TR201410320A2 - Netilmisin içeren kuru toz inhaler formülasyonu geliştirilmesi. - Google Patents

Abstract

Bu buluş, hastane kökenli enfeksiyonların tedavisinde kullanılan aminoglikozid grubu bir antibiyotik olan netilmisin sülfatın etkili bir şekilde uygulanmasını sağlayan bir formülasyonun üretim metodu ile ilgilidir. Buluşun amacı, hastane kökenli enfeksiyonların iyileştirilmesi amacıyla kullanılan netilmisinin hedef lokasyona en uygun şekilde ulaşması ve en etkin şekilde bu lokasyonda işlev görmesi için bir formülasyon oluşturulmasını sağlayan bir kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu gerçekleştirmektir.

Description

TARIFNAME NETILMISIN IÇEREN KURU TOZ INHALER FORMÜLASYONU GELISTIRILMESI Teknik Alan Bu bulus, hastane kökenli enfeksiyonlarin tedavisinde kullanilan aminoglikozid grubu bir antibiyotik olan netilmisin sülfatin etkili bir sekilde uygulanmasini saglayan bir formülasyonun üretim metodu ile ilgilidir. Önceki Teknik Çagimizin en önemli hastaliklari arasinda yer alan hastane kökenli enfeksiyonlar, hastanede yatan hastalarin yatis süresini ve tedavi giderlerini arttirmaktadir. Bu durum, ülke ekonomisine yük getiren, yüksek oranda morbidite, mortaliteye neden olmaktadir. Hastane enfeksiyonlarindan birisi olan pnömoni, dünyadaki enfeksiyonlara bagli ölümler arasinda ikinci sirayi, yogun bakim ünitesi enfeksiyonlari içerisinde ise ilk sirayi almaktadir. Bu sebeple son yillarda, özellikle gelismekte olan ülkelerde, pnömoni hastaligina çözüm arayisi üzerinde yogun olarak durulan önemli bir konu haline gelmistir.

Pnömoni, servis ve yogun bakim ünitelerinde en sik rastlanan ve en siddetli nozokomiyal (hastane kökenli) enfeksiyon olup, önemli bir mortalite ve morbidite nedeiiidir. Pnömoni, erken teshis konulmasi gereken ve ciddi tedavi gerektiren bir hastaliktir. Antibiyotiklerin varligina ve destek tedavilerdeki gelismelere ragmen hastanede yatan hastalar için halen öneinli bir inorbidite ve inortalite nedenidir.

Aminoglikozid grubu antibiyotiklerin pnömoni tedavisinde tek basina kullanildiklarinda etkinligi düsük oldugu için, daha çok kombine kullaniini tercih edilmektedir. Öte yandan uzun süre antibiyotik kullanimindan dolayi bu antibiyotiklere direnç gelismekte ve tedavi basarisizlikla sonuçlanmaktadir.

Acinetobacter baumannii ve Pseudomonas aeruginosa hastane ortaminda uzun süre canli kalabilen, hastadan hastaya kolaylikla bulasabilen, öncelikle hastane kaynakli enfeksiyonlara yol açabilen patojenlerdir. Son yillarda hastalarin iyilestirmesi amaciyla kullanimi hizla artan antibiyotiklerin siklikla ve yanlis kullanimlari sebebiyle; A. baumannii ve P. aeruginosa patojenleri, aminoglikozid tipi antibiyotikler de dâhil hemen hemen tüm antibiyotiklere karsi direnç gelistirmislerdir. Bu yüzden A. bauinannii ve P. aeruginosa patojenlerinin yarattigi enfeksiyonlar, halk sagligi problemi olarak kabul edilmektedir. Bunlarin yani sira, yüksek oranda nefrotoksik ve ototoksik yan etkileri bulunan aminoglikozidler, enfeksiyonlarin tedavisinde esas olarak parenteral yolla uygulanir, ancak parenteral yolla verildiklerinde brons sekresyonlarina az miktarda geçtikleri için biyoyararlanimlari çok düsüktür. Bir baska deyisle, aminoglikozidlerin parenteral uygulamasi pnömoni tedavisinde etkin ve güvenilir bir yol degildir. Sonuç olarak, morbidite ve mortalitenin azaltilmasi, yasam kalitesinin yükseltilmesi, yatis ve hastane disi tedavi süresinin azaltilmasi, toplam tedavi maliyetinin ve direnç sikliginin düsürülmesi akilci antibiyotik kullanimi ile saglanabilir.

