TR201807104T4 - Sikloalkil asit türevi, bunun hazırlanış yöntemi ve farmasötik uygulaması. - Google Patents

Sikloalkil asit türevi, bunun hazırlanış yöntemi ve farmasötik uygulaması. Download PDF

Info

Publication number
TR201807104T4
TR201807104T4 TR2018/07104T TR201807104T TR201807104T4 TR 201807104 T4 TR201807104 T4 TR 201807104T4 TR 2018/07104 T TR2018/07104 T TR 2018/07104T TR 201807104 T TR201807104 T TR 201807104T TR 201807104 T4 TR201807104 T4 TR 201807104T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
alkyl
compound
cycloalkyl
formula
mixture
Prior art date
Application number
TR2018/07104T
Other languages
English (en)
Inventor
Peng Jianbiao
Sun Piaoyang
Lan Jiong
Gu Chunyan
Li Xiaotao
Liu Bonian
Han Chunzhou
Hu Qiyue
Jin Fangfang
Dong Qing
Cao Guoqing
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co
Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co, Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co
Publication of TR201807104T4 publication Critical patent/TR201807104T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut buluş yeni bir sikloalkil asit türevi ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuyla, bunun hazırlanış yöntemiyle, bunu içeren farmasötik bileşimle ve bunun bir URAT1 inhibitörü olarak ve özellikle anormal ürik asit düzeyiyle ilişkili hastalıklara yönelik bir terapötik madde olarak kullanımıyla ilgilidir.

Description

TARIFNAME SIKLOALKIL ASIT TÜREVI, BUNUN HAZIRLANIS YÖNTEMI VE FARMASÖTIK UYGULAMASI BULU UN ALANI Mevcut bulus yeni bir sikloalkil asit türevi ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuyla, bunun hazirlanis yöntemiyle, bunu içeren farmasötik bilesimle ve bunun bir URAT1 inhibitörü olarak ve özellikle anormal ürik asit düzeyiyle iliskili hastaliklara yönelik bir terapötik madde olarak kullanimiyla ilgilidir. BULUSUN ALT YAPISI Ürik asit, bir in vivo pürin metabolitidir. Insan vücudunda ürik asidi bozunmaya ugratan ürikazin yoklugundan ötürü, ürik asit vücuttan daha çok böbrek ve bagirsaklar vasitasiyla atilmakta ve ürik asit atiliminin baslica yolunu böbrekler olusturmaktadir. Ürik asidin böbreklerle tasinmasi, serum ürik asit düzeyini dogrudan düzenlemektedir. Ürik asidin atilimindaki azalma veya üretimindeki artis hiperürisemiye (kanda üre fazlaligi) yol açabilmekte olup bu hiperürisemi durumlarinin %90'ina ürik asit atilimindaki azalma neden olmaktadir. Yakin zamanlarda, insanlarin yasam standardindaki artisla birlikte, hiperürisemi ve gut hastaliginin prevalansi (yayginligi) anlamli ölçüde artmistir. Hiperürisemi ve primer gut hastaligi obezite, hiperlipidemi, hipertansiyon, diyabet ve ateroskleroz, vs. ile anlamli bir pozitif korelasyon göstermektedir. Dolayisiyla hiperürisemi ve gut hastaligi, insan sagliginda diyabetle ayni derecede ciddi zarara yol açan metabolik hastaliklardir. Hiperürisemi, kandaki ürik asit konsantrasyonunun normal araligin ötesinde oldugu bir vücut durumunu ifade etmektedir (37°C'de, serum ürik asit içerigi erkeklerde degerinin üzerinde ve kadinlarda . 2009 yilinda Sanghay bölgesindeki hiperürisemi prevalansi %10.0 olmus ve erkeklerde %111 ve kadinlarda %9.4 oraninda gerçeklesmis; Pekin'deki 1120 birey arasinda hiperürisemi prevalansi %17.86 olmus ve erkeklerde Gut hastaligi, uzun süreli pürin metabolik bozuklugunun ve (veya) ürik asit atilimindaki azalmanin neden oldugu heterojen bir metabolik hastaliktir. Gut hastaligi primer ve sekonder tiplere ayrilabilmektedir, klinik özellikleri hiperürisemi ve tekrarlayan akut artrittir, genellikle kardiyovasküler ve serebrovasküler hastaliklarla iliskilendirilmektedir ve dolayisiyla insan hayatini tehdit etmektedir. Yüksek risk altindaki popülasyonlar erkekleri ve menopoz çagindaki kadinlari kapsamakta ve en yüksek görülme sikligi 40-50 yas araliginda gerçeklesmektedir. Gut hastaliginin ortaya çikmasinin ön kosulu olan neden hiperürisemidir ve serumdaki ürik asit içerigi normal araligin ötesine geçtigi zaman, dokulardaki ürat birikmesi gut histolojik degisikliklerine yol açabilmektedir. Hiperürisemi hastalarinin %5-%12'si, yalnizca ürat kristali birikmesi, artrit, böbrek hastaligi, böbrek tasi, vs. gibi bir semptomu sergiledikleri zaman nihayetinde gut hastaligini gelistirmektedir. Fizyoloji ve farmakoloji çalismalarinda, böbrek ürat tasiniminin klasik modu saptanmistir: Glomerüler filtrasyon, renal tübüler reabsorpsiyon (geri emilim), renal tübüler sekresyon (salgi) ve sekresyon sonrasinda reabsorpsiyon. Yukarida ifade edilen dört sürece etki eden herhangi bir faktör, renal ürik asit atilimini etkileyecektir. Glomerüller tarafindan süzülen ürik asidin %98'inden fazlasi proksimal renal tübül tarafindan geri emilebilmekte ve ardindan salgilanabilmekte, bu ise ürik asit atilimini etkileyen en önemli faktör olmaktadir. Proksimal kivrimli tübül (proksimal tübül kivrimli parçasi olarak da bilinmektedir) Sl segmenti reabsorpsiyonun gerçeklestigi bir konum olup süzülen ürik asidin %98 ila %100'ü burada, tübüler epitel hücrelerin firça kenarli membranindaki ürat tasiyici 1 (U RAT1) vasitasiyla epitel hücrelere giris yapmaktadir. URATl, OAT4L (organik anyon tasiyici 4 benzeri) veya ürat anyon degistirici 1 olarak da adlandirilmaktadir. tarafindan kodlanan insan URATl (hURATl), OAT4 ile %42 oraninda homolojiye sahiptir. Insan URATl 12 transmembran bölgesi, bir -NH2 terminal bölgesi ve hücrelerin içinde yer alan bir -COOH terminal bölgesinden olusan 555 amino asit artikli bir komple transmembran proteinidir. Enomoto ve digerleri fonksiyonuna sahip oldugunu bulmustur. Yapilan arastirmalarda renal hipoürisemi hastalarinin tasidigi SLC22A12 geninin mutasyona ugradigi ve dolayisiyla URATl'i kodlama yetisini kaybettigi saptanmis olup bu durum, URAT1'in böbrekteki ürik asit reabsorpsiyonu için önemli oldugu izlenimini uyandirmistir. Heterozigoz SLC22A12 genini tasiyan Japonlardaki URATl gen dizisinin spesifik mutasyonlari serum ürik asit konsantrasyonunu ve gut hastaliginin görülme sikligini azaltmistir. Iwai konusu genin polimorfizminin hipoürisemiyie iliskili oldugunu saptamis ve in vitro ekspresyon, bazi mutasyonlarin URAT1'in ürik asit tasima fonksiyonunun kaybina yol açabildigini ortaya koymustur. mutasyonunun gut hastaliginin meydana gelmesini önledigini saptamis ve heterozigoz G774A mutasyonunu tasiyan hastalardaki serum ürik asit düzeyi saglikli insanlardakine kiyasla anlamli ölçüde lrk popülasyonunda bulunan gen N terminali polimorfizminin renal ürik asit atilimindaki azalmayla arastirmis ve bu gen dizisinin polimorfizminin hiperürisemili Çinli erkek hastalar için bir genetik risk faktörü olabilecegini ileri sürmüstür. URAT1, gut hastaligi ve hiperüriseminin tedavi edilmesine yönelik bir ilacin gelistirilmesinde yeni bir hedefi teskil edecektir. Günümüzde, hiperürisemi ve gut hastaliginin tedavi edilmesine yönelik olan, klinik çalisma ve pazarlama asamasinda bulunan birçok bilesik mevcut bulunmakta olup klinik çalismalardaki URAT1 spesifik inhibitörleri yalnizca Ardea Biosciences ürünü Iesinurad (faz IIl) ve RDEA- Daha iyi tedavi amacini gerçeklestirebilmek ve piyasa taleplerini daha iyi karsilayabilmek için, yüksek etkinlige ve düsük toksisiteye sahip yeni bir URAT1 inhibitörü neslini gelistirmeyi ummaktayiz. Mevcut tarifname yeni yapisal URAT1 inhibitörlerini temin etmektedir ve bu yapilara sahip bilesiklerin iyi aktiviteye sahip oldugu ve serum ürik asit konsantrasyonunda mükemmel azalmayi ve hiperürisemi ile gut hastaligina yönelik tedavi etkisini sergiledigi saptanmistir. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus w3/ \ 02 R3 \ l . R seklindeki formül (I)'e sahip bir bilesigin, bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri veya diastereomerinin ya da bunlara ait bir karisimin ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun temin edilmesine yönelik olup burada, A halkasi sikloalkildir ve sikloalkil halojen, siyano, nitro, amino, hidroksi, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksi, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, karboksil ve alkoksikarbonilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir; W1 N veya (ZRa seklindedir; W2 N veya (ZRb seklindedir; W3 N veya (ZRC seklindedir; R3, Rb ve R"'nin her biri hidrojen, halojen, siyano, nitro, alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, -OR4, -S(O)mR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NRR6'dan olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir ve alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden her biri halojen, siyano, nitro, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, -OR4, -S(O)mR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NRR6'dan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir; R1 hidrojen veya alkildir; R2 ve R3'ten her biri hidrojen, halojen, siyano, nitro, alkil, haloalkil ve hidroksialkilden olusan gruptan R4 hidrojen, alkil, halojen, sikloalkil, heterosiklil, aril veya heteroarilden olusan gruptan seçilmektedir ve alkil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden her biri halojen, siyano, nitro, hidroksi, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksi, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, karboksil, alkoksikarbonil, - C(O)NRR6'dan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir; R5 ve R6'dan her biri hidrojen, alkil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir ve alkil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden her biri halojen, siyano, nitro, amino, hidroksi, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksi, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, karboksil ve alkoksikarbonilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir ve m 0, 1 veya 2'dir. Bulusun tercih edilen bir yapilanmasinda, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunda, A halkasi sikloalkildir, tercihen CM sikloalkildir, daha fazla tercih edilen durumda siklopropil, siklobutil veya siklopentildir ve en fazla tercih edilen durumda siklobutildir. Bulusun tercih edilen baska bir yapilanmasinda, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunda, Rc hidrojen, halojen, siyano, alkil, sikloalkil, aril, -OR4, - NRSR6 ve -NR5C(O)RG'dan olusan gruptan seçilmektedir ve alkil, sikloalkil ve arilden her biri halojen, siyano, nitro, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, sikloalkil ve heterosiklil içinden seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir ve R4 ila R6 yukarida formül (I)'de tanimlandigi Bulusun tercih edilen baska bir yapilanmasinda, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunda, Rc hidrojen, halojen, alkil ve haloalkilden olusan gruptan seçilmektedir. Bulusun tercih edilen baska bir yapilanmasinda, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunda, W2 CH'dir. Bulusun tercih edilen baska bir yapilanmasinda, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunda, R1 hidrojendir. Bulusun tercih edilen baska bir yapilanmasinda, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunda, R1 alkildir. Bulusun tercih edilen baska bir yapilanmasinda, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunda, R2 hidrojendir. Bulusun tercih edilen baska bir yapilanmasinda, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunda, R3 hidrojen veya halojendir. Bulusun tercih edilen baska bir yapilanmasinda, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu seklindeki formül (Il)'ye sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu seklinde olup burada, RC, R2 ve R3 formül (I)'de tanimlandigi gibidir. Bulusun tercih edilen baska bir yapilanmasinda, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu seklindeki formül (Illl'e sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu seklinde olup burada, RC, R2 ve R3 formül (I)'de tanimlandigi gibidir. Bulusun tercih edilen baska bir yapilanmasinda, formül (l)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu seklindeki formül (IV)'e sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu seklinde olup burada, R°, R2 ve R3 formül (I)'de tanimlandigi gibidir. Mevcut bulusa uygun tipik bilesikler arasinda asagidakiler yer almakla birlikte, tamami bunlarla sinirli degildir: Örnek No. Yapisi ve Adi 1 II, J ,J 1-(kinolin-4-iltiy0)siklobutankarboksilîk asit 1-((6-(trifl0rometil)kinolin-4-îl)tiyo)siklobutankarboksilik asit 3 Br& ` O 1-((6-br0m0kin0lin-4-il)tiyo)sikl0butankarboksilik asit S'NI l,OH 1-((6-met0ksikin0lin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilik asit '0 0 I& ,r 0 1-((6-(2-met0ksiet0ksi)kinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilik asit 6 I ,ll` _l 1-((6-(3-florofenil)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit 1-((6-(4-fl0rofenil)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit F I 8 'I 8 ' ` ` ' I 1-((6-(3-(trifl0r0metil)fenîl)kin0Iin-4-îl)tiyo)siklobutankarboksilik asit 1-((6-(metoksimetiI)kinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksiIik asit 1-((4-siyanonaftaIîn-l-il)tiy0)sikl0butankarboksilik asit 8;" _.OH 11 N" I 0 1-((1,6-naftiridin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit 12 ` [' ` 1-((6-florokinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilik asit 4 '0.