TR201802128T4 - İntratekal veya epidural yolla 3-[(1s,2s)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol uygulaması. - Google Patents
İntratekal veya epidural yolla 3-[(1s,2s)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol uygulaması. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802128T4 TR201802128T4 TR2018/02128T TR201802128T TR201802128T4 TR 201802128 T4 TR201802128 T4 TR 201802128T4 TR 2018/02128 T TR2018/02128 T TR 2018/02128T TR 201802128 T TR201802128 T TR 201802128T TR 201802128 T4 TR201802128 T4 TR 201802128T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- methylpropyl
- phenol
- ethyl
- dimethylamino
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 title claims abstract description 28
- KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 3-[(2s,3s)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 20
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 7
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 7
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 4
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090001033 Sulfotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004896 Sulfotransferases Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001570 microsomal oxidation Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 2
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 2
- 230000001296 transplacental effect Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- ZYUVGYBAPZYKSA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxybutan-2-yl)-4-methylbenzene-1,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1C ZYUVGYBAPZYKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100023983 Sulfotransferase 1A3 Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N decarboxydihydrocitrinin Natural products C1=C(O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OCC2=C1O NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 108010083982 monoamine-sulfating phenol sulfotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 208000003278 patent ductus arteriosus Diseases 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000001768 subcellular fraction Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Bu buluş bir hastada ağrı tedavisi için intratekal veya epidural yolla 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metil-propil]-fenol uygulamasına ilişkindir.
Description
TARIFNAME
INTRATEKAL VEYA EPIDURAL YOLLA 3-[(1S,28)-3-(DIMETILAMINO)-1-
ETIL-Z-METILPROPIL1FENOL UYGULAMASI
Açiklama
BULUSUN ALANI
Bu bulus agri tedavisi için intratekal veya epidural yolla 3-[(1 S,ZS)-3-(dimetilamino)-l-
etil-2-metilpropil]fen01 uygulamasina iliskindir.
BULUSA DAIR BILINEN HUSUSLAR
Akut ve kronik agri tedavisi tipta son derece önemlidir. Çok etkili ek agri tedavisine su
anda bütün dünyada ihtiyaç duyulmaktadir. Akut ve kronik agrinin hasta odakli ve amaca
yönelik tedavisi için girisimlere, yani agrinin hasta için basarili ve tatmin edici bir sekilde
tedavisine yönelik acil ihtiyaç son zamanlarda uygulanan analj ezikler alaninda çikan çok
sayida bilimsel yazida ve nosisepsiyona iliskin temel arastirma çalismalarinda
belgeleninektedir.
Opioidler yillardir agri tedavisi için analjezikler olarak kullanilmaktadir, ancak bunlar
aliskanlik ve bagimlilik, solunum depresyonu, gastrointestinal inhibisyon, bulanti, kusma,
üriner retansiyon ve inatçi kabizlik gibi bir dizi yan etkiye yol açmaktadir.
Milyonlarca insan agri çekmektedir. Agri bas agrilari, akut bel agrisi ve akut kas agrisi gibi
daha önemsiz veya kronik agri gibi daha ciddi olabilir. Kronik agri kanser tedavisi, HIV,
diyabet veya baska rahatsizliklarla iliskili olabilir. Kronik agrinin tedavisi güç olabilir,
kronik agri çeken birçok kisi agrilarinin günümüzde kullanilan agri ilaçlariyla iyi bir
sekilde kontrol altina alinmadigini veya ilaçlarinin önemli olumsuz etkileri (örnegin bulanti
ve kusma, bagimlilik, tolerans ve benzeri) oldugunu fark etmektedir. Kronik agri, beklenen
iyilesme süresinin ötesine uzanan agridir. Akut agrinin süresi genellikle sinirlidir ve agriyi
tetikleyen uyaran giderildikten sonra hizla diner .
Kronik ve akut agriyla mücadelede karsilasilan bir problem, kronik ve akut agriya karsi
son derece etkili olan morfin veya fentanil gibi u-opioidlerin yan etkileri, özellikle
solunum depresyonudur. Ne yazik ki, agriyi opioidler olmadan etkili bir sekilde tedavi
etmek çogunlukla mümkün degildir. Bu nedenle, birçok vakada solunum depresyonu ve u-
opioidlere özgü baska yan etkilere iliskin korku, opioidlerin örnegin kanser hastalarinda
siddetli agrida yetersiz bir seviyede kullanilmasiyla sonuçlanmaktadir (Davis ve digerleri,
Respiratory Care Journal 1999, 44 (1)).
Opioid tapentadole ve/veya bunun enantiyomerlerine iliskin olarak, örnegin US
Kronik agri tedavisi problemini çözmeye yönelik bir girisimde, intratekal ve epidural
infüzyon pompalari ve kateterleri gelistirilmistir. Bu yaklasimlar opioidler, lokal
anestetikler ve ilaçlari içeren çesitli sivi analjezik maddelerin baska mekanizmalarla
aralikli, sürekli veya hemen hemen sürekli tatbikini amaçlamaktadir. Birçok infüzyon
pompasi tamamen implante edilebilmekte, bu harici sistemlerin uzun süreli kullanimiyla
karsilastirildiginda enfeksiyon riskinin azaltilinasina yardim etmektedir. Infüzyon pompasi
hastalarin veya klinisyenlerinin dozaj miktarlarini veya günlük tatbik çizelgesini
ayarlamasina izin vermek üzere programlanabilir, böylece hastanin degisen ihtiyaçlarinin
karsilaninasina yardim edebilir.
Opioidlerin epidural veya intratekal tatbikinin avantaji, periferal veya supraspinal (diken
üstü) mekanizmalarin aracilik ettigi opioid yan etkilerinin (Örnegin inatçi kabizlik, GI islev
bozuklugu, bulanti ve kusma bilesenleri, potansiyel olarak üriner retansiyon bilesenleri ve
benzeri) olus sikligini azaltma ihtimalinin olmasidir. Bu niyete ragmen, simdiye kadar
hiçbir opioid merkezi sinir sistemiyle kisitlanarak periferal veya supraspinal dolayimli
opioid yan etkilerinin ortaya çikma olasiligi elimine edilmedi.
