TH86762A - อนุพันธ์กรดไพริมิดีนคาร์บอกซิลิกและการใช้งานของพวกมัน - Google Patents

Abstract

DC60 (31/05/49) การประดิษฐ์ครั้งนี้เกี่ยวข้องกับอนุพันธ์กรดไพริมิดีนคาร์บอกซิลิก, เกี่ยวข้องกับ กระบวนการสำหรับการจัดเตรียมพวกมัน, เกี่ยวข้องกับการใช้งานสำหรับการบำบัดและ/หรือ การป้องกันโรค และการใช้งานของพวกมันสำหรับการจัดเตรียมเวชภัณฑ์สำหรับการบำบัด และ/หรือการป้องกันโรค, อย่างให้ผลดี สำหรับการบำบัดและ/หรือการป้องกัน โรคหลอดเลือดร่วมหัวใจ, โดยเฉพาะ ดิสลิปิดเดเมีย และภาวะหลอดเลือดสมองแข็ง การประดิษฐ์ครั้งนี้เกี่ยวข้องกับอนุพันธ์กรดไพริมิดีนคาร์บอกซิลิก, เกี่ยวข้องกับ กระบวนการสำหรับการจัดเตรียมพวกมัน, เกี่ยวข้องกับการใช้งานสำหรับการบำบัดและ/หรือ การป้องกันโรค และการใช้งานของพวกมันสำหรับการจัดเตรียมเวชภัณฑ์สำหรับการบำบัด และ/หรือการป้องกันโรค, อย่างให้ผลดี สำหรับการบำบัดและ/หรือการป้องกัน โรคหลอดเลือดร่วมหัวใจ, โดยเฉพาะ ดิสลิปิดเดเมีย และภาวะหลอดเลือดสมองแข็ง

Claims (11)

1. สารประกอบตามสูตรทั่วไป (I) (สูตรเคมี) (I), โดยที่ A แทน CH2 หรือ O, R1 แทนฮาโลเจน, ไซยาโน หรือ (C1-C4)-อัลคิล, R2 แทนตัวแทนที่ที่ถูกเลือกสรรจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยฮาโลเจน, ไซยาโน, (C1-C6)-อัลคิล และ (C1-C6)-อัลคอกซี ที่ซึ่งอัลคิลและอัลคอกซีซึ่งบางส่วนของพวกมันอาจจะถูกแทนที่ แบบโมโนหรือโพลีด้วยฟลูออรีน, หรือแทนหมู่ตามสูตร -NR7-C(=O)-R8, ที่ซึ่ง R7 แทนไฮโดรเจน หรือ (C1-C6)-อัลคิล และ R8 แทนไฮโดรเจน, (C1-C6)-อัลคิล หรือ (C1-C6)-อัลคอกซี, n แทนจำนวน 0,1,2 หรือ 3 โดยที่ในกรณีที่ตัวแทนที่ R2 มีอยู่มากกว่าหนึ่งที่ ความหมายของมันอาจจะเหมือนกันหรือ แตกต่างกัน, R3 แทนไฮโดรเจน, ฟลูออรีน หรือคลอรีน, R4 แทนไฮโดรเจน, ฮาโลเจน, ไนโตร, ไซยาโน, อะมิโน, ไตรฟลูออโรเมทธิล, (C1-C4)- อัลคิล หรือ(C1-C4)-อัลคอกซี R5 และ R6 โดยเหมือนกันหรือแตกต่างกัน และโดยเป็นอิสระต่อซึ่งกันและกัน แทนไฮโดรเจน, ฮาโลเจน, ไนโตร, ไซยาโน, (C1-C6)-อัลคิล หรือ(C1-C6)-อัลคอกซี ที่ซึ่งอัลคิลและ อัลคอกซีซึ่งบางส่วนของพวกมันอาจจะถูกแทนที่แบบโมโนหรือโพลีด้วยฟลูออรีน, แทนอะมิโน, โมโน- หรือ ได-(C1-C6)-อัลคิลอะมิโน, เฮทเทอโรไซเคิลที่มี 4 ถึง 7 สมาชิก ซึ่งถูกเชื่อมติดผ่าน N อะตอม, หรือแทนหมู่ตามสูตร -NR9-C(=O)-R10, ที่ซึ่ง R9 แทนไฮโดรเจน หรือ (C1-C6)-อัลคิล และ R10 แทนไฮโดรเจน, (C1-C6)-อัลคิล หรือ (C1-C6)-อัลคอกซี, และ Z แทนไฮโดรเจน หรือ(C1-C4)-อัลคิล, และเกลือ, ซอลเวตของพวกมัน และซอลเวตของเกลือ, สำหรับการบำบัดและ/หรือการป้องกันโรค