` ~ 0 13 o ` ' i` "J 1-((6-(2-metoksi-2-oksoetoksi)kin0lin-4-iI)tiy0)siklobutankarboksilik asit 14 'g', " ` 1-((6-(2-metilamin0)-2-oksoetoksi)kinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilik asit HO› [I] 1-((6-(2-hidroksietoksi)kinolin-4-il)tîy0)siklobutankarboksilik asit 1-((6-asetamidokinolin-4-iI)tiy0)sikl0butankarboksîlik asit 1-((6-siyanokinolin-4-il)tiyo)sikl0butankarboksilik asit 18 N?" '1 `f 1-((6-(3-siyanofeniI)kinolîn-4-iI)tiyo)sîkl0butankarboksilik asit 19 J Ml 1-((6-(4-(trifl0rometil)fenil)kinolin-4-`iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit wii o 1. 9 . Nf- 1-((6-(4-siyanofeniI)kin0IIn-4-iI)tiyo)sîkl0butankarboksilik asit 21 'i` 1 ~ "1 1-((6-(2-florofenil)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit 22 pl 1 1-((6-(2-{triflorometil)fenil)kînolîn-4-iI)tiy0)siklobutankarboksilik asit 23 _' _isim/*î 0 1-((6-sikl0pr0pilkin0lin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilik asit 24 i i' : 1-((6-(sîyanomet0ksi)kîn0lin-4-il)tiy0)sîklobutankarboksilîk asit I I | `I 1-((6-(sikl0propankarboksamido)kinOIIn-4-il)tîy0)siklobutankarboksilik asit 26 L` il` ,7 1-((6-amin0kînolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilîk asit 1-((6-(hidroksimetiI)kinolin-4-il)tiyo)sîklobutankarboksilik asit 28 H .. 1-((6-hidroksikinolin-4-iI)tiy0)siklobutankarboksilik asit 1-((6-(2-siyanoetil)kîn0lin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit "Ilk" 1-((6-metîlkinolin-4-îl)tiyo)sik|0butankarboksilik asit 31 7. H `Il 1-((7-brom0kin0lin-4-il)tiyo)sikl0butankarboksilik asit 1-((6-brom0kin0IIn-4-il)tiyo)sikl0pentankarboksîlik asit 3 -"..__.OH 33 [4 . 1-((6-br0mokin0lin-4-il)tiyo)sikl0propankarboksilik asit etil 1-(kinolin-4-iltiyo)siklobutankarboksilat 2d JJ J J etil 1-((6-(trifl0r0metil)kinoIIn-4-il)tiy0)siklobutankarboksîlat etil 1-((6-br0m0kinolin-4-il)tiyo)sikl0butankarboksilat etil 1-((6-met0ksikinoIIn-4-il)tiy0)siklobutankarboksilat HO 1:. 0 etil 1-((6-hidr0ksikinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilat etil 1-((6-(2-metoksietoksî)kinolin-4-il)tiyo)sikl0butankarboksilat 6b 1. H_ ,I etil 1-((6-(3-f|0r0fenil)kin0IIn-4-iI)tiy0)sikl0butankarboksilat F.\_r__.;`.` S Lil., or` 7b ..lu ;J etil 1-((6-(4-florofeni|)kin0lin-4-iI)tiyo)sikl0butankarboksilat 8b F `N - etil 1-((6-(3-(trîflorometil)fenil)kinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilat 9e › .;. N,etil 1-((6-(met0ksimetil)kinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilat etil 1-((4-siyanonaftaIin-l-il)tiy0)siklobutankarboksilat 11c '. etil 1-((1,6-naftiridin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat 12c L 1.1` etil 1-((6-f|0r0kinolin-4-îl)tiyo)sikl0butankarboksilat 13a L L ..I etil 1-((6-(siyanomet0ksi)kinolin-4-il)tîyo)siklobutankarboksilat (3 S i ' 0 x. SN› `u O `1,,;-.`V,,-^.;L: O 14a H L ;1 etil 1-((6-(2-(metîlamin0)-2-oksoet0ksi)kîn0lîn-4-iI)tiyo)sikl0butankarboksilat 153 l] .51 etil 1-((6-(2-hidroksietoksi)kîn0lin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat H 3 `l' . 16C O . N:: etil 1-((6-asetamidokin0lîn-4-iI)tîyo)siklobutankarboksilat 17a ,_ `,l etil 1-((6-siyanokinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat 8' `\.' ` 18b NT" L _L_ etil 1-((6-(3-siyanofenil)kin0lin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat 19b N, etil 1-((6-(4-(triflor0metil)fenil)kinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilat 20b L'g_ _L_ gl etil 1-((6-(4-siyan0fenîl)kin0lin-4-iI)tiyo)sikI0butankarboksilat 21b F L LL.. .:- etil 1-((6-(2-florofenil)kinoIIn-4-iI)tiy0)sikl0butankarboksilat 22b FZL . LL etil 1-((6-(2-(triflorometil)fenil)kinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilat 23b L __ L etil 1-((6-siklopr0pilkinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat 25b o' etil 1-((6-(sîklopropankarboksamid0)kinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilat m ' `o "fî" iî' O etil 1-((6-(aset0ksimetil)kin0lin-4-il)tiyo)sikl0butankarboksilat etil 1-((6-(2-siyan0etiI)kînolin-4-il)tiyo)sikl0butankarboksilat etil 1-((6-metilkinolin-4-îl)tiyo)siklobutankarboksilat 31c H.. etil 1-((7-bromokin0lin-4-il)tiyo)sikl0butankarboksilat 32a 1,__l etil 1-((6-br0mokin0lin-4-il)tiyo)sikl0pentanka rboksilat 3% ;i _i Nsi etil 1-((6-br0m0kin0lin-4-il)tiy0)siklopr0pankarboksilat ya da bunlarin bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Bulus baska bir yönü çerçevesinde, genel formül (lj'e sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasina yönelik olan ve 3,2 S.Y A r ?"30 R1 formül (I-A)'ya sahip bir bilesigin formül (I-Bj'ye sahip bir bilesikle bir yer degistirme reaksiyonu vasitasiyla reaksiyona sokulmasi ve istege bagli olarak ortaya çikan ürünün alkalin kosul altinda hidrolize edilmesi ve böylece formül (l)'e sahip bir bilesigin elde edilmesi seklindeki adimi içeren bir prosesi temin etmekte olup burada, X halojen, OMs, OTs veya OTf arasindan seçilen ve tercihen halojen olan bir ayrilan gruptur; Y bir hidrojen veya sodyum atomudur ve A halkasi, W1 ila W3 ve R1 ila R3 formül (I)'de tanimlandigi gibidir. Bulus baska bir yönü çerçevesinde, vv3// `x 2 Fz3*"E:/\\H:îß\î}_'R seklindeki formül (I-A)'ya sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu temin etmekte olup burada, Y bir hidrojen veya sodyum atomudur; w1 N'dir; W2 CRb'dir; W3 N veya CRC'dir; Rb hidrojendir; R2 ve R3'Ün her biri bagimsiz olarak hidrojendir; Rc alkil veya alkoksidir ve alkil ve alkoksiden her biri siyano ve -OR4'ten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla degistirilmektedir; R4 hidrojen, alkil, halojen, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden olusan gruptan seçilmektedir ve alkil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden her biri halojen, siyano, nitro, hidroksi, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksi, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, karboksil, alkoksikarbonil, - C(O)NR5R6, -NR5R6 ve -NR5C(0)R6'dan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir; RS ve Rö'dan her biri hidrojen, alkil, sikloalkil, heterosiklil, ariI ve heteroarilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir ve alkil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden her biri halojen, siyano, nitro, amino, hidroksi, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksi, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, karboksil ve alkoksikarbonilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir ve m 0, 1 veya 2'dir. Tipik formül (I-A) bilesikleri arasinda asagidakiler yer almakla birlikte, tamami bunlarla sinirli degildir: Örnek No. Yapisi ve Adi sodyum 