Claims (72)
OCR 12JSOCR 12JS
1. วิธีการสำหรับการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร 1 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 1 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม ในที่ซึ่ง R1 และ R2 แต่จะหมู่อย่างอิสระได้รับการเลือกจากไฮโดรเจน (C1-C6)อัลคิลที่ เป็นโซ่ตรงหรือมีกิ่ง และไซโคลอัลคิล, หรือ R1 และ R2 ร่วมกันกับ N สร้างเฮเทอโรไซเคิล; R เป็น -NR3R4 ที่ซึ่งR3 และ R4 แต่ละหมู่อย่างอิสระได้รับการเลือกจากไฮโดรเจน และ (C-C4)อัลคิลที่เป็นโซ่ตรงหรือมีกิ่ง; และ n ครอบคลุมตั้งแต่ 1-4 ซึ่งประกอบด้วยการทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีที่สูตร 4 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 4 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ ด้วยสารประกอบอะมิโนแต่ชนิดอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในตัวกลางของปฏิกิริยาที่ได้รับ การเลือกจากตัวกลางที่มีน้ำอยู่ และตัวทำละลายซึ่งเป็นเบสอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในที่ไม่มีอยู่ของ เบสที่เป็นรีเอเจนต์1. A method for preparing at least one pharmaceutically acceptable compound with formula 1 (chemical formula) or salts of these, where R1 and R2 each independently grouped from hydrogen (C1-C6) straight-chain or branched-chain alkyls and cycloalkyls, or R1 and R2 together with N form a heterocycle; R is -NR3R4 where R3 and R4 each independently grouped from hydrogen and (C-C4) straight-chain or branched-chain alkyls; and n covers 1-4, consisting of reacting at least one compound with formula 4 (chemical formula) or salts of these with at least one amino compound in a reaction medium chosen from an aqueous medium and at least one basic solvent in the absence of a base reagent.
2. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 1 ในที่ซึ่ง n เป็น 1, R1 เป็น ไฮโดรเจน,R2 เป็น t-บิวทิล, และ R3 และ R4 แต่ละหมู่เป็นเมธิล2. Method in accordance with claim 1 where n is 1, R1 is hydrogen, R2 is t-butyl, and R3 and R4 are each methyl.
3. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 1 ในที่ซึ่ง R1 และ R2 ร่วมกันกับ N สร้างหมู่ไพร์โรลิดินิล และ R3 และ R4 แต่ละหมู่เป็นเมธิล3. A procedure consistent with claim 1 where R1 and R2 together with N form a pyrrolidinyl group and R3 and R4 each form a methyl group.
4. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 3 ในที่ซึ่ง เกลือของสารประกอบที่มีสูตร 4 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเป็นเกลือที่ได้รับการเติมฮาโลเจน4. A method in accordance with any of the claims 1 through 3 where at least one salt of a compound with formula 4 is a halogenated salt.
5. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 4 ในที่ซึ่งเกลือที่ได้รับการเติม ฮาโลเจนเป็นเกลือไฮโดรคลอไรด์5. Methods in accordance with claim 4 where the halogenated salt is a hydrochloride salt.
6. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 ในที่ซึ่ง ตัวกลางของปฏิกิริยาเป็นตัวกลางที่มีน้ำอยู่6. A method consistent with any of the claims 1 through 5 where the reaction medium is an aqueous medium.
7. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 ในที่ซึ่ง ตัวกลางของปฏิกิริยาเป็นตัวทำละลายซึ่งเป็นเบสอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในที่ไม่มีอยู่ของเบสที่ เป็นรีเอเจนต์7. A method consistent with any of the claims 1 through 5 where the reaction medium is a solvent which is at least one base in the absence of any reagent base.
8. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 7 ในที่ซึ่งตัวทำละลายซึ่งเป็นเบส อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด ได้รับการเลือกจากตัวทำละลายโพรทิกที่มีขั้วอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด หรือสารผสมของตัวทำละลายของสิ่งเหล่านี้ซึ่งจัดเตรียมตัวทำละลายอะโพรทิกที่มีขั้วที่เป็นเบส อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดปรากฏอยู่8. A method in accordance with claim 7 where at least one basic solvent is selected from at least one polar protic solvent, or a mixture of these solvents which provides that at least one basic polar aprotic solvent is present.
9. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 8 ในที่ซึ่งตัวทำละลายซึ่งเป็นเบส อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเป็นสารผสมของแอซีโทไนไทรล์ และ N,N'-ไดเมธิลโพรพิลีนยูเรีย9. A method in accordance with claim 8 where at least one of the basic solvents is a mixture of acetonitrile and N,N'-dimethylpropylene urea.