Birçok kadina dogum sirasinda, dogum sancisini önlemek için epidural kateter vasitasiyla
lokal anestetik ve opioidlerin kombinasyonlari uygulanir. Epidural kateteri yerlestirme
islemi bazen istemeden bir epidural kan damarini kanülle delebilir ve bu, epidural olarak
düsünülen çözeltinin istenmeyen bir sistemik uygulamasina yol açabilir.
Küçük bebeklerde opioidlerin kullanimi özel dikkat ve uzmanlik gerektirir. Yeni dogan
bebekler, özellikle prematüre bebekler veya nörolojik anormallikleri veya pulmoner
hastaligi olanlar, sistemik opioidler kullanildiginda apneye ve solunuin depresyonuna
yatkindirlar (Purcell-Jones ve digerleri, The use of opioids in neonates. A retrospective
eliminasyon yarilanma ömrünün daha uzun olacagi ve kan-beyin bariyerinin daha geçirgen
olacagi sekilde degistirilir (Collins ve digerleri, Fentanyl pharmacokinetics and
heinodynamic effects in preterm infants during ligation of patent ductus arteriosus. Anesth
doz için opioidlerin beyin içi konsantrasyonlarinin daha büyük bebeklere veya yetiskinlere
göre daha yüksek olmasiyla sonuçlanir. Dogum sirasinda annenin istenmeden opioidlere
sistemik olarak maruz kalmasi yeni dogan bebekte solunum depresyonuna ve canlandirma
(resüsitasyon) ihtiyacina yol açabilir.
Dolayisiyla agri tedavisi için, opioidlerle iliskili yan etkileri sinirlandiran ve yeni dogan
bebekler söz konusu oldugunda daha fazla güvenlik potansiyeli saglayan yeni ilaçlara
acilen ihtiyaç vardir.
BULUSUN ÖZETI
Bu bulusun ainaci bir hastaya opioid analjezi uygulamanin bir usulünü sunmak olup,
burada bilesimin uygulanmasi hastada periferal veya supraspinal dolayimli herhangi bir
yan etkiyle sonuçlanmaz.
3-[(l S,25)-3-(dimetilamino)-l -etil-Z-metilpropil]fenolün veya bunun fizyolojik olarak
kabul edilebilir bir tuzunun, bir hastada agrinin lokal olarak tedavi veya inhibe
edilmesinde, hastada periferal veya supraspinal dolayimli yan etkiler göstermeden,
beklenmedik bir sekilde özellikle etkili oldugu sasirtici bir sekilde kesfedildi.
Dolayisiyla bulus ihtiyaç duyan bir hastada agrinin lokal tedavisi veya inhibisyonunda
kullanim için 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-l-etil-2-metilpropil]fenole veya bunun
fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzuna iliskin olup, sözü edilen hastada
trombositlerden ari bir araliga, istemlerde tanimlandigi gibi 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamin0)- l-
eti1-2 -metilpropil]fen01ün veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunun
farmakolojik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir, bu uygulama hastada
herhangi bir periferal veya supraspinal yan etkiyle sonuçlanmaz.
Bu amaca ayrica bulusa göre bir hastanin epidural ve intratekal araliga spesifik bir
analjezik etkiye sahip 3-[(lS,2$)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol içeren bir
bilesim uygulanarak ulasilmaktadir. Bu bilesik agriyi, özellikle kronik ve/veya kronik
olmayan agriyi, hatta daha özel olarak kanser agrisi veya dogum sancisini içeren, epidural
veya intratekal opioidin uygulandigi, implante edilebilir kalici veya geçici kateterleri
gerektiren siddetli kronik agriyi lokal olarak tedavi veya inhibe etmek için kullanilabilir.
Bu amaca ayrica bu bulusun 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamin0)-l-eti1-2-metilpropil]fenol veya
bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bilesim bir hastanin intratekal,
intraserebroventriküler veya epidural aralik içine uygulanarak ulasilmaktadir.
Bu amaca ayrica hastanin epidural veya intratekal araliga tek bir bolus doz, aralikli bir
bolus doz ve sürekli bir infüzyon dozundan olusan gruptan seçilen bir doz uygulanarak
ulasilmaktadir.
Bu amaca bilesim intratekal veya epidural bir pompa veya intratekal veya epidural bir
kateter kullanilarak uygulanmak suretiyle ulasilabilir. Bu amaca kalici veya geçici bir
kateter kullanilarak da ulasilabilmektedir. Ayrica bu amaca implante edilebilir bir pompa
kullanilarak da ulasilabilmektedir.
Ayrica bu amaca bilesim tek bir bolus doz, aralikli bolus dozlari veya sürekli infüzyon
uygulanarak ulasilabilmektedir.
ÇIZIMLERIN KISA AÇIKLAMASI
Sekil lsde intratekal ilaç uygulamasindan sonra siçanlarda düsük siddette kuyruk sallaina
testinde bir tasiyici kontrol grubuyla karsilastirmali olarak 3-[(l S,2S)-3-(dimetilamino)-l-
etil-2-metilpropil]fenolün etkinliginin bir temsili gösterilmektedir.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI
Tapentadol, yani (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino- l -etil-2-metil-propil)-fenol orta ila siddetli
akut veya kronik agri tedavisinde etkili olan sentetik, merkezi etkili bir analjeziktir.
Tapentadol enantiyomeri, (3-[(lS,ZS)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol)ӟn
benzersiz bir biyoyararlanima sahip oldugu sasirtici bir sekilde kesfedildi. (3-[(1 S,ZS)-3-
(dimetilamino)-1-etil-Z-metilpropil]fenol) fentanilinkine benzer bir güce sahiptir ve bu
bilesigin akut agrinin bir hayvan modelinde omurilige lokal enjeksiyondan sonra
antinosiseptif etkilere yol açtigi gösterilmistir (Örnek 29ye bakiniz). Ancak, 3-[(l S,ZS)-3-
(dimetilamin0)-l -etil-Z-metilpropil]fen01 insanlarin kaninda, kan trombositlerinde
gerçeklesen çok hizli alim ve sülfatlasmayla hizla metabolize oldugu için bilesigin
insanlarda uygun agizdan biyoyararlanimi veya intravenöz biyoyararlanimi olmadigi
sasirtici bir sekilde tespit edildi.
