Claims (20)
1. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเบสอิสระราซามิกซิทาโลแพรม หรือเกลือแอซิดแอดดิชันของ สิ่งดังกล่าว และ/หรือ R- หรือ S-ซิทาโลแพรม เป็นเบสอิสระ หรือเกลือแอซิดแอดดิชันของสิ่ง ดังกล่าว โดยการแยกของของผสมของ R- หรือ S-ซิทาโลแพรม ที่มีอิแนนทิโอเมอร์หนึ่งชนิด มากกว่า 50% ให้เป็นส่วนที่ประกอบด้วยราซามิกซิทาโลแพรม และ/หรือส่วนของ S-ซิทาโลแพรม หรือ R-ซิทาโลแพรม ที่มีลักษณะที่ว่า i) ซิทาโลแพรมตกตะกอนจากตัวทำละลายเป็นเบสอิสระ หรือเป็นเกลือแอซิด แอดดิชันของสิ่งดังกล่าว ii) ตะกอนที่เกิดขึ้นถูกแยกออกจากสารละลายหลังตกผลึก (mother liquor) iia) ถ้าตะกอนเป็นผลึก อาจเลือกให้มันถูกตกผลึกอีกครั้งหรือหลายครั้ง เพื่อ เกิดเป็นราซามิกซิทาโลแพรม และหลังจากนั้น อาจเลือกให้ถูกเปลี่ยนรูป ไปเป็นเกลือแอซิดแอดดิชันของสิ่งดังกล่าว iib) ถ้าตะกอนไม่เป็นผลึก อาจเลือกให้ทำซ้ำขั้นตอน i) และii) จนกระทั่งได้ ตะกอนผลึก และตะกอนผลึกถูกตกผลึกอีกครั้ง หรือหลายครั้ง เพื่อเกิดเป็น ราซามิกซิทาโลแพรม และหลังจากนั้น อาจเลือกให้ถูกเปลี่ยนรูปไปเป็น เกลือแอซิดแอดดิชันของสิ่งดังกล่าว iii) สารละลายหลังตกผลึกอาจเลือกให้ถูกทำให้บริสุทธิ์ต่อไป และแยก S-ซิทาโลแพรม หรือ R-ซิทาโลแพรมออกจากสารละลายหลังตกผลึก และอาจเลือกให้ถูกเปลี่ยนรูป ไปเป็นเกลือแอซิดแอดดิชันของสิ่งดังกล่าว1. The procedure for preparing free base rasamic citalopram or its acid addition salt, and/or R- or S-citalopram as the free base or its acid addition salt, involves separating a mixture of R- or S-citalopram containing more than 50% of one enantiomer into a fraction composed of rasamic citalopram and/or S-citalopram or R-citalopram in the following manner: i) citalopram precipitates from the solvent as a free base or its acid addition salt; ii) the resulting precipitate is separated from the mother liquor after crystallization; iia) if the precipitate is crystalline, it may be selectively recrystallized one or more times to form rasamic citalopram, and then selectively transformed into its acid addition salt; iib) if the precipitate is non-crystalline, steps i) and ii) may be repeated until a crystalline precipitate is obtained, and the crystalline precipitate is recrystallized one or more times. iii) The post-crystallization solution may be further purified, and S-citalopram or R-citalopram may be separated from the post-crystallization solution and may be selectively transformed into the acid addition salts of the substance.
2. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 สำหรับการเตรียมของ S-ซิทาโลแพรม หรือ R- ซิทาโลแพรมที่มีลักษณะที่ว่า i) ซิทาโลแพรมในของผสมของ R- และ S-ซิทาโลแพรม ตกตะกอนจากตัวทำละลาย เป็นเบสอิสระ หรือเกลือแอซิดแอดดิชันของสิ่งดังกล่าว ii) ตะกอนที่เกิดขึ้นถูกแยกออกจากสารละลายหลังตกผลึก และ iii) สารละลายหลังตกผลึกอาจเลือกให้ถูกทำให้บริสุทธิ์ต่อไป และแยก S-ซิทาโลแพรม หรือ R-ซิทาโลแพรมออกจากสารละลายหลังตกผลึก และอาจเลือกให้ถูกเปลี่ยนรูป ไปเป็นเกลือแอซิดแอดดิชันของสิ่งดังกล่าว2. The procedure under claim 1 for the preparation of S-citalopram or R-citalopram is such that i) citalopram in a mixture of R- and S-citalopram is precipitated from the solvent as a free base or acid addition salt of such, ii) the precipitate is separated from the crystallization solution, and iii) the crystallization solution may be selectively purified, and S-citalopram or R-citalopram may be selectively transformed into acid addition salts of such.
3. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 สำหรับการเตรียมของราซามิกซิทาโลแพรมที่มีลักษณะที่ ว่า i) ซิทาโลแพรมในชองผสมของ R-และ S- ซิทาโลแพรามตกตะกอนจากตัวทำละลาย เป็นเบสอิสระ หรือเป็นเกลือแอซิดแอดดิชันของสิ่งดังกล่าว ii) ตะกอนที่เกิดขึ้นถูกแยกออกจากสารละลายหลังตกผลึก iia) ถ้าตะกอนเป็นผลึก อาจเลือกให้มันถูกตกผลึกอีกครั้ง หรือหลายครั้ง เพื่อ เกิดเป็นราซามิกซิทาโลแพรม และหลังจากนั้นอาจเลือกให้ถูกเปลี่ยนรูปไป เป็นเกลือแอซิดแอดดิชันของสิ่งดังกล่าว iib) ถ้าตะกอนไม่เป็นผลึก อาจเลือกให้ทำซ้ำขั้นตอน i) และii) จนกระทั่งได้ ตะกอนผลึก และตะกอนผลึกถูกตกผลึกอีกครั้ง หรือหลายครั้ง เพื่อเกิดเป็น ราซามิกซิทาโลแพรม และหลังจากนั้นอาจเลือกให้ถูกเปลี่ยนรูปไปเป็น เกลือแอซิดแอดดิชันของสิ่งดังกล่าว3. Procedures under Recourse I for the preparation of rasamic citalopram such that: i) citalopram in a mixture of R- and S- citalopram is precipitated from the solvent as a free base or as an acid addition salt of the latter; ii) the resulting precipitate is separated from the solution after crystallization; iia) if the precipitate is crystalline, it may be selectively recrystallized one or more times to form rasamic citalopram and subsequently selectively transformed into an acid addition salt of the latter; iib) if the precipitate is non-crystalline, steps i) and ii) may be repeated until a crystalline precipitate is obtained, and the crystalline precipitate is recrystallized one or more times to form rasamic citalopram and subsequently selectively transformed into an acid addition salt of the latter.
4. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-3 ข้อใดข้อหนึ่งที่มีลักษณะที่ว่ากรดที่ใช้สำหรับการ เตรียมของซิทาโลแพรมในขั้นตอนที่ i) คือ กรด ซึ่งทำให้ของผสมของ R- และS-อิแนนทิโอเมอร์ ตกตะกอน และเหลือสารละลายหลังตกผลึกที่เต็มไปด้วยอิแนนทิโอเมอร์ S- หรือ R- ของ ซิทาโลแพรม4. Any of the procedures under claims 1-3 are characterized by the acid used for the preparation of citalopram in step i) being an acid that causes the mixture of R- and S-enantiomers to precipitate, leaving a post-crystallization solution full of S- or R-enantiomers of citalopram.
5. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-4 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งเกลือตกตะกอนอยู่ในรูปในขั้นตอน i) คือ เกลือไฮโดรโบรไมด์ที่ควรใช้ในรูปผลึก5. Any of the processes under claims 1-4, in which the precipitated salt is in the form in step i), is hydrobromide salt that should be used in crystalline form.
6. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-4 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งเบสอิสะรตกตะกอน ในขั้นตอน i)6. Any of the procedures under claims 1-4 in which the base is precipitated in step i).
7. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-3 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะที่ว่าของผสมของ R- และ S- ซิทาโลแพรม มี S-ซิทาโลแพรม มากกว่า 50% หรือที่ควรใช้มากกว่า S- ซิทาโลแพรม มากกว่า 90%7. Any of the processes under claims 1-3 that result in a mixture of R- and S-citalopram containing more than 50% S-citalopram, or that require more than 90% S-citalopram.
8. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-2 หรือ 4-7 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะที่ว่าของผสมของ S- ซิทาโลแพรมถูกแยกออกจากสารละลายหลังตกผลึกด้วยการระเหยและหลังจากนั้น อาจเลือกให้ถูก เปลี่ยนรูปไปเป็นเกลือแอซิดแอดดิชันของสิ่งดังกล่าวที่ควรใช้เกลือออกซาเลท8. Any of the procedures under claims 1-2 or 4-7, in which the mixture of S-sitalopram is separated from the solution after crystallization by evaporation and subsequently selectively transformed into an acid salt, the addition of which should be an oxalate salt.
9. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-2 หรือ 4-7 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะที่ว่าสารละลายหลัง ตกผลึกเป็นกรด และ S-ซิทาโลแพรมถูกแยกออกจากสารละลายหลังตกผลึกด้วยการทำให้สารละลาย หลังตกผลึกเป็นเบส ตามด้วยการแยกวัฏภาค หรือการสกัดด้วยตัวทำละลาย และการระเหยออกของ ตัวทำละลาย และหลังจากนั้นอาจเลือกให้มีการเปลี่ยนรูปของ S-ซิทาโลแพรม ไปเป็นเกลือแอซิด แอดดิชันของสิ่งดังกล่าวที่ควรใช้เกลือออกซาเลท9. Any of the procedures under claims 1-2 or 4-7 shall be such that the post-crystallization solution is acidic and S-citalopram is separated from the post-crystallization solution by basicization followed by phase separation or solvent extraction and solvent evaporation, and subsequently, the S-citalopram may be optionally converted to an acid salt, with the addition of an oxalate salt.
10. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-2 หรือ 4-9 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งสารละลายหลังตกผลึกถูกทำ ให้ตกตะกอนของซิทาโลแพรมอีกครั้งหนึ่ง หรือหลายครั้ง ดังที่ได้บรรยายไว้ในขั้น i)ก่อนการแยก ของ R- หรือ S- ซิทาโลแพรมออกจากสารละลายหลังตกผลึก10. Any of the procedures under claims 1-2 or 4-9 in which the post-crystallization solution is re-precipitated of citalopram as described in step i) before the separation of R- or S- citalopram from the post-crystallization solution.
11. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-9 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะที่ว่าของผสมของ R- และ S- ซิทาโลแพรมที่มี S-อิแนนทิโอเมอร์ มากกว่า 50% ถูกเตรียมขึ้นจากของผสมของ R- และ S-4-[4- (ไดเมทิลอะมิโน)-1-(4'-ฟลูออโรเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิบิวทิล]-3-(ไฮดรอกซิเมทิล)-เบนโซไนไทรล์ ที่มี S-อิแนนทิโอเมอร์มากกว่า 50% ด้วยการเกิดของหมู่เอสเทอร์ที่ไว และหลังจากนั้นเกิดการปิดวงใน สภาพที่เป็นเบส11. Any of the procedures under claims 1-9, in which a mixture of R- and S- citalopram containing more than 50% S-enantiomer is prepared from a mixture of R- and S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile containing more than 50% S-enantiomer by the formation of a reactive ester group and subsequent ring closure in a basic condition.
12. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-9 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะที่ว่าของผสมของ R- และ S- ซิทาโลแพรมที่มี R-อิแนนทิโอเมอร์ มากกว่า 50% ถูกเตรียมขึ้นจากของผสมของ R- และ S-4-[4- (ไดเมทิลอะมิโน)-1-(4'-ฟลูออโรเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิบิวทิล]-3-(ไฮดรอกซิเมทิล)-เบนโซไนไทรล์ ที่มี R-อิแนนทิโอเมอร์มากกว่า 50% ด้วยการเกิดของหมู่เอสเทอร์ที่ไว และหลังจากนั้นเกิดการปิดวงใน สภาพที่เป็นเบส12. Any of the procedures under claims 1-9, in which a mixture of R- and S- citalopram containing more than 50% R-enantiomer is prepared from a mixture of R- and S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile containing more than 50% R-enantiomer by the formation of a reactive ester group and subsequent ring closure in a basic condition.
13. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-9 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะที่ว่าของผสมของ R- และ S- ซิทาโลแพรมที่มี S-อิแนนทิโอเมอร์ มากกว่า 50% ถูกเตรียมขึ้นจากของผสมของ R- และ S-4-[4- (ไดเมทิลอะมิโน)-1-(4'-ฟลูออโรเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิบิวทิล]-3-(ไฮดรอกซิเมทิล)-เบนโซไนไทรล์ ที่มี R-อิแนนทิโอเมอร์ มากกว่า 50% ด้วยการปิดวงโดยมีกรดอยู่ด้วย13. Any of the procedures under claims 1-9, in which a mixture of R- and S- citalopram containing more than 50% S-enantiomer is prepared from a mixture of R- and S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile containing more than 50% R-enantiomer by the presence of an acid ring closure.
14. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1-9 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะที่ว่าของผสมของ R- และ S- ซิทาโลแพรมที่มี R-อิแนนทิโอเมอร์ มากกว่า 50% ถูกเตรียมขึ้นจากของผสมของ R- และ S-4-[4- (ไดเมทิลอะมิโน)-1-(4'-ฟลูออโรเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิบิวทิล]-3-(ไฮดรอกซิเมทิล)-เบนโซไนไทรล์ ที่มี S-อิแนนทิโอเมอร์มากกว่า 50% ด้วยการปิดวงโดยมีกรดอยู่ด้วย14. Any of the procedures under claims 1-9 in which a mixture of R- and S- citalopram containing more than 50% R-enantiomer is prepared from a mixture of R- and S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile containing more than 50% S-enantiomer by the presence of an acid ring closure.
15. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมของของผสมของ R- และ S-ซิทาโลแพรม ที่มี S- อิแนนทิโอเมอร์ มากกว่า 50% ซึ่งมีลักษณะที่ว่าของผสมของ R- และ S-4-[4-(ไดเมทิลอะมิโน)-1- (4'-ฟลูออโรเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิบิวทิล]-3-(ไฮดรอกซิเมทิล)-เบนโซไนไทรล์ที่มี R-อิแนนทิโอเมอร์ มากกว่า 50% ด้วยการปิดวงโดยมีกรดอยู่ด้วย15. Procedure for the preparation of a mixture of R- and S-cetalopram with more than 50% S-enantiomer characterized by the formation of a ring-closure mixture of R- and S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile with more than 50% R-enantiomer by the presence of an acid.
16. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมของของผสมของ R- และ S- ซิทาโลแพรม ที่มี R- อิแนนทิโอเมอร์ มากกว่า 50% ซึ่งมีลักษณะที่ว่าของผสมของ R- และ S-4-[4-(ไดเมทิลอะมิโน)-1- (4'-ฟลูออโรเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิบิวทิล]-3-(ไฮดรอกซิเมทิล)-เบนโซไนไทรล์ ที่มี S-อิแนนทิโอเมอร์ มากกว่า 50% ได้รับการปิดวงโดยมีกรดอยู่ด้วย16. Procedure for the preparation of a mixture of R- and S- citalopram containing more than 50% R- enantiomer characterized by the presence of an acid-sealed ring of the mixture of R- and S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile containing more than 50% S- enantiomer.
17. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 12,13 หรือ 15 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะที่ว่าสารตั้งต้นมี มากกว่า 90% ของ R-4-[4-(ไดเมทิลอะมิโน)-1-(4'-ฟลูออโรเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิบิวทิล]-3-(ไฮดรอกซิ เมทิล)-เบนโซไนไทรล์ เมื่อเปรียบเทียบกับที่มี S-4-[4-(ไดเมทิลอะมิโน)-1-(4'-ฟลูออโรเฟนิล)-1- ไฮดรอกซิบิวทิล]-3-(ไฮดรอกซิเมทิล)-เบนโซไนไทรล์17. Any process under claim 12, 13, or 15 that is characterized by the presence of more than 90% of the starting material being R-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile when compared to that containing S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile.
18. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 17 ซึ่งมีลักษณะที่ว่าความบริสุทธิ์ด้านอิแนนทิโอเมอริกของ สารตั้งต้นR-4-[4-(ไดเมทิลอะมิโน)-1-(4'-ฟลูออโรเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิบิวทิล]-3-(ไฮดรอกซิเมทิล)- เบนโซไนไทรล์ มากกว่า 90%18. The process purified under claim 17 is characterized by the enantiomeric purity of the starting material R-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile being greater than 90%.
19. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 13-16 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งมีลักษณะที่ว่ากรดที่ใช้ในปฏิกิริยา การปิดวง คือกรดแร่, กรดคาร์บอกซิลิก หรือกรดซัลโฟนิก หรืออนุพันธ์19. Any of the processes under claims 13-16 that involve an acid used in the ring-closing reaction being a mineral acid, carboxylic acid, or sulfonic acid, or its derivatives.
20. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อที่ 19 ซึ่งมีลักษณะที่ว่ากรด คือ H2SO4 หรือ H3PO420. The process under claim 19, which involves an acid, namely H2SO4 or H3PO4.