10. วิธีการตามความสอดดล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 8 ในที่ซึ่งตัวทำละลายซึ่งเป็นเบส อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเป็น N,N'-ไดเมธิลโพรพิลีนยูเรีย10. A method in accordance with claim 8 where at least one of the basic solvents is N,N'-dimethylpropylene urea.
11. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 7 ในที่ซึ่งตัวทำละลายที่มีน้ำอยู่ อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเป็นน้ำ11. A method in accordance with claim 7 where at least one of the aqueous solvents is water.
12. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 11 ในที่ซึ่ง การทำปฏิกิริยากับสารประกอบอะมิโนแอซิลอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดอยู่ที่อุณหภูมิซึ่งครอบคลุม ตั้งแต่ 0 ถึง 6 องศาเซลเซียส12. A method in accordance with any of the claims 1 through 11 where the reaction with at least one aminoacyl compound takes place at a temperature ranging from 0 to 6 degrees Celsius.
13. วิธีการสำหรับการเตรียมไทเกไซคลิน (สูตรทางเคมี) ไทเกไซคลิน หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม ซึ่งประกอบด้วยการทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร 4A (สูตรทางเคมี) สูตร 4A หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ ด้วยสารประกอบระมิโนแอซิลอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในตัวกลางของปฏิกิริยาที่ได้รับ การเลือกจากตัวกลางที่มีน้ำอยู่ และตัวทำละลายซึ่งเป็นเบสอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในที่ไม่มีอยู่ของ เบสที่เป็นรีเอเจนต์13. Method for the preparation of thiachicycline (chemical formula) thiachicycline or its pharmaceutically acceptable salts, which involves the reaction of a compound of formula 4A (chemical formula) or its salts with at least one aminoacyl compound in a chosen aqueous reaction medium and at least one basic solvent in the absence of a base reagent.
14. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 13 ในที่ซึ่งไทเกไซคลินเป็น ไทเกไซคลินไฮโดรคลอไรด์14. Methods in accordance with claim 13 where tigecycline is tigecycline hydrochloride.
15. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 13 หรือข้อถือสิทธิข้อ 14 ในที่ซึ่ง เกลือของสารประกอบที่มีสูตร 4 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเป็นเกลือที่ได้รับการเติมฮาโลเจน15. A method in accordance with claim 13 or claim 14 where at least one salt of a compound with formula 4 is a halogenated salt.
16. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 15 ในที่ซึ่งเกลือที่ได้รับการเติม ฮาโลเจนของสารประกอบที่มีสูตร 4 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเป็นเกลือไฮโดรคลอไรด์16. A method in accordance with claim 15 where at least one halogenated salt of a compound with formula 4 is added as a hydrochloride salt.
17. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 13 ถึง 16 ในที่ซึ่ง ตัวกลางของปฏิกิริยาเป็นตัวกลางที่มีน้ำอยู่17. A method consistent with any of the claims 13 through 16 where the reaction medium is an aqueous medium.
18. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 13 ถึง 16 ในที่ซึ่ง ตัววกลางของปฏิกิริยาเป็นตัวทำละลายซึ่งเป็นเบสอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในที่ไม่มีอยู่ของเบส ที่เป็นรีเอเจนต์18. A method consistent with any of the claims 13 through 16 where the reaction medium is a solvent which is at least one base in the absence of any reagent base.
19. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 18 ในที่ซึ่งตัวทำละลายซึ่งเป็นเบส อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดได้รับการเลือกจากตัวทำละลายอะโพรทิกที่มีขั้วหรือสารผสมของ ตัวทำละลายของสิ่งเหล่านี้19. A method in accordance with claim 18 where at least one basic solvent is selected from a polar aprotic solvent or a mixture of these solvents.
20. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 19 ในที่ซึ่งตัวทำละลายซึ่งเป็นเบส อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเป็นสารผสมของแอซีโทไนไทรล์ และ N,N'-ไดเมธิลโพรพิลีนยูเรีย20. A method in accordance with claim 19 where at least one of the basic solvents is a mixture of acetonitrile and N,N'-dimethylpropylene urea.
21. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 19 ในที่ซึ่งตัวทำละลายซึ่งเป็นเบส อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเป็น N,N'-ไดเมธิลโพรพิลีนยูเรีย21. A method in accordance with claim 19 where at least one of the basic solvents is N,N'-dimethylpropylene urea.
22. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 18 ในที่ซึ่งตัวทำละลายซึ่งเป็นเบส อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในที่ในมีอยู่ของเบสเป็นรีเอเจนต์เป็นน้ำในที่ไม่มีอยู่ของเบสที่เป็น รีเอเจนต์22. A method in compliance with claim 18 where at least one basic solvent in the presence of the base reagent is water in the absence of the base reagent.
23. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 13 ถึง 22 ในที่ซึ่ง การทำปฏิกิริยากับสารประกอบอะมิโนแอซิลอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดอยู่ที่อุณหภูมิซึ่งครอบคลุม ตั้งแต่ 0 ถึง 6 องศาเซลเซียส23. A method in accordance with any of the claims 13 through 22 where the reaction with at least one aminoacyl compound takes place at a temperature ranging from 0 to 6 degrees Celsius.
24. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 23 ในที่ซึ่ง การทำปฏิกิริยากับสารประกอบอะมิโนแอซิลอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเป็นระยะเวลาหนึ่งซึ่ง ครอบคลุมตั้งแต่ 30 นาที ถึง 4 ชั่วโมง24. A method in accordance with any of the claims 1 through 23 where a reaction with at least one aminoacyl compound is performed for a period of time ranging from 30 minutes to 4 hours.
25. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 24 ในที่ซึ่ง สารประกอบอะมิโนแอซิลอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดได้รับการเลือกจากอะมิโนแอซิลฮาไลด์ อะมิโนแอซิลแอนไฮไดรด์ และอะมิโนแอซิลแอนไฮไดรด์จากการผสม25. A method in accordance with any of the claims 1 through 24 in which at least one aminoacyl compound is selected from aminoacyl halides, aminoacyl anhydrides, and aminoacyl anhydrides from mixtures.
26. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 25 ในที่ซึ่งสารประกอบอะมิโน- แอซิลอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเป็นอะมิโนแอซิลฮาไลด์ที่มีสูตร 6 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 6 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ ในที่ซึ่ง R1 และ R2 แต่ละหมู่ได้รับการเลือกอย่างอิสระจากไฮโดรเจน (C1-C6)อัลคิลที่เป็น โซ่งหรือมีกิ่ง และไซโคลอัลคิล, หรือ R1 และ R2 ร่วมกันกับ N สร้างเฮเทอโรไซเคิล n ครอบคลุมตั้งแต่ 1-4; และในที่ซึ่ง Q เป็นฮาโลเจนที่ได้รับการเลือกจากฟลูออไรด์ โบรไมด์ คลอไรด์และ ไอโอไดด์26. A method in accordance with claim 25 where at least one amino-acyl compound is an aminoacyl halide of formula 6 (chemical formula) or a salt of these; where each R1 and R2 are independently selected from hydrogen (C1-C6) alkyls that are branched or cyclic, or where R1 and R2 together with N form a heterocycle n covering 1-4; and where Q is a halogen selected from fluoride, bromide, chloride and iodide.
27. วิธีการตามความสอดดล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 26 ในที่ซึ่ง Q เป็นคลอไรด์27. Method in accordance with claim 26 where Q is a chloride.
28. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 26 หรือข้อถือสิทธิข้อ 27 ในที่ซึ่ง สารประกอบอะมิโนแอซิลอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเป็นเกลือที่ได้รับการเติมฮาโลเจน28. Methods in accordance with claim 26 or claim 27 where at least one aminoacyl compound is a halogenated salt.
29. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 28 ในที่ซึ่งเกลือที่ได้รับการเติม ฮาโลเจนเป็นเกลือไฮโดรคลอไรด์29. Methods in accordance with claim 28 where the halogenated salt is a hydrochloride salt.
30. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 26 ถึง 29 ในที่ซึ่ง อะมิโนแอซิลฮาไลด์ที่มีสูตร 6 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดได้รับโดยวิธีการซึ่งประกอบด้วย A) การทำปฏิกิริยาเอสเทอร์ที่มีสูตร 7 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 7 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ ด้วยอะมีนอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด, R1R2NH,เพื่อที่จะเตรียมกรดคาร์บอกซิลิกอย่างน้อยที่ สุดหนึ่งชนิด ในที่ซึ่ง R1 และ R2 แต่ละหมู่ได้รับการเลือกอย่างอิสระจากไฮโดรเจน (C1-C6)อัลคิลที่เป็น โซ่ตรงหรือมีกิ่ง และไซโคลอัลคิล, หรือ R1 และ R2 ร่วมกันกับ N สร้างเฮเทอโรไซเคิล; X เป็น ฮาโลเจนที่ได้รับการเลือกจากโบรไมด์ คลอไรด์ ฟลูออไรด์ และไอโอไดด์ ; A เป็น -OR6 ที่ซึ่ง R6 ได้รับการเลือกจาก (C1-C6)อัลคิลที่เป็นโซ่ตรงหรือมีกิ่ง และอัลคิลอะริล, และ n ครอบคลุมตั้งเเต่ 1-4 และ B) การทำปฏิกิริยากรดคาร์บอกซิลิกอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดด้วยตัวกระทำการเติม คลอรีนอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเพื่อที่จะให้สารประกอบอะมิโนแอซิลที่มีสูตร 6 หรือเกลือของ สิ่งเหล่านี้30. A method in accordance with any of the claims 26 to 29 where at least one aminoacylhalide of formula 6 is obtained by means of: A) the reaction of at least one ester of formula 7 (chemical formula) formula 7 or salts of these with at least one amine, R1R2NH, in order to prepare at least one carboxylic acid where each R1 and R2 are independently selected from (C1-C6) straight-chain or branched-chain alkyls and cycloalkyls, or R1 and R2 together with N form a heterocycle; X is a halogen selected from bromide, chloride, fluoride and iodide; A is -OR6 where R6 is selected from (C1-C6) straight-chain or branched-chain alkyls and alkylaryls, and n covers from 1-4; and B) the reaction of at least one carboxylic acid with an addingitive agent. At least one type of chlorine is needed to produce an aminoacyl compound with the formula 6, or a salt of one of these.
31. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 30 ในที่ซึ่ง ในรูปลักษณะหนึ่ง, R5 และ R6 แต่ละหมู่เป็น t-บิวทิล, n เป็น 1 และ X เป็นโบรไมด์31. Method in accordance with claim 30 where, in one form, R5 and R6 each are t-butyl, n is 1 and X is bromide.
32. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 30 หรือข้อถือสิทธิข้อ 31 ในที่ซึ่ง ตัวกระทำสำหรับการเติมคลอรีนอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดประกอบด้วยไธโอนิลคลอไรด์32. A method in accordance with claim 30 or claim 31 where at least one of the chlorination agents contains thionyl chloride.
33. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 30 ถึง 32 ในที่ซึ่ง เกลือเป็นเกลือไฮโดรคลอไรด์33. A method consistent with any of the claims 30 through 32 where the salt is a hydrochloride salt.
34. วิธีการตามความสอดล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 26 ถึง 29 ในที่ซึ่ง อะมีโนแอซิลฮาไลด์ที่มีสูตร 6 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดได้รับโดยวิธีการซึ่งประกอบด้วย การทำปฏิกิริยากรดคาร์บอกซิลิกที่มีสูตร 8 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 8 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ ในที่ซึ่ง R5 ได้รับการเลือกจาก(C1-C4)อัลคิลที่เป็นโซ่ตรงหรือมีกิ่ง ด้วยตัวกระทำสำหรับการเติมคลอรีนอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดเพื่อที่จะให้อะมิโนแอซิล- ฮาไลด์ที่มีสูตร 6 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดหรือเกลือของสิ่งเหล่านี้34. A method in accordance with any of the claims 26 to 29 where at least one aminoacyl-halide of formula 6 is obtained by means of a reaction of at least one carboxylic acid of formula 8 (chemical formula) formula 8 or salts of these, where R5 is selected from (C1-C4) straight-chain or branched-chain alkyls with at least one chlorination agent in order to obtain at least one aminoacyl-halide of formula 6 or salts of these.
35. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 34 ในที่ซึ่ง R5 และ R6 แต่ละหมู่ป็น t-บิวทิล35. Method in accordance with claim 34 where each group R5 and R6 is t-butyl.
36. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 34 ในที่ซึ่งตัวกระทำสำหรับการเติม คลอรีนอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดประกอบด้วยไธโอนิลคลอไรด์36. A method in accordance with claim 34 where at least one of the chlorination agents contains thionyl chloride.
37. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 34 หรือข้อถือสิทธิข้อ 35 ในที่ซึ่ง เกลือเป็นเกลือไฮโดรคลอไรด์37. Methods in accordance with claim 34 or claim 35 where the salt is a hydrochloride salt.
38. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 34 ถึง 37 ในที่ซึ่ง กรดคาร์บอกซิลิกที่มีสูตร 8 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดมีขนาดอนุภาคน้อยกว่า 150 ไมครอน38. A method in compliance with any of the claims 34 through 37 where at least one carboxylic acid with the formula 8 has a particle size less than 150 microns.
39. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 38 ในที่ซึ่งกรดคาร์บอกซิลิกที่มีสูตร 8 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดมีขนาดอนุภาคน้อยกว่า 110 ไมครอน39. A method in accordance with claim 38 where at least one carboxylic acid with the formula 8 has a particle size less than 110 microns.
40. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 38 ในที่ซึ่งกรดคาร์บอกซิลิกที่มีสูตร 8 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดมีขนาดอนุภาคซึ่งครอบคลุมตั้งแต่ 50 ถึง 100 ไมครอน40. A method in accordance with claim 38 where at least one carboxylic acid with the formula 8 has a particle size ranging from 50 to 100 microns.
41. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 6 นอกจากนี้ประกอบด้วยขั้นตอน ของการปรับ pH ของตัวกลางที่มีน้ำอยู่ไปยัง pH ซึ่งครอบคลุมตั้งแต่ 7.0. ถึง 7.541. The procedure in accordance with claim 6 also includes a step for adjusting the pH of the aqueous medium to a pH range from 7.0 to 7.5.
42. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 41 ในที่ซึ่ง pH หลังจากการปรับเป็น 7.242. Method in accordance with claim 41 where the pH after adjustment is 7.2.
43. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 41 หรือข้อถือสิทธิข้อ 42 นอกจากนี้ ประกอบด้วยการเติมตัวทำละลายอินทรีย์อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดหรือสารผสมของตัวทำละลายไป ยังตัวกลางที่มีน้ำอยู่43. The procedure in accordance with claim 41 or claim 42 also involves the addition of at least one organic solvent or a mixture of solvents to the aqueous medium.
44. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 43 ในที่ซึ่งสารผสมอินทรีย์ของ ตัวทำละลายอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดประกอบด้วยเมธานอลมและเมธิลีนคลอไรด์44. A method in accordance with claim 43 where an organic mixture of at least one solvent contains methanol and methylene chloride.
45. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 44 ในที่ซึ่งสารผสมอินทรีย์ของ ตัวทำละลายอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดประกอบด้วยปริมาณของเมธานอลซึ่งครอบคลุมตั้งเเต่ 5% ถึง 30%45. A method in accordance with claim 44 where an organic mixture of at least one solvent contains an amount of methanol ranging from 5% to 30%.
46. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 45 ในที่ซึ่งสารผสมของตัวทำละลาย อินทรีย์อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดประกอบด้วยปริมาณของเมธานอล 20%46. A method in accordance with claim 45 where the mixture of organic solvents contains at least one organic solvent containing 20% methanol.
47. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 45 ในที่ซึ่งสารผสมของตัวทำละลาย อินทรีย์อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดประกอบด้วยปริมาณของเมธานอล 30%47. A method in accordance with claim 45 where the mixture of organic solvents contains at least one of the following: 30% methanol.
48. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 43 ถึง 47 นอกจากนี้ประกอบด้วยการสกัดตัวกลางที่มีน้ำอยู่ด้วยสารผสมของตัวทำละลายโพรทิกที่มีขั้วอย่าง น้อยที่สุดหนึ่งชนิดและตัวทำละลายอะ โพรทิกที่มีขั้วอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด48. The method in accordance with any one of the claims 43 through 47 also involves the extraction of the aqueous medium with a mixture of at least one polar protic solvent and at least one polar aprotic solvent.
49. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 48 ในที่ซึ่งตัวทำละลายอะโพรทิก ที่มีขั้วอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดประกอบด้วยเมธิลีนคลอไรด์และตัวทำละลายโพรทิกที่มีขั้วอย่าง น้อยที่สุดหนึ่งชนิดประกอบด้วยเมธานอล49. A method in accordance with claim 48 where at least one polar aprotic solvent contains methylene chloride and at least one polar protic solvent contains methanol.
50. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 43 ถึง 47 นอกจากนี้ประกอบตัวยการสกัดตัวกลางที่มีน้ำอยู่ด้วยตัวทำละลายอะโพรทิกที่มีขั้วอย่างน้อยที่สุด หนึ่งชนิด50. The method, in accordance with any one of the claims 43 through 47, shall also involve the extraction of the aqueous medium with at least one polar aprotic solvent.
51. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 50 ในที่ซึ่งตัวทำละลายอะโพรทิกที่ มีขั้วอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดประกอบด้วยเมธิลีนคลอไรด์51. A method in accordance with claim 50 where at least one polar aprotic solvent contains methylene chloride.
52. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 48 ถึง 51 ในที่ซึ่ง การสกัดได้รับการกระทำที่อุณหภูมิซึ่งครอบคลุมตั้งแต่ 0 องศาเซลเซียส ถึง 5 องศาเซลเซียส52. A method in accordance with any of the claims 48 through 51 where the extraction is carried out at temperatures ranging from 0°C to 5°C.
53. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 48 ถึง 52 นอกจากนี้ประกอบด้วยการปรับ pH ของตัวกลางที่มีน้ำอยู่ไปยังพิสัยตั้งแต่ 7.0 ถึง 7.5 หลังจาก การสกัดแต่ละครั้ง53. The procedure, in accordance with any one of Claims 48 through 52, also involves adjusting the pH of the aqueous medium to a range of 7.0 to 7.5 after each extraction.
54. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 53 ในที่ซึ่ง pH เป็น 7.254. Method in accordance with claim 53 where the pH is 7.2.