Bu benzersiz biyoyararlanim çesitli klinik durumlarda yararli özellikler saglamaktadir.
Özellikle, bu bilesik agizdan opioidler alamayan ve intratekal veya epidural opioid
uygulamasi gerektiren hastalarin tedavisi için yararlidir. Örnegin dogum sirasinda kadinlar
çogunlukla tek basina veya bir lokal anestetikle kombinasyon halinde epidural veya
intratekal opioidler alirlar. Bu sekilde uygulanan opioidler, epidural kateterin yanlis
yerlestirilmesiyle veya annenin sistemik dolasimina sizmaya daha yatkin olan ve
dolayisiyla dogum sirasinda bebege transplasental olarak aktarilabilen fentanil veya
sufentanil gibi lipitte çözünür opioidlerin kullanilmasiyla istenmeden sistemik olarak
absorbe edilebilir. Nadir durumlarda bu, bebekte, bebegin canlandirilmasini gerektiren
solunum depresyonuna yol açabilir. Bu benzersiz biyoyararlanimin yararli olabilecegi
klinik bir durumun baska bir örnegi, siddetli kronik agri veya kanser agrisi için epidural
kateterler veya implante edilen intratekal pompalar vasitasiyla opioid tedavileri alan
hastalardaki durumdur. Bu tip tedavi alan hastalar tipik olarak, inatçi kabizlik, GI islev
bozuklugu, bulanti ve kusma bilesenleri, potansiyel olarak üriner retansiyon bileseni ve
bunun gibi periferal veya supraspinal dolayimli opioid yan etkilerinin olus sikligini
azaltmak için tedavi edilir.
Bu bulusun bilesigi kullanilarak, kan akimina giren opioidden kaynaklanan yan etkiler
azaltilacak veya tamamen elimine edilecektir. Bilesik kan akimina girince trombositler
tarafindan hizla sülfatlastirilir ve böylece etkisizlestirilir. Beyin-omurilik sivisinda (CSF)
ve epidural aralikta trombositler olmadigi için, bilesik bu araliklarda etki için kullanilabilir
halde kalir.
3 -[( l S,ZS)-3-(dimetilamino)-l -etil-Z-metilpropil] fenol uygulamasi için trombositlerle
metabolizmanin olmadigi veya az oldugu araliklar da uygundur.
Dolayisiyla burada açiklandigi gibi bulusun farkli düzenlemeleri ayni zamanda, istemlerde
tanimlandigi gibi, 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropi1]fenolün veya bunun
fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunun trombositlerle metabolizmanin olmadigi veya
az oldugu araliklarda kullanimina iliskindir.
Simdiye kadar, var olan hiçbir opioidin epidural veya intratekal araliga lokal uygulamadan
sonra bu sekilde kisitlandigi bildirilmemistir.
Özet olarak, lokal epidural veya intratekal uygulama sistemik biyoyararlanimin
olmamasiyla birlikte, solunum depresyonu, aliskanlik, bagimlilik, bulanti, kusma,
kabizlik/inatçi kabizlik ve üriner retansiyon gibi tipik sistemik, periferal veya supraspinal
dolayimli opioid yan etkiler olmadan etkili agri tedavisi seçenegi sunmaktadir.
Ayrica, talep edildigi gibi 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenolün veya
bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanilmasi, dogum sirasinda hiç
transplasental maruziyetin olinadigi bir tedavi seçenegi sunmakta ve yeni dogan bebegin
güvenligini saglamaktadir.
açiklanan usul kullanilarak üretilebilir.
Bu bulusun farmasötik bilesimi bir hastaya çesitli yollarla uygulanmak üzere formüle
edilebilir. “Hasta” terimi burada bir insani belirtmek için kullanilmaktadir. “Ihtiyaç duyan
hasta” terimi, burada agrinin giderilmesine ihtiyaç duyan bir insani belirtmek için
kullanilmaktadir. Bu bulusun farmasötik bilesimi bir hastaya, bilesimin trombositlerden ari
bir aralik içine tatbik edildigi herhangi bir yolla uygulanmak üzere formüle edilebilir.
Bulusa göre, uygulama intratekal, epidural veya intraserebroventriküler araliklara yapilir.
Bu bulusun farmasötik bilesimi intratekal olarak bir kateterle veya bir pompayla oldugu
gibi sürekli infüzyonla veya intretakel olarak tek bir bolus enjeksiyonuyla veya aralikli
bolus enj eksiyonuyla uygulanabilir. Ayrica bu bulusun farmasötik bilesimi epidural olarak
bir kateterle veya bir pompayla oldugu gibi sürekli infüzyonla veya tek bir bolus
enjeksiyonuyla veya aralikli bolus enj eksiyonuyla uygulanabilir.
Burada “aralikli bolus enjeksiyonu” veya “aralikli bolus dozu” terimleri örnegin farmasötik
bilesimin hastaya sürekli degil, birden fazla kez uygulanmasini içerecek sekilde
kullanilmaktadir. Bu aralikli uygulama örnegin farmasötik bilesimin otuz dakikada bir,
saatte bir, birkaç saatte bir, birçok saatte bir, her gün, birkaç günde bir veya bunlarin
kombinasyonlariyla uygulanmasi olabilir.
Bu bulusun farmasötik bilesimi Sürekli infüzyonla uygulandiginda, implante edilebilir bir
pompa gibi implante edilebilir tatbik araçlari kullanilabilir. Bulus çerçevesinde
kullanilabilen tatbik araçlarinin örnekleri arasinda vücuda veya kafatasina subkütanöz
olarak implante edilebilen ve terapötik maddelerin sinirlere veya beyne tatbik edilebildigi
bir erisim portu olan araçlar yer alir. Tatbik implante edilmis bir kateter vasitasiyla olur.
Infüzyon pompasi bir intratekal pompa, bir epidural tatbik infüzyon pompasi veya hastanin
kontrol ettigi bir analjezi pompasi olabilir.
Bu bulusun farmasötik bilesimi avantajli bir sekilde esas itibariyla saf bir stereoizomer,
özellikle enantiyomer veya diastereomer formunda veya esas olarak 18,28
enantiyomerlerini veya diastereomerlerini içeren stereoizomerlerin bir karisimi formunda
uygulanir.
