TH56143A - สารประกอบเชิงซ้อนที่เสถียรของสารประกอบที่ละลายตัวได้น้อย - Google Patents

Abstract

DC60 (01/10/42) ได้เปิดเผยถึงสารประกอบเชิงซ้อนที่ไม่ละลายในน้ำที่เสถียรของสารประกอบละลาย ตัวได้น้อยที่ละลายกระจายตัวในลักษณะ โมเลกุลในโพลิเมอร์ที่มีประจุไม่ละลายในน้ำ โพลิเมอร์ ที่มี ประจุไม่ละลายตัวได้ที่ใช้นั้นจะมีน้ำหนักโมเลกุลมากกว่า 80,000D และมีอุณหภูมิเปลี่ยน สถานะคล้ายแก้วที่เท่ากับหรือ มากกว่า 50 องศาเซลเซียส สารประกอบดังกล่าวได้ทำให้ตก ตะกอน เป็นเม็ดเล้กจิ๋วในโพลิเมอร์ที่มีประจุในรูปที่ไม่ตกผลึก สารประกอบเชิงซ้อนตามการ ประดิษฐ์นี้จะเพิ่มความให้ผลในทาง ชีวภาพเป็นอย่างมากของสารประกอบออกฤทธิ์เพื่อใช้รักษา โรค ที่ละลายตัวได้น้อย ได้เปิดเผยถึงสารประกอบเชิงซ้อนที่ไม่ละลายในน้ำที่เสถียรของสารประกอบละลายตัวได้น้อยที่ละลายกระจายตัวในลักษณะ โมเลกุลในโพลิเมอร์ที่มีประจุไม่ละลายในน้ำ โพลิเมอร์ที่มี ประจุไม่ละลายตัวได้ที่ใช้นั้นจะมีน้ำหนักดมเลกุลมากกว่า 80,000D และมีอุณหภูมิเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้วที่เท่ากับหรือ มากกว่า 50 องศาเซลเซียส สารประกอบดังกล่าวได้ทำให้ตกตะกอน เป็นเม็ดเล้กจิ๋วในโพลิเมอร์ที่มีประจุในรูปที่ไม่ตกผลึก สารประกอบเชิงซ้อนตามการประดิษฐ์นี้จะเพิ่มความให้ผลในทาง ชีวภาพเป็นอย่างมากของสารประกอบออกฤทธิ์เพื่อใช้รักษาโรค ที่ละลายตัวได้น้อย

Claims (45)

แก้ไข 22/01/2562 หน้า 1 ของจำนวน 7 หน้า ข้อถือสิทธิ 1. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยสารเชิงซ้อนที่ไม่ละลายน้ำของ สารประกอบอะมอร์ฟัสที่เสถียรที่ออกฤทธิ์ทางการบำบัดโรค, และแอนไอออนิกโพลีเมอร์ที่ไม่ละลายน้ำ ซึ่งมีน้ำหนักโมเลกุลที่เกินกว่า 80,000 D และอุณหภูมิเปลี่ยนให้เป็นสถานะคล้ายแก้วเท่ากับหรือเกินกว่า 50 องศาเซลเซียส และสารตัวพา โดยที่สารประกอบที่ออกฤทธิ์ทางการบำบัดโรคถูกคัดเลือกจากกลุ่มที่ ประกอบด้วยสารประกอบของสูตร (โครงสร้างทางเคมี) I, (โครงสร้างทางเคมี) II, (โครงสร้างทางเคมี) III, ----------------------------------------------------------------------------------------------------

1. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยสารประกอบเชิงซ้อนออกฤทธิ์ในการรักษาโรคที่ไม่ละลายในน้ำ, สารประกอบไม่ตก ผลึกที่เสถียรและโพลิเมอร์ชนิดที่มีประจุที่ไม่ละลายในน้ำ ที่ซึ่งมีน้ำหนักโมเลกุลประมาณมากกว่า 80,000D และมี อุณหภูมิเปลี่ยนให้เป็นสถานะคล้ายแก้วที่เท่ากับหรือประมาณ มากกว่า 50 องศาเซลเซียส, และมีสารตัวพา

2. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่สาร ประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคนั้นเป็นสารประกอบที่ซึ่งละลาย ได้น้อยเมื่ออยู่ในรูปผลึก

3. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 2, โดยที่สาร ประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคที่ละลายได้น้อยที่อยู่ในรูป ผลึกของมันนั้นจะมีความสามารถละลายตัวได้ที่น้อยกว่า มิลลิกรัม/มิลิลิตรในสารละลายในน้ำ

4. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุนั้นจะเป็นโพลิเมอร์ที่มีประจุบวก

5. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 4, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุบวกนั้นคือโคโพลิเมอร์ของไตเมทธิลามิโน เอทธิลเมทธาคริเลท และเมทธาคริลิก เอสเตอร์ ที่เป็นกลาง

6. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 5, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุบวกนั้นคือ Eudragit E(สูตร)

7. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุนั้นจะเป็นโพลิเมอร์ที่มีประจุลบ

8. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 7, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุลบนั้นคือโคโพลิเมอร์ของกรดเมทธาคริลิก และเอทธิล อะคริเลท หรือกรดเมทธาคริลิก และเมทธิล เมทธาค ริเลท

9. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 8, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุลบนั้นได้เลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย Eudragit L100-55(สูตร), Eudragit L-100(สูตร) และ Eudragi S-100(สูตร)

10. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 7, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุลบนั้นได้เลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย โพลี ไวนิล อะซีเทท พธาเลท, เซลลูโลส อะซีเทท พธาเลท, ไฮดร็อก ซี่โพรพิลเมทธิลเซลลูโลส พธาเลท, เซลลูโลส อะซิเทท เทอร์พธาเลท, โพลีไซยาโนอะคริเลท และไฮดร๊อกซี่ โพรพิลเมทธิลเซลลูโลส อะซีทิล ซัคซีเนท, คาร์บ๊อกซี่ เมทธิล เซลลูโลส และไฮดร๊อกซี่โพรพิลเซลลูโลส ชนิดที่มี หมู่แทนที่ที่เป็นโมเลกุลขนาดเล็ก

11. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่ ความสามารถละลายตัวได้ของโพลิเมอร์ที่มีประจุนั้นจะขึ้น อยู่กับค่าความเป็นกรด/ด่าง (pH)

12. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 11, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุนั้นจะไม่ละลายตัวที่ค่า pH มากกว่า ประมาณ 4

13. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุและสารประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาดรคที่ อยู่ในรูปผลึกของมันนั้นทั้งคู่ค่อนข้างจะไม่ละลายตัวที่ ค่า pH มากกว่าประมาณ 4

14. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 11, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุนั้นจะไม่ละลายตัวที่ค่า pH ต่ำกว่า ประมาณ 4

15. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุและสารประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคที่ อยู่ในรูปผลึกของมันนั้นทั้งคู่ค่อนข้างจะไม่ละลายตัวที่ ค่า pH ต่ำกว่าประมาณ 4

16. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่สาร ประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคได้เลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย สารประกอบ (i), (II), (III), (IV), (V), (VI), และ (VII)

17. สารผสมทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบเชิง ซ้อนไม่ละลายในน้ำของสารประกอบ (I) ที่อยู่ในรูปไม่ตกผลึก ที่เสถียรและโพลิเมอร์ที่มีประจุที่ไม่ละลายในน้ำที่ซึ่งจะ มีน้ำหนักโมเลกุลประมาณมากกว่า 80,000D และมีอุณหภูมิ เปลี่ยนสถานะคล้ายแก้วที่เท่ากับหรือประมาณมากกว่า 50 องศา เซลเซียส และสารตัวพา

18. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุนั้นจะมีอยู่ในสารประกอบเชิงซ้อนที่ไม่ละ ลายในน้ำที่ไม่น้อยกว่าประมาณร้อยละ 20 โดยน้ำหนัก

19. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 18, โดยที่ สารประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคจะมีอยุ่ในสารประกอบเชิง ซ้อนที่ไม่ละลายในน้ำนั้นที่ประมาณร้อยละ 0.1 ถึงประมาณ ร้อยละ 80 โดยน้ำหนักของสารประกอบเชิงซ้อนดังกล่าว

20. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 19, โดยที่ สารประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคจะมีอยู่ในสารประกอบเชิง ซ้อนที่ไม่ละลายในน้ำนั้นที่ประมาณร้อยละ 30 ถึงประมาณร้อย ละ 70 โดยน้ำหนักของสารประกอบเชิงซ้อนดังกล่าว

21. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิข้อที่ 20, โดยที่โพ ลิเมอร์ที่มีประจุนั้นจะมีอยู่ในสารประกอบเชิงซ้อนที่ไม่ละ ลายในน้ำประมาณร้อยละ 50 โดยน้ำหนัก, และสารประกอบออกฤทธิ์ ในการรักษาโรคนั้นจะมีอยู่ประมาณร้อยละ 50 โดยน้ำหนักของ สารประกอบเชิงซ้อนดังกล่าว

22. วิธีการสำหรัในการเตรียมตำรับสูตรในทางเภสัชกรรมซึ่ง ประกอบรวมด้วยสารประกอบเชิงซ้อนที่ไม่ละลายในน้ำของสาร ประกอบออกฤทธิ์เร็วในการรักษาโรคที่เสถียร, ไม่ตกผลึกและโพ ลิเมอร์ที่มีประจุซึ่งประกอบรวมด้วย : (a) การทำให้การสารประกอบออกฤทธิ์ในการรักาาโรค และโพลิเ มอร์ที่มีประจุนั้นละลายตัวได้ในตัวทำละลายที่เหมาะสม; (b) การทำให้สารละลายของขั้นตอน (a) สัมผัสกับสารละลายใน น้ำที่ค่า pH ที่ซึ่งโพลิเมอร์ที่มีประจุนั้นละลายตัวได้ น้อยด้วยวิธีดังกล่าวจึงทำให้ได้การตกตะกอนปริมาณจิ๋วให้ กับสารประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคและโพลิเมอร์ที่มีประจุ ในการสารประกอบเชิงซ้อนของสารประกอบโพลิเมอร์; (c) การเตรียมตำรับสูตรทางเภสัชกรรมที่ซึ่งจะประกอบด้วย สารประกอบเชิงซ้อนของ สารประกอบ/โพลิเมอร์ ของขั้นตอน (b) ดังกล่าว

23. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 22, โดยที่ในขั้นตอน (a) นั้น, สารประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคและโพลิเมอร์ที่มี ประจุนั้นได้ละลายตัวในตัวทำละลายที่เลือกจากหมู่ซึ่ง ประกอบด้วย เอทธิล แอลกอฮอล์, เมทธิล แอลกอฮอล์, ไดเมทธิลซัลฟ๊อกไซด์, ไดเมทธิลอะเซทาไมด์, ไดเมทธิล ฟอร์ มาไมด์, N-เมทธิลไพร์โรลิโดน, Transcutol(สูตร) (ที่เป็น ไดเอทธิลีน ไกลคอล โมดนเอทธิล อีเธอร์, ของบริษัท Gattefosse), ไกลโคฟูรัล, โพรพิลีน คาร์บอเนท, เตตร้าไฮดดร ฟูแรน, โพลีเอทธิลีน ไกลคอล และโพรพิลีน ไกลคอล

24. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 22 ที่ซึ่งในขั้นตอน (b) นั้น, การทำให้ตกตะกอนเป็นเม็ดเล็กจิ๋วนั้นได้ดำเนินไปโดย แยกเอาตัวทำละลายออกด้วยการพ่นแห้ง หรือทำลิโอฟิไลซิ่ง (lyophilizing)

25. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 22 ที่ซึ่งในขั้นตอน (a) นั้น, สารประกอบออกฤทธิ์เพื่อใช้รักษาโรคและโพลิเมอร์ที่มี ประจุที่ไม่ละลายตัวได้นั้นได้ทำให้ละลายตัวด้วยการปรับค่า pH

26. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 22 ที่ซึ่งในขั้นตอน (b) แล้วนั้น, ตัวทำละลายที่เหลืออยู่ได้ถูกแยกเอาออก

27. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 26 ที่ซึ่งตัวทำละลายที่ เหลืออยู่นั้นได้แยกเอาออกโดยการล้างสารประกอบเชิงซ้อนของ สารประกอบ/โพลิเมอร์ดังกล่าว

28. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 26 ที่ซึ่งตัวทำละลายที่ เหลืออยู่นั้นได้แกยเอาออกโดยการทำให้กลายเป็นไอหรือการทำ ให้แห้ง

29. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 28 ที่ซึ่งตัวทำละลายที่ เหลืออยู่นั้นได้แยกเอาออกโดยการพ่นแห้ง