Antibiyotikler günümüzde, tüm dünyada en çok kullanilan ilaçlarin basinda gelmektedir. Özellikle gelismekte olan ülkelerde toplam saglik giderlerinin pazarinin yaklasik %20”sini antibiyotikler olusturmaktadir. Bu kadar yüksek oranda antibiyotik kullanimi, bakterilerde antibiyotiklere karsi direnç gelisimine imkan saglamakta ve ülkemizde oldugu gibi tüm dünyada enfeksiyon hastaliklarinin tedavisinde güçlüklere neden olmaktadir. Yeni bir antibiyotik molekülünün tasarimi ve tedaviye sunulmasi çok masrafli olup, uzun zaman almaktadir. Bunun yerine bilinen bir antibiyotigin tedavide farkli uygulama yolu ile etkin bir sekilde kullanilmasi, oldukça tercih edilen bir yaklasimdir. Ayrica çoklu ilaç dirençli (ÇID) Aeinetobacter ve Pseudomonas türlerine etkili antibiyotik sayisinin azligina paralel olarak bir diger sorun da, enfeksiyon bölgesine yani akcigerlere ulasan antibiyotik miktarinin yetersizligidir. Bu durumda olasi en iyi çözüm, pulmoner yol ile tedavinin yapilmasidir. Ancak bu sekilde yeterli miktarda antibiyotik akcigerlere ulastirilabilecektir. Bundan dolayi yeni ve etkin bir formülasyon gelistirerek pnömoni için akilci bir tedavi saglanmalidir.

Hastanede gelisen pnömonilerin en önemli alt grubunu ventilatör iliskili pnömoni (VIP) olusturmaktadir. Farkli nedenlerle (medikal veya cerrahi) hastaneye yatirilan hastalarda, altta yatan hastaliga veya yatis süresinde eklenen komplikasyonlara bagli olarak inekanik ventilasyon tedavisi gerekebilmektedir.

Mekanik ventilasyon süresinin 48 saati asmasini takiben ortaya çikan akciger enfeksiyonlari VIP olarak adlandirilmaktadir. Özellikle mekanik ventilasyon tedavisinin 4. gününden sonra olusan pnömoniler geç VIP olarak adlandirilmaktadir. Bu enfeksiyonlarda ÇID bakteri riski çok yüksektir. P. aeruginosa patojenlerinde; florokinolon ve karbapenemlere karsi direnç oranlarinin arttigi bilinmektedir. Acinetobacter türlerinin ise üçte birinde karbapenemlere karsi direnç söz konusudur. Çoklu ilaç dirençli Acinetobacter türlerinin büyük çogunlugu tlorokinolon, aminoglikozid ve b-laktamlara karsi da direnç göstermektedirler. Çoklu ilaç dirençli Acinetobacter türlerinin tedavisinde neredeyse tek seçenek durumuna gelen, kolistinin tek basina kullanimi, ilaç direnci gelisimi nedeniyle önerilmemektedir. Ulusal Hastane Enfeksiyonlari Sürveyans Agi (UHESA) 2013 yili sonuçlarina göre; Türkiye'de VIP yayilma hizi, Gögüs Hastaliklari yogun bakim üniteleri için 1000 ventilatör gününde 15.8 olarak bildirilmektedir. Ege Üniversitesi Tip Fakültesi Gögüs Hastaliklari Klinigi yayilma hizi 8-75.3 olarak belirlenmistir. Bu çalismada en sik saptanan etken patojenler; %826 oraniyla Gram negatif basiller olup, bunlarin da %50.4”ünü A. baumannii ve %19.0”m1 P. aeruginosa olusturrnaktadir. Bu etkenlere bagli VIP”lerin tedavisinde kullanilan en önemli antibiyotik seçeneklerine direnç oranlari ise sirasiyla, genisletilmis spektrumlu beta laktam/beta laktamaz inhibitörleri için %629, antipsödomonal sefalosporinler için %722 ve karbapenemler için %63.8 olarak bulunmustur. Kombinasyon tedavisinde kullanilan önemli bir antibiyotik seçenegi olan aminoglikozitlere direnç orani ise sadece %37.0,din Ancak bu ilaç grubunun en önemli yan etkisi nefrotoksisite olup, nefrotoksisite gelismesi prognozu olumsuz yönde etkilemektedir. Yanisira aminoglikozitlerin akcigerlere geçisinin kötü olmasi, bu grup antibiyotiklerin kullanimini önemli ölçüde kisitlamakta ve bu önemli tedavi seçenegini devre disi birakmaktadir. Ventilatör iliskili pnömoni yogun bakim ve hastanede kalis sürelerini uzatarak maliyetini önemli ölçüde artirmaktadir. Ege Üniversitesi Tip Fakültesi Gögüs Hastaliklari yogun bakim ünitesinde 2011-2013 yillari arasinda VlP”e bagli olarak yogun bakimda kalis süresi 21.5 (3-85) gün, hastanede yatis süresi 26 (3-110) gün olarak bulunmus, mortalite orani ise %736 olarak çok yüksek saptanmistir. Aminoglikozidlerin paranteral uygulanmasinda akcigere geçis orani düsüktür. Bu durum göz önüne alindiginda, pulmoner yol ile kullanilmalari halinde akcigerlerde yüksek konsantrasyonlara kolayca ulasilabilecektir. Yüksek oranda nefrotoksik ve ototoksik yan etkileri de böylelikle azaltilabileeektir. Sistemik enfeksiyonlarin tedavisi için aminoglikozidlerin sadece parenteral kullanimi vardir ve parenteral yolla verildiginde brons sekresyonlarina çok az oranda (~%1) geçerler. Bundan dolayi biyoyararlanimlari düsüktür. Çoklu ilaç uygulamalarina dirençli pnömoniler için halen en önemli tedavi seçeneklerinin basinda gelen aminoglikozitler için hedef bölgesi olan akcigerlere dogrudan ulasmasini saglayacak kuru toz formunda bir formülasyon gelistirilememistir.