55. วิธีการตามความสอดล้องกับข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 54 นอกจาก นี้ประกอบด้วยการตกผลึกของสารประกอบที่มีสูตร 1 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในตัวทำละลาย อินทรีย์อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดหรือสารผสมของตัวทำละลาย55. A method consistent with any of Claims 1 through 54 shall also involve the crystallization of at least one compound with formula 1 in at least one organic solvent or a mixture of solvents.
56. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 55 ในที่ซึ่งสารผสมอินทรีย์ของตัว ทำละลายประกอบด้วยเมธานอลและเมธิลีนคลอไรด์56. Methods in accordance with claim 55 where an organic mixture of solvents contains methanol and methylene chloride.
57. วิธีการตามความสอดล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 55 หรือถือสิทธิข้อ 56 ในที่ซึ่ง การตกผลึกเกิดขึ้นที่อุณหภูมิซึ่งครอบคลุมตั้งแต่-15องศาเซลเซียส ถึง 15องศาเซลเซียส57. Methods in accordance with claim 55 or claim 56 where crystallization occurs at temperatures ranging from -15°C to 15°C.
58. วิธีการตามความสอดล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 45 นอกจากนี้ประกอบด้วยการทำให้ สารผสมเข้มข้นเพื่อที่จะให้ของเหลวขึ้นและการกรองเพื่อที่จะให้สารประกอบที่มีสูตร 1 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด58. The procedure in accordance with claim 45 also involves concentrating the mixture in order to obtain a liquid and filtration in order to obtain at least one compound with formula 1.
59. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 58 ในที่ซึ่งการทำให้เข้มข้นและ การกรองเกิดขึ้นที่อุณหภูมิซึ่งครอบคลุมตั้งแต่ 0องศาเซลเซียส ถึง 5องศาเซลเซียส59. A method in accordance with claim 58 where concentration and filtration occur at temperatures ranging from 0°C to 5°C.
60. สารประกอบที่ได้รับการเตรียมโดยวิธีการของข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 5960. Compounds prepared by any of the methods of Claims 1 through 59.
61. องค์ประกอบซึ่งประกอบด้วยสารประกอบอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดของ ข้อถือสิทธิข้อ 6061. An element comprising at least one of the compounds of claim 60.
62. องค์ประกอบตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 61 นอกจากนี้ประกอบด้วย พาหะที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม62. In addition to the components conforming to claim 61, the product includes a pharmaceutically acceptable carrier.
63. องค์ประกอบตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 61 หรือข้อถือสิทธิข้อ 62 ในที่ซึ่งสารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 1 อย่างน้อยที่สุดเป็นสารประกอบที่มีสูตร 1 อย่างน้อยที่สุด หนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 1 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม ในที่ซึ่ง n เป็น 1, R, และ R, ร่วมกันกับ N สร้างหมู่ t-บิวทิล และ R3 และ R4 แต่ละหมู่เป็น เมธิล63. Composition in accordance with claim 61 or claim 62 where at least one compound of claim 1 is a compound of formula 1 (chemical formula) or a salt of these that is pharmacologically acceptable, where n is 1, R, and R, together with N, form a t-butyl group, and R3 and R4 each form a methyl group.
64. องค์ประกอบซึ่งประกอบด้วยสารประกอบที่มีสูตร 1 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 1 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม ในที่ซึ่ง R1 และ R2 แต่ละหมู่อย่างอิสระได้รับการเลือกจากไฮโดรเจน (C1-C6)อัลคิลที่เป็น โซ่ตรงหรือมีกิ่ง และไซโคลอัลคิล, หรือ R1 และ R2 ร่วมกันกับ N สร้างเฮเทอโรไซเคิล R เป็น -NR3R4 ที่ซึ่ง R4 เเละ R4 แต่ละหมู่อย่างอิสระได้รับการเลือกจากไฮโดรเจน และโซ่ (C1-C4)อัลคิลที่เป็นโซ่ตรงและมีกิ่ง; n ครอบคลุมตั้งแต่ 1-4 และ C-4 เอพิเมอร์ของสารประกอบที่มีสูตร 1 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดน้อยกว่า 0.5% หรือ เกลือของสิ่งเหล่านี้ที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม64. An epimer of at least one compound with formula 1 (chemical formula), formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt of these, where R1 and R2 each independently select hydrogen (C1-C6) straight-chain or branched alkyl and cycloalkyl groups; or R1 and R2 together with N form a heterocycle R -NR3R4, where R4 and R4 each independently select hydrogen (C1-C4) straight-chain and branched alkyl and hydrogen (C1-C4) groups; n encompasses C-4 and C-4. An epimer of at least one compound with formula 1 is less than 0.5% or a pharmaceutically acceptable salt of these.
