Claims (16)
1. กระบวนการสำหรับการเกิดเป็นเกลือแคลเซียมของ (E)-7-[4-(4-ฟลูออโรเฟนิล)-6- ไอโซโพรพิล-2-[เมธิล(เมธิลซัลฟอนิล)อะมิโน]ไพริมิดิน-5-อิล](3R,5S)-3,5-ไดไฮดรอกซิเฮพท-6- อีโนอิก แอซิด ซึ่งประกอบรวมด้วยขั้นตอน a) ถึง g) : a) ปฏิกิริยาของ (1-6c) แอลคิล เอสเทอร์ของ (E)-(6-{2-[4-(4-ฟลูออโรเฟนิล)-6-ไอโซโพรพิล- 2-[เมธิล(เมธิลซัลฟอนิล)อะมิโน]ไพริมิดิน-5-อิล]ไวนิล)(4R,6S)-2,2-ไดเมธิล[1,3]ไดอ็อกแซน-4-อิล) อะซิติก แอซิตในตัวทำละลายอินทรีย์ที่สามารถละลายผสมกับน้ำได้กับกรดแอคเควียสที่อุณหภูมิ 35-50 องศาเซลเซียส; b) ปฏิกิริยาของสารละลายที่ได้กับไฮดรอกไซด์ของโลหะแอลคาไลแอคเควียส และโดยเลือกได้ คือ การล้างสารละลายเกลือโลหะแอลคาไลที่ได้ด้วยตัวทำละลายอินทรีย์ที่เหมาะสม ที่ซึ่ง ตัวทำลายที่เหมาะสมคือตัวทำละลายอินทรีย์ที่ไม่สามารถผสมกับน้ำได้แต่สามารถผสมกับตัวทำ ละลายอินทรีย์ที่สามารถผสมน้ำได้ที่ใช้ในขั้นตอน a); c) การปรับ pH ของสารละลายถึง pH9-10.5 โดยการเติมกรดไฮโดรคลอริกแอคเควียส d) การกำจัดตัวทำละลายอินทรีย์ที่สามารถละลายผสมกับน้ำได้; e) การกรองของผสมที่ได้ อย่างเป็นทางเลือก; f) การเติมเกลือแคลเซียมที่ละลายน้ำได้ยังสิ่งกรองจนกระทั่งเกิดเป็นเกลือแคลเซียมของ (E)-7- [4-(4-ฟลูออโรเฟนิล)-6-ไอโซโพรพิล-2-[เมธิล(เมธิลซัลฟอนิล)อะมิโน]ไพริมิดิน-5-อิล](3R,5S)-3,5- ไดไฮดรอกซิเฮพท-6-อีโนอิก แอซิด; และ g) การแยกผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน f)1. The process for the formation of calcium salts. (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihydroxyheptophan-6-enoic acid, which is composed of steps a) to g): a) Reaction of (1-6c) alkyl ester of (E)-(6-{2-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-il]vinyl)(4R,6S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4-il) acetic acid in aqueous organic solvent with aqueous acid at temperatures of 35-50 °C; b) Reaction of the resulting solution with aqueous alkali metal hydroxide; and, optionally, washing of the alkali metal salt solution with a suitable organic solvent, where the suitable solvent is an organic solvent that is insoluble in water but miscible with the water-soluble organic solvent used in step a); c) Adjusting the pH of the solution to pH9-10.5 by adding aqueous hydrochloric acid; d) Removal of the water-soluble organic solvent; e) Optionally, filtration of the resulting mixture; f) Addition of water-soluble calcium salts to the filter until calcium salts of (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhepth-6-enoic acid are formed; and g) Separation of the products of step f).
2. กระบวนการดังอ้างสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งตัวทำละ ลายอินทรีย์ที่สามารถละลายผสม กับน้ำได้ คืออะซิโทไนไทรล2. The process claimed in claim 1, in which the water-soluble organic solvent is acetonitrile.
3. กระบวนการดังอ้างสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิ 1 หรือข้อถือ สิทธิ 2 ซึ่งในขั้นตอน a) กรดในน้ำ ดังกล่าว คือกรดไฮโดรคลอ ริก3. The process claimed in Reputation 1 or Reputation 2, in which step a) the acid in water is hydrochloric acid.
4. กระบวนการดังได้อ้างสิทธิไว้ในข้อหนึ่งข้อใดในข้อถือ สิทธิก่อนหน้าซึ่งในขั้นตอน b) ประกอบรวมด้วย : ปฏิกิริยา ของสารละลายที่ได้กับโซเดียม ไฮดรอกไซต์ในน้ำ และการล้าง สารละลาย เกลือโซเดียมในน้ำที่ได้ด้วยตัวทำละลาย ไฮโดรคาร์บอน , เอสเทอร์ หรืออีเธอร์ที่เหมาะสม4. The process as claimed in one of the preceding claims, in step b), includes: the reaction of the resulting solution with aqueous sodium hydroxide and the washing of the aqueous sodium salt solution with a suitable hydrocarbon, ester, or ether solvent.
5. กระบวนการดังได้อ้างสิทธิไว้ในข้อหนึ่งข้อใดในข้อถือ สิทธิก่อนหน้าซึ่งล้างสารละลาย เกลือโซเดียทในน้ำด้วยทอลู อีน , ไซลีน , MTBE หรือเอธิล อะซิเทต5. The process claimed in any of the preceding claims involves washing the aqueous sodium sulfate solution with toluene, xylene, MTBE, or ethyl acetate.
6. กระบวนการดังอ้างสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิ 5 ซึ่งล้างสาร ละลายเกลือโซเดียมในน้ำด้วย ทอลูอีน6. The process claimed in claim 5 involves washing the sodium salt solution in water with toluene.
7. กระบวนการดังได้อ้างสิทธิไว้ในข้อหนึ่งข้อใดในข้อถือ สิทธิก่อนหน้าซึ่ง (1-6C) แอลคิล เอสเทอร์ คือ เทอร์ท-บิวทิล เอสเทอร์7. The process as claimed in any of the preceding claims, which (1-6C) alkyl ester is tert-butyl ester.
8. กระบวนการดังได้อ้างสิทธิไว้ในข้อหนึ่งข้อใดในข้อถือ สิทธิก่อนหน้าซึ่งในขั้นตอน a) ทำ ได้ที่ 35-40 ๐C8. The process as claimed in any of the preceding claims, which in step a) can be performed at 35-40 °C.
9. กระบวนการดังได้อ้างสิทธิไว้ในข้อหนึ่งข้อใดในข้อถือ สิทธิก่อนหน้าซึ่งในขั้นตอน b) ทำ ได้ที่อุณหภูมิของห้อง9. The process as claimed in any of the preceding claims, in step b) can be performed at room temperature.
10. กระบวนการดังอ้างสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งในขั้น ตอน b) โลหะแอลคาไล ไฮดรอกไซด์ในน้ำ คือ โพแทสเซียม ไฮดรอก ไซด์10. The process claimed in claim 1, in step b) the alkali metal hydroxide in water is potassium hydroxide.
11. กระบวนการดังได้อ้างสิทธิไว้ในข้อหนึ่งข้อใดในข้อถือ สิทธิก่อนหน้าซึ่งในขั้นตอน c) ประกอบรวมด้วยการปรับ pH ของสาสรละลายให้ได้ประมาณ pH9-10.5 โดยการเติมกรด ไฮโดรคลอ ริกในน้ำ11. The process claimed in any of the preceding claims, in step c), involves adjusting the pH of the solution to approximately pH 9-10.5 by adding hydrochloric acid to water.
12. กระบวนการดังได้อ้างสิทธิไว้ในข้อหนึ่งข้อใดในข้อถือ สิทธิก่อนหน้าซึ่งในขั้นตอน d) ทำได้ที่ความดัน น้อยกว่าหรือเท่ากับ 55 มิลลิบาร์ และอุณหภูมิ น้อยกว่าหรือเท่ากับ 45 ํC12. The process claimed in any of the preceding claims in step d) is achievable at a pressure less than or equal to 55 millibars and a temperature less than or equal to 45°C.
13. กระบวนการดังได้อ้างสิทธิไว้ในข้อหนึ่งข้อใดในข้อถือ สิทธิก่อนหน้าซึ่งในขั้นตอน f) เกลือแคลเซียมที่ละลายน้ำ ได้ คือแคลเซียม คลอไรด์13. The process as claimed in any of the preceding claims in step f) the soluble calcium salt is calcium chloride.
14. กระบวนการดังได้อ้างสิทธิไว้ในข้อหนึ่งข้อใดในข้อถือ สิทธิก่อนหน้าซึ่งในขั้นตอน f) เติมเกลือแคลเซียมเข้าไปที่ 32-43 ํC14. The process as claimed in any of the preceding claims, in step f) involves adding calcium salts to 32-43°C.
15. สารประกอบเกลือแคลเซียมของ(E)-7-[4-(4-ฟลูออโรเฟนิล)-6-ไอโซโพรพิล-2-[เมธิล (เมธิลซัลฟอนิล)อะมิโน]ไพริมิดิน-5-อิล](3R,5S)-3,5-ไดไฮดรอกซิเฮพท-6-อีโนอิก แอซิด ซึ่งผลิตขึ้น มาโดยขั้นตอนของกระบวนการa)ถึงg)ดังอ้างสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิ 115. A calcium salt compound of (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhepth-6-enoic acid produced by steps a) to g) as claimed in claim 1.
16. สารประกอบ เกลือแคลเซียมของ(E)-7-[4-(4-ฟลูออโรเฟนิล)-6-ไอโซโพรพิล-2-[เมธิล (เมธิลซัลฟอนิล)อะมิโน]ไพริมิดิน-5-อิล](3R,5S)-3,5-ไดไฮดรอกซิเฮพท-6-อีโนอิก แอซิด ซึ่งผลิตขึ้น มาโดยขั้นตอนของกระบวนการa)ถึงg)ดังอ้างสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิ 716. A calcium salt of (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhepth-6-enoic acid, produced by steps a) to g) as claimed in claim 7.