Claims (42)
แก้ไข 25/03/2559 1. 1-[2-(2,4-ไดเมทธิลเฟนนิลซัลฟานิล)-เฟนนิล]พิเพอราซีน หรือเกลือที่ยอมรับได้ ในทางเภสัชกรรมของสารนี้ ซึ่งสารประกอบเป็นผลึก 2. สารประกอบข้อถือสิทธิ 1 ซึ่งสารประกอบดังกล่าวเป็นเกลือไฮโดรโบรไมด์, เกลือไฮโดรคลอไรด์, เกลือเมสซิเลท, เกลือฟูมาเรท, เกลือมาลีเอท, เกลือเมโซ-ทาร์เทรท, เกลือ L-(+)-ทาร์เทรท, เกลือ D-(-)-ทาร์เทรท, เกลือซัลเฟต, เกลือฟอสเฟต, หรือเกลือไนเตรท 3. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 3 ซึ่งสารประกอบมี XRDP ดังแสดงในรูปที่ 1-17 รูปใดรูปหนึ่ง 4. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1 ซึ่ง คือ เกลือ 1-[2-(2,4-ไดเมทธิลเฟนนิล ซัลฟานิล)-เฟนนิล]พิเพอราซีนไฮโดรโบรไมด์ในรูปผลึก 5. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 4 ซึ่งสารประกอบมีการสะท้อน XRPD ที่ 6.89, 9.73, 13.78 และ 14.64 (๐2(สูตร)) 6. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 4 ซึ่งสารประกอบมี XRDP ดังแสดงในรูปที่ 3 7. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง เพื่อใช้ในการรักษา 8. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยสารประกอบของข้อถือสิทธิ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง ร่วมกับสารเติมเนื้อยาที่ยอมรับได้ในทางเภสัชกรรม 9. องค์ประกอบข้อถือสิทธิ 8 ซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบตามข้อถือสิทธิ 4 หรือข้อถือสิทธิ 5 10. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง สำหรับใช้ในการผลิตของยาเพื่อ การรักษาของโรคความผิดปกติทางอารมณ์ (affective disorder), ความซึมเศร้า, โรคซึมเศร้าหลัก, ความซึมเศร้าหลังคลอดลูก (postnatal), ความซึมเศร้าที่เกี่ยวกับโรคไบโพลาร์, โรคอัลไซเมอร์, โรคจิต (psychosis) หรือมะเร็ง, วิตกกังวล, โรควิตกกังวลทั่วไป, โรควิตกกังวลเกี่ยวกับสังคม, โรคย้ำคิดย้ำทำ, โรคตื่นตระหนก (panic), ความตื่นตระหนักต่อการโจมตี (panic attacks), ความกลัว, ความกลัวสังคม, โรคกลัวความโล่งแจ้ง (agoraphobia), การกลั้นปัสสาวะไม่อยู่เนื่องจากความเครียด (stress urinary incontinence), การอาเจียน (emesis), IBS, โรคการรับประทาน, ความปวดเรื้อรัง, การตอบสนองบางส่วน, ความซึมเศร้าที่ต้านการรักษา, โรคอัลไซเมอร์, การสูญเสียความรู้ความเข้า ใจ, ADHD, ภาวะใจคอหดหู่ (melancholia), PTSD, อาการหน้าร้อนแดง, การหยุดหายใจชั่วคราวใน ตอนหลับ (sleep spnea), ความกระหายแอลกอฮอล์, นิโคตินหรือคาร์โบไฮเดรท, การใช้สารผิด วัตถุประสงค์ หรือการใช้แอลกอฮอล์หรือยาผิด 11. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง เพื่อใช้ในการผลิตของยาสำหรับ โรคที่เลือกจากโรคความผิดปกติทางอารมณ์ (affective disorder), ความซึมเศร้า, โรคซึมเศร้าหลัก, ความซึมเศร้าหลังคลอดลูก (postnatal), ความซึมเศร้าที่เกี่ยวกับโรคไบโพลาร์, โรคอัลไซเมอร์, โรคจิต (psychosis) หรือมะเร็ง, วิตกกังวล, โรควิตกกังวลทั่วไป, โรควิตกกังวลเกี่ยวกับสังคม, โรคย้ำคิดย้ำทำ, โรคตื่นตระหนก (panic), ความตื่นตระหนกต่อการโจมตี (panic attacks), ความกลัว, ความกลัวสังคม, โรคกลัวความโล่งแจ้ง (agoraphobia),การกลั้นปัสสาวะไม่อยู่เนื่องจากความเครียด (stress urinary incontinence), การอาเจียน (emesis), IBS, โรคการรับประทาน, ความปวดเรื้อรัง, การตอบสนองบางส่วน, ความซึมเศร้าที่ต้านการรักษา, โรคอัลไซเมอร์, การสูญเสียความความรู้ความเข้า ใจ, ADHD, ภาวะใจคอหดหู่ (melancholia), PTSD, อาการหน้าร้อนแดง, การหยุดหายใจชั่วคราวใน ตอนหลับ (sleep apnea), ความกระหายแอลกอฮอล์, นิโคตินหรือคาร์โบไฮเดรท, การใช้สารผิด วัตถุประสงค์ และการใช้แอลกอฮอล์หรือยาผิด 12. กระบวนการสำหรับการเตรียมของ (สูตรเคมี) กระบวนการที่ประกอบรวมด้วยการทำปฏิกิริยาสารประกอบ II (สูตรเคมี) [II] ที่ซึ่ง R’ แทนไฮโดรเจนหรืออิออนโลหะชนิดโมโนวาเลนท์ กับสารประกอบของสูตร III (สูตรเคมี) [III] ที่ซึ่ง X1 และ X2 โดยอิสระจากกันแทน ฮาโลเจน และสารประกอบของสูตร IV (สูตรเคมี) [IV] ที่ซึ่ง R แทน ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกัน โดยมีสารทำละลายอยู่ด้วย, เบสและตัวเร่งปฏิกิริยา พาราเดียมที่ประกอบด้วยแหล่งกำเนิดพาราเดียมและลิแกนด์ฟอสฟีนที่อุณหภูมิระหว่าง 60 ๐ซ. และ 130 ๐ซ. 13. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 12 ที่ซึ่งสารประกอบ II และสารประกอบ III ถูกทำ ปฏิกิริยากันในปฏิกิริยาลำดับที่หนึ่งและที่ซึ่งผลิตภัณฑ์ปฏิกิริยา (สูตรเคมี) สำหรับปฏิกิริยาลำดับที่หนึ่งดังกล่าวนี้อาจเลือกให้ถูกแยกออกและทำให้บริสุทธิ์ ตามด้วย การทำปฏิกิริยาต่อไปกับสารประกอบ IV 14 กระบวนการของข้อถือสิทธิ 12 ที่ซึ่งสารประกอบ II, สารประกอบ III และ สารประกอบ IV ถูกผสมเข้าด้วยกันที่จุดเริ่มต้นของกระบวนการ 15. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 12-14 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง X1 แทน Br และ X2 แทน I 16. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 12-15 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่งสารทำละลายดังกล่าวคือ สารทำละลายอะโพรติค 17. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 16 ที่ซึ่งสารทำละลายคือโทลูอีน 18. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 12-17 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่งแหล่งพาราเดียมดังกล่าว คือ Pddba2, หรือ Pd2dba3 19. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 12-18 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่งลิแกนด์ฟอสฟีนดังกล่าว คือ rac-BINAP 20. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 12-19 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่งเบสดังกล่าวคือ NaO(t-Bu) หรือ KO(t-Bu) 21. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 12-20 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง R แทน ไฮโดรเจน 22. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 12-21 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง R แทน หมู่ป้องกันที่เลือกได้ จาก Boc, Bn, Cbz, C(=O)Oet และ Me 23. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 12-22 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่ง R’ คือไฮโดรเจน 24. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 12-23 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่งอุณหภูมิอยู่ระหว่าง 80๐ซ. และ 120๐ซ. 25. กระบวนการเพื่อการผลิตเกลือที่เติมกรดไฮโดรโบรมิคของ 1-[2-(2,4-ไดเมทธิล-เฟน นิลซัลฟานิล)-เฟนนิล]-พิเพอราซีน ในที่ซึ่งกระบวนการ 1-1.5 สมมูลของ 2,4-ไดเมทธิล-ไธโอฟีนอล, 2-โบรโม-1-ไอโอโด-เบนซีน (หรือ 1,2-ไดโบรโม-เบนซีน) และพิเพอราซีนถูกกระจายใน โทลูอีนตามด้วยการเติม 2-5 สมมูล NaO(t-Bu) และ 1-2 โมล% ของ Pd2dba3 และ rac-BINAP ที่ กระจายตัวอยู่ในโทลูอีนเพื่อให้ได้ของผสมที่จะถูกให้ความร้อนจนถึงการรีฟลักซ์ 3-5 ชม. เพื่อให้ได้ ผลิตภัณฑ์ 1-[2-(2,4-ไดเมทธิล-เฟนนิลซัลฟานิล)-เฟนนิล]-พิเพอราซีน ที่จะถูกทำปฏิกิริยาต่อไปด้วย กรดไฮโดรโบรมิคแอคเควียส 26. กระบวนการเพื่อการผลิตเกลือที่เติมกรดไฮโดรโบรมิคของ 1-[2-(2,4-ไดเมทธิล-เฟน นิลซัลฟานิล)-เฟนนิล]-พิเพอราซีน ในที่ซึ่งกระบวนการ 2-5 สมมูลของ NaO(t-Bu), 2-5 สมมูล พิเพอราซีน, 0.2-0.6 โมล% ของ Pddba2 และ 0.6-1 โมล% rac-BlNAP ถูกกระจายในโทลูอีนเพื่อให้ ได้ของผสม A' ที่ซึ่งของผสมประมาณ 1 สมมูลของ 2-โบรโม-1-ไอโอโดเบนซีนถูกเติมลงไปได้ ของผสม B’ ที่ซึ่งของผสม 1 สมมูลของ 2,4-ไดเมทธิลไธโอฟีนอลถูกเติมลงไป และของผสมที่ได้ถูก ให้ความร้อนจนถึงการรีฟลักซ์เป็นเวลา 4-6 ชม. เพื่อให้ได้ 1-[2-(2,4-ไดเมทธิล-เฟนนิลซัลฟานิล)- เฟนนิล]-พิเพอราซีน ที่จะถูกทำปฏิกิริยาต่อไปด้วยกรดไฮโดรโบรมิคแอคเควียส ---------------------------------------------------Revised 25/03/2016 1. 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt of this substance, in which the compound is a crystal. 2. A compound of claim 1, which is a hydrobromide salt, hydrochloride salt, messilate salt, fumarate salt, maleate salt, meso-tartrate salt, L-(+)-tartrate salt, D-(-)-tartrate salt, sulfate salt, phosphate salt, or nitrate salt. 3. A compound of claim 3, which contains one of the XRDPs shown in Figure 1-17. 4. A compound of claim 1, which is a 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl]piperazine or a pharmaceutically acceptable salt of this substance, in which the compound is a crystal. 5. A compound of claim 4 in which the compound exhibits XRPD reflections of 6.89, 9.73, 13.78, and 14.64 (02(formula)). 6. A compound of claim 4 in which the compound exhibits XRDP as shown in Figure 3. 7. Any one of the compounds of claims 1-6 for therapeutic use. 8. A pharmaceutical composition consisting of any one of the compounds of claims 1-6 in combination with a pharmaceutically acceptable filler. 9. A composition of claim 8 consisting of a compound according to claim 4 or claim 5. 10. Any one of the compounds of claims 1-6 for use in the manufacture of pharmaceuticals. Treatment of affective disorders, depression, primary depression, postnatal depression, bipolar disorder, Alzheimer's disease, psychosis or cancer, anxiety, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, panic attacks, phobias, social phobia, agoraphobia, stress urinary incontinence, emesis, IBS, eating disorders, chronic pain, partial responses, treatment-resistant depression, Alzheimer's disease, cognitive loss, ADHD, melancholia, PTSD, flushing, sleep spnea, alcohol, nicotine or carbohydrate cravings, substance abuse or alcohol or drug abuse. 