65. องค์ประกอบซึ่งประกอบด้วยไทเกไซคลิน (สูตรทางเคมี) ไทเกไซคลิน หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม และ C-4 เอพิเมอร์ของไทเกไซคลินน้อยกว่า 0.5% หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ที่สามารถยอมรับได้ ทางเภสัชกรรม65. A composition containing tigacycline (chemical formula), tigacycline, or pharmaceutically acceptable salts of these, and less than 0.5% C-4 epimer of tigacycline, or pharmaceutically acceptable salts of these.
66. องค์ประกอบตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 65 ในที่ซึ่งไทเกไซคลินเป็น ไทเกไซคลินไฮโดรคลอไรด์66. Composition in accordance with claim 65 where tigecycline is tigecycline hydrochloride.
67. วิธีการสำหรับการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร 1 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 1 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม ในที่ซึ่ง R1 และ R2 แต่ละหมู่อย่างอิสระได้รับการเลือกจากไฮโดรเจน (C1-C6)อัลคิลที่เป็น โซ่ตรงหรือมีกิ่ง และไซโคลอัลคิล, หรือ R1 และ R2 ร่วมกันกับ N สร้างเฮเทอโรไซเคิล; R เป็น -NR3R4 ที่ซึ่ง R3 และ R4 แต่ละหมู่อย่างอิสระได้รับการเลือกจากไฮโดรเจน และ โซ่ (C1-C4)อัลคิลที่เป็นโซ่ตรงและมีกิ่ง; และ n ครอบคลุมตั้งแต่ 1-4 ซึ่งประกอบด้วย A) การทำปฏิกิริยาตัวกระทำในเทรทิงอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดด้วยสารประกอบที่มี สูตร 2 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 2 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ เพื่อที่จะตรียมของเหลวข้นของสารผสมของปฏิกิริยาซึ่งประกอบด้วยสารประกอบที่มี สูตร 3 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 3 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ B) การรวมตัวรีดิวซ์อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดกับของเหลวข้นของสารผสมของ ปฏิกิริยาเพื่อที่จะเตรียมสารประกอบที่มีสูตร 4 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 4 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ และ (C) การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร 4 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด ด้วยสารประกอบ อะมิโนแอซิลอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในตัวกลางของปฏิกิริยาที่ได้รับการเลือกจากตัวกลางที่มีน้ำ อยู่ และตัวทำละลายซึ่งเป็นเบสอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในที่ใม่มีอยู่ของเบสที่เป็นรีเอเจนต์67. Methods for preparing at least one compound with formula 1 (chemical formula) or a salt of these that is pharmaceutically acceptable, where R1 and R2 each independently select hydrogen (C1-C6) straight-chain or branched alkyls and cycloalkyls, or R1 and R2 together with N form a heterocycle; R is -NR3R4 where R3 and R4 each independently select hydrogen and straight-chain and branched alkyls (C1-C4); and n covers from 1-4, which consists of: A) reacting at least one reactant with at least one compound with formula 2 (chemical formula) or a salt of these in order to prepare a viscous mixture of reactions containing at least one compound with formula 3 (chemical formula) or a salt of these; B) combining at least one reducing agent with a viscous mixture of reactions in order to prepare at least one compound with formula 4. (Chemical formula) Formula 4 or salts of these, and (C) the reaction of at least one compound with formula 4 with at least one aminoacyl compound in a reaction medium chosen from the aqueous medium and at least one basic solvent in the absence of the base reagent.
68. วิธีการสำหรับการเตรียมไทเกไซคลิน (สูตรทางเคมี) ไทเกไซคลิน หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม ซึ่งประกอบด้วย A) การทำปฏิกิริยาตัวกระทำไนเทรทิงอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดด้วยสารประกอบที่มี สูตร 2A อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 2A หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ เพื่อที่จะเตรียมของเหลวข้นของสารผสมของปฏิกิริยาซึ่งประกอบด้วยสารประกอบที่มี สูตร 3A อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 3A หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ B) การรวมตัวรีดิวซ์อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดกับของเหลวข้นของสารผสมของ ปฏิกิริยาเพื่อที่จะเตรียมสารประกอบที่มีสูตร 4A อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 4A หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ และ การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร 4A อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด ด้วยสาร- ประกอบอะมิโนแอซิลอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในตัวกลางของปฏิกิริยาที่ได้รับการเลือกจาก ตัวกลางที่มีน้ำอยู่ และตัวทำละลายซึ่งเป็นเบสอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในที่ไม่มีอยู่ของเบสที่เป็น รีเอเจนต์68. A method for the preparation of pharmacologically acceptable thicycline (chemical formula) thicycline or its salts, consisting of: A) the reaction of at least one nitrating agent with at least one compound with chemical formula 2A or its salts, in order to prepare a concentrated solution of the reaction mixture containing at least one compound with chemical formula 3A or its salts; B) the combination of at least one reducing agent with the concentrated solution of the reaction mixture, in order to prepare at least one compound with chemical formula 4A or its salts; and C) the reaction of at least one compound with chemical formula 4A with at least one aminoacyl compound in a chosen reaction medium of aqueous medium and at least one basic solvent in the absence of a base reagent.
69. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 68 ในที่ซึ่งไทเกไซคลินเป็น ไทเกไซคลินไฮโดรคลอไรด์69. Methods in accordance with claim 68 where tigecycline is tigecycline hydrochloride.
70. วิธีการสำหรับการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร 1 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 1 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม ในที่ซึ่ง R1 และ R2 แต่ละหมู่อย่างอิสระได้รับการเลือกจากไฮโดรเจน (C1-C6)อัลคิลที่เป็น โซ่ตรงหรือมีกิ่ง และไซโคลอัลคิล, หรือ R1 และ R2 ร่วมกันกับ N สร้างเฮเทอโรไซเคิล; R เป็น -NR3R4 ที่ซึ่ง R3 และ R4 แต่ละหมู่อย่างอิสระได้รับการเลือกจากไฮโดรเจน และโซ่ (C1-C4)อัลคิลที่เป็นโซ่ตรงและมีกิ่ง; และ n ครอบคลุมตั้งแต่ 1-4 ซึ่งประกอบด้วย A) การรวมตัวรีดิวช์อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดด้วยของหลวข้นของสารผสมของ ปฏิกิริยาซึ่งประกอบด้วยสารประกอบที่มีสูตร 3 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 3 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ เพื่อที่จะเตรียมสารประกอบที่มีสูตร 4 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 4 หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ และ B) การทำปฏิกิริยาสารประกอบทบที่มีสูตร 4 อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดด้วยสารประกอบ อะมิโนเเอซิลอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในตัวกลางของปฏิกิริยาที่ได้รับการเลือกจากตัวกลางที่มีน้ำ อยู่ และตัวทำละลายซึ่งเป็นเบสในที่ไม่มีอยู่ของเบสที่เป็นรีเอเจนต์70. Methods for the preparation of at least one compound with formula 1 (chemical formula) or salts of these that are pharmaceutically acceptable, where R1 and R2 each independently select hydrogen (C1-C6) straight-chain or branched alkyls and cycloalkyls, or R1 and R2 together with N form a heterocycle; R is -NR3R4 where R3 and R4 each independently select hydrogen and straight-chain and branched alkyls (C1-C4); and n covers from 1-4, which consists of A) the incorporation of at least one reducing agent with a liquid of a reaction mixture containing at least one compound with formula 3 (chemical formula) or salts of these in order to prepare at least one compound with formula 4 (chemical formula) or salts of these, and B) the reaction of at least one compound with formula 4 with a compound At least one aminoacyl is present in the reaction medium, selected from an aqueous medium and a basic solvent in the absence of the base reagent.
71. วิธีการสำหรับการเตรียมไทเกไซคลิน (สูตรทางเคมี) ไทเกไซคลีน หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม ซึ่งประกอบด้วย A) การรวมตัวรีดิวซ์อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดด้วยของเหลวข้นของสารผสมของ ปฏิกิริยาซึ่งประกอบด้วยสารประกอบที่มีสูตร 3A อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 3A หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ เพื่อที่จะเตรียมสารประกอบที่มีสูตร 4A อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด (สูตรทางเคมี) สูตร 4A หรือเกลือของสิ่งเหล่านี้ และ B) การทำปฏิกิริยาสารประกอบที่มีสูตร 4A อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดด้วยสาร- ประกอบอะมิโนเอซิลอย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิดในตัวกลางของปฏิกริยาที่ได้รับการเลือกจาก ตัวกลางที่มีน้ำอยู่ และตัวทำละลายซึ่งเป็นเบสในที่ไม่มีอยู่ของเบสที่เป็นรีเอเจนต์71. A method for the preparation of pharmacologically acceptable thiachicycline (chemical formula) thiachicycline or its salts, consisting of: A) the combination of at least one reducing agent with a viscous liquid of a reaction mixture containing at least one compound with the chemical formula 3A or its salts, in order to prepare at least one compound with the chemical formula 4A or its salts; and B) the reaction of at least one compound with the chemical formula 4A with at least one aminoacyl compound in a reaction medium chosen from an aqueous medium and a basic solvent in the absence of a base reagent.
72. วิธีการตามความสอดคล้องกับข้อถือสิทธิข้อ 71 ในที่ซึ่งไทเกไซคลินเป็น ไทเกไซคลินไฮโดรคลอไรด์72. Methods in accordance with claim 71 where tigecycline is tigecycline hydrochloride.