Formülasyona bagli olarak, bulusun farinasötik bilesimi tercihen uygun katki maddeleri
ve/veya eksipiyanlar içerir. Bulusun amaci için uygun katki maddeleri ve/veya eksipiyanlar
arasinda bu alanda uzman olanlarin bildigi galenik formülasyonlarin hazirlanmasina
yönelik bütün bu tür maddeler yer alir. Bu eksipiyanlarin ve kullanilacak iniktarlarin
seçimi farmasötik bilesimin nasil uygulanacaginin yani sira, hastanin agirligina ve
durumuna baglidir ve bu alanda siradan vasiflara sahip olanlar tarafindan rutin deneylerle
kolayca belirlenebilir.
Uygun katki maddelerinin ve/veya eksipiyanlarin örnekleri arasinda su, tamponlu salin,
etanol, polyol (örnegin gliserol, propilen glikol, sivi polietilen glikol ve benzeri), dimetil
sülfoksit (DMSO), yaglar, enjekte edilebilir organik esterler, örnegin etil oleat, deterjanlar,
koruyucular, islatici maddeler, emülsifiye edici maddeler, dispersiyon maddeleri,
süspansiyon maddeleri veya bunlarin uygun karisimlari yer alir. Ayrica bu bilesik epidural
veya intratekal araliga uygulama için uygun lokal anestetikler veya baska analjeziklerle
komibnasyon halinde uygulanabilir.
Hastaya uygulanacak etken bilesen miktari hastanin agirligina, uygulama tipine, tedavi
edilen endikasyona ve agrinin siddetine bagli olarak degisir.
Etken bilesen tek bir doz bolus enjeksiyonu olarak, sürekli bir infüzyon olarak veya tedavi
boyunca aralikli olarak uygulanacak tek bir doz olarak uygulama için formüle edilebilir.
En etkili uygulama yolunu ve dozaj ini belirleme usulleri bu alanda uzman olanlar
tarafindan iyi bilinmekte ve tedavi için kullanilan bilesime, tedavinin amacina ve tedavi
edilen hastaya göre degismektedir. Doz seviyesi ve biçimi tedaviyi uygulayan doktor
tarafindan seçilmek üzere tek veya birden fazla uygulama yapilir.
Etken bilesen, tek bir doz, yani bir bolus enjeksiyonu olarak uygulama için veya tedavi
boyunca aralikli olarak uygulanacak bir doz olarak formüle edildiginde, hastanin bir kg
vücut agirligi için normal olarak 1 mg7den az, tercihen 500 ug°den az ve özellikle tercihen
250 ug”den az etken bilesen uygulanir.
Etken bilesen sürekli bir infüzyon olarak uygulama için formüle edildiginde, bir saatte
hastanin bir kg vücut agirligi için normal olarak 250 ugaden düsük, daha tercihen bir saatte
hastanin bir kg vücut agirligi için 125 ug,den düsük ve daha da tercihen bir saatte hastanin
bir kg vücut agirligi için 75 ugSden düsük bir dozda uygulanir.
Bu bulus yine baska bir yönüyle 3-[(lS,ZS)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-inetilpr0pil]fenolün
veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunun agrinin lokal tedavisine veya
inhibisyonuna yönelik bir ilacin imalati için kullanimina iliskin olup, burada 3-[(1 S,ZS)-3-
(dimetilamino)-l -etil-2-metilpropil]fenol veya bunun fizyoloj ik olarak kabul edilebilir bir
tuzunu içeren bir bilesimin terapötik olarak etkili bir miktari ihtiyaç duyan bir hastaya, esas
itibariyla hastanin trombositlerden ari bir araligina uygulanir.
Burada agrinin lokal tedavisinde veya inhibisyonunda kullanim için 3-[(IS,2S)-3-
(dimetilamin0)-1-etil-Z-metilpropil]fenole veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir
tuzuna iliskin olarak açiklanan farkli düzenlemeler, bir ilacin imalati için 3-[(IS,ZS)-3-
(diinetilainino)-l -etil-2-metilpr0pil]fenolün veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir
bir tuzunun yukarida sözü edilen kullanimi için de geçerlidir.
ÖRNEKLER
Asagidaki örnekler bu bulusun tercih edilen bazi düzenlemelerini ve yönlerini göstermek
ve biraz daha açiklamak için sunulmaktadir ve bulusun çerçevesini sinirlandirdiklari
seklinde yorumlanmamalidir.
3-[(l S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etiI-Z-metil-propiljfenolün farmakokinetik profili
In vz'vo farkli metabolik klirens (temizlenme) yollari ihtimali, hepatik mikrozomlar gibi
hücre alti fraksiyonlar kullanilarak in vitro altta yatan oksidasyon veya konjugasyon
reaksiyonlarinin hizlari hesaplanarak incelenebilir. 3-[(lS,ZS)-3-(dimetilamino)-l-etil-2-
metilpropil]fenolüri mikrozomal oksidasyon hizinin çok düsük oldugu gösterilebildigi için,
oksidatif metabolizmanin bu molekül için önemli bir inetabolik klirens yolu olma
ihtimalinin olmadigi düsünüldü. 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilainin0)-1-etil-2-metilpr0pil]fenolün
enantiyomerik antipodu (bundan böyle 3-[(lR,2R)-3-(dimetilamin0)-l -etil-2-
metilpropil]fenol) için de benzer bir düsük mikrozomal oksidasyon hizi gösterildi.
Insanlar da dâhil olmak üzere türlerin çogunda 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamin0)-1-etil-2-
metilpropil]fenolün baslica metabolik klirens yolu glukuronidasyondur ve dolayisiyla bu
yolun 3-[(IS,ZS)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpr0pil]fenol için de baskin olmasinin çok
büyük ihtimal oldugu düsünüldü. Gerçekten de, in vitro incelemeler iki enantiyomerin
glukuronidasyon hizlarinin çok benzer oldugunu gösterdi. Sonuç olarak, 3-[(1R,2R)-3-
(dimetilamino)-1-etil-2-metil-propil]fenolün insanlarda agizdan biyoyararlaniminin
yaklasik olarak %33 oldugu bilindigi için, 3-[('lS,ZS)-3-(dimetilamino)-l-etil-2-
metilpropil]fenolün insanlarda agizdan biyoyararlaniminin benzer olmasi bekleniyordu.