6-(metoksimetiI)kinolin-4-tiy0lat 9d 1,6-naftiridin-4-tiyol 11b 2-((4-merkaptokinolin-G-il)oksi)asetonitril 24c 3-(4-merkaptokin0lin-6-il)pr0pannitril 29e ya da bunlarin bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Mevcut bulus formül (I)'e sahip bir bilesigin ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomerinin ya da bunlara ait bir karisimin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarini farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyenle birlikte içeren bir farmasötik bilesimle de ilgilidir. Farmasötik bilesim ayrica URAT1 inhibitörleri, ksantin oksidaz inhibitörleri, ksantin dehidrojenaz ve ksantin oksidoredüktaz inhibitörleri, tercihen allopurinol, febuksostat veya FYX-051'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ek ürik asit düsürücü ilaci da içermektedir. Mevcut bulus ayrica formül (I)'e sahip bir bilesigin ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomerinin ya da bunlara ait bir karisimin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ya da bunlari içeren farmasötik bilesimin, URATl'in inhibe edilmesine yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanimiyla da ilgilidir. Mevcut bulus ayrica formül (I)'e sahip bir bilesigin ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomerinin ya da bunlara ait bir karisimin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ya da bunlari içeren farmasötik bilesimin, serum ürik asit düzeylerinin azaltilmasina yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanimiyla da ilgilidir. Mevcut bulus ayrica formül (I)'e sahip bir bilesigin ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomerinin ya da bunlara ait bir karisimin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ya da bunlari içeren farmasötik bilesimin, anormal bir ürik asit düzeyiyle nitelendirilen hastaliklarin tedavisine veya önlenmesine yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanimiyla da ilgili olup burada, hastaliklar gut hastaligi, tekrarlayan gut atagi, gut artriti, hiperürisemi, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalik, koroner kalp hastaligi, Lesch-Nyhan sendromu, Kelley- Seegmiller sendromu, böbrek hastaligi, böbrek tasi, böbrek yetmezligi, eklem enflamasyonu, artrit, ürolitiyazis, plumbizm, hiperparatiroidizm, psoriyazis, sarkoidoz ve hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz eksikligi ve tercihen gut hastaligi ve hiperürisemiden olusan gruptan seçilmektedir. Mevcut bulus ayrica formül (I)'e sahip bir bilesigin ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomerinin ya da bunlara ait bir karisimin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ya da bunlari içeren farmasötik bilesimin, serum ürik asit düzeylerinin azaltilmasina yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanimiyla da ilgili olup burada, ilaç ayrica URAT1 inhibitörleri, ksantin oksidaz inhibitörleri, ksantin dehidrojenaz ve ksantin oksidoredüktaz inhibitörleri, tercihen allopurinol, febuksostat ve FYX-051, vs. arasindan seçilen bir veya daha fazla ek ürik asit düsürücü ilaçla bir araya getirilmektedir. Mevcut tarifname ayrica, URAT1 aktivitesinin inhibe edilmesini saglayacak bir ilaç olarak kullanilmaya yönelik formül (I)'e sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da bunlari içeren farmasötik bilesimle de ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, serum ürik asit düzeylerinin azaltilmasini saglayacak bir ilaç olarak kullanilmaya yönelik formül (I)'e sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da bunlari içeren farmasötik bilesimle de ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, anormal bir ürik asit düzeyiyle nitelendirilen hastaliklarin tedavisini veya önlenmesini saglayacak bir ilaç olarak kullanilmaya yönelik formül (I)'e sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da bunlari içeren bir farmasötik bilesimle de ilgili olup burada, hastaliklar gut hastaligi, tekrarlayan gut atagi, gut artriti, hiperürisemi, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalik, koroner kalp hastaligi, Lesch-Nyhan sendromu, Kelley- Seegmiller sendromu, böbrek hastaligi, böbrek tasi, böbrek yetmezligi, eklem enflamasyonu, artrit, ürolitiyazis, plumbizm, hiperparatiroidizm, psoriyazis, sarkoidoz ve hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz eksikligi ve tercihen gut hastaligi veya hiperürisemiden olusan gruptan seçilmektedir. Mevcut bulus ayrica, serum ürik asit düzeylerinin azaltilmasini saglayacak bir ilaç olarak kullanilmaya yönelik formül (I)'e sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da bunlari içeren farmasötik bilesimle de ilgili olup burada, ilaç ayrica URAT1 inhibitörleri, ksantin oksidaz inhibitörleri, ksantin dehidrojenaz ve ksantin oksidoredüktaz inhibitörleri, tercihen allopurinol, febuksostat veya FYX-051, vs. arasindan seçilen bir veya daha fazla ek ürik asit düsürücü ilaci da içermektedir. Etken içerigi barindiran farmasötik bilesim oral uygulama için uygun bir formda, örnegin tabletler, yuvarlak yassi haplar, pastiller, sulu veya yagli süspansiyonlar, dispersiyon haline getirilebilir tozlar veya granüller, emülsiyonlar, sert veya yumusak kapsüller veya suruplar veya iksirler halinde bulunabilmektedir. Oral yoldan kullanimi amaçlanan bilesimler istege bagli olarak bilinen yöntemler uyarinca hazirlanmakta ve farmasötik açidan düzgün bir yapiya ve uygun Iezzete sahip preparatlarin temin edilmesi amaciyla bu tür bilesimler tatlandirici maddeler, aroma maddeleri, renklendirici maddeler ve koruyucu maddelerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla maddeyi barindirabilmektedir. Tabletler etken içerigi, söz konusu tabletlerin üretimi için elverisli toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyenlerle karisim halinde barindirmaktadir. Bu eksipiyenler kalsiyum karbonat, sodyum karbonat, Iaktoz, kalsiyum fosfat veya sodyum fosfat gibi inert (reaksiyona girmeyen) eksipiyenler; mikrokristalin selüloz, sodyum kroskarmeloz, misir nisastasi veya alginik asit gibi granüllestirici ve parçalayici maddeler; nisasta, jelatin, polivinilpirrolidon veya arapzamki gibi baglayici maddeler ve magnezyum stearat, stearik asit veya talk gibi yaglayici maddeler seklinde olabilmektedir. Tabletler kaplamasiz olabilmekte ya da ilacin tadinin maskelenmesi veya ilacin mide-bagirsak yolundaki parçalanmasinin ve emiliminin geciktirilmesi ve böylece uzun bir süre boyunca yavas saliminin temin edilmesi amaciyla bilinen tekniklerden yararlanilarak kaplanabilmektedir. Örnegin hidroksipropil metilselüloz veya hidroksipropilselüloz gibi