TARIFNAME ADAPALEN VE BENZOIL PEROKSIT IÇEREN KOMBINASYON Bulusun Alani Mevcut bulus, benzoil peroksit ve adapalen serbest bazi veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren stabil bir topikal kompozisyonla ilgili olup, burada; kompozisyon iki faz ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içermektedir. Teknigin Bilinen Durumu Akne, derinin pilosebasöz yapilarinin inflamasyona ugrayarak komedon, püstül ve nodül olusumuna neden oldugu bir deri hastaligidir. Genel olarak aknenin, pilosebasöz yapinin hiperkeratozunun yapinin açikligini tamamen veya kismen bloke etmesi sonucu sebum, keratin ve Propionibacterium acnes.("P. acnes") ile dolu komedonlar olustugunda ortaya çiktigina inanilmaktadir. Bu lezyonlar yaygin sekilde akne olarak tanimlanmaktadir. P. aones, normal deride dogal olusumludur ancak akne Iezyonlarinda özel olarak ve karakteristik olarak bulunur. Pilosebasöz yapilar içinde bulunan P. Acnes kaynakli metabolik yan ürünlerin veya atiklarin, akne Iezyonlarinin inflamasyonuna neden olduguna veya katki sagladigina inanilmaktadir. Oral ve topikal dozaj formlar gibi konvansiyonel akne tedavileri mevcuttur. Oral ilaçlar, tetrasiklin, minosiklin, doksisiklin ve eritromisin gibi antibiyotikleri içermektedir. Akne tedavisinde kullanilan topikal ajanlar arasinda tretinoin ve adapalen gibi retinoidler, sülfür, resorsinol, salisilik asit, benzoil peroksit ve eritromisin, klindamisin veya tetrasiklin gibi Adapalenin kimyasal adi, 6- [3- (1-Adamantil) -4-metoksifenil] -2-naftoik asittir. Asagida (Formül I) gösterilen kimyasal yapisi CzsstO3 olup, molekül agirligi 412.529 g/moldür. Formül I: Adapalen Adapalen, retinoid ve anti-inflamatuvar özelliklere sahip bir naftoik asit türevidir. Bu molekül, retinoidlere duyarli dermatozlarin ve aknenin topikal tedavisine yönelik gelisimin konusuydu. Adapalen, Differin® markasi altinda, %0.1 agirlik konsantrasyonunda, "alkollü losyon" çözeltisi, sulu jel ve krem formunda satilmaktadir. Bu kompozisyonlarda aknenin tedavi edilmesi amaçlanmaktadir. FR2837101 sayili patent basvurusunda akne tedavisi için %0.3 agirlik konsantrasyonuna sahip adapalen kompozisyonlari açiklanmaktadir. Kimyasal yapisi asagida (Formül ll) gösterilen benzoil peroksitin formülü Ci4HioO4 olup, molekül agirligi 242.23 g/moldür: Formül ll: benzoil peroksit Benzoil peroksit ("BPO") akne tedavisinde yaygin olarak kullanilagelmektedir. Benzoil peroksit içeren jel veya krem genellikle etkilenen bölgedeki gözeneklere sürülür. Bir keratolitik (gözenekleri tikayan keratini çözündüren bir kimyasal) olarak sergiledigi terapötik etkiye ek olarak benzoil peroksit, P. acnes'i öldürerek yeni Iezyonlarin olusmasini da önlemektedir. Benzoil peroksit, güçlü bir oksitleyici olma avantajina sahiptir ve dolayisiyla bakteri direnci olusturmasi beklenmemektedir. WO içeren stabil farmasötik kompozisyonlar açiklanmaktadir. Önceki teknikte, adapalen ve benzoil peroksit içeren içeren topikal formülasyonlarin açiklandigi birçok patent basvurusu bulunmaktadir. Bununla birlikte, bu tür bir kompozisyonun formüle edilmesi, etkin maddelerin özelliklerinden dolayi birkaç problemi beraberinde getirmektedir. Bu nedenle hala benzoil peroksit ve adapalen içeren fiziksel ve kimyasal olarak stabil bir kompozisyona ihtiyaç duyulmaktadir. Benzoil peroksitin adapalen ile etkilesimini en aza indirgemek ve kompozisyonun stabilitesini arttirmak için, etkin maddelerin ayri fazlara yerlestirilmesi kolay ve düsük maliyetli bir yoldur. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci daha az irite edici olan, formüle edilmesi kolay, formülasyondan sonra pürüzsüz bir kivama sahip, yeterli oranda stabil ve yeterince uzun saklama ömrü olan daha gelismis kompozisyonlar sunulmasidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, deri iritasyonu en aza indirgenmis, hizli nüfuz eden etkin maddeler sunulmasidir. Bu tarifnamede kullanildigi sekliyle "jellestirici madde" terimi, viskozite maddesi, katilastirici veya kivamlastirici madde ile es anlamlidir ve bir polimerik yapi olusturarak formülasyonun viskozitesini arttiran bir madde anlamina gelir. Ilk olarak, benzoil peroksit etkililigi, deri ile temas ettiginde ayrismasi ile iliskilendirilmektedir. Benzoil peroksit deriye nüfuz ettiginde, amino asit sistein tarafindan benzoik asite ve bir serbest oksijen radikaline metabolize edilir. Spesifik olarak etkililik, istenen etkiyi meydana getiren bu ayrisma sirasinda olusan serbest radikallerin oksitleyici özelliklerinden kaynaklanir. Benzoil peroksitin salinim yaptigi serbest oksijen radikali, bakterinin hücre duvari proteinleriyle reaksiyona girerek onu açar ve bakteriyi yok eder. Bu nedenle, benzoil peroksitin optimum etkililigini muhafaza etmek için, benzoil peroksitin kullanmadan önce, yani saklama sirasinda, ayrismasini önlemek önemlidir. Benzoil peroksit, stabil olmayan bir kimyasal bilesiktir. Benzoil peroksitin bozunmasi sonucu, yalnizca kullanilan eksipiyanlarin degil ayni zamanda diger etkin maddelerin de stabilitesini etkileyen benzoik asit safsizligi olusur. Benzoil peroksit ile adapalenin fazlarini su ve yag fazi olarak ayirmak, benzoil peroksitin adapalen üzerindeki istenmeyen etkilerini azaltmanin etkili bir yoludur. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre benzoil peroksit, suda daha stabil oldugundan su fazindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, adapalenin yag fazinda dagitilarak stabilize edilmesi önerilmistir. Adapalen suda çözünmez. Adapalenin hafif sivi parafin ile karistirilmasi ve ardindan yumusak parafinde dagitilmasinin, yag fazinda homojen dispersiyonun ve istenen kivamin korunmasi için çok etkili bir yol oldugu bulunmustur. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre stabil topikal kompozisyon, sunlari içermektedir; - benzoil peroksit içeren bir su fazi - adapalen serbest bazini veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir yag fazi. Bu kompozisyonun özelligi yag fazinin su fazina agirlik oraninin 0.2 ile 2.0 arasinda olmasidir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre yag fazinin su fazina agirlik orani, 0.5 - 1.5, 0.75 - Mevcut bulusun bu uygulamasina göre, su fazinin toplam kompozisyona agirlik orani, %280 Mevcut bulusun bu uygulamasina göre, yag fazinin toplam kompozisyona agirlik orani, Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre, su fazinin toplam kompozisyona agirlik orani, daha tercihen %500, yag fazinin toplam kompozisyona agirlik orani %50.0'dir. Daha tercihen, yag fazinin su fazina agirlik orani 1:1`dir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre stabil topikal kompozisyon, sunlari içermektedir; - propilen glikol içinde dagitilan benzoil peroksit içeren bir su fazi - adapalen serbest bazini veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir yag fazi. Bu kompozisyonun özelligi yag fazinin su fazina agirlik oraninin 0.5 - 1.5, 0.75 - formülasyon, uzun süreli stabilite saglar ve etkin maddelerin bozunmasini önler. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre kompozisyon, jellestirici maddeler, yag faz ajanlari, nem tutucular, çözücüler, ortak çözücüler, koruyucular, antioksidanlar, yüzey aktif maddeler, pH ayarlayici ajanlar, parfümler veya bunlarin karisimlari arasindan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içermektedir. Uygun jellestirici maddeler, karbomer, sivi parafin, poliakrilamid, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, metil selüloz ve hidroksipropilmetil selüloz gibi selülozik polimerler, modifiye nisasta, akrilik asit/etil akrilat kopolimerleri, polimetakrilat kopolimerleri, trihidroksistearin, alüminyum magnezyum hidroksi stearat, poloksamer, polivinil alkol, polivinil pirolidon, metil hidroksibenzoat, etil hidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, butil hidroksibenzoat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu uygulamasina göre jellestirici maddeler, toplam kompozisyonun agirliginca %0.01 ile %8.0 arasindadir. Yüksek oranda etkili bir kivamlastirici oldugundan ve berrak sulu ve jel formülasyonlar gelistirmek için ideal oldugundan, mevcut bulusta karbomer (karbomer 940), jellestirici madde olarak kullanilir. Faydalari arasinda kisa akis özellikleri, yüksek viskozite, yüksek askida tutma kapasitesi ve yüksek berraklik bulunur. Bulusun bir uygulamasina göre karbomer (karbomer 940), toplam kompozisyonun agirliginca araliginda, tercihen 8000 cP ile 25000 cP arasinda bir viskoziteye sahiptir. Nihai kompozisyonun viskozitesi, istenen topikal kompozisyon kivamini saglayacak sekilde ayarlanmaktadir. Kompozisyon, hastayi memnun etmelidir. Viskozite, 20 rpm ve oda sicakligi kosullarinda RVDV-II veya LVDV-II [GR1] Brookfield Dijital Viskozimetreler kullanilarak ölçülmektedir. Stabilizasyon süresi 30 saniyedir. Uygun yag fazi ajanlari, yumusak parafin, sivi parafin, stearil alkol, etil oleat, badem yagi, palmiye yagi, susam yagi, ayçiçegi yagi, Ianolin, skualen, vizon yagi, setearil izononanoat, diizopropil adipat, izopropil palmitat, kaprilik/kaprik trigliserit, bir uçucu yag veya uçucu olmayan silikon veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Bulusun bir uygulamasina göre yag fazi ajanlari, toplam kompozisyonun agirliginca %12.00 ile %54.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre yag fazi ajani, yumusak parafindir ve toplam kompozisyonun agirliginca %12.00 ile %54.0 arasindadir. Nem tutucu, nemlendirmek için kullanilan nem çekici bir maddedir. Nem tutucu madde, su buharini organizma/nesne yüzeyinin içine ve/veya altina çekerek absorpsiyon yoluyla yakindaki havada bulunan nemi çeker ve tutar. Nem tutucular, kimyasal bilesikteki etkin maddelerin çözünürlügünü arttirarak etkin maddelerin deriye nüfuz etme kapasitesini yükseltmek ve/veya aktivite süresini uzatmak için topikal dozaj formlarinda kullanilabilir. Uygun nem tutucular, propilen glikol, gliserin, bütilen glikol, üre, tremella ekstrakti, sorbitol, disiyanamid, sodyum Iaktat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Bulusun bu uygulamasina göre nem tutucular, toplam kompozisyonun agirliginca %0.3 ile Uygun çözücüler ve ortak çözücüler, su, propilen glikol, gliserin, etanol, polietilen glikol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Bulusun bu uygulamasina göre çözücüler ve ortak çözücüler, toplam kompozisyonun agirliginca %26.0 ile %600 arasindadir. Ayrica, benzoil peroksit su içinde, propilen glikol ise dispersiyon formunda daha stabildir. Dolayisiyla, benzoil peroksitin çözeltide hizli instabilite problemini sinirlamak için, su fazinda benzoil peroksit, dispersiyon formunda propilen glikol ile formüle edilmektedir. Uygun antimikrobiyal koruyucular, sitrik asit, hidroksi benzoik asit, benzoik asit ve borik asitin metil, etil, propil ve bütil esterleri, klorheksidin, benzalkonyum klorür, 2-fenoksietanol, setrimid, potasyum sorbat, tiomersal veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Antioksidan, uzun süreli stabiliteye sahip bir kompozisyon elde edilmesi amaciyla kompozisyonda oksidasyonun ve etkin madde ve diger bilesiklerin bozunmasini geciktirmek için kullanilmaktadir. Uygun antioksidanlar, askorbil palmitat, tokoferol, sitrik asit, bütillenmis hidroksianisol (BHA), bütillenmis hidroksitoluen (BHT), sodyum metabisülfit, askorbik asit, tiyoüre, asetilsistein, ditiotreitol, sistein hidroklorür, propil galat, vitamin E polietilen glikol süksinat, malik asit, sodyum sülfit, rutosid, biyotin, piridoksin, koniferil alkol, oksitlenmis glutatiyon, pirokatesin, bütilparaben, propilparaben, kuru yesil çay ekstrakti, resveratrol, kersetin, ubikinon, piridoksin, asetil pantotenat, beta-iyonol, 8-hidrokskin0lin, hidrokuinon, kreatinin, naftokinon, zerdeçal ekstrakti (kurkumin) veya süperoksit dismutaz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Kompozisyondaki hidrofilik ve hidrofobik fazlarin homojen dispersiyonunu saglamak için mevcut bulusa konu olan formülasyona bir yüzey aktif madde de dahil edilebilir. Uygun yüzey aktif maddeler, propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat, sitrik asit, polietoksillenmis yag asidi esterleri, polioksietilen sorbitan esterleri, polioksietilen hidrojene hint yagi, sorbitan esterleri, sodyum Iauril sülfat, dokusat sodyum, nonoksinol veya bunlarin karisimlari içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu uygulamasina göre yüzey aktif maddeler, toplam kompozisyonun agirliginca %0.01 ile %10.0 arasindadir. Mevcut bulusun farmasötik kompozisyonu, ayrica bir veya daha fazla pH ayarlayici ajan içerebilir. Uygun pH ayarlayicilar, sodyum hidroksit, trometamin, hidroklorik asit gibi farmasötik olarak kabul edilebilir organik veya inorganik asitler veya bazlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Özellikle, mevcut bulusun kompozisyonlari, yaklasik 5.0 ile 6.0 arasinda bir pH degerine sahiptir. Uygun parfümler, Iavanta yagi, gül yagi, limon yagi ve badem yagini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun stabil topikal kompozisyonu, jel, çözelti, köpük, krem, pomad, losyon veya sprey formunda bulunmaktadir. Daha özel olarak, birjel formundadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre kompozisyon, ayrica, adapalen serbest bazini veya söz konusu serbest bazin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, benzoil peroksit ve sikatrizan grubundan bir etkin madde içerebilir. Sikatrizan grubundan uygun etkin maddeler, sodyum hiyalüronat, enoksolon, hiyalüronik asit, kalsiyum pantotenat, pantotenik asit, tetrakloro dekazoksit, kadeksomer iyodür, dekstranomer, dekspantenol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmekte olup, tercihen sikatrizan, sodyum hiyalüronattir. Mevcut bulusun bir uygulamasinda kompozisyon, sunlari içermektedir; 0 Su fazi a) agirlikça %0.05-20.0 benzoil peroksit b) agirlikça %0.01-8.0 karbomer C) agirlikça %O.5-5.0 propilen glikol 0 Yag fazi a) agirlikça %0.001-20.0 adapalen serbest baz veya söz konusu serbest bazin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari b) agirlikça %5.0-40.0 yumusak parafin c) agirlikça %5.0-40.0 sivi parafin d) agirlikça %0.001-5.0 propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karisimi Stabil topikal kompozisyonu hazirlama prosesi, asagidaki adimlardan olusmaktadir: 0 Su fazi a) yeterli su ve karbomeri, homojen bir karisim elde edilene kadar karistirma b) sodyum hidroksit çözeltisi ekleme ve ardindan karistirma c) benzoil peroksiti, ayri bir tankta propilen glikol içinde dagitma d) gliserini (c) adimindaki karisima ekleme ve ardindan karistirma ve homojen hale getirme e) adim (d) karisimini adim (b) karisimina ekleme ve ardindan pH degeri 5.0-6.0 o Yag fazi a) sivi parafin ve adapalen serbest bazi veya söz konusu serbest bazin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini karistirma b) yumusak parafin ekleme ve faz ayrimi kalmayana kadar karistirma c) propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat, sitrik asit karisimi ekleme ve homojen bir karisim elde edilene kadar karistirma Su fazina yag fazi eklenir ve homojen bir karisim elde edilene kadar karistirilir. Etkin madde dispersiyonunun ve faz dagiliminin homojen olmasi için, prosesin her adiminda homojenizatör kullanilir. Su fazi Miktar (toplamda agirlikça, %) Benzoil peroksit %0.08-12.0 Karbomer %0.05-6.0 Propilen glikol %0.7-4.0 Gliserin %0.7-4.0 Sod um hidroksit özeltisi 20 NaOH/1OO ml su) Yag fazi Miktar (toplamda agirlikça, %) Adapalen serbest bazi veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari Yumusak parafin %8.0-35.0 Sivi parafin %8.0-35.0 Propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karisimi Toplam kompozisyon 100 Örnek 1'e göre, su fazinin toplam kompozisyona agirlik orani %55.0 ile %69.0 arasinda, yag fazinin toplam kompozisyona agirlik orani, %31.0 ile %45.0 arasinda olabilir. Su fazi Benzoil peroksit %0.05-20.0 Karbomer %0.01-8.0 Propilen glikol %0.5-5.0 Gliserin %0.5-5.0 Sodyum hidroksit NaOH/1OO ml su) çözeltisi (20 g Yag fazi Adapalen serbest bazi veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari Yumusak parafin %5.0-40.0 Sivi parafin %5.0-40.0 Propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karisimi Toplam kompozisyon 100 Örnek 2'ye göre, su fazinin toplam kompozisyona agirlik orani %40.0 ile %550 arasinda, yag fazinin toplam kompozisyona agirlik orani %45.0 ile %60.0 arasinda olabilir. Daha tercihen, su fazinin toplam kompozisyona bu agirlik orani, %50.0, yag fazinin toplam kompozisyona agirlik orani %50.0'dir Su fazi Benzoil peroksit %0.08-12.0 Karbomer 940 %0.05-6.0 Propilen glikol %0.7-4.0 Gliserin %0.7-4.0 Sodyum hidroksit çözeltisi (20 g NaOH/1OO ml su) Yag fazi Miktar (toplamda agirlikça, %) Adapalen serbest bazi veya adapalenin farmasotik olarak kabul edilebilir tuzlari Yumusak parafin °/o8.0-35.0 Sivi parafin %8.0-35.0 Propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karisimi Toplam kompozisyon 100 Örnek 3'e göre, su fazinin toplam kompozisyona agirlik orani %28.0 ile %40.0 arasinda, yag fazinin toplam kompozisyona agirlik orani %60.0 ile %720 arasinda olabilir. Örnek 1, 2 ve 3 için proses Stabil topikal kompozisyonu hazirlama prosesi, asagidaki adimlardan olusmaktadir: 0 Su fazi a) yeterli su ve karbomer 940, homojen bir karisim elde edilene kadar karistirma b) sodyum hidroksit çözeltisi ekleme ve ardindan karistirma c) benzoil peroksiti, ayri bir tankta propilen glikol içinde dagitma d) gliserini (c) adimi karisimina ekleme ve ardindan karistirma ve homojen hale getirme e) adim (d) karisimini adim (b) karisimina ekleme ve ardindan pH degeri 5.0-6.0 . Yag fazi a) sivi parafin ve adapalen serbest bazi veya söz konusu serbest bazin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari karistirma b) yumusak parafin ekleme ve faz ayrimi kalmayana kadar karistirma C) Cithrol GMO 50-LQ-(RB) ekleme ve homojen bir karisim haline gelene kadar karistirma Su fazina yag fazi eklenir ve homojen bir karisim elde edilene kadar karistirma. Örnek 4 Su fazi Miktar (toplamda agirlikça, %) Benzoil peroksit %0.05-20.0 Sodyum hiyalüronat %0.05-20.0 Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar %1 .0-20.0 Yag fazi Miktar (toplamda agirlikça, %) Adapalen serbest bazi veya adapalenin farmasotik olarak kabul edilebilir tuzlari Yag fazi ajani %5.0-54.0 Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar Toplam kompozisyon 100 Su fazi Miktar (toplamda agirlikça, %) Benzoil peroksit %0.05-20.0 Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar %1 .0-20.0 Yag fazi Miktar (toplamda agirlikça, %) Adapalen serbest bazi veya adapalenin farmasotik olarak kabul edilebilir tuzlari Sodyum hiyalüronat %0.05-20.0 Yag fazi ajani %5.0-54.0 Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar Toplam kompozisyon 100 TR TR TR TR