Hastanede gelisen pnömoni ve bir alt grubu olan ventilatör iliskili pnömonilerin büyük çogunlugu, çoklu antibiyotik dirençli Gram negatif bakterilere bagli olarak gelismektedir. Bu enfeksiyonlarin tedavisinde önemli bir antibiyotik seçenegi olan aminoglikozitler, kombinasyon tedavisinin bir parçasi olarak ve sadece parenteral yolla kullanilmaktadir. Ancak bu ilaç grubunun en önemli yan etkisi nefrotoksisite olup, hastalarin yas ortalamasinin da yüksek olmasi bu riski artirmaktadir. Ayrica aminoglikozitlerin akcigerlere geçisinin kötü olmasi, bu grup antibiyotiklerin tek basina kullanimi mümkün olmamaktadir. Kombinasyon tedavisinin bir parçasi olarak kullanilmasi durumunda ise, ilaç etkilesimine bagli olarak nefrotoksisite oranlari daha da yükselmektedir. Bu durum, bu grup antibiyotiklerin kullanimini büyük ölçüde kisitlamakta ve bu önemli tedavi seçenegini devre disi birakmaktadir. Oysa patojenlerin aminoglikozitlere karsi direnç oranlari, bu enfeksiyonlarin tedavisinde sik olarak kullanilan diger antibiyotiklere göre daha düsüktür. Aminoglikozitlerin hedef organ olan akcigerlere dogrudan ulasmasini saglayabilecek bu formülasyon, etkin ve güvenli bir sekilde tedavi saglayabilmektedir. Bunun sonucu olarak da, insan hayatina mal olan bu komplikasyon, daha fazla tedavi edilebilir hale gelecek ve bu nedenle ortaya çikan aci kayiplarin önlenmesi mümkün olacaktir.

Pulmoner yol ile ilaç uygulamasi, parenteral yol kadar hizli etki gösteren ve agri faktörü olmadigi için hastalar için daha iyi tolere edilebilen önemli bir yoldur.

Ilacin sistemik dolasima geçisinin daha az ve yavas olmasi nedeniyle diger organlar üzerindeki yan etkilerin azalmasi ve de akcigerlerde daha yüksek ilaç konsantrasyona ulasilmasi, pulmoner yolla ilaç uygulamanin non-invaziv bir metot olarak avantajli yönlerini olusturmaktadir. Akcigerlerden ilaç salimi, gastrointestinal absorpsiyona etki eden beslenme komplikasyonlarindan, gastrointestinal sistemde olusan ilaç irritasyonundan, sindirim enzimlerinden ve hastalar arasi metabolik farkliliklanndan bagimsizdir. Bu nedenlerden dolayi ilaçlarin pulmoner yol ile uygulanmasi etkili ve güvenilir bir yol olup, pnömoni tedavisinde oldukça ümit vericidir.