suda çözünür bir tat maskeleyici madde ya da etil selüloz veya selüloz asetat butirat gibi bir zaman uzatma maddesi kullanilabilmektedir. Oral formülasyonlar ayrica, etken içerigin kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat veya kaolin gibi inert bir kati seyrelticiyle karistirildigi sert jelatin kapsüller ya da etken içerigin polietilenglikol gibi suda çözünür bir tasiyici veya örnegin yerfistigi yagi, sivi parafin veya zeytinyagi gibi bir yag ortamiyla karistirildigi yumusakjelatin kapsüller halinde sunulabilmektedir. Sulu süspansiyonlar, etken maddeyi sulu süspansiyonlarin Üretilmesi için uygun eksipiyenlerle karisim halinde barindirmaktadir. Bu tür eksipiyenler sodyum karboksimetilselüloz, metilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz, sodyum alginat, polivinilpirrolidon ve arapzamki gibi süspansiyon yapici maddeler; Iesitin gibi dogada mevcut bir fosfatid olabilen ya da bir alkilen oksidin yag asitleriyle kondansasyon ürünleri, örnegin polioksietilen stearat veya etilen oksidin uzun zincirli alifatik alkollerle kondansasyon ürünleri, örnegin heptadekaetilenoksi setanol veya etilen oksidin yag asitleri ve hekzitollerden türetilen kismi esterlerle kondansasyon ürünleri, örnegin polioksietilen sorbitan monooleat veya etilen oksidin yag asitleri ve hekzitol anhidritlerden türetilen kismi esterlerle kondansasyon ürünleri, örnegin polietilen sorbitan monooleat olabilen dispersiyon yapici veya islatici maddeler seklindedir. Sulu süspansiyonlar ayrica etilparaben veya n-propilparaben gibi bir veya daha fazla koruyucuyu, bir veya daha fazla renklendirici maddeyi, bir veya daha fazla aroma maddesini ve sükroz, sakarin veya aspartam gibi bir veya daha fazla tatlandirici maddeyi de barindirabilmektedir. Yag süspansiyonlari, etken içerigin fistik yagi, zeytinyagi, susam yagi veya hindistancevizi yagi gibi bitkisel bir yag ya da sivi parafin gibi bir mineral yag içinde süspansiyon haline getirilmesi yoluyla formüle edilebilmektedir. Yagli süspansiyonlar balmumu, sert parafin veya setil alkol gibi bir kivamlastirici maddeyi içerebilmektedir. Yukarida belirtilen tatlandirici maddeler ve aroma maddeleri, tadi hos bir preparatin hazirlanmasi amaciyla ilave edilebilmektedir. Bu bilesimler, butile hidroksianizol veya alfa-tokoferol gibi bir antioksidanin eklenmesi yoluyla korunabilmektedir. Suyun eklenmesi yoluyla sulu bir süspansiyonun hazirlanmasi için uygun olan dispersiyon haline getirilebilir tozlar ve granüller etken içerigi bir dispersiyon yapici veya islatici madde, süspansiyon yapici madde ve bir veya daha fazla koruyucuyla karisim halinde temin etmektedir. Uygun dispersiyon yapici veya islatici maddeler ve süspansiyon yapici maddeler, yukarida ifade edilen maddelerle zaten örneklendirilmistir. Tatlandirici, aroma ekleme ve renklendirme maddeleri gibi ilave eksipiyenlerin takdim edilmesi de mümkündür. Bu bilesimler, askorbik asit gibi bir antioksidanin eklenmesi yoluyla korunabilmektedir. Farmasötik bilesimler ayrica, suda yag emülsiyonlari formunda da olabilmektedir. Yag fazi zeytinyagi veya fistik yagi gibi bir bitkisel yag ya da sivi parafin gibi bir mineral yag ya da bunlarin karisimlari seklinde olabilmektedir. Uygun emülsiyon yapici maddeler soya Iesitini gibi dogada mevcut fosfatidler ve yag asitleri ve hekzitol anhidritlerden türetilen esterler veya kismi esterler, örnegin sorbitan monooleat ve söz konusu kismi esterlerin etilen oksitle kondansasyon ürünleri, örnegin polioksietilen sorbitan monooleat seklinde olabilmektedir. Emülsiyonlar ayrica tatlandirici maddeleri, aroma maddelerini, koruyuculari ve antioksidanlari da barindirabilmektedir. Suruplar ve iksirler gliserol, propilen glikol, sorbitol veya sükroz gibi tatlandirici maddelerle birlikte formüle edilebilmektedir. Bu tür formülasyonlar ayrica bir demülsani, bir koruyucuyu, bir renklendirici maddeyi ve bir antioksidani da içerebilmektedir. Farmasötik bilesimler steril enjeksiyonluk sulu çözeltiler seklinde de olabilmektedir. Kullanilmasi mümkün olan kabul edilebilir tasiyici ve çözücüler arasinda su, Ringer çözeltisi ve izotonik sodyum klorür çözeltisi yer almaktadir. Steril enjeksiyonluk preparat ayrica, etken içerigin yag fazi içinde çözündügü steril bir enjeksiyonluk suda yag mikro emülsiyonu seklinde de olabilmektedir. Örnegin etken içerik önce bir soya yagi ve Iesitin karisimi içinde çözdürülebilmekte, daha sonra yag çözeltisi bir su ve gliserol karisimina eklenebilmekte ve islenerek bir mikro emülsiyon olusturulabilmektedir. Enjeksiyonluk çözeltiler veya mikro emülsiyonlar, lokal bolus enjeksiyonu yoluyla bir bireyin kan akisina verilebilmektedir. Alternatif olarak, çözelti veya mikro emülsiyonun, bulusa uygun bilesigin sabit bir konsantrasyonunun dolasimda muhafaza edilmesi saglanacak sekilde uygulanmasi avantajli olabilmektedir. Bu tür sabit bir konsantrasyonun muhafaza edilmesi amaciyla, bir sürekli intravenöz iletim cihazindan yararlanilabilmektedir. Bu tür cihazlarin bir örnegi, Deltec CADD-PLUS. TM. model 5400 intravenöz pompadir. Farmasötik bilesimler, intramüsküler ve subkütanöz uygulamaya yönelik steril enjeksiyonluk sulu veya yagli süspansiyonlar seklinde olabilmektedir. Süspansiyonlar, yukarida ifade edilen uygun dispersiyon yapici veya islatici maddeler ve süSpansiyon yapici maddelerin kullanilmasi yoluyla bilinen teknige uygun olarak formüle edilebilmektedir. Steril enjeksiyonluk preparat ayrica toksik olmayan, parenteral olarak kabul edilebilir bir seyreltici veya çözücü içindeki steril bir enjeksiyonluk çözelti veya süspansiyon, örnegin 1,3-butandi0l içindeki bir çözelti seklinde de olabilmektedir. Ayrica, steril bir sabit yagin çözücü veya süspansiyon yapici ortam olarak klasik sekilde kullanilmasi mümkündür. Bu amaçla, mono- veya digliseridlerin sentezlenmesine yönelik herhangi bir sabit yag harmani kullanilabilmektedir. Ayrica, oleik asit gibi yag asitleri, enjeksiyonluk preparatlarda kullanilabilmektedir. Bulusa uygun bilesikler ayrica, rektal uygulamaya yönelik supozituvarlar halinde de uygulanabilmektedir. Bilesimler, etken içerigin, olagan sicakliklarda kati halde olan ancak rektal sicaklikta sivi hale gelen ve dolayisiyla rektumda eriyerek ilaci salacak olan uygun bir tahris edici olmayan eksipiyenle karistirilmasi yoluyla hazirlanabilmektedir. Bu tür maddeler arasinda kakao yagi, gliserinlenmis jelatin, hidrojenli bitkisel yaglar, çesitli moleküler agirliklara sahip polietilen glikollerin karisimlari ve polietilen glikol yag asidi esterleri yer almaktadir. Bir ilacin dozajinin asagidakiler dahil olmak ancak