2. สารประกอบตามสูตรทั่วไป (I) (สูตรเคมี) (I), โดยที่ A แทน CH2 หรือ O, R1 แทนฮาโลเจน, ไซยาโน หรือ (C1-C4)-อัลคิล, R2 แทนตัวแทนที่ที่ถูกเลือกสรรจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยฮาโลเจน, ไซยาโน, (C1-C6)-อัลคิล และ (C1-C6)-อัลคอกซี ที่ซึ่งอัลคิลและอัลคอกซีซึ่งบางส่วนของพวกมันอาจจะถูกแทนที่ แบบโมโนหรือโพลีด้วยฟลูออรีน, หรือแทนหมู่ตามสูตร -NR7 -C(=O)-R8, ที่ซึ่ง R7 แทนไฮโดรเจน หรือ (C1-C6)-อัลคิล และ R8 แทนไฮโดรเจน, (C1-C6)-อัลคิล หรือ (C1-C6)-อัลคอกซี, n แทนจำนวน 0,1,2 หรือ 3 โดยที่ในกรณีที่ตัวแทนที่ R2 มีอยู่มากกว่าหนึ่งที่ ความหมายของมันอาจจะเหมือนกันหรือ แตกต่างกัน, R3 แทนไฮโดรเจน, ฟลูออรีน หรือคลอรีน, R4 แทนไฮโดรเจน, ฮาโลเจน, ไนโตร, ไซยาโน, อะมิโน, ไตรฟลูออโรเมทธิล, (C1-C4)- อัลคิล หรือ(C1-C4)-อัลคอกซี R5 และ R6 โดยเหมือนกันหรือแตกต่างกัน และโดยเป็นอิสระต่อซึ่งกันและกัน แทนไฮโดรเจน, ฮาโลเจน, ไนโตร, ไซยาโน, (C1-C6)-อัลคิล หรือ(C1-C6)-อัลคอกซี ที่ซึ่งอัลคิลและ อัลคอกซีซึ่งบางส่วนของพวกมันอาจจะถูกแทนที่แบบโมโนหรือโพลีด้วยฟลูออรีน, แทนอะมิโน, โมโน- หรือ ได-(C1-C6)-อัลคิลอะมิโน, เฮทเทอโรไซเคิลที่มี 4 ถึง 7 สมาชิก ซึ่งถูกเชื่อมติดผ่าน N อะตอม, หรือแทนหมู่ตามสูตร -NR9-C(=O)-R10, ที่ซึ่ง R9 แทนไฮโดรเจน หรือ (C1-C6)-อัลคิล และ R10 แทนไฮโดรเจน, (C1-C6)-อัลคิล หรือ (C1-C6)-อัลคอกซี, และ Z แทนไฮโดรเจน หรือ(C1-C4)-อัลคิล, และเกลือ, ซอลเวตของพวกมัน และซอลเวตของเกลือ, ยกเว้นสำหรับสารประกอบ เอทธิล 4-(2-เมทธิลฟีนอกซี)-2-ฟีนิลไพริมิดีน-5- คาร์บอกซิเลต, 4-(2-เมทธิลฟีนอกซี)-2-ฟีนิลไพริมิดีน-5-คาร์บอกซิลิก แอซิด, เอทธิล 4-(2,3-ได เมทธิลฟีนอกซี)-2-ฟีนิลไพริมิดีน-5-คาร์บอกซิเลต, 4-(2,3-ไดเมทธิลฟีนอกซี)-2-ฟีนิลไพริมิดีน-5- คาร์บอกซิลิก แอซิด, เอทธิล 2-ฟีนิล-4-(2,4,5-ไตรคลอโรฟีนอกซี) ไพริมิดีน-5-คาร์บอกซิเลต และ 2-ฟีนิล-4-(2,4,5-ไตรคลอโรฟีนอกซี)ไพริมิดีน-5-คาร์บอกซิลิก แอซิด