30. วิธีการสำหรับในการเตรียมตำรับสูตาทางเภสัชกรรมซึ่ง ประกอบรวมด้วยสารประกอบเชิงซ้อนที่ไม่ละลายในน้ำของสาร ประกอบออกฤทธิ์เพื่อใช้ในการรักษาโรคที่เสถียร, ไม่ตกผลึก และโพลิเมอร์ที่มีประจุซึ่งประกอบรวมด้วย : (a) การทำให้สารประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคที่อยู่รูป ผลึกของมัน และโพลิเมอร์ที่มีประจุนั้นละลายตัวได้ในตัวทำ ละลายชนิดอินทรีย์; (b) การทำให้ผลผลิตของขั้นตอน (a) สัมผัสกับสารละลายในน้ำ ที่ค่า pH ที่ซึ่งโพลิเมอร์ที่มีประจุและสารประกอบออกฤทธิ์ ในการรักษาโรคนั้นจะตกตะกอนเป้นเมทริกซ์ (matrix) ของ สาร ประกอบ/โพลิเมอร์; (c) การล้างเมทริกซ์ของ สารประกอบ/โพลิเมอร์; (d) การทำเมทริกซ์ของ สารประกอบ/โพลิเมอร์ นั้นให้แห้ง ; (e) การเตรียมตำรับสุตรทางเภสัชกรรมซึ่งได้ถูกรวมเข้าไว้ ในเมทรกซ์ของสารประกอบ/โพลิเมอร์ ของขั้นตอน (d) ดัง กล่าวข้งาบนนั้นที่ได้ล้างและทำให้แห้งแล้ว

31. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 30 ที่ซึ่งสารประกอบออก ฤทธิ์ในการรักษาโรคที่ได้ถูกรวมเข้าไว้ในเมทริกซ์ของ สาร ประกอบ/โพลิเมอร์ นั้นโดยส่วนใหญ่จะอยู่ในรูปไม่ตกผลึก

32. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 31 ที่ซึ่งโพลิเมอร์ที่ มีประจุนั้นได้เลือกจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย Eudragit(สูตร) E100, Eudragit(สูตร) L100 Eudragi(สูตร) L-100-55 และ Eudragit (สูตร) S-100

33. วิธีการสำหรับในการเตรียมสารประกอบเชิงซ้อนที่ไม่ละ ลายในน้ำของสารประกอบไม่ตกผลึกที่เสถียรและโพลิเมอร์ที่มี ประจุซึ่งประกอบด้วย : (a) การทำให้สารประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคและโพลิเมอร์ ที่มีประจุนั้นหลอมละลายเข้าด้วยกัน; และ (b) การทำให้ของผสมที่ได้จากขั้นตอน (a) นั้นเย็นตัวลง

34. วิธีการสำหรับในการเตรยมตำรับสูตรทางเภสัชกรรมซึ่ง ประกอบรวมด้วยสารประกอบเชิงซ้อนไม่ละลายในน้ำของสารประกอบ ไม่ตกผลึกที่เสถียรและดพลิเมอร์ที่มีประจุซึ่งประกอบรวม ด้วย : (a) การทำให้สารประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคและโพลิเมอร์ ที่มีประจุนั้นละลายตัวในในของเหลวที่วิกฤตยิ่งยวด; (b) การแยกเอาออกของของเหลวที่วิกฤตยิ่งยวดที่ได้นั้นใน การทำให้ตกตะกอนเป้นเม็ดเล็กจิ๋วของสารประกอบออกฤทธิ์ในการ รักษาโรคในโพลิเมอรืเมทริกซ์นั้น; และ (c) การเตรียมตำรับสูตรทางเภสัชกรรมที่ซึ่งประกอบด้วยผล ผลิตของขั้นตอน (b) ดังกล่าว

35. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 34 ที่ซึ่งของเหลวที่ วิกฤตยิ่งยวดที่ใช้ในขั้นตอน (a) นั้นได้เลือกจากหมู่ซึ่ง ประกอบด้วยไนโตรเจนเหลวและคาร์บอนไดอ๊อกไซด์เหลว

36. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 34 ที่ซึ่งการแยกเอาออก ของของเหลวที่วิกฤตยิ่งยวดในขั้นตอน (b) ทำให้บรรลุได้ด้วย การทำให้ระเหยกลายเป็นไอ

37. วิธีการของข้อถือสิทธิข้อที่ 22, 30, 33, 34 หรือ 35 นั้น ที่ซึ่งสารประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคได้เลือกจาก หมู่ซึ่งประกอบด้วยสารประกอบ (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) และ (VII)

38. สารประกอบเชิงซ้อนไม่ละลายในน้ำที่เสถียรนั้นเตรียม ได้โดย : (a) การทำให้สารประกอบ (I) และโพลิเมอร์ที่มีประจุที่ไม่ ละลายในน้ำที่มีน้ำหนักดมเลกุลมากกว่า 80,000D และมี อุณหภูมิเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้วที่เท่ากับหรือมากกว่า 50 องศาเซลเซียส ในตัวทำละลายที่เหมาะสม ; และ (b) การทำให้สารประกอบ (I) และโพลิเมอร์ที่มีประจุนั้นตก ตะกอนร่วมกันเป็นสารประกอบเชิงซ้อนของ สารประกอบ/โพลิเมอร์

39. สารประกอบเชิงซ้อนของข้อถือสิทธิข้อที่ 38 ที่ซึ่งการ ทำให้ตกตะกอนในขั้นตอน (b) นั้นทำให้ได้ดดยการทำให้สารละ ลายของขั้นตอน (a) นั้นสัมผัสกับสารละลายในน้ำที่ค่า pH ที่ซึ่งโพลิเมอร์ที่มีประจุนั้นละลายตัวได้น้อย

40. สารประกอบเชิงซ้อนที่ไม่ละลายในน้ำซึ่งประกอบรวมด้วย สารประกอบไม่ตกผลึกที่เสถียรและโพลิเมอร์ที่มีประจุที่ไม่ ละลายในน้ำที่ซึ่งจะมีน้ำหนักโมเลกุลมากกว่า 80,000D และมี อุณหภูมิเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้วที่เท่ากับหรือมากกว่า 50 องศาเซลเซียส

41. สารประกอบเชิงซ้อนของข้อถือสิทธิข้อที่ 40 ที่ซึ่งสาร ประกอบไม่ตกผลึกนั้นจะละลายได้น้อยเมื่ออยู่ในรูปผลึก

42. สารประกอบเชิงซ้อนที่ไม่ละลายในน้ำซึ่งประกอบรวมด้วย สารประกอบไม่ตกผลึกที่เสถียรและโพลิเมอร์ที่มีประจุที่ไม่ ละลายในน้ำที่ซึ่งจะมีน้ำหนักโมเลกุลมากกว่า 80,000D และมี อุณหภูมิเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้วที่เท่ากับหรือมากกว่า 50 องศาเซลเซียส

43. วิธีการสำหรับในการทำสารประกอบที่ไม่ตกผลึกนั้นให้ เสถียรซึ่งประกอบรวมด้วยการทำให้สารประกอบละลายกระจายตัวใน ลักษณะโมเลกุลในโพลิเมอร์ที่มีประจุที่ไม่ละลายใน้น้ำที่ ซึ่งมีน้ำหนักโมเลกุลมากกว่า 80,000D และมีอุณหภูมิเปลี่ยน สถานะคล้ายแก้วที่เท่ากับหรือมากกว่า 50 องศาเซลเซียส

44. วิธีการสำหรับในการเปลี่ยนรูปของสารประกอบที่ละลายได้ น้อยให้ไปอยู่ในรูปที่ไม่ตกผลึกที่เสถียรของสารประกอบดัง กล่าวซึ่งประกอบรวมด้วยการทำให้สารประกอบละลายกระจายตัวใน ลักษณะโมเลกุลที่ไม่ละลายในน้ำ ที่ซึ่งมีน้ำหนักโมเลกุลมาก กว่า 80,000D และมีอุณหภูมิเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้วที่เท่า กับหรือมากกว่า 50 องศาเซลเซียส

45. สารประกอบออกฤทธิ์ในการรักษาโรคที่อยู่ในรูปไม่ตกผลึก ที่เสถียรนั้นได้ละลายกระจายตัวในลักษณะโมเลกุลในโพลิเมอร์ ที่มีประจุที่ไม่ละลายในน้ำ ที่ซึ่งมีน้ำหนักโมเลกุลมาก กว่า 80,000D และมีอุณหภูมิเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้วที่เท่า กับหรือมากกว่า 50 องศาเซลเซียส (ข้อถือสิทธิ 45 ข้อ, 5 หน้า, 7 รูป)