Sasirtici bir sekilde 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-l-etil-2-metilpropil]fenolün agizdan
biyoyararlanimi fiilen sifirdi.
Intravenöz uygulamadan sonra iki bilesigin farmakokinetigi incelendiginde, 3-[(1 S,ZS)-3-
(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenolün eliminasyon hizinin 3-[(1R,2R)-3-
(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenolünkinden çok daha yüksek oldugu ve hatta toplam
hepatik kan akisinin klirensi temelinde açiklanabilenden de daha yüksek oldugu ortaya
çikti. 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-l-etil-2-metilpropil]fenolün insanlarda eliminasyon
yarilanina ömrü yaklasik 3.2 saattir; 3-[(IS,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-
metilpropil]fenolün klirensi karaciger kan akisiyla sinirli olsaydi, eliminasyon yarilanma
Ömrünün 2.2 saat olmasi beklenecekti. Aslinda 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-
metilpropi1]fenolün eliminasyon yarilanma ömrü yaklasik olarak 0.75 saatti.
Esit dozlarin intravenöz uygulamalarindan sonra, 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-l-eti1-2-
metilpropil]fenolün ve 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamin0)-1-etil-2-metilpropil]fenolün baslangiç
plazma konsantrasyonlari esas itibariyla aynidir ve bu iki enantiyomerin benzer bir sekilde
dagildigini kanitlar. Sonuç olarak, 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-
metilpropil]fenolün kisa eliminasyon yarilanma ömrü ancak klirensi hepatik kan akisinin 5
katinda olusursa açiklanabilir, bu ek, tahminen hepatik olmayan klirens yolunun/yollarinin
söz konusu olduguna isaret eder.
Kalp debisi (kardiyak çikis) türünde klirensler, tani kalp debisi bu organdan geçtigi için
akcigerdeki kapsamli metabolizmadan kaynaklanabilir. Ancak 3-[(lS,2S)-3-
(dimetilamin0)-l -etil-2-metilpropil]fenol için 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-l -etil-2-metil-
propil]fenol için oldugundan daha fazla geçerli olmasi beklenecek bilinen hiçbir akcigere
spesifik metabolik klirens yolu olmadigi için, bu ihtimal disi bir açiklama gibi
görünmektedir.
Kalan ihtimal yüksek klirensin, kanin kendisinde olusan seteroselektif biyokimyasal bir
süreçe bagli olmasiydi. Bu dogruysa, 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-
metilpropil]fenolün degil, ama 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-1 -etil-2-metilpropil]fenolün,
tam insan kani tarafindan zamana, konsantrasyona ve sicakliga bagli bir sekilde metabolize
edilinesi beklenecektir.
Varsayimi test etmek için, saglikli gönüllülerden kan alindi, heparinize edildi (nihai
heparin konsantrasyonu, 15 U/ml) ve 1 uM 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-l -etil-2-
metilpropil]fenol veya 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamin0)-1-etil-2-metilpropil]fenol katildi.
Kapali test tüplerinde 37°Csde bir döner karistiricida karistirildi. Ilave edilen bilesiklerin
kaybolma hizi, düzenli araliklarla temsili miktarlar alinarak, 5 dakika 5000 g”de
santrifüjden geçirilerek ve üst faz analiz edilerek belirlendi.
Üst fazlar sulu %25 amonyak (50 ul/ml plazma) ilavesiyle alkalilestirildi, bir iç standart
katildi ve iki kez tersiyer bütil metil eterle (bir ml plazma için 2 ml) ekstrakte edildi. Eter
tabakalari birlestirildi ve 150 u] kromatografi tamponu (asagiya bakiniz) içinde
sulandirilinadan önce bir azot akimi içinde kurutuldu.
Bütün tahlil üst fazlari bir lnertsil 5 ODS 2 kolonunda (250 x 4.6 mm) ters faz HPLC”er
analiz edildi. HPLC sistemi Dionex veya Gynkotekiten gelen ekipmandan olusuyordu.
Otomatik numune alici bir GINA 50T birimiydi (Gynkotek); pompa sistemi tip P58OA
LPG°ydi (Gynkotek); kolon bir SHT 585 birimi (Gynkotek) kullanilarak termostatla
°Ca ye ayarlandi. Atiklar genel olarak, bir RF 2000 dedektör (Dionex) kullanilarak 215
nm,de eksitasyondan sonra 300 nm7de floresans emisyonu açisindan izlendi; eksitasyon ve
emisyon için dalga uzunluklari 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamin0)-l-etil-2-metilpr0pil]fenol veya
3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]-fenol için optimal olacak sekilde seçildi.
Kromatograamlar Chromeleon yazilimi versiyon kullanilarak
degerlendirildi.
Genel olarak numuneler bir izokratik çözücü karisimi kullanilarak elute edildi. Sodyum
karisim hazirlandi, gece boyunca bekletildi ve gazi giderildikten sonra kolon üzerinden
geçirildi. Atik ilk olarak UV dedektöründen ve sonra floresans dedektörüne geçirildi.
Hiç 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamin0)-1-etil-2-metilpropil]fenol kaybi gözlemlenmedi. Buna
karsilik ilave edilen 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamin0)-l-etil-2-metilpropil]fenolde bir saatte
için gerekli olan saatte %507lik ek kayba (beklenen glukuronidasyon hizina ek olarak) çok
yakindir. Ayni deney oda sicakliginda (24°C9 uygulandiginda, sadece %731ik bir kayip10
gözlemlendi; ve 6°C,de hiç kayip gözlemlenmedi. Söz konusu sürecin sicakliga bagli
oldugu açiktir,
luM 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamin0)-1-etil-Z-metilpropil]fenol fazlaligindaki
konsantrasyonlarda, tam kandaki net kayiplar altdogrusaldir ve bu klirens sürecinin
enzimatik oldugunu ve farmakolojik olarak uygun konsantrasyonlarda (
2 pMinin üzerindeki konsantrasyonlarda açik bir sekilde doyurulabilir oldugunu
düsündürmektedir. Kan plazma, plazma enzimleri ve çesitli kan hücresi tiplerinden
(eritrositler, lökositler, trombositler ve benzeri) olusur. 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-l-etil-
2-metilpropil]fenolün plazmada stabil olmasi bekleniyordu ve oldugu kanitlandi. Kan
hücresi tipleri arasinda trombositlerin bir sülfotransferaz olan SULT1A3°te en yüksek
uygun enziinatik aktiviteye sahip olmasi bekleniyordu.
Trombosit açisindan zenginlestirilmis plazma, bu, daha büyük hücreleri (eritrositler,
lökositler) çökelttigi için kan 10 dakika 400 g9de santrifüjden geçirilerek hazirlanabilir.
Belirli bir kan hacmi için trombosit açisindan zenginlestirilmis plazmada inkübasyon,
zamana, konsantrasyona ve sicakligi bagimli bir sekilde tam kanin orijinal hacminde
inkübasyon üzerine gözlemlenene esdeger bir miktarda 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-1-etil-
2-metilpropil]fenol kaybina yol açabildi (ama 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-
metilpropil]fenol kaybina yol açmadi), bu, kayiplara sadece trombositlerin neden oldugunu
düsündürmektedir. Reaksiyon hizinin konsantrasyona bagimliligindan, sürecin Km7sinin
-1-etil-2-metilpropil]fenolün
tam kan veya trombosit açisindan zenginlestirilmis plazmayla birlikte inkübasyonundan
sonra sadece tek bir reaksiyon ürünü gözlemlendi ve bu HPLC“de ayni sekilde elute olarak
sentetik 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpr0pil]fenol-sülfati verdi.
Trombosit sülfotransferaz SULT] A3 sistemik biyojenik aminleri (dopamin, noradrenalin,
serotonin) konjuge eder ve böylece etkisizlestirir. Bu biyojenik aminler çesitli bilesiklerle
inhibe edilebilen spesifik transportörler tarafindan trombositler içine tasinir. 3-[(lS,2S)-3-
(dimetilamin0)-1-etil-2-metilpropi1]fenolün konjugasyon hizinin ne dopamin transportu
inhibitörlerinden (kokain, 10 uM; nomifensin, 10 uM; amfetamin, ne
noradrenalin transportu inhibitörlerinden (Iluoksetin, 10 uM) ne de serotonin transportu
inhibitörlerinden (dezipramin, etkilendigi gösterildi. Ayrica, hiçbir kosulda
peletlenmis trombositlerde 3-[(IS,ZS)-3-(dimetilamin0)-1-etil-2-metilpropil]fenol-sülfat
birikimi gözlemlenmedi. Sonuç olarak hücreler içine 3-[(IS,ZS)-3-(dimetilamin0)-1-etil-2-
metilpropil]fenol alimi da konjuge inetabolitin ihraci da bu transportörlerin herhangi
birinin yardimini gerektiriyor gibi görünmemektedir.
Trombositlerde hiç 3-[(IS,ZS)-3-(dimetilamin0)-1-eti1-2-metilpropil]fenol-sülfat birikimi
gözlemlenmedigi için, trombosit islevini etkileyebilmesi ihtimali yoktur. Reaksiyonun
Kmisi ( çok üzerinde oldugu
için, sülfatlasma hizi 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamin0)-1-etil-2-metilpropil]fenol
konsantrasyonuyla dogrusal iliski içinde olacaktir. Ayrica kandaki trombosit sayisiyla
azalabilir; bu kemik iligi hastaliklarinda, sitostatik terapi ve radyoterapiden sonra veya
diüretikler, penisilinler veya streptomisinle tedavi üzerine ortaya çikabilir. Asiri
trombopeni olan hastalarda, 3-[(IS,ZS)-3-(dimetilamin0)-l -etil-2-metilpropil]-fenolün
metabolik klirensinin esas olarak glukuronidasyonla, 3-[(lR,2R)-3-(dimetilamino)-1-eti1-
2-metilpropil]fenol için gözlemlenene denk bir hizda olusarak, eliininasyon yarilanma
Ömrünü 0.75 saatten yaklasik 3 saate çikaracagi varsayilabilir.
Sonuç olarak, 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-l-eti1-2-metilpropil]-fenol klirensi yeni bir
yolla, trombositlerle sülfatlastirmayla saglanmaktadir. Bu, klirens hizinin, sistemik olarak
genel merkezi farmakolojik etkilere yol açabildigi konsantrasyonlara varana kadar
birikmesini önleyecek sekilde çok hizli olmasini garantiler. Dolayisiyla, lokal olarak,
özellikle düsük bir doz oraninda uygulanirsa, muhtemelen sadece lokal farmakolojik
etkiler olusacaktir.
Akut nosiseptif agri için bir hayvan modelinde intratekal ilaç uygulamasindan sonra
3-[(1S,2S)-3-(dimetilamin0)-1-etil-Z-metilpropillfenolün etkinligi
3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-l-etil-Z-metilpropil]-fenolün antinosiseptif etkileri siçanlarin
omuriligine lokal ilaç uygulamasindan sonra düsük siddette kuyruk sallama testinde
degerlendirildi.
Malzeme ve Usuller:
Hayvanlar
Bir ticari üreticiden (J anvier, Le Genest St Isle, Fransa) alinan 160 erkek Sprague Dawley
siçani (200 ila 260 g vücut agirligi) standardize kosullar altinda tutuldu: aydinlik/karanlik
<0.2 m/saniye. Hayvanlara istendiginde erisilebilecek sekilde su ve N0rhrlin”den (Bad
Salzuflen, F RG) siçanlar/fareler/hamsterler için üretilmis mama verildi. Hayvanlar
Makrolon kafes tipi 4”te altisarlik gruplar halinde tutuldu. Tatbik günü ile test günü
arasinda en az 5 gün vardi.
Deneysel Hazirlik
Deneyler Rhema-Labortechniklten (Hofheim/Ts., FRG) bir kuyruk sallama testi aleti
kullanilarak yapildi. Ilaç uygulamasindan önce ve sonra, bir radyan isi hüzmesi siçanin
kuyrugunun dorsal yüzeyi üzerine kökten yaklasik 2 ila 4 cm uzak olarak odaklandi. Test
sirasinda hayvanlar hareketsiz tutuldu. Lambanin yakilmasiyla kuyrugun çekilmesi
arasindaki gecikme süresi ölçüldü. Her hayvan grubu için 4.5-9 saniyelik bir ortalama test
öncesi deger elde etmek için radyan isi hüzmesinin siddeti maksimum degerin %40°ina
ayarlandi. Sadece test öncesi gecikme süreleri 15 saniye veya daha kisa olan hayvanlar ve
test Öncesi degerleri 2 saniyeden fazla farkli olmayanlar testler için kullanildi. Doku
hasarindan kaçinmak için, kuyruk çekilmediginde radyan isi hüzmesi en fazla 30 saniye
Intratekal 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamin0)-1-etil-2-metilpropil]fenol uygulamasi L1 ve L3
arasina enjeksiyonla hafif eter anestezisi altinda yapildi. Bir kontrol grubu %09 salinle
tedavi edildi.
Veri Analizi
Tek tek gecikme süreleri asagidaki formüle göre Mümkün Olan Maksimum Etki yüzdesi
(%MPE) olarak hesaplandi:
VTM: ortalama test öncesi deger, 30 saniye: esik deger.
Veriler iliskili hayvan grubu için ortalama ± s.e.m. olarak ifade edildi.
Sonuçlar
Intratekal (i.t.) 3.15 tig/hayvan uygulamasindan sonra, 3-[(lS,ZS)-3-(dimetilamino)-l-etil-
2-metilpropil]fenol uzun süre etkili bir antinosiseptif etkiye yol açti ve Sekil l”de
gösterildigi gibi uygulama basina maksimum 59.71 ± 2.94 %MPE 20 dakikaya ulasti.
Kuyruk çekmede gecikme Süreleri mümkün olan maksimum etkinin yüzdesi (%MPE)
olarak ifade edilir. Kontrol hayvanlarina i.t. salin enjekte edildi. Veriler ortalama ±s.e.m.
olarak ifade edilmektedir (n:10).
('70) MFB
Dosya No. :EP-17590
Resim Adedi: 1
Düsük Siddetli Kuyruk sallama testi, siçan, intratekal ilaç uygulamasi
-iii- Bulusun bilesigi 3,15 pg/hayvan
enjeksiyondan sonra dakikalar
Claims (10)
- ISTEMLER 1. Agrinin lokal tedavisinde veya inhibisyonunda kullanim için 3-[(lS,ZS)-3- (dimetilamino)-1-etil-2-metilpr0pil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-l-etil-Z-metilpropil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir bilesimin terapötik olarak etkili bir miktarinin ihtiyaç duyan bir hastada trombositlerden esas itibariyla ari bir araliga uygulanmasidir, burada esas itibariyla trombositlerden ari aralik intratekal, epidural ve intraserebroventriküler araliklardan olusan gruptan seçilir, özelligi - sözü edilen bilesimin uygulanmasinin periferal veya supraspinal dolayiinli herhangi bir yan etkiyle sonuçlanmamasi ve - sözü edilen hastanin bir insan olmasidir.
- 2. Istem lie uygun kullanim için 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-l-etil-2-metilpr0pil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi bilesimin hastanin intratekal araligina uygulanmasidir.
- 3. Istem 2,ye uygun kullanim için 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-l-etil-Z-metilpropil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi bilesimin bir intratekal pompayla uygulanmasidir.
- 4. Istem ?Ve uygun kullanim için 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi pompanin hastaya implante edilmesidir.
- 5. Istem l”e uygun kullanim için 3-[(l S,ZS)-3-(dimetilamino)-1-etil-Z-metilpropil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi bilesimin hastanin epidural araligina uygulanmasidir.
- 6. Istem 5°e uygun kullanim için 3-[( l S,28)-3-(dimetilamin0)-1-etil-Z-metilpropil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi bir epidural kateter vasitasiyla uygulanmasidir.
- 7. Istem 6'ya uygun kullanim için 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamin0)-1-etil-Z-metilpropil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi epidural kateterin kalici veya geçici bir kateter olmasidir.
- 8. Istem 5,e uygun kullanim için 3-[(l S,ZS)-3-(dimetilamino)-l-etil-Z-metilpropil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi bilesimin bir pompayla uygulanmasidir.
- 9. Istem 1-8'in herhangi birine uygun kullanim için 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-l-etil-Z- metilpropil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada tedavi edilmekte olan agrinin dogum sancisi olmasidir.
