c) Incubating the solution of cedetorine pivocil in organic solvent I, and subsequently in it: The cefditorine pivocil lure crystals added in step b) above, at temperatures of 0°C to 50°C for 10 minutes to 48 hours, yielding good results at temperatures of 0°C to 20°C for 20 minutes to 40 hours, to form cefditorine pivocil crystals for initial deposition from the solution. d) Concentration of the cefditorine pivocil solution containing the lure crystals incubated in step (c) above at temperatures of -5°C to 15°C by evaporating the first organic solvent from the solution. Under reduced pressure, a concentrated solution containing 50 mg/ml to 250 mg/ml of dissolved cefditorine pivosil and the remaining cefditorine pivosil attractant crystals is obtained. e) Mixing the concentrated solution of cefditorine pivosil containing the remaining attractant crystals as obtained in step d) above with anhydrous 1 to 5 carbon atom alkanols as a second organic solvent in the proportions necessary to reduce the concentration of dissolved cefditorine pivosil to a concentration of 25 mg/ml to 125 mg/ml of dissolved cefditorine pivosil in the resulting mixture of concentrated solution of cefditorine pivosil with the aforementioned alkanols, which still contains the cefditorine attractant crystals. f) Concentrating the resulting mixture of concentrated solution of cefditorine pivosil with alkanol as obtained in step (e) above, at temperatures of -5 °C to 15 °C by evaporating the first organic solvent and alkanol from it under reduced pressure, thus obtaining a concentrated solution containing the obtained cefditorine pivosil dissolved at its concentration of 50 mg/ml to 250 mg/ml and the remaining cefditorine pivosil catalyst crystals. g) Mixing the concentrated solution containing the dissolved cefditorine pivosil and the remaining cefditorine pivosil catalyst crystals as obtained in step f) above with water in a volume greater than the concentrated solution of cefditorine pivosil. h) Stirring the resulting aqueous mixture of the dissolved cevditorine pivocil solution, water, and the precipitated cevditorine pivocil crystals from step (g) above, at temperatures of 0°C to 10°C for 20 to 40 hours, will result in the complete crystallization of cevditorine pivocil, and i) Separation and recovery of the crystals obtained in step h) above from the remaining solution, followed by drying of the recovered crystals under reduced pressure.
9. กรรมวิธี ตามข้อถือสิทธิที่ 8, โดยที่สารละลายของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ในตัวทำละลายอินทรีย์ตัวที่หนึ่ง ที่เป็นแอนไฮดรัส ที่ทำการเติมกับผลึกล่อของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ในขั้นตอน b) คือ เช่นสารละลายที่ได้มีการเตรียม โดยการละลายสารอสัณฐานของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ในตัวทำละลายอินทรีย์ที่ถูกคัดเลือกจากเอธิลีน, ไกลคอล, โพรพิลีน ไกลคอล, อะซีโตน, เมทธิล เอทธิล คีโตน, เมทธิล ไอโซ-บิวทิล คีโตน, เตตรา ไฮโดรฟูแรน, ไดออกแซน, อะซิโตไนไตรล์, อัลคิล เอสเทอร์ ที่ต่ำกว่าของกรดอะชิติก, เมทธิล อะชิเตท อย่างจำเพาะ, เอทธิล อะซีเตท, และเอ็น-โพรพิล อะชิเตท, เมทธิลีน คลอไรด์ และคลอโรฟอร์ม, รวมทั้งตัวทำละลายผสมของสารเหล่านั้น สองชนิดหรือมากกว่าและอัลคานอลที่ใช้ในขั้นตอน (e) ถูกคัดเลือกจากเมทธานอล, เอทธานอล, เอ็น-โพรพานอล, ไอโซ-โพรพานอล, เอ็น-บิวทานอล, ไอโซ-บิวทานอล, เซค-บิวทานอล, เทอร์ท-บิวทานอล, เอ็น-เอมิล แอลกอฮอล์, ไอโซ-เอมิล แอลกอฮอล์, เซค-เอมิล แอลกอฮอล์, และเทอร์ท-เอมิล แอลกอออล์, รวมทั้งตัวทำละลายผสมของสารเหล่านั้น สองชนิดหรือมากกว่า9. Procedure pursuant to claim 8, whereby a solution of cevidiorine pivosil in an anhydrous first organic solvent added to the cevidiorine pivosil lure crystals in step b), i.e., a solution prepared by dissolving the amorphous cevidiorine pivosil in an organic solvent selected from ethylene glycol, propylene glycol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl iso-butyl ketone, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitrile, lower alkyl esters of acetic acid, specific methyl acetate, ethyl acetate, and n-propyl acetate, methylene chloride and chloroform, as well as a mixture of those solvents. Two or more of the alkanols used in step (e) are selected from methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, sec-butanol, tert-butanol, n-amyl alcohol, iso-amyl alcohol, sec-amyl alcohol, and tert-amyl alcohol, as well as a solvent mixture of two or more of those substances.