Inhaler seklinde uygulanan ilaçlarin dozu, sistemik olarak kullanilan ilaç dozlarindan çok daha düsüktür. Etkilerinin daha erken baslamasi yaninda, sistemik kullanilan ilaçlara göre de daha az yan etkilere sahiptirler. ilaçlarin brons mukozasindaki klirensi yavas oldugu için etkileri daha uzun sürer. Özellikle bu uygulama yöntemi ile ilaçlarin dogrudan hedef organa yüksek miktarlarda verilmesi durumunda bile düsük yan etki gözlemlenmektedir. Yan etkilerin sinirli olmasi, ilacin hava yollarinda yüksek konsantrasyonlara ulasmasina ve ilacin kandaki konsantrasyonunun düsük olmasina baglidir.

Günümüzde inhalasyon tedavisinde, Ölçülü Doz lnhaler (ÖDI), Kuru Toz Inhaler (KTI) ve nebulizatörler kullanilmaktadir. KTI sisteinlerinin üretimine kadar ÖDI°ler, tasinabilir ve çok doz uygulama kapasitesine sahip olmalarindan dolayi inhalasyon ilaç uygulama piyasasinda uzun süre önemli bir yer tutmustur. Ancak ÖDI”lerden farkli olarak; - KTI sistemlerinin püskürtücü gaz içennemesi, - ilacin sikilmasi ile birlikte ayni anda nefes alinmasinin gerekmemesi (el ve soluk koordinasyon uyumu), e ara cihaz (spacer) gerektirmedigi için tasinmalarinin ve kullanimlarinin kolay olmasi, - hem lipofilik hem de hidrofilik etkin maddelere uygulanabilmesi, - formülasyon problemleri tasimamalari ve formülasyonlarin stabilitelerinin daha iyi olmasi, - kolay çalismasi: - bes yasin üzerindeki çocuklarda, ergen ve artritli hastalarin kolaylikla kullanabilmesi gibi avantajlarindan dolayi KTI formülasyonlarinin hazirlanmasi uygun görülmüstür.

KTI”ler, ilacin akcigerlere ulasmasi için yüksek inspiratuar akim gerektirir, yani hastanin kendi inspiratuar gayreti gereklidir. KTI kullanimini en çok kisitlayan faktör, hastanin inspiratuar efor kapasitesine bagli olarak alinabilmesi, yani olusturulan inspiratuar akim hizlarindan etkilenmesidir. inspiratuar akim hizi, obstrüktif hastaliklarin siddetlerine göre degiskenlik göstermektedir. Bazi hastalar sadece aerosol bulutu olusturabilecek kadar düsük akim hizi olustururlar. Bunun sonucunda ilacin bogaz bölgesinde depolanmasi nedeniyle etkin bir tedavi saglanamaz. Yogun bakim ünitesinde yatan hastalar gerekli inspiratuar akimi saglayamayacaklari için ventilatör destekli uygulama, modifiye KTI cihazlari kullanilarak KTI”1erin hastaya verilmesi seklinde ya da Exubera, Airmax aktif KTI cihazlari ile gerçeklestirilmektedir.

Teknigin bilinen durumunda yapilmis olan bazi basvurular sunlardir: Bulusun Kisa Açiklamasi Bulusun amaci, hastane kökenli hastaliklarin iyilestirilmesi amaciyla kullanilan netilmisinin hedef lokasyona en uygun sekilde ulasmasi ve en etkin sekilde bu lokasyonda islev görmesi için bir formülasyon olusturulmasini saglayan bir kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu gerçeklestirmektir.

Bulusun diger amacia daha düsük dozda etkin madde içeren bir formülasyona sahip olmasi sayesinde tedaviye geleneksel uygulamalara kiyasla daha fazla etkinlik kazandiran ve hastane maliyetlerini azaltan bir kuru toz inhaler fomiülasyonu üretim metodu gerçeklestinnektir, Bulusun bir diger amaci, aminoglikozidlerin biyoyararlanimini artirmak için pulmoner yoldan kullanildigi, böylelikle etkin inaddenin daha düsük dozla verilerek akcigerlerde terapötik konsantrasyonun lokalize edilmesini ve aminoglikozidlerin yan etkilerinin azaltilmasin saglayan bir kuru toz inhaler forrnülasyonu üretim metodu gerçeklestirmektir.

Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bulus konusu netilmisin içeren kuru toz inhaler fonnülasyonu üretim metodu, hastane kökenli enfeksiyonlarin tedavisinde kullanilan aminoglikozid grubu bir antibiyotik olan netilinisin sülfatin etkili bir sekilde uygulanmasini saglayan bir formülasyonun üretim metodu olup, - asetik asit çözeltisinin hazirlanmasi, - oda sartlarinda çözelti içerisinde kitosanin çözündürülmesi, - çözeltinin içerisine netilmisin ilave edilmesi, - Çözeltinin içerisine mannitol ilave edilmesi, - çözeltinin içerisine lösin ilave edilmesi, - çözeltinin bir filtreden geçirilerek süzülmesi, - süzülen çözeltinin nano boyutlu bir püskürterek kurutucu cihazi tarafindan püskürtülmesiyle kuru toz inhaler formülasyonun hazirlanmasi adimlarini içermektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda asetik asit çözeltisinin hazirlanmasi adiminda glasiyel asetik asit kullanilarak %1”lik (h/h) asetik asit çözeltisinin hazirlanmaktadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda asetik asit çözeltisi içerisinde çözündürülen kitosan dogal bir polimer olarak tercih edilmis olup kuru toz içerisinde %0-45 (aL/a) araliginda kullanilmaktadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda asetik asit çözeltisi içerisine eklenen ve etkin madde olarak tercih edilen netilinisin sülfat kuru toz içerisinde %10-50 (a/a) araliginda kullanilmaktadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda asetik asit çözeltisi içerisine eklenen ve yardimci madde olarak tercih edilen mannitol kuru toz içerisinde %0-75 (a/a) araliginda kullanilmaktadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda asetik asit çözeltisi içerisine eklenen ve yardimci madde olarak tercih edilen lösin kuru toz içerisinde %10-50 (a/a) araliginda kullanilmaktadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda karisimin Iitreden geçirilerek süzülmesi adiminda, karisim por genisligi 0.8 - 5 um araliginda olan bir filtreden geçirilerek süzülmektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda çözeltinin püskürtülerek kurutulmasi adiminda çözelti 4, 5.5 ya da 7 um mesh”lik bir püskürtme basligina sahip bir kurutucu cihazi tarafindan püskürtülmektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda çözeltinin püskürtülerek kurutulmasi adiminda sistemde giris sicakligi 80-] 20 °C araligindadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda çözeltinin püskürtülerek kurutulmasi adiminda sistemde gaz akis hizi 110-150 L/dk°dir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda çözeltinin püskürtülerek kurutulmasi adiminda sistemde basinç degeri 30-50 mBar°dir.

Bulusun bir diger uygulamasinda elde kuru toz inhaler formülasyon, bir iiihaler cihaz vasitasiyla hastaya pulmoner yolla uygulanmaktadir.

Bulus konusu bir kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodunda öiicelikle glasiyel asetik asitten hareketle %1 asetik asit çözeltisi hazirlanmaktadir. Bu çözelti içerisinde kitosan -oda sartlarinda- çözündürülür ve karisim içerisine netilmisin, mannitol ve lösin ilave edilir. Elde edilen karisim 0.8 - 5 um araliginda por büyüklügüne sahip bir tiltreden süzülür. Süzülen çözelti nano boyutlu püskürterek kurutucu cihazinda (Nano Spray Dryer BUCHI, B-90) 4, 5.5 ya da 7' um mesh”lik püskürtme basligi ile püskürtülerek kuru toz inhaler fomiülasyonlar hazirlandi. Bulus konusu bir kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu ile hazirlanan kuru toz inhaler formülasyonlarda, etkin madde (netilmisin sülfat) içerigi %10-50 (a/a); yardimci madde olarak mannitol %0-75 (a/a) ve lösin %10- 50 (a/a); polimer olarak, dogal bir polimer olan farkli molekül agirliklarindaki kitosan (%0-45 (a/a)) kullanildi.

Bulus konusu bir kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu ile üretilen netilmisin içeren uzun etkili kuru toz inhaler formülasyonlari, 4, 5.5 ya da 7' pm mesh”lik püskürtme basligina sahip nano boyutlu püskürtücülü bir kurutucu cihazi (Nano Spray Dryer BUCHI, B-90) kullanilarak hazirlanmaktadir. Cihazin optimum çalisma sartlari: I Püskürtme basligi (Nozzle): 4, 5 .5 ya da 7 umllik mesh - Giris sicakligi (lnlet temperature): 80-120°C - Sprey: %50-100 (cihazdaki Spray orani/hizi) - Gaz akis hizi: 110-150 L/dk - Basinç: 30-50 mBar - Pompa: 4 (cihazda yer alan peristaltik pompa hiz kademesi) Netilmisinin bir aminoglikozid antikoru grubu üyesi olup, bulus konusu bir kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu sayesinde ilk kez mikropartiküler kuru toz inhaler (KTI) formülasyonlari gelistirilmis, etkinlikleri optimize edilmis ve güvenle kullanilabilecek bir formülasyonu tasarlanmistir. Teknikte bilinen diger uygulama yollari ile karsilastirildiginda, daha düsük dozda etkin madde kullanilarak, akcigerlerde terapötik konsantrasyon saglanmakta ve böylelikle netilmisinin yan etkileri de azaltilmaktadir. Bu nedenle, aminoglikozidlerin biyoyararlanimini artirmak için pulmoner yol ile verilmesi, ideal bir seçim olacaktir. Buna ek olarak, hastanin yogun bakim ünitesinde yatis süresi kisaltilabileeek böylelikle hastane giderlerinde azalma saglanabilecek ve yogun bakim ünitesinde çalisan saglik ekibinin is yükü azaltilabilecektir. Bulus konusu bir kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu sayesinde ilaçlarin etkin uygulanmasina engel olan ve tibbi tedaviyi basarisiz kilan konvansiyonel dozaj sekillerine iyi bir alternatif olabilecek yenilikçi bir formülasyon tasarlanmistir.

Bu baglamda, aminoglikozidlerin biyoyararlanimini artirmak için pulmoner yoldan kullanilmasi suretiyle, etkin maddenin daha düsük dozla verilerek diger uygulama yollarina göre akcigerlerde terapötik konsantrasyonda lokalize olabildigi ve yan etkilerinin de azaltildigi görülmektedir.

Bulus konusu bir kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodunda, netilinisin içeren mikropartiküler KTI formülasyonu hazirlanmistir. Bu sunulan formülasyon ile daha etkin, güvenilir ve ayni zamanda da yenilikçi bir tedavi yaklasimi saglanmaktadir. Olusturulan netilmisin yüklü KTI formülasyonlari ile pnömoni tedavisinde daha etkili bir uygulama saglanmakta ve KTI formülasyonlari yogun bakim ünitelerinde de kullanilabilir hale getirilmektedir.

Akilci bir antibiyotik kullanimi, etkin maddenin etkinligini artirabilen, bu sayede kombine kullanima gerek kalinadan kontrollü ve lokal ilaç salimi saglayacak olan ilaç tasiyici sistemler ile mümkündür. Bu yüzden, tedavinin etkinligi için uygun bir ilaç tasiyici sistemin gelistirilmesi gerekmektedir. Akcigerlerde bakterilerin eradikasyonu için, özellikle pnömoni tedavisinde etkin maddenin oral veya intravenöz yol ile uygulamaya daha iyi bir alternatif olan pulmoner yol ile verilmesinin dogru bir yaklasim olacagi düsünülmektedir. Böylece akcigerlerde yüksek terapötik konsantrasyona ulasilirken etkin maddenin sisteinik yan etkileri de azaltilinis olacaktir.

Bulus konusu bir kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodunda kullanilan mikropartiküller; - düsük dozda ilaç kullanimina olanak saglamasi, - etkin maddenin yapisini ve aktivitesini degistirmemesi, - etkin maddeyi kontrollü olarak salmasi, - hedef organ, doku ve hücrelere etkin maddeyi tasiinasi gibi avantajlari açisindan oldukça önemli ilaç tasiyici sistemlerdir.

Bunlara ek olarak, ilacin inikropartikül içerisinde sunulmasi sonucu etkin maddenin stabilitesinin artmasini saglamaktadir. Uygun özelliklerde hazirlanmasi halinde akcigerlerde iyi bir dagilim ve yeterli depolanma saglamakta ve akcigerlerde etkin maddenin etkisini arttirici özellik göstermektedir. Bulus kapsaminda yapilan çalismalar, mikropartiküllerin pulmoner yol ile ilaç uygulamada da iyi bir tasiyici sistem oldugunu göstermistir. Mikropartiküler KTl°ler ile netilmisinin uzayan etkili formülasyonu sayesinde akcigerlerde etkin maddenin depolanmasi artirilarak, pnömoni hastaliginin tedavisine yenilikçi bir bakis açisi ile çözüm sunulmaktadir.

Kuru toz inhaler sistemlerin basarisi ilaç pazarinda da bu sistemleri kullanan bazi ürünlerin yer almasini saglamistir. Netilmisin için gelistirilen kuru toz inhaler formülasyon, mevcut formülasyonlarin dezavantajlarini ortadan kaldirarak, alternatif` bir seçenek olusturmaktadir. Ayrica bulus konusu bir kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu ilaç sanayisinde halihazirda var olan altyapi ile üretilebilecek bir üründür. Bu sebeple, ek maliyet gereksinimleri de ortadan kaldirilmaktadir.

Pnömoni, mortalite ve morbiditesi yüksek olan, hastanede yatis süresini ve tedavi maliyetini yükselten, ülke ekonomisine önemli oranda yük getiren bir enfeksiyon hastaligidir. Girisimsel tip alanindaki ilerlemelere bagli olarak, yapilan ameliyatlarin artmasi ile uzun süreli yogun bakim destegi sonucu, hastanede kalim süresinin uzamasina paralel olarak, pnömoni riski her yil giderek artan oranlarda karsimiza çikmaktadir. Dünya Saglik Örgütü verilerine göre, hastanede yatarak tedavi gören yaklasik her 10 hastadan birinde hastane enfeksiyonu ve siklikla pnömoninin ortaya çiktigi ve üçüncü dünya ülkelerinde yilda yaklasik 6.000 kisinin pnömoni nedeniyle yasamini yitirdigi, hastanede kalis süresinin hasta basina 7-10 gün uzadigi ve 2-6 milyar dolar ek maliyete neden oldugu vurgulanmaktadir. Ülkemizde saglik için ayrilan bütçe sinirlidir. Mevcut kaynaklar sinirli oldugundan, bunlari mümkün olan en iyi sekilde kullanmak gereklidir. Bu nedenle, ilaçlarin akilci bir biçimde kullanilabilmesi için, etkinlik ve güvenilirligin yani sira uygulanabilirligi ve maliyetini de gözden geçirmek dogru olacaktir. Yapilan literatür arastirmasinda. pnömoni tedavisinde çok kullanilan aminoglikozid grubu antibiyotiklerin alveol ve bronslara penetrasyonunun iyi olmamasi nedeniyle parenteral yolla verilisinin hayal kirikligi yarattigi ve yan etkileri yüzünden kullanimlarinin sinirli oldugu hildirilmektedir.

Bulus kapsaminda, farmakovijilans ve farmakoekonomik kriterler göz önüne alinarak, pulmoner yol ile uygulamada daha düsük doz kullanilarak geleneksel uygulamalara göre daha etkin ve daha az yan etkiye neden olan netilmisin yüklü kuru toz inhaler (KTI) formülasyonu gelistirilmistir. Bulus konusu bir kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodundaki formülasyon ile akcigerlerde etkin maddenin lokalizasyonu artirilarak, uzatilmis etkin madde salimi saglanabilecek, tedavi giderleri azaltilabilecek ve hastalarin kisa sürede iyilesebilmesi mümkün olabilecektir. Bulus kapsaminda gelistirilen netilinisin yüklü mikropartiküler KTI formülasyonu, pnömoni tedavisinde ileriye dönük klinik katki saglayabilecektir.

Bulus kapsaminda hazirlanan netilmisin KTI formülasyonu endüstri açisindan uygulanabilir özelliktedir. Gelistirilen formülasyon, kolaylikla seri üretimi gerçeklestirilebilir olup7 piyasaya sunulabilir niteliktedir.