- 10. Istem 1-9lun herhangi birine uygun kullanim için 3-[(1S,ZS)-3-(dimetilamino)-1-etil-2- metilpropil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi tedavi edilmekte olan agrinin kronik agri veya kanser agrisi olmasidir. 2-metilpr0pil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi bilesimin hastanin epidural veya intratekal araligina tek bir bolus doz, aralikli bir bolus doz ve bir sürekli infiizyon dozundan olusan gruptan seçilen bir dozla uygulanmasidir. 12. Istem 2”ye uygun kullanim için 3-[(l S,ZS)-3-(dimetilamin0)-l-etil-Z-metilpropil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi bilesimin intratekal araliga uygulama için uygun bir veya daha fazla baska ilaçla kombinasyon halinde uygulanmasidir. 13. Istem 5,e uygun kullanim için 3-[(lS,ZS)-3-(dimetilamino)-l-etil-2-metilpropil]fenol veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi bilesimin epidural araliga uygulama için uygun bir veya daha fazla baska ilaçla kombinasyon halinde uygulanmasidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161513163P | 2011-07-29 | 2011-07-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201802128T4 true TR201802128T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=46682789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/02128T TR201802128T4 (tr) | 2011-07-29 | 2012-07-27 | İntratekal veya epidural yolla 3-[(1s,2s)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol uygulaması. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8895623B2 (tr) |
| EP (2) | EP3300726A1 (tr) |
| JP (1) | JP6038138B2 (tr) |
| AU (1) | AU2012289763B2 (tr) |
| BR (1) | BR112014000969A2 (tr) |
| CA (1) | CA2839122C (tr) |
| CY (1) | CY1119933T1 (tr) |
| DK (1) | DK2736501T3 (tr) |
| ES (1) | ES2663403T3 (tr) |
| HR (1) | HRP20180296T1 (tr) |
| HU (1) | HUE036567T2 (tr) |
| LT (1) | LT2736501T (tr) |
| MX (1) | MX353456B (tr) |
| NO (1) | NO2736501T3 (tr) |
| PL (1) | PL2736501T3 (tr) |
| PT (1) | PT2736501T (tr) |
| RS (1) | RS56947B1 (tr) |
| SI (1) | SI2736501T1 (tr) |
| TR (1) | TR201802128T4 (tr) |
| WO (1) | WO2013017233A1 (tr) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
| DE10163421A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum |
| EP1893190A4 (en) * | 2005-04-28 | 2010-07-28 | Theraquest Biosciences Llc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PAIN |
| ATE502629T1 (de) * | 2006-04-28 | 2011-04-15 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische kombination mit 3- (3- dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol und einem nsar |
| US20070254960A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical combination |
| DE102007012165A1 (de) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes |
| KR101730924B1 (ko) * | 2008-09-05 | 2017-04-27 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 3-（3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필）-페놀과 항간질제의 약제학적 병용물 |
| RU2673882C1 (ru) * | 2008-10-30 | 2018-12-03 | Грюненталь Гмбх | Новые и эффективные лекарственные формы тапентадола |
| CN103501775A (zh) | 2011-03-04 | 2014-01-08 | 格吕伦塔尔有限公司 | 他喷他多的胃肠外给药 |
-
2012
- 2012-07-27 EP EP17196884.5A patent/EP3300726A1/en not_active Withdrawn
- 2012-07-27 DK DK12747973.1T patent/DK2736501T3/en active
- 2012-07-27 PT PT127479731T patent/PT2736501T/pt unknown
- 2012-07-27 MX MX2014000814A patent/MX353456B/es active IP Right Grant
- 2012-07-27 RS RS20180280A patent/RS56947B1/sr unknown
- 2012-07-27 BR BR112014000969A patent/BR112014000969A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-07-27 US US13/560,412 patent/US8895623B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-27 SI SI201231224T patent/SI2736501T1/en unknown
- 2012-07-27 LT LTEP12747973.1T patent/LT2736501T/lt unknown
- 2012-07-27 JP JP2014521992A patent/JP6038138B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-27 EP EP12747973.1A patent/EP2736501B1/en not_active Not-in-force
- 2012-07-27 HR HRP20180296TT patent/HRP20180296T1/hr unknown
- 2012-07-27 TR TR2018/02128T patent/TR201802128T4/tr unknown
- 2012-07-27 WO PCT/EP2012/003186 patent/WO2013017233A1/en not_active Ceased
- 2012-07-27 ES ES12747973.1T patent/ES2663403T3/es active Active
- 2012-07-27 NO NO12747973A patent/NO2736501T3/no unknown
- 2012-07-27 CA CA2839122A patent/CA2839122C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-27 AU AU2012289763A patent/AU2012289763B2/en not_active Ceased
- 2012-07-27 HU HUE12747973A patent/HUE036567T2/hu unknown
- 2012-07-27 PL PL12747973T patent/PL2736501T3/pl unknown
-
2018
- 2018-02-21 CY CY20181100200T patent/CY1119933T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2012289763A1 (en) | 2014-01-16 |
| EP2736501B1 (en) | 2017-12-20 |
| CA2839122A1 (en) | 2013-02-07 |
| PL2736501T3 (pl) | 2018-06-29 |
| LT2736501T (lt) | 2018-03-26 |
| ES2663403T3 (es) | 2018-04-12 |
| MX2014000814A (es) | 2014-02-27 |
| PT2736501T (pt) | 2018-03-26 |
| HRP20180296T1 (hr) | 2018-03-23 |
| HUE036567T2 (hu) | 2018-07-30 |
| DK2736501T3 (en) | 2018-02-26 |
| US8895623B2 (en) | 2014-11-25 |
| RS56947B1 (sr) | 2018-05-31 |
| CY1119933T1 (el) | 2018-12-12 |
| NO2736501T3 (tr) | 2018-05-19 |
| JP2014524924A (ja) | 2014-09-25 |
| WO2013017233A1 (en) | 2013-02-07 |
| BR112014000969A2 (pt) | 2017-04-18 |
| CA2839122C (en) | 2019-10-01 |
| JP6038138B2 (ja) | 2016-12-07 |
| MX353456B (es) | 2018-01-15 |
| EP3300726A1 (en) | 2018-04-04 |
| EP2736501A1 (en) | 2014-06-04 |
| SI2736501T1 (en) | 2018-03-30 |
| AU2012289763B2 (en) | 2017-07-13 |
| US20130085184A1 (en) | 2013-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2210359T3 (es) | Composiciones para el tratamiento del dolor. | |
| de Wit et al. | Drug reinstatement of heroin-reinforced responding in the rat | |
| US12390438B2 (en) | Extended duration local anesthetic formulation | |
| EP4360621B1 (en) | Formulations of bendamustine | |
| JP2004521112A (ja) | 関節痛治療薬を製造することへの神経毒性物質の使用 | |
| CN1128620C (zh) | 左布比卡因在制备治疗偏头痛的药物中的用途 | |
| JP2025011312A (ja) | ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤の析出防止方法 | |
| TR201802128T4 (tr) | İntratekal veya epidural yolla 3-[(1s,2s)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol uygulaması. | |
| US9504666B2 (en) | Chloroprocaine-based pharmaceutical composition for repeated intrathecal administration | |
| Valairucha et al. | Cost-effectiveness of thoracic patient-controlled epidural analgesia using bupivacaine with fentanyl vs bupivacaine with morphine after thoracotomy and upper abdominal surgery | |
| WO2022175973A1 (en) | An injectable composition for long term delivery of nalbuphine or nalbuphine ester prodrug or its salts and use thereof | |
| Dupleix et al. | The effect of maropitant on sedation, propofol requirements, and cardiovascular function at induction of anesthesia in healthy cats | |
| CN101400335A (zh) | 用于cns病症的治疗剂的稳定制剂的中枢给药 |