10. กรรมวิธี ตามข้อถือสิทธิที่ 8 โดยที่ขั้นตอน (c) ของการบ่มสารละลายเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่มีผลึกล่อ รวมทั้งขั้นตอน (d) และ (f) ของการทำให้สารละลายของเซฟดิโทรีน ไพโวซิลเข้มข้นขึ้น, จะถูกทำให้เกิดผลที่อุณหภูมิไม่สูงกว่า 10 ํซ.10. The procedure under claim 8, where steps (c) of incubation of the cevidiorine pivocil solution containing the attractant crystal, and steps (d) and (f) of concentration of the cevidiorine pivocil solution, shall be accomplished at a temperature not exceeding 10°C.
11. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมของสารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่มีรูปทรงเป็นออร์โธรอมบิคตามข้อถือสิทธิที่ 1, ซึ่งประกอบด้วย การดำเนินการอย่างเป็นลำดับ ตามขั้นตอน (i) ถึง (iv): (i) ขั้นตอนของการสำเร็จผลจากกรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 4 ของรูปแบบที่หนึ่งของการประดิษฐ์ด้วยเหตุนั้น จะได้สารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่มีรูปทรงเป็นออร์โธรอมบิค (ii) ขั้นตอนของการใส่สารผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้มาจากขั้นตอน (i) เป็นผลึกล่อในสารละลายของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ที่ได้ทำการเตรียมโดยการละลายสารอสัณฐานของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล เป็นความเข้มข้น 10 มก./มล. ถึง 50 มก./มล.ในตัวทำละลายอินทรีย์ที่เป็นแอนไฮดรัส ที่คัดเลือกจากเอทธีลีน ไกลคอล, โพรพิลีน ไกลคอล อะซีโตน, เมทธิล เอทธิล คีโตน, เมทธิล ไอโซ-บิวทิล คีโตน, เตตราไฮโดรฟูแรน, ไดออกเซน, อะซิโตไนไตร์ล, อัลคิล เอสเทอร์ที่ต่ำกว่า ของกรดอะซิติก, เมทธิล อะซิเตท อย่างจำเพาะ, เอทธิล อะซิเตท, และเอ็น-โพรพิล อะซิเตท, เมทธิลลีน คลอไรด์, คลอโรฟอร์ม, และตัวทำละลายผสมสองชนิดหรือมากกว่า ของสารเหล่านั้น, รวมทั้งเมทธานอล เอทธานอล, ไอโซ-โพรพานอล, เอ็น-บิวทานอล, ไอโซ-บิวทานอล, เซค-บิวทานอล, เทอร์ท-บิวทานอล, เอ็น-เอมิล แอลกอฮอล์, ไอโซ-เอมิล แอลกอฮอล์, เซค-เอมิค แอลกอฮอล์, เทอร์ท-เอมิล แอลกอฮอล์, และตัวทำละลายผสมสองชนิดหรือมากกว่าของสารเหล่านั้น (iii) ขั้นตอนของการกวนส่วนผสมที่ได้ ของสารละลายของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ในตัวทำละลายอินทรีย์ที่มีผลึกล่อของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ดังที่ได้มาในขั้นตอน (ii) ที่อุณหภูมิไม่สูงไปกว่า 10 ํซ, นานเป็นเวลาที่เพียงพอ ที่จะอำนวยให้เกิดเป็นผลึกของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ในสารละลาย, และ (iv) การคัดแยกและการนำกลับขึ้นมา ของสารผลึกที่ได้ตกสะสมของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล จากสารละลายที่คงเหลืออยู่ โดยการกรองหรือการเซนตริฟิวจ์, ตามด้วยการทำให้แห้งของผลึกที่ได้นำขึ้นมาของเซฟดิโทรีน ไพโวซิล ภายใต้ความดันที่ลดลง11. Procedure for the preparation of orthorhombic crystalline cefditorine pivocil according to Protection I, consisting of the following sequence of steps (i) to (iv): (i) Step for the completion of the procedure according to Protection I of the first form of fabrication, thus obtaining orthorhombic crystalline cefditorine pivocil; (ii) Step for the insertion of the crystalline cefditorine pivocil obtained from step (i) as a catalyst in a solution of cefditorine pivocil prepared by dissolving amorphous cefditorine pivocil in concentrations of 10 mg/ml to 50 mg/ml in anhydrous organic solvent. Selected from ethylene glycol, propylene glycol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl iso-butyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, lower alkyl esters of acetic acid, specifically methyl acetate, ethyl acetate, and n-propyl acetate, methylene chloride, chloroform, and two or more mixtures of these solvents, including methanol, ethanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, sec-butanol, tert-butanol, n-amyl alcohol, iso-amyl alcohol, sec-amyl alcohol, tert-amyl alcohol, and two or more mixtures of these solvents (iii) Stirring step of the resulting mixture. (ii) the formation of a solution of cefditorine pivosil in an organic solvent containing the cefditorine pivosil crystals as obtained in step (ii) at a temperature not exceeding 10°C, for a sufficient time to allow the formation of cefditorine pivosil crystals in solution, and (iv) the separation and recovery of the accumulated cefditorine pivosil crystals from the remaining solution by filtration or centrifuge, followed by drying of the recovered cefditorine pivosil crystals under reduced pressure.