tamami bunlarla sinirli kalmamak üzere çesitli faktörlere bagli oldugu bu alanda deneyimli kisilerce bilinmektedir: Söz konusu bilesigin aktivitesi, hastanin yasi, hastanin kilosu, hastanin genel saglik durumu, hastanin davranislari, hastanin beslenme rejimi, uygulama zamani, uygulama yolu, atilim hizi, ilaç kombinasyonu, vs. Ayrica, bir formül (I) bilesiginin günlük dozu veya bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun tipiyle ilgili en iyi tedavi, örnegin tedavi modeli, geleneksel tedavi programlariyla dogrulanabilmektedir. BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Aksi belirtilmedigi sürece, tarifname ve istemlerde kullanilan terimler asagida açiklanan anlamlara sahiptir. hidrokarbon grubunu ifade etmektedir. Bir alkil grubu tercihen 1 ila 10 karbon atomuna sahip bir alkil ve daha fazla tercih edilen durumda 1 ila 6 karbon atomuna sahip bir alkil ve en fazla tercih edilen durumda 1 ila 4 karbon atomuna sahip bir alkildir. Temsili örnekleri arasinda asagidakiler yer almakla birlikte, tamami bunlarla sinirli degildir: Metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, tert-butil, sec- butil, n-pentil, 1,1-dimetilpr0pil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, l-etilpropil, 2-metilbutil, 3- dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, n- heptil, 2-metilhekzil, 3-metilhekzil, 4-metilhekzil, S-metilhekzil, 2,3-dimetilpentil, 2,4-dimetilpentil, etilhekzil, 4-etilhekzil, 2-metiI-2-etilpentil, 2-metiI-3-etilpentil, n-nonil, 2-metiI-2-etilhekzil, 2-metil-3- etilhekzil, 2,2-dietilpentil, n-desil, 3,3-dietilhekzil, 2,2-dietilhekzil ve bunlarin dallanmis zincirlerinin izomerleri. Daha fazla tercih edilen durumda, bir alkil grubu 1 ila 6 karbon atomuna sahip bir düsük alkildir. Temsili örnekleri arasinda asagidakiler yer almakla birlikte, tamami bunlarla sinirli degildir: Metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, tert-butil, sec-butil, n-pentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2- dimetilpropil, 2,2-dimetilpr0pil, l-etilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, n-hekzil, 1-etiI-2-metilpr0pil, metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, vs. Alkil grubu degistirilmis veya degistirilmemis olabilmektedir. Degistirildigi zaman substitüen grup(lar) mevcut herhangi bir baglanti noktasinda degistirilebilmektedir ve tercihen substitüen grup(lar) asagidakilerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla grup seklindedir: Alkil, alkenil, alkinil, alkiloksil, alkilsülfo, alkilamino, halojen, tiyol, hidroksi, nitro, siyano, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, sikloalkoksi, heterosiklik alkoksi, sikloalkiltiyo, heterosiklik alkiltiyo, okso grubu, amino, haloalkil, hidroksialkil, karboksil ve alkoksikarbonili "Alkenil", en az iki karbon atomuna ve en az bir karbon-karbon çift bagina sahip olan, yukarida tanimlanan sekildeki bir alkili ve örnegin vinil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2- veya 3-butenil, vs., tercihen C2.10 alkenil, daha fazla tercih edilen durumda CM alkenil ve en fazla tercih edilen durumda CM alkenili ifade etmektedir. Alkenil grubu degistirilmis veya degistirilmemis olabilmektedir. Degistirildigi zaman, substitüen grup(lar) tercihen asagidakilerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla grup seklindedir: Alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilsülfo, alkilamino, halojen, tiyol, hidroksi, nitro, siyano, sikloalkil, heterosiklil alkil, aril, heteroaril, sikloalkoksi, heterosiklik alkoksi, sikloalkiltiyo, heterosiklik alkiltiyo, okso grubu, amino, haloalkil, hidroksialkil, karboksil ve alkoksikarbonil. "Alkinil", en az iki karbon atomuna ve en az bir karbon-karbon üçlü bagina sahip olan, yukarida tanimlanan sekildeki bir alkili ve örnegin etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-, 2- veya 3-butinil, vs., tercihen Cuo alkinil, daha fazla tercih edilen durumda CM alkinil ve en fazla tercih edilen durumda Cu alkinili ifade etmektedir. Alkinil grubu degistirilmis veya degistirilmemis olabilmektedir. Degistirildigi zaman, substitüen grup(lar) tercihen asagidakilerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla grup seklindedir: Alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilsülfo, alkilamino, halojen, tiyol, hidroksi, nitro, siyano, sikloalkil, heterosiklik alkil, aril, heteroaril, sikloalkoksi, heterosiklik alkoksi, sikloalkiltiyo, heterosiklik alkiltiyo, okso grubu, amino, haloalkil, hidroksîalkil, karboksil ve alkoksikarbonil. durumda 3 ila 10 karbon atomuna, bunun da ötesinde tercih edilen durumda 3 ila 6 karbon atomuna sahip olan ve en fazla tercih edilen durumda siklopropil veya siklobutil seklinde olan doymus veya kismen doymamis monosiklik veya polisiklik bir hidrokarbon grubunu ifade etmektedir. Monosiklik sikloalkillerin temsili örnekleri arasinda asagidakiler yer almakla birlikte, tamami bunlarla sinirli degildir: Siklopropil, siklobutil, siklopentil, siklopentenil, siklohekzil, siklohekzenil, siklohekzadienil, sikloheptil, sikloheptatrienil, siklooktil, vs. ve tercihen siklopropil veya siklohekzenil. Polisiklik sikloalkil bir spiro halkasina, kaynasik halkaya veya köprülü halkaya sahip bir sikloalkili içermektedir. Sikloalkil grubu degistirilmis veya degistirilmemis olabilmektedir. Degistirildigi zaman, substitüen grup(lar) tercihen asagidakilerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla grup seklindedir: Alkil, alkenil, alkinil, alkiloksil, alkilsülfo, alkilamino, halojen, tiyol, hidroksi, nitro, siyano, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, sikloalkoksi, heterosiklik alkoksi, sikloalkiltiyo, heterosiklik alkiltiyo, okso grubu, amino, haloalkil, hidroksialkil, karboksil ve alkoksikarbonil. "Heterosiklil" halka atomu olarak N, 0 ve S(O)m'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla heteroatoma sahip olan (m 0, 1 ve 2 arasindan seçilen bir tamsayidir), ancak halkada -O-O-, -O-S- veya -S-S-'ye yer vermeyen, geri kalan halka atomlarinin C oldugu 3 ila 20 üyeli doymus veya kismen doymamis monosiklik veya polisiklik bir hidrokarbon grubunu ifade etmektedir. Tercihen heterosiklil 1 ila 4 atomun heteroatom oldugu 3 ila 12 atomu, daha fazla tercih edilen durumda 3 ila 10 atomu ve en fazla tercih edilen durumda 5 ila 6 atomu içermektedir. Monosiklik heterosiklillerin temsili örnekleri arasinda asagidakiler yer almakla birlikte, tamami bunlarla sinirli degildir: Pirrolidil, piperidil, piperazinil, morfolinil, sülfo-morfolinil, homopiperazinil, piranil, tetrahidrofuranil, vs. Polisiklik