3. สารประกอบตามสูตรทั่วไป (I) ตามข้อถือสิทธิ 2, โดยที่ A แทน CH2 หรือ O, R1 แทนฮาโลเจน, ไซยาโน หรือ (C1-C4)-อัลคิล, R2 แทนตัวแทนที่ที่ถูกเลือกสรรจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยฮาโลเจน, ไซยาโน, (C1-C4)-อัลคิล และ (C1-C4)-อัลคอกซี ที่ซึ่งอัลคิลและอัลคอกซีซึ่งบางส่วนของพวกมันอาจจะถูกแทนที่ แบบโมโนหรือโพลีด้วยฟลูออรีน, n แทนจำนวน 0,1,2 หรือ 3, โดยที่ในกรณีที่ตัวแทนที่ R2 มีอยู่มากกว่าหนึ่งที่ ความหมายของมันอาจจะเหมือนกันหรือ แตกต่างกัน, R3 แทนไฮโดรเจน, ฟลูออรีน หรือคลอรีน, R4 แทนไฮโดรเจน, ฮาโลเจน, ไซยาโน, ไตรฟลูออโรเมทธิล, (C1-C4)-อัลคิล หรือ(C1-C4)- อัลคอกซี, R5 และ R6 โดยเหมือนกันหรือแตกต่างกัน และโดยเป็นอิสระต่อซึ่งกันและกัน แทนไฮโดรเจน, ฮาโลเจน, ไนโตร, ไซยาโน, (C1-C4)-อัลคิล หรือ(C1-C4)-อัลคอกซี ที่ซึ่งอัลคิลและ อัลคอกซีซึ่งบางส่วนของพวกมันอาจจะถูกแทนที่แบบโมโนหรือโพลีด้วยฟลูออรีน, หรือ แทนอะมิโน, โมโน- หรือ ได-(C1-C4)-อัลคิลอะมิโน, และ Z แทนไฮโดรเจน, เมทธิล หรือเอทธิล โดยที่อย่างน้อยหนึ่งอนุมูล R3,R4,R5 และ R6 จะแตกต่างจากไฮโดรเจน, และเกลือ, ซอลเวตของพวกมัน และซอลเวตของเกลือ

4. สารประกอบตามสูตรทั่วไป (I) ตามข้อถือสิทธิ 2 หรือ 3 โดยที่ A แทน O, R1 แทนฟลูออรีน, คลอรีน, โบรมีน, ไซยาโน หรือเมทธิล, R2 แทนตัวแทนที่ที่ถูกเลือกสรรจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยฟลูออรีน, คลอรีน, โบรมีน, ไซยาโน, (C1-C4)-อัลคิล, ไตรฟลูออโรเมทธิล, (C1-C4)-อัลคอกซี และไตรฟลูออโร เมทธอกซีที่, n แทนจำนวน 0,1,2 หรือ 3, โดยที่ในกรณีที่ตัวแทนที่ R2 มีอยู่มากกว่าหนึ่งที่ ความหมายของมันอาจจะเหมือนกันหรือ แตกต่างกัน, R3 แทนไฮโดรเจน หรือ ฟลูออรีน, R4 แทนไฮโดรเจน, ฟลูออรีน, คลอรีน, ไตรฟลูออโรเมทธิล หรือเมทธิล, R5 และ R6 โดยเหมือนกันหรือแตกต่างกัน และโดยเป็นอิสระต่อซึ่งกันและกัน แทนไฮโดรเจน, ฟลูออรีน, คลอรีน, โบรมีน, ไซยาโน, (C1-C4)-อัลคิล, ไตรฟลูออโรเมทธิล, หรือ(C1-C4)- อัลคอกซี, ไตรฟลูออโรเมทธอกซี หรือ อะมิโน, และ Z แทนไฮโดรเจน, โดยที่อย่างน้อยหนึ่งอนุมูล R3, R4, R5 และ R6 จะแตกต่างจากไฮโดรเจน, และเกลือ, ซอลเวตของพวกมัน และซอลเวตของเกลือ