11. Any of the compounds listed in claims 1-6 for use in the manufacture of medicines for Selected conditions include affective disorders, depression, primary depression, postnatal depression, bipolar disorder-related depression, Alzheimer's disease, psychosis or cancer, anxiety, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, panic attacks, phobias, social phobia, agoraphobia, stress urinary incontinence, emesis, IBS, eating disorders, chronic pain, partial responses, treatment-resistant depression, Alzheimer's disease, cognitive loss, ADHD, and depressive mood swings. (melancholia), PTSD, facial flushing, sleep apnea, alcohol cravings, nicotine or carbohydrate cravings, substance abuse, and alcohol or drug abuse. 12. Processes for the preparation of (chemical formulas) Processes that involve the reaction of a compound of formula II (chemical formula) [II] where R' represents hydrogen or a monovalent metal ion with a compound of formula III (chemical formula) [III] where X1 and X2 independently represent halogens and a compound of formula IV (chemical formula) [IV] where R represents hydrogen or a protective group, with the presence of a solvent, base, and catalyst. 12. A process under claim 12 where compounds II and III react in a first-order reaction and where the reaction product (chemical formula) for this first reaction may be selectively separated and purified, followed by further reaction with compound IV. 13. A process under claim 12 where compounds II, III, and IV are mixed at the beginning of the process. 14. One of the processes under claim 12-14 where X1 represents Br and X2 represents I. 15. One of the processes under claim 12-15 where the solvent is an aprotic solvent. 16. A process under claim 16 where the solvent is toluene. 17. One of the processes under claim 12-17. 18. Where the palladium source is Pddba2, or Pd2dba3. 29. Any one of the processes of claims 12-18 where the phosphine ligand is rac-BINAP. 20. Any one of the processes of claims 12-19 where the base is NaO(t-Bu) or KO(t-Bu). 21. Any one of the processes of claims 12-20 where R represents hydrogen. 22. Any one of the processes of claims 12-21 where R represents a selectable protective group from Boc, Bn, Cbz, C(=O)Oet, and Me. 23. Any one of the processes of claims 12-22 where R’ is hydrogen. 24. Any one of the processes of claims 12-23. Where the temperature is between 80°C and 120°C. 25. Process for the production of hydrobromic acid-added salts of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine in which process 1-1.5 equivalents of 2,4-dimethyl-thiophenol, 2-bromo-1-iodo-benzene (or 1,2-dibromo-benzene) and piperazine are dispersed in Toluene is then prepared by adding 2-5 equivalents of NaO(t-Bu) and 1-2 mol% of Pd2dba3 and rac-BINAP dispersed in toluene to obtain a mixture which is heated to reflux for 3-5 hours to obtain the product 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine, which is then further reacted with hydrobromic acid aquias. 26. Process for the production of hydrobromic acid-added salts of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine. In this process, 2-5 equivalents of NaO(t-Bu), 2-5 equivalents of piperazine, 0.2-0.6 mol% of Pddba2, and 0.6-1 mol% of rac-BlNAP were dispersed in toluene to obtain mixture A', in which approximately 1 equivalent of 2-bromo-1-iodobenzene was added, and mixture B', in which 1 equivalent of 2,4-dimethylthiophenol was added. The resulting mixtures were heated to reflux for 4-6 hours to obtain 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine, which was then further reacted with hydrobromic acid aquias.
1. 1-[2-(2,4-ไดเมทธิลเฟนนิลซัลฟานิล)-เฟนนิล]พิเพอราซีน และเกลือที่ยอมรับได้ใน ทางเภสัชกรรมของสารนี้ โดยมีข้อกำหนดว่าสารประกอบดังกล่าวไม่เป็นเบสอิสระในรูปที่ไม่เป็น ผลึก1. 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine and its pharmaceutically acceptable salts, provided that such compounds are not free bases in their noncrystalline form.
2. สารประกอบข้อถือสิทธิ 1 ในที่ซึ่ง สารประกอบดังกล่าวเป็นเกลือ ไฮโดรโบรไมด์, เกลือไฮโดรคลอไรด์, เกลือเมสซิเลท, เกลือฟูมาเรท, เกลือมาลีเอท, เกลือเมโซ-ทาเทรท, เกลือ L-(+)- ทาเทรท, เกลือ D-(-)- ทาเทรท, เกลือซัลเฟต, เกลือฟอสเฟต, หรือเกลือไนเตรท2. The compound in claim 1 where such compound is a hydrobromide, hydrochloride, messilate, fumarate, maleate, meso-tartrate, L-(+)-tartrate, D-(-)-tartrate, sulfate, phosphate, or nitrate salt.
3. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 ในที่ซึ่งสารประกอบเป็นผลึก3. Compounds of claim 1 or 2 where the compound is a crystal.
4. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 3 ในที่ซึ่ง สารประกอบมี XRDP ดังแสดงในรูปที่ 1-17 รูปใดรูปหนึ่ง4. Compounds of claim 3 where the compounds contain XRDP as shown in one of the figures in Figure 1-17.
5. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1 ในที่ซึ่ง คือเกลือ 1-[2-(2,4- ไดเมทธิลเฟนนิล ซัลฟานิล)-เฟนนิล]พิเพอราซีนไฮโดรโบรไมด์ในรูปผลึก5. The compound of claim 1 in which is the crystalline salt 1-[2-(2,4-dimethylphenyl sulfanyl)-phenyl]piperazine hydrobromide.
6. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 5 ในที่ซึ่ง สารประกอบมีการสะท้อน XRPD ที่ ประมาณ 6.89, 9.73, 13.78 และ 14.64 ( ํ2(สูตร))6. Compounds of claim 5 in which the compounds exhibit XRPD reflections of approximately 6.89, 9.73, 13.78 and 14.64 (2(formula)).
7. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 5 ในที่ซึ่ง สารประกอบมี XRDP ดังแสดงในรูปที่ 37. Compound of claim 5 in which the compound contains XRDP as shown in Figure 3.
8. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 6 ในที่ซึ่ง สารประกอบมีการแจกแจงขนาดอนุภาค สอดคล้องกับ D98% : 650-680 (สูตร)m; D50% : 230-250 (สูตร)m; และ D5% : 40-60 (สูตร)m; D98% : 370-390 (สูตร)m; d50% : 100-120 (สูตร)m; D5% : 5-15 (สูตร)m; D98% : 100-125 (สูตร)m; D50% :15-25 (สูตร)m; และ D5% : 1-3 (สูตร)m; หรือ D98% : 50-70 (สูตร)m; D50% : 3-7 (สูตร)m; และ D5% : 0.5-28. Compounds of claim 6 where the particle size distribution corresponds to D98% : 650-680 (formula)m; D50% : 230-250 (formula)m; and D5% : 40-60 (formula)m; D98% : 370-390 (formula)m; D50% : 100-120 (formula)m; D5% : 5-15 (formula)m; D98% : 100-125 (formula)m; D50% : 15-25 (formula)m; and D5% : 1-3 (formula)m; or D98% : 50-70 (formula)m; D50% : 3-7 (formula)m; and D5% : 0.5-2.
9. สารประกอบข้อถือสิทธิ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง เพื่อใช้ในการรักษา9. Complement any one of the claims 1-8 for therapeutic use.
10. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยสารประกอบของข้อถือสิทธิ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง ร่วมกับสารเติมเนื้อยาที่ยอมรับได้ในทางเภสัชกรรม10. A pharmaceutical compound consisting of any one of the compounds under claims 1-8, along with a pharmaceutically acceptable filler.
11. องค์ประกอบข้อถือสิทธิ 10 ในที่ซึ่ง ประกอบรวมด้วยสารประกอบของ ข้อถือสิทธิ 5 หรือข้อถือสิทธิ 611. Claim element 10, where it is composed of the compound elements of Claim 5 or Claim 6.
12. องค์ประกอบข้อถือสิทธิ 10 ในที่ซึ่ง องค์ประกอบดังกล่าวเป็นเม็ดแบนที่เตรียม ได้ด้วยการทำแกรนูลเลชั่นแบบเปียกและประกอบรวมด้วยแคลเซียมไฮโดรเจนฟอสเฟตไร้น้ำ, แป้งข้าวโพด, โคโพลีเมอร์ PVP-VA, เซลลูโลสผลึเล็ก ๆ, โซเดียมสตาร์ชไกลโคเลท, ทาลด์ และ แมกนีเซียมสเตียเรท12. Composition claim 10 where the composition is flat granules prepared by wet granulation and incorporated with anhydrous calcium hydrogen phosphate, corn starch, PVP-VA copolymer, fine cellulose crystals, sodium starch glycolate, talc, and magnesium stearate.
13. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 11 ในที่ซึ่ง ประกอบรวมด้วย เกลือ HBr 3-8% แคลเซียมไฮโดรเจนฟอสเฟตไร้น้ำ 35-45% แป้งข้าวโพด 15-25% โคโพลีเมอร์ PVP-VA 2-6% เซลลูโลสผลึกเล็กๆ 20-30% โซเดียมสตาร์ชไกลโคเลท 1-3% ทาล์ค 2-6% แมกนีเซียมสเตียเรท 0.5-2%13. Composition of claim 11, which includes: HBr salt 3-8%, anhydrous calcium hydrogen phosphate 35-45%, corn starch 15-25%, PVP-VA copolymer 2-6%, microcrystalline cellulose 20-30%, sodium starch glycolate 1-3%, talc 2-6%, magnesium stearate 0.5-2%.
14. องค์ประกอบของข้อถือสิทธิ 12 ในที่ซึ่ง ประกอบรวมด้วย เกลือ HBr ประมาณ 5% แคลเซียมไฮโดรเจนฟอสเฟตไร้น้ำ ประมาณ 39% แป้งข้าวโพด ประมาณ 20% โคโพลีเมอร์ PVP-VA ประมาณ 3% เซลลูโลสผลึกเล็กๆ ประมาณ 25% โซเดียมสตาร์ชไกลโคเลท ประมาณ 3% ทาล์ค ประมาณ 4% แมกนีเซียมสเตียเรท ประมาณ 1%14. Composition of claim 12 in which it consists of approximately 5% HBr salt, approximately 39% anhydrous calcium hydrogen phosphate, approximately 20% corn starch, approximately 3% PVP-VA copolymer, approximately 25% microcrystalline cellulose, approximately 3% sodium starch glycolate, approximately 4% talc, and approximately 1% magnesium stearate.
15. การใช้สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง เพื่อการเตรียมยาเพื่อการรักษา โรคทางอารมณ์ (affective), ความซึมเศร้า, โรคซึมเศร้าหลัก, ความซึมเศร้าหลังคลอดลูก (postnatal), ความซึมเศร้าที่เกี่ยวกับโรคไบโพลาร์, โรคอัลไซเมอร์, โรคจิต (psychosis), มะเร็ง, โรคตามอายุหรือ พาร์คินสัน, วิตกกังวล, โรควิตกกังวลทั่วไป, โรควิตกกังวลเกี่ยวกับสังคม, โรคย้ำคิดย้ำทำ, โรคตื่นตระหนก (panic), ความตื่นตระหนกต่อการโจมตี (panic attacks), ความกลัว, ความกลัวสังคม, โรคกลัวความโล่งแจ้ง (agoraphobia),การกลั่นปัสสาวะไม่อยู่เนื่องจากความเครียด (stress urinary incontinence), การอาเจียน (emesis), IBS, โรคการรับประทาน, ความปวดเรื้อรัง, การตอบสนอง บางส่วน, ความซึมเศร้ที่ต้านการรักษา, โรคอัลไซเมอร์, การสูญเสียความความรู้ความเข้าใจ, ADHD, ภาวะใจคอหหู่ (melancholia), PTSD, อาการหน้าร้อนแดง, การหยุดหายใจชั่วคราวในตอนหลับ (sleep apnoea), ความกระหายแอลกอฮอล์, นิโคตินหรือคาร์โบไฮเดรท, การใช้สารผิดวัตถุประสงค์ หรือการใช้แอลกอฮอล์หรือยาผิด15. The use of any compound under claims 1-8 for the preparation of medications for the treatment of: affective disorders, depression, primary depression, postnatal depression, bipolar disorder, Alzheimer's disease, psychosis, cancer, age-related diseases or Parkinson's disease, anxiety, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, panic attacks, phobias, social phobia, and aphobia of exhilaration. (agoraphobia), stress urinary incontinence, emesis, IBS, eating disorders, chronic pain, partial response, treatment-resistant depression, Alzheimer's disease, cognitive loss, ADHD, melancholia, PTSD, facial flushing, sleep apnea, alcohol cravings, nicotine or carbohydrate cravings, substance abuse, or alcohol or drug abuse.
16. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง เพื่อใช้ในการรักษาของโรคเลือกจาก โรคทางอารมณ์ (affective), ความซึมเศร้า, โรคซึมเศร้าหลัก, ความซึมเศร้าหลังคลอดลูก (postnatal), ความซึมเศร้าที่เกี่ยวกับโรคไบโพลาร์, โรคอัลไซเมอร์, โรคจิต (psychosis), มะเร็ง, โรคตามอายุหรือ พาร์คินสัน, วิตกกังวล, โรควิตกกังวลทั่วไป, โรควิตกกังวลเกี่ยวกับสังคม, โรคย้ำคิดย้ำทำ, โรคตื่นตระหนัก (panic), ความตื่นตระหนักต่อการโจมตี (panic attacks), ความกลัว, ความกลัวสังคม, โรคกลัวความโล่งแจ้ง (agoraphobia), การกลั้นปัสสาวะไม่อยู่เนื่องจากความเครียด (stress urinary incontinence), การอาเจียน (emesis), IBS, โรคการรับประทาน, ความปวดเรื้อรัง, การตอบสนอง บางส่วน, ความซึมเศร้าที่ต้านการรักษา, โรคอัลไซเมอร์, การสูญเสียความรู้ความเข้าใจ, ADHD, ภาวะใจคอหดหู่ (melancholia), PTSD, อาการหน้าร้อนแดง, การหยุดหายใจชั่วคราวในตอนหลับ (sleep spnoea), ความกระหายแอลกอฮอล์, นิโคตินหรือคาร์โบไฮเดรท, การใช้สารผิดวัตถุประสงค์ หรือการใช้แอลกอฮอล์หรือยาผิด16. Any compound of claims 1-8 for the treatment of a select condition from: affective disorder, depression, primary depression, postnatal depression, bipolar disorder, Alzheimer's disease, psychosis, cancer, age-related or Parkinson's disease, anxiety, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, panic attacks, phobias, social phobia, agoraphobia, stress urinary incontinence, emesis, IBS, eating disorders, chronic pain, partial responses, treatment-resistant depression, Alzheimer's disease, cognitive loss, ADHD, melancholia, PTSD, flushing, sleep apnea, alcohol, nicotine or carbohydrate cravings, substance abuse. Or the misuse of alcohol or drugs.
17. ขบวนการเพื่อการเตรียม (สูตรเคมี) โดยขบวนการนี้ประกอบรวมด้วยการทำปฏิกิริยาสารประกอบ ll (สูตรเคมี) [ll] ในที่ซึ่ง R' คือไฮโดรเจนหรืออิออนโลหะชนิดโมโนวาเลนท์ กับสารประกอบของสูตร lll (สูตรเคมี) [lll] ในที่ซึ่ง X1 และ X2 โดยอิสระจากกันคือฮาโลเจน และสารประกอบของสูตร lV (สูตรเคมี) [lV] ในที่ซึ่ง R คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกัน โดยมีสารทำละลายอยู่ด้วย, เบสและแคทาลิสท์ พาราเดียมที่ประกอบด้วยแหล่งกำเนิดพาราเดียมและลิแกนด์ฟอสฟีนที่อุณหภูมิระหว่าง 60 ํซ. และ 130 ํซ.17. The process for preparing (chemical formula) involves the reaction of compound II (chemical formula) [ll] where R' is hydrogen or a monovalent metal ion with a compound of formula III (chemical formula) [lll] where X1 and X2 are independently halogens, and a compound of formula IV (chemical formula) [lV] where R is hydrogen or a protective group, with the presence of a solvent, base, and palladium catalyst consisting of a palladium source and phosphine ligand at temperatures between 60°C and 130°C.
18. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 1 ในซึ่งสารประกอบ ll และสารประกอบ lll จะทำ ปฏิกิริยากันในปฏิกิริยาลำดับที่หนึ่งเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ของปฏิกิริยา (สูตรเคมี) สำหรับปฏิกิริยาแรกนี้อาจเลือกทำการแยกออกและทำให้บริสุทธิ์ ตามด้วยการทำปฏิกิริยา ต่อไปกับสารประกอบ lV18. The process of claim 1 in which compounds II and III react with each other in a first-order reaction to obtain the reaction products (chemical formulas). For this first reaction, it may be optional to separate and purify, followed by further reactions with compound IV.
19. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17 ในที่ซึ่ง สารประกอบ ll, สารประกอบ lll และ สารประกอบ lV ถูกผสมเข้าด้วยกันที่จุดเริ่มต้นของขบวนการ19. The process of claim 17 in which compounds II, III, and IV are mixed together at the beginning of the process.
20. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-19 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง X1 และ X2 โดยอิสระจากกัน คือ Br หรือ l20. Any movement of claims 17-19 where X1 and X2 are independent of each other is Br or l.
21. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 20 ในที่ซึ่ง X1 คือ Br และ X2 คือ l21. The procedure of claim 20 where X1 is Br and X2 is l.
22. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-21 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่งสารทำละลายดังกล่าวคือ สารทำละลายอะโพรติด22. The process of any one of the claims 17-21 where the solvent is an aprotic solvent.
23. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-22 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง เลือกสารทำละลายดังกล่าว ได้จากโทลูอีน, ไซลีน, ไตรเอทธิลเอมีน, ไตรบิวทิลเอมีน, ไดออกเซนหรือ N-เมทธิลไพร์ลิโดน23. The process of either claim 17-22 where the chosen solvent is from toluene, xylene, triethylamine, tributylamine, dioxane or N-methylpyrlidone.
24. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 23 ในที่ซึ่ง สารทำละลายคือโทลูอีน24. The process of claim 23 in which the solvent is toluene.
25. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-24 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง เลือกแหล่งพาราเดียม ดังกล่าวได้จาก Pddba2, Pd(OAc)2 และ Pd2dba325. The process of any one of the claims 17-24 in which the palladium source is selected from Pddba2, Pd(OAc)2 and Pd2dba3.
26. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 25 ในที่ซึ่ง แหล่งพาราเดียมดังกล่าวคือ Pddba2 หรือ Pd2dba326. The process of claim 25 in which the said palladium source is Pddba2 or Pd2dba3.
27. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-26 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง เลือกลิแกนด์ฟอสฟีน ดังกล่าวได้จาก 2,2'-บิส - ไดเฟนนิลฟอสฟานิล-[1,1']ไบแนพทาลีนิล(rac-BINAP), 1,1'-บิส(ไดเฟนนิลฟอสฟิโน)เฟอโรซีน (DPPF), บิส-(2-ไดเฟนนิลฟอสฟิโนเฟนนิล)อีเธอร์ (DPEphos), ไตร-เทอร์ท-บิวทิลฟอสฟีน (เกลือ Fu's) ไบเฟนนิล-2-อิล-ได-เทอร์ท-บิวทิล-ฟอสฟีน, ไบเฟนนิล-2-อิล-ไดไซโคลเอกซิล-ฟอสฟีน, (2'-ไดไซโคลเฮกซิลฟอสฟานิล-ไบเฟนนิล-2-อิล)-ไดเมทธิล-เอมีน, [2'-(ได-เทอร์ท-บิวทิล-ฟอสฟานิล)-ไบเฟนนิล-2-อิล]-ไดเมทธิล-เอมีน และ ไดไซโคลเฮกซิล-(2' ,4' ,6'-ไตร-โพรพิล-ไบเฟนนิล-2-อิล)-ฟอสเฟน27. The process of any one of the claims 17-26 in which the phosphine ligand is chosen. These are derived from 2,2'-bis-diphenylphosphanyl-[1,1']binaphtalinyl (rac-BINAP), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (DPPF), bis-(2-diphenylphosphinophenyl)ether (DPEphos), tri-tert-butylphosphine (Fu's salt), biphenyl-2-il-di-tert-butyl-phosphine, biphenyl-2-il-dicycloxyl-phosphine, (2'-dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-il)-dimethyl-amine, [2'-(di-tert-butyl-phosphanyl)-biphenyl-2-il]-dimethyl-amine, and dicyclohexyl-(2' ,4' ,6'-tri-propyl-biphenyl-2-il)-phosphen
28. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 27 ในที่ซึ่ง ลิแกนด์ฟอสฟีนดังกล่าว คือ rac-BINAP28. The process of claim 27 in which the phosphine ligand is rac-BINAP.
29. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-27 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง เลือกเบสดังกล่าวได้จาก NaO(t-Bu), KO(t-Bu), Cs2CO3, DBU และ DABCO29. The process of any one of claims 17-27 where such a base can be selected from NaO(t-Bu), KO(t-Bu), Cs2CO3, DBU, and DABCO.
30. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 29 ในที่ซึ่ง เบสดังกล่าว คือ NaO(t-Bu)30. The process of claim 29 in which the base is NaO(t-Bu).
31. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-30 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง R คือ ไฮโดรเจน31. The process of any one of the claims 17-30 where R is hydrogen.
32. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-30 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง R คือ หมู่ป้องกันที่เลือกได้ จาก Boc, Bn, Cbz, C(=O)Oet และ Me32. The process of any one of the 17-30 claims where R is the selectable defense group from Boc, Bn, Cbz, C(=O)Oet and Me.
33. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-32 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง R' คือไฮโดรเจน33. The process of any one of the claims 17-32 where R' is hydrogen.
34. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-33 ข้อใดข้อหนึ่ง ในที่ซึ่ง อุณหภูมิดังกล่าวอยู่ระหว่าง ประมาณ 80 ํซ. และประมาณ 120 ํซ34. The process of any one of the claims 17-33 in a location where the temperature is between approximately 80°C and approximately 120°C.
35. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 19 ในที่ซึ่ง ประกอบรวมด้วยขั้นตอนของ a. การละลายหรือกระจาย 1-1.5 สมมูลของสารประกอบ l, ll และ lll ในโทลูอีนเพื่อให้ได้ ของผสม A; b. การเติม 1-2 โมล% ของ Pddba2 และ 1-2 โมล% ของ rac-BINAP ร่วมกับ 2-3 สมมูล ของ NaO(t-Bu) ลงในของผสม A เพื่อให้ได้ของผสม B ที่ซึ่งทำการให้ความร้อนจนเป็น ประมาณ 100 ํซ. จนกระทั่งสารประกอบ ll และ lll ได้เปลี่ยนไปอย่างสมบูรณ์; c. การเพิ่มอุณหภูมิของของผสมที่ได้ในขั้นตอน b จนถึงประมาณ 120 ํซ. จนกระทั่ง สารประกอบ lV ได้เปลี่ยนไปอย่างสมบูรณ์; และ d. เลือกทำการแยกหมู่ป้องกันออกด้วยการเติมกรดแอคเควียส ถ้าสารประกอบ lV คือ พิเพอราซีน ที่มีการป้องกันแล้ว35. The process of claim 19, which consists of the following steps: a. Dissolving or dispersing 1-1.5 equivalents of compounds l, ll, and lll in toluene to obtain mixture A; b. Adding 1-2 mol% of Pddba2 and 1-2 mol% of rac-BINAP together with 2-3 equivalents of NaO(t-Bu) to mixture A to obtain mixture B, which is then heated to approximately 100°C until compounds l and lll are completely transformed; c. Increasing the temperature of the mixture obtained in step b to approximately 120°C until compound lV is completely transformed; and d. Selectively removing the protective group by adding an aqueous acid if compound lV is the protected piperazine.
36. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 19 ในที่ซึ่ง กระจาย 1-1.5 สมบูลของ 2,4-ไดเมทธิล- ไธออล, 1-โบรโม-1-ไอโอโด-เบนซีน (หรือ 1,2-ไดโบรโม-เบนซีน) และพิเพอราซีนในโทลูอีนตาม ด้วยการเติม 2-5 สมมูล NaO(t-Bu) และ 1-2 โมล% ของ Pd2dba3 และ rac-BINAP ที่ได้กระจายตัอยู่ ในโทลูอีนเพื่อให้ได้ของผสมที่จะถูกให้ความร้อนถึง 100-130 ํซ. เป็นเวลา 2-10 ชม. เพื่อให้ได้ ผลิตภัณฑ์ 1-[2-(2,4-ไดเมทธิล-เฟนนิลซัลฟานิล)-เฟนนิล]-พิเพอราซีน36. The process of claim 19 in which 1-1.5 mol of 2,4-dimethyl-thiol, 1-bromo-1-iodo-benzene (or 1,2-dibromo-benzene) and piperazine are dispersed in toluene followed by the addition of 2-5 mol NaO(t-Bu) equivalents and 1-2 mol% of Pd2dba3 and rac-BINAP dispersed in toluene to obtain a mixture which is then heated to 100-130 °C for 2-10 hours to obtain the product 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine.
37. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 36 ในที่ซึ่งของผสมดังกล่าวจะถูกให้ความร้อนจนถึงการ รีฟลักซ์เป็นเวลา 3-5 ชม. และที่ซึ่งจะทำต่อจากขบวนการดังกล่าวด้วยขั้นตอนต่อไปในที่ซึ่งผลิตภัณฑ์ ที่ได้ถูกทำปฏิกิริยาต่อไปด้วย HBr แอคเควียส เพื่อให้ได้เกลือที่เกิดจากการเติมกรดไฮโดรโบรมิค ที่สอดคล้องกัน37. The process of claim 36 in which the mixture is heated to reflux for 3–5 hours, and where the process is continued with the next step in which the resulting product is further reacted with HBr aqueous to obtain the corresponding hydrobromic acid salt.
38. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-30 ในที่ซึ่ง กระจาย 2-5 สมมูลของ NaO(t-Bu), 2-5 สมมูล พิเพอราซีน, 0.2-0.6 โมล% ของ Pddba2 และ 0.6-1 โมล% rac-BINAP ในโทลูอีนเพื่อให้ได้ของผสม A' ที่ซึ่งเติมของผสมประมาณ 1 สมมูลของ 2-โบรโม -ไอโอโดเบนซีน ลงไปได้ของผสม B' ที่ซึ่งได้ เติมของผสม 1 สมมูลของ 2,4-ไดเมทธิลไธโอฟีนอลลงไป และให้ความร้อนแก่ของผสมที่ได้จนถึง การรีฟลักซ์เป็นเวลา 3-7 ชม. เพื่อให้ได้ 1-[2-(2,4-ไดเมทธิบ-เฟนนิลซัลฟานิล)-เฟนนิล]-พิเพอราซีน38. The process of claim 17-30 involved the dispersion of 2-5 equivalents of NaO(t-Bu), 2-5 equivalents of piperazine, 0.2-0.6 mol% of Pddba2, and 0.6-1 mol% of rac-BINAP in toluene to obtain mixture A'. Approximately 1 equivalent of 2-bromo-iodobenzene was added to this mixture to obtain mixture B'. A 1 equivalent of 2,4-dimethylthiophenol was added to this mixture, and the mixture was heated to reflux for 3-7 hours to obtain 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine.
39. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 38 ในที่ซึ่งผลของผสมดังกล่าวจะถูกให้ความร้อนจนถึง การรีฟลักซ์เป็นเวลา 4-6 ชม. และที่ซึ่งจะทำต่อการขบวนการดังกล่าวด้วยขั้นตอนต่อไป ในที่ซึ่ง ผลิตภัณฑ์ที่ได้ถูกทำปฏิกิริยาต่อไปด้วย HBr แอคเควียส เพื่อให้ได้เกลือที่เกิดจากการเติมกรด ไฮโดรโบรมิคที่สอดคล้องกัน39. The process of claim 38 in which the resulting mixture is heated to reflux for 4–6 hours and where the process is continued with the next step in which the resulting product is further reacted with HBr aqueous to obtain the corresponding hydrobromic acid salt.
40. ขบวนการของข้อถือสิทธิ 17-36 ข้อใดข้อหนึ่ง กับขั้นตอนเพิ่มเติมของการเติม HBr แอลเควียสลงในผลิตภัณฑ์ (สูตรเคมี) โดยที่เลือกให้ผลิตภัณฑ์ดังกล่าวอยู่ในรูปสารบริสุทธิ์ เพื่อให้ได้เกลือกรดไฮโตรโบรมิค ที่สอดคล้องกัน40. The process of any one of the claims 17-36, with the additional step of adding HBr alquatic to the product (chemical formula), whereby the product is chosen to be in a pure form, to obtain the corresponding hydrobromic acid salt.
41. ขบวนการเพื่อการผลิตเกลือทีเกิดจากการเติมกรดไฮโดรโบรมิคของ 1-[2-(2,4- ไดเมทธิล-เฟนนิลซัลฟานิล)-เฟนนิล]-พิเพอราซีน ในที่ซึ่ง ขบวนการคือ กระจาย 1-1.5 สมมูลของ 2,4-ไดเมทธิล-ไธออล, 1-โบรโม-1-ไอโอโด-เบนซีน (หรือ 1,2-ไดโบรโม-เบนซีน) และพิเพอราซีน ในโทลูอีนตามด้วยการเติม 2-5 สมมูล NaO(t-Bu) และ 1-2 โมล% ของ Pd2ba3 และ rac-BINAP ที่ได้ กระจายตัวอยู่ในโทลูอีนเพื่อให้ได้ของผสมที่จะถูกให้ความร้อนจนถึงการรีฟลักซ์ เป็นเวลา 3-5 ชม. เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ 1-[2-(2,4-ไดเมทธิล-เฟนนิลซัลฟานิล)-เฟนนิล]-พิเพอราซีน ที่จะถูกทำปฏิกิริยา ต่อไปด้วยกรดไฮโดรโบรมิคแอลเควียส41. The process for the production of hydrobromic salts of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine involves dispersing 1-1.5 equivalents of 2,4-dimethyl-thiol, 1-bromo-1-iodo-benzene (or 1,2-dibromo-benzene), and piperazine in toluene, followed by the addition of 2-5 equivalents of NaO(t-Bu) and 1-2 mol% of Pd2ba3 and rac-BINAP. These components are dispersed in toluene to obtain a mixture which is then heated to reflux for 3-5 hours to obtain the 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine product, which is then reacted. Next, add hydrobromic acid alkaline solution.
42. ขบวนการเพื่อการผลิตเกลือที่เกิดจากการเติมกรดไฮโดรโบรมิคของ 1-[2-(2,4- ไดเมทธิล-เฟนนิลซัลฟานิล)-เฟนนิล]-พิเพอราซีน ในที่ซึ่ง ขบวนการ คือ กระจาย 2-5 สมมูลของ NaO(t-Bu), 2-5 สมมูลพิเพอรซีน, 0.2-0.6 โมล% ของ Pddba2 และ 0.6-1 โมล%rac-BlNAP ใน โทลูอีนเพื่อให้ได้ของผสม A' ที่ซึ่งจะเติมของผสมประมาณ 1 สมมูลของ 2-โบรโม-ไอโอโดเบนซีน ลงไปได้ของผสม B' ที่ซึ่งได้เติมของผสม 1 สมมูลของ 2,4-ไดเมทธิลไธโอฟีนอลลงไป และให้ ความร้อนแก่ของผสมที่ได้จนถึงการรีฟลักซ์เป็นเวลา 4-6 ชม. เพื่อให้ได้ 1-[2-(2,4-ไดเมทธิล-เฟนนิล ซัลฟานิล)-เฟนนิล]-พิเพอราซีน ที่จะถูกทำปฏิกิริยาต่อไปด้วยกรดไฮโดรโบรมิคแอคเควียส42. The process for the production of hydrobromic acid salts of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine involves dispersing 2-5 equivalents of NaO(t-Bu), 2-5 equivalents of piperazine, 0.2-0.6 mol% of Pddba2, and 0.6-1 mol% of rac-BlNAP in toluene to obtain mixture A'. Approximately 1 equivalent of 2-bromo-iodobenzene is added to this mixture B', to which 1 equivalent of 2,4-dimethylthiophenol is added. The mixtures are then heated to reflux for 4-6 hours to obtain 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl]-piperazine. Sulfanyl-phenyl-piperazine is then further reacted with hydrobromic acid.