heterosiklil bir spiro halkasina, kaynasik halkaya veya köprülü halkaya sahip bir heterosiklili içermektedir. Heterosiklil grubu degistirilmis veya degistirilmemis olabilmektedir. Degistirildigi zaman, substitüen grup(lar) tercihen asagidakilerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla grup seklindedir: Alkil, alkenil, alkinil, alkiloksil, alkilsülfo, alkilamino, halojen, tiyol, hidroksi, nitro, siyano, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, sikloalkoksi, heterosiklik alkoksi, sikloalkiltiyo, heterosiklik alkiltiyo, okso grubu, amino, haloalkil, hidroksialkil, karboksil ve alkoksikarbonil. olusan monosiklik bir halka veya polisiklik kaynasik halkayi ifade etmektedir ("kaynasik" halka sistemi, sistemdeki her bir halkanin bitisik bir karbon atomu çiftîni sistemdeki baska bir halkayla paylastigi anlamina gelmektedir). Tercihen bir aril 6 ila 10 üyelidir, daha fazla tercih edilen durumda fenil ve naftildir ve en fazla tercih edilen durumda fenildir. Aril bir heteroaril, heterosiklil veya sikloalkilin halkasiyla kaynasabilmekte olup burada, ana yapiya baglanan halka arildir. Temsili örnekleri arasindaki asagidaki gruplar yer almakla birlikte, tamami bunlarla sinirli degildir: ait; ait; «:13 «ze to @3 Aril grubu degistirilmis veya degistirilmemis olabilmektedir. Degistirildigi zaman, substitüen grup(lar) tercihen asagidakilerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla grup seklindedir: Alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilsülfo, alkilamino, halojen, tiyol, hidroksi, nitro, siyano, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, sikloalkoksi, heterosiklik alkoksi, sikloalkiltiyo, heterosiklik alkiltiyo, amino, haloalkil, hidroksialkil, karboksil, alkoksikarbonil -OR4, -S(O)mR4, -C(O)R4, -C(O)NR5R6, -NR5R5 ve -N RSC(O)R6 (R4, R5, R6 ve m formül (Il'de tanimlandigi gibidir). olan bir aril sistemini ifade etmektedir. Tercihen bir heteroaril 5 ila 10 üyelidir, daha fazla tercih edilen durumda 5 veya 6 üyelidir ve örnegin tiyadiazolil, pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, imidazolil, triazolil, tiyazolil, furil, tiyenil, piridil, pirrolil, N-alkil pirrolil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, tetrazolil, vs. seklindedir. Heteroaril bir aril, heterosiklil veya sikloalkile ait halkayla kaynasabilmekte olup burada ana yapiya baglanan halka heteroarildir. Temsili örnekleri arasindaki asagidaki gruplar yer almakla birlikte, tamami bunlarla sinirli degildir:I& ?N 2'i? N59 NED sED xgûmßt ^`NN (IM Heteroaril grubu degistirilmis veya degistirilmemis olabilmektedir. Degistirildigi zaman, substitüen grup(lar) tercihen asagidakilerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla grup seklindedir: Alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilsülfo, alkilamino, halojen, tiyol, hidroksi, nitro, siyano, sikloalkîl, heterosiklil, aril, heteroaril, sikloalkoksi, heterosiklik alkoksi, sikloalkiltiyo, heterosiklik alkiltiyo, amino, haloalkil, hidroksialkil, karboksil ve alkoksikarbonil. burada, alkil ve sikloalkil yukarida tanimlandigi gibidir. Temsili örnekleri arasinda metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, siklopropiloksi, siklobutiloksi, siklopentiloksi, siklohekziloksi ve benzerleri yer almakla birlikte, tamami bunlarla sinirli degildir. Alkoksi degistirilmis veya degistirilmemis olabilmektedir. Degistirildigi zaman, substitüen tercihen asagidakilerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla grup seklindedir: Alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilsülfo, alkilamino, halojen, tiyol, hidroksi, nitro, siyano, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, sikloalkoksi, heterosiklik alkoksi, sikloalkiltiyo, heterosiklik alkiltiyo, amino, haloalkil, hidroksialkil, karboksil ve alkoksikarbonil. "Halojen" floro, kloro, bromo veya iyodo atomlarini ifade etmektedir. "Siyam", bir -CN grubunu ifade etmektedir. "Alkoksikarbonil" bir -C(O)O(alkil) veya (sikloalkil) grubunu ifade etmekte olup burada, alkil ve sikloalkil yukarida tanimlandigi gibidir. kosulun meydana gelmesinin mümkün oldugu, ancak meydana gelmesinin sart olmadigi anlamina gelmekte ve tanim, olay veya kosulun meydana geldigi veya gelmedigi durumlari kapsamaktadir. Örnegin "istege bagli olarak bir alkille degistirilmis heterosiklik grup" deyimi, bir alkil grubunun mevcut olmasinin mümkün oldugu, ancak bunun sart olmadigi anlamina gelmekte ve tanim, heterosiklik grubun bir alkille degistirildigi ve heterosiklik grubun bir alkille degistirilmedigi durumu kapsamaktadir. "Degistirilmis" deyimi, grupta yer alan ve her biri karsilik gelen sayida substitüenle bagimsiz olarak degistirilen bir veya daha fazla hidrojen atomunu, tercihen 5'e kadar hidrojen atomunu ve daha fazla tercih edilen durumda 1 ila 3 hidrojen atomunu ifade etmektedir. Substitüenlerin yalnizca mümkün olan kimyasal pozisyonlarinda mevcut bulundugunu söylemeye bile gerek yoktur. Bu alanda deneyimli bir kisi, deney veya teoriye asiri çaba harcamadan degistirmenin mümkün mü yoksa imkansiz mi oldugunu belirleyebilecektir. Örnegin, doymamis baglara (örnegin olefinik) sahip serbest hidrojen ve karbon atomlarini içeren amino veya hidroksi grubunun kombinasyonu kararsiz olabilmektedir. Bir "farmasötik bilesim", mevcut bulusta açiklanan bilesiklerden biri veya daha fazlasi ya da bunlarin fizyolojik olarak/farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya ön ilaçlari ile fizyolojik olarak/farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ve eksipiyenler gibi diger kimyasal bilesenlere ait bir karisimi ifade etmektedir. Bir farmasötik bilesimin amaci, bir bilesigin bir organizmaya etken içerigin emilimine yardimci olacak ve dolayisiyla biyolojik aktivite gösterecek sekilde uygulanmasinin kolaylastirilmasidir. MEVCUT BULUSA UYGUN BILESIGIN SENTEZ YÖNTEMI Mevcut bulus amacini gerçeklestirmek için asagidaki teknik çözümü uygulamaya geçirmektedir: Formül (I)'e sahip bir bilesigin, bunun bir totomeri, rasemati, enantiyomeri veya diastereomerinin ve bunlara ait bir karisimin ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasina yönelik bir proses asagidaki adimlari içermektedir: 3 W3* . .~ 0-. ,- 1. 