Claims (13)

ISTEMLER

1. Hastane kökenli enfeksiyonlarin tedavisinde kullanilan aminoglikozid grubu bir antibiyotik olan netilmisin sülfatin etkili bir sekilde 5 uygulanmasini saglayan bir formülasyonun üretim metodu olup, - asetik asit çözeltisinin hazirlanmasi, - oda sartlarinda çözelti içerisinde kitosanin çözündürülmesi, - çözeltinin içerisine netilmisin ilave edilmesi, - çözeltinin içerisine mannitol ilave edilmesi, 10 - çözeltinin içerisine lösin ilave edilmesi, - çözeltinin bir filtreden geçirilerek süzülmesi, - süzülen çözeltinin nano boyutlu bir püskürterek kurutucu cihazi tarafindan püskürtülmesiyle kuru toz inhaler formülasyonun hazirlanmasi adimlari ile karakterize edilen netilmisin içeren kuru toz 15 inhaler formülasyonu üretim metodu.

2. Asetik asit çözeltisinin hazirlanmasi adiminda glasiyel asetik asit kullanilarak %1”lik (h/h) asetik asit çözeltisinin hazirlanmasi ile karakterize edilen Istem l”deki gibi bir netilmisin içeren kuru toz inhaler

3. Asetik asit çözeltisi içerisinde çözündürülen dogal bir polimer olarak tercih edilen kitosanin kuru toz içerisinde %0-45 (a/a) araliginda kullanilmasi ile karakterize edilen Istem 1 veya 2”deki gibi bir netilmisin 25 içeren kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu.

4. Asetik asit çözeltisi içerisine eklenen ve etkin madde olarak tercih edilen netilmisin sülfatin kuru toz içerisinde %10-50 (a/a) araliginda kullanilmasi ile karakterize edilen yukaridaki istemlerden herhangi birindeki gibi bir 30 netilmisin içeren kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu.

Asetik asit çözeltisi içerisine eklenen ve yardimci madde olarak tercih edilen mannitolun kuru toz içerisinde %0-75 (a/a) araliginda kullanilmasi ile karakterize edilen yukaridaki istemlerden herhangi birindeki gibi bir netilmisin içeren kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu.

Asetik asit çözeltisi içerisine eklenen ve yardimci madde olarak tercih edilen lösinin kuru toz içerisinde %10-50 (a/a) araliginda kullanilmasi ile karakterize edilen yukaridaki istemlerden herhangi birindeki gibi bir netilinisin içeren kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu.

Karisimin fitreden geçirilerek süzülmesi adiminda, karisim por genisligi 0.8-5 um araliginda olan bir filtreden geçirilerek süzülmesi ile karakterize edilen yukaridaki istemlerden herhangi birindeki gibi bir netilmisin içeren kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu.

Çözeltinin püskürtülerek kurutulmasi adiininda çözeltinin 4, 5.5 ya da 7 um mesh71ik bir püskürtme basligina sahip bir kurutucu cihazi tarafindan püskürtülmesi ile karakterize edilen yukaridaki istemlerden herhangi birindeki gibi bir netilmisin içeren kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu.

Çözeltinin püskürtülerek kurutulmasi adiminda sistemde giris sicakligi 80- 120 0C araliginda olmasi ile karakterize edilen yukaridaki istemlerden herhangi birindeki gibi bir netilmisin içeren kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu.

Çözeltinin püskürtülerek kurutulmasi adiminda sisteinde gaz akis hizinin 110-150 L/dk olmasi ile karakterize edilen yukaridaki istemlerden herhangi birindeki gibi bir netilmisin içeren kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu.

11. Çözeltinin püskürtülerek kurutulmasi adiminda sistemde basinç degerinin 30-50 mBar olmasi ile karakterize edilen yukaridaki istemlerden herhangi birindeki gibi bir netilmisin içeren kuru toz inhaler formülasyonu üretim metodu.

12. Yukaridaki istemlerden herhangi birindeki gibi bir yöntem ile elde edilen netilmisin içeren kuru toz inhaler formülasyonu.

13.Elde kuru toz inhaler formülasyon, bir inhaler cihaz vasitasiyla hastaya 10 pulmoner yolla uygulanmasi ile karakterize edilen Istem 12`deki gibi bir netilmisin içeren kuru toz inhaler formülasyonu.