5. กระบวนการสำหรับการจัดเตรียมสารประกอบตามสูตร (I) ดังที่จำกัดความไว้ในข้อใด ข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1 ถึง 4 โดยที่ A แทน O, ที่ถูกแสดงคุณลักษณะเฉพาะดังที่สารประกอบ ตามสูตร (II) (สูตรเคมี) (II), โดยที่ R3, R4, R5 และ R6 แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 4 และ Z1 แทน (C1-C4)-อัลคิล และ X แทนหมู่ลีฟวิ่งที่เหมาะสม, เช่น, ตัวอย่าง, ฮาโลเจน, โดยเฉพาะ คลอรีน, จะถูกทำปฎิกิริยาในตัวทำละลายที่เฉื่อยในการมีอยู่ของเบส กับสารประกอบตามสูตร (III) (สูตรเคมี) (III), โดยที่ R1, R2 และ n แต่ละอย่างคือดังที่จำกัดความไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 4, เพื่อให้สารประกอบตามสูตร (I-A) (สูตรเคมี) (I-A), โดยที่ R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 และ n แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ข้างต้น, และสิ่งเหล่านี้จะถูกเปลี่ยนผันโดยการไฮโดรไลซิสด้วยกรดหรือเบส ไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิก ตามสูตร (I-B) (สูตรเคมี) (I-B), โดยที่ R1, R2, R3, R4, R5, R6 และ n แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ข้างต้น และสารประกอบตามสูตร (I-A) และ (I-B), ถ้าเหมาะสม, จะถูกเปลี่ยนผันไปเป็นซอลเวต, เกลือ ของพวกมัน และ/หรือซอลเวตของเกลือ โดยใช้ (i) ตัวทำละลาย และ/หรือ (ii) เบส หรือกรดที่ เหมาะสม

6. กระบวนการสำหรับการจัดเตรียมสารประกอบตามสูตร (I) ดังที่จำกัดความไว้ในข้อใด ข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1 ถึง 3 ที่ซึ่ง A แทน CH2, ที่แสดงคุณลักษณะเฉพาะดังที่ไม่ว่า [A] สารประกอบตามสูตร (VIII) (สูตรเคมี) (VIII) โดยที่ R1, R2 และ n แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 3 และ Z1 แทน (C1-C4)-อัลคิล, จะถูกทำปฎิกิริยากับสารประกอบตามสูตร (IX) (สูตรเคมี) (IX) เพื่อให้สารประกอบตามสูตร (X) (สูตรเคมี) (X), โดยที่ R1, R2, n และ Z1 แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ข้างต้น และจากนั้น ถูกทำปฏิกิริยาในตัวทำละลายที่เฉื่อยในการมีอยู่ของเบส กับอะมิดีนตามสูตร (V) (สูตรเคมี) (V), โดยที่ R3, R4, R5 และ R6 แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 3, เพื่อให้สารประกอบตามสูตร (I-C) (สูตรเคมี) (I-C), โดยที่ R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 และ n แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ข้างต้น หรือ [B] สารประกอบตามสูตร (XI) (สูตรเคมี) (XI), โดยที่ R1, R2 และ n แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 3 จะถูกเปลี่ยนผันไปเป็นสารประกอบออร์กาโนทินตามสูตร (XII) (สูตรเคมี) (XII), โดยที่ R1, R2 และ n แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ข้างต้น และจากนั้นจะถูกคู่ควบในตัวทำละลายที่เฉื่อยในการมีอยู่ของตัวเร่งปฎิกิริยาพัลลาเดียมที่ เหมาะสม กับสารประกอบตามสูตร (II) (สูตรเคมี) (II), โดยที่ R3, R4, R5 และ R6 แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ถึง 3 และ Z1 แทน (C1-C4)-อัลคิล และ X แทน หมู่ลีฟวิงที่เหมาะสม, เช่น, ตัวอย่าง, ฮาโลเจน, โดยเฉพาะ คลอรีน, เพื่อให้สารประกอบตามสูตร (I-C) (สูตรเคมี) (I-C), โดยที่ R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 และ n แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ข้างต้น และสารประกอบตามสูตร (I-C) ที่เป็นผลลัพธ์จะถูกเปลี่ยนผันโดยไฮโดรไลซิสด้วยเบสหรือ ด้วยกรดไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิกตามสูตร (I-D) (สูตรเคมี) (I-D), โดยที่ R1, R2, R3, R4, R5, R6 และ n แต่ละตัวคือดังที่จำกัดความไว้ข้างต้น และสารประกอบตามสูตร (I-C) และ (I-D), ถ้าเหมาะสม, จะถูกเปลี่ยนผันไปเป็นซอลเวต, เกลือ ของพวกมัน และ/หรือ ซอลเวตของเกลือ โดยใช้ (i) ตัวทำละลาย และ/หรือ (ii) เบส หรือกรดที่ เหมาะสม

7. สารประกอบดังที่จำกัดความไว้ในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 2 ถึง 4 สำหรับการบำบัด และ/หรือการป้องกันโรค

8. การใช้สารประกอบดังที่จำกัดความไว้ในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1 ถึง 4 สำหรับการจัดเตรียมเวชภัณฑ์สำหรับการบำบัดและ/หรือการป้องกันดิสลิปิดเดเมียส์ และ ภาวะหลอดเลือดสมองแข็ง

9. เวชภัณฑ์, ซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบดังที่จำกัดความไว้ในข้อใดข้อหนึ่งของ ข้อถือสิทธิ 1 ถึง 4 โดยร่วมกับสารช่วยที่เหมาะสมเชิงเภสัชกรรมที่ไม่เป็นพิษ

10. เวชภัณฑ์, ซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบดังที่จำกัดความไว้ในข้อใดข้อหนึ่งของ ข้อถือสิทธิ 1 ถึง 4 โดยร่วมกับสารประกอบออกฤทธิ์เพิ่มเติมที่ถูกเลือกสรรจากกลุ่มซึ่ง ประกอบด้วยสารยับยั้ง CETP, สารยับยั้ง HMG-CoA รีดักเตส, สารยับยั้งการสังเคราะห์สควาลีน, สารยับยั้ง ACAT, สารยับยั้งการดูดซึมคลอเลสเตอรอล, สารยับยั้ง MTP, ไฟเบรต, ไนอะซิน, สารยับยั้งไลเปส, PPAR-แกมมา และ/หรือ PPAR-เดลตา อะโกนิสต์, ไทรอยด์ฮอร์โมนและ/หรือสารเลียน ไทรอยด์, สารดูดซึมกรดน้ำดีโพลีเมอร์, สารยับยั้งการดูดซึมกลับของกรดน้ำดี, สารต้าน ออกซิเดชัน, แคนนาบินอยด์ รีเซพเตอร์ 1 แอนทาโกนิสต์, อินซูลิน และอนุพันธ์อินซูลิน, สารต้าน โรคเบาหวาน, แคลเซียม แอนทาโกนิสต์, แองจิโอเทนซิน AII แอนทาโกนิสต์, สารยังยั้ง ACE, สารสกัดกั้น เบต้า-รีเซพเตอร์, สารสกัดกั้นแอลฟา-รีเซพเตอร์, สารขับปัสสาวะ, สารยับยั้ง การรวมกลุ่มก้อนของเกล็ดเลือด และสารกันเลือดเป็นลิ่ม

11. เวชภัณฑ์ตามข้อถือสิทธิ 9 หรือ 10 สำหรับการบำบัดและ/หรือการป้องกันดิสลิปิดเดเมียส์ และภาวะหลอดเลือดสมองแข็ง