0 szv l I R3_› R3 1;.. J_ 1 R + X R1 WT l "*_R2 W2 W1 W W 0 R3 ":.WZ W1 Formül (I-a)'ya sahip bir bilesik bir çözücü içinde sodyum sülfidle reaksiyona sokularak bir kaynasik halka bilesiginin (I-A) elde edilmesi; kaynasik halka bilesiginin (I-A) formül (I-B)'ye sahip bir bilesikle bir yer degistirme reaksiyonu vasitasiyla reaksiyona sokulmasi ve istege bagli olarak ortaya çikan ürünün alkalin kosul altinda hidrolize edilmesi ve böylece formül (I)'e sahip bir bilesigin elde edilmesi. Burada, X halojen, OMs (metansülfoniloksi), OTs (p-tosiloksi) ve OTf'den (triflorometansülfoniloksi) olusan gruptan seçilen ve tercihen halojen olan bir ayrilan gruptur; Y bir hidrojen veya sodyum atomudur ve A halkasi, W1 ila W3 ve R1 ila R3 formül (I)'de tanimlandigi gibidir. Formül (II)'ye sahip bir bilesigin ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomerinin ya da bunlara ait bir karisimin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasina yönelik bir proses asagidaki adimlari içermektedir: RC l< Rç› S-Y o R° si il'OH (Il-a) (Il-A) (ll-B) (ii) Formül (II-aj'ya sahip bir bilesik bir çözücü içinde sodyum sülfidle reaksiyona sokularak bir kinolin bilesiginin (Il-A) elde edilmesi; kinolin bilesiginin (Il-A) formül (II-B)'ye sahip bir bilesikle bir yer degistirme reaksiyonu vasitasiyla reaksiyona sokulmasi ve istege bagli olarak ortaya çikan ürünün alkalin kosul altinda hidrolize edilmesi ve böylece formül (II)'e sahip bir bilesigin elde edilmesi. Burada, X halojen, OMs, OTs ve OTf içinden seçilen ve tercihen halojen olan bir ayrilan gruptur; Y bir hidrojen veya sodyum atomudur; R1 hidrojen ve alkilden olusan gruptan seçilmektedir ve RE, R2 ve R3 formül (Ill'de tanimlandigi gibidir. Formül (III)'e sahip bir bilesigin ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomerinin ya da bunlara ait bir karisimin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasina yönelik bir proses asagidaki adimlari içermektedir: X 3 Y S l' R 2 R K . o 1 R 02 (II-a) (Il-A) (III-B) (iii) Formül (II-a)'ya sahip bir bilesik bir çözücü içinde sodyum sülfidle reaksiyona sokularak bir kinolin bilesiginin (II-A) elde edilmesi; kinolin bilesiginin (II-A) formül (III-B)'ye sahip bir bilesikle bir yer degistirme reaksiyonu vasitasiyla reaksiyona sokulmasi ve istege bagli olarak ortaya çikan ürünün alkalin kosul altinda hidrolize edilmesi ve böylece formül (Ill)'e sahip bir bilesigin elde edilmesi. Burada, X halojen, OMs, OTs ve OTf içinden seçilen ve tercihen halojen olan bir ayrilan gruptur; Y bir hidrojen veya sodyum atomudur; R1 hidrojen ve alkilden olusan gruptan seçilmektedir ve RC, R2 ve R3 formül (III)*te tanimlandigi gibidir. Formül (lV)'e sahip bir bilesigin ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomerinin ya da bunlara ait bir karisimin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasina yönelik bir proses asagidaki adimlari içermektedir: R9 . 8. l .0.Ri i i, 3, 1 _i_ ' i 2 Bir kinolin bilesigi (II-A) haloasetatla bir yer degistirme reaksiyonu vasitasiyla reaksiyona sokularak Formül (lV-A)'ya sahip bir bilesigin elde edilmesi; formül (IV-A)'ya sahip bilesigin dihalo-etan ile reaksiyona sokulmasi ve istege bagli olarak ortaya çikan ürünün alkalin kosul altinda hidrolize edilmesi ve böylece formül (IVJ'e sahip bir bilesigin elde edilmesi, Burada, Y bir hidrojen veya sodyum atomudur; R1 hidrojen ve alkilden olusan gruptan seçilmektedir ve RC, R2 ve R3 formül (IV)'te tanimlandigi gibidir. Yukarida belirtilen semalarda, alkalin kosul bir organik alkali ve bir inorganik alkali tarafindan temin edilmekte olup organik alkaliler arasinda trietilamin, piridin, 2,6-Iutidin, n-butillityum, potasyum tert- butoksit veya tetrabutil amonyum bromür yer almakla birlikte tamami bunlarla sinirli degildir ve inorganik alkaliler arasinda sezyum karbonat, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, potasyum karbonat, potasyum bikarbonat, Iityum hidroksit, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit veya sodyum hidrür yer almakla birlikte tamami bunlarla sinirli degildir. Yukarida belirtilen semalarda, çözücü kapsamina asagidakiler dahil olmakla birlikte, tamami bunlarla sinirli degildir: N,N-dimetilf0rmamid, metanol, etanol, su, tetrahidrofuran, diklorometan, 1,4-dioksan, asetonitril, 1,2-dikloroetan, dimetilsülfoksit veya difenil eter. TERCIH EDILEN YAPILANMALAR Bulus asagidaki özel örneklere atifta bulunularak daha etraflica anlatilacaktir. Bu örneklerin, bulusun kapsamini sinirlamaksizin yalnizca bulusu gösterme amacini tasidigi anlasilmalidir. Asagidaki örneklerde herhangi bir belirli kosulun ifade edilmedigi deneysel yöntemler, hammaddelerle iliskili klasik kosullara veya ürün üreticisinin tavsiye ettigi kosullara göre gerçeklestirilecektir. Herhangi bir belirli kaynagin ifade edilmedigi deney reaktifleri, genel olarak piyasadan satin alinan klasik reaktifler seklinde olacaktir. Örnekler Bilesik yapilari, nükleer manyetik rezonans (NMR) ve/veya kütle spektrometrisi (MS) vasitasiyla tespit edilmistir. NMR, bir Bruker AVANCE-400 makinesiyle belirlenmistir. Çözücüler dötoryumlanmis dimetil sülfoksit (DMSO-ds), dötoryumlanmis kloroform (CDCI3) ve dötoryumlanmis metanol (CDgoD) seklinde olmus ve tetrametilsilan (TMS) bir dahili standart olarak kullanilmistir. NMR kimyasal kaymalari (ö) 10'6 (ppm) cinsinden verilmistir. MS, bir FINNIGAN LCQAd (ESI) kütle spektrometresiyle belirlenmistir (üreticisi: Thermo, tipi: Finnigan LCQ Advantage MAX). Yüksek performansli sivi kromatografisi (HPLC), bir Agilent 1200DAD yüksek basinçli sivi kromatografi basinçli sivi kromatografi spektrometresinde (Gimini C18 150x4.6 mm kromatografi kolonu) belirlenmistir. Ortalama kinaz inhibisyon hizi ve ICso bir NovoStar ELISA (BMG Co., Almanya) kullanilarak belirlenmistir. Ince tabaka silis jeli kromatografisi (TLC) için Yantai Huanghai HSGF254 veya Qingdao GF254 silis jeli plakasi kullanilmistir. TLC'de kullanilan plakalarin büyüklügü 0.15 mm ila 0.2 mm seklinde olmus ve ürün saflastirmada kullanilan plakalarin büyüklügü 0.4 mm ila 0.5 mm seklinde olmustur. Kolon kromatografisinde tasiyici olarak genellikle, Yantai Huanghai 200 ila 300 gözenek büyüklüklü silis jeli kullanilmistir. Bulusa uygun bilinen baslangiç maddelerinin önceki teknikteki klasik sentez yöntemleri vasitasiyla hazirlanmasi ya da ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc. veya Dari Chemical Company, vs. gibi sirketlerden satin alinmasi mümkündür. Aksi belirtilmedigi sürece, asagidaki reaksiyonlar azot atmosferi veya argon atmosferi altina konulmustur. "Argon atmosferi" veya "azot atmosferi" terimi, bir reaksiyon sisesinin 1 L'lik bir argon veya azot balonuyla donatildigi anlamina gelmektedir. "Hidrojen atmosferi" terimi, bir reaksiyon sisesinin 1 L'lik bir hidrojen balonuyla donatildigi anlamina gelmektedir. Basinçli hidrojenasyon reaksiyonlari bir Parr 3916EKX hidrojenasyon spektrometresi ve bir QL-SOO hidrojen üreteci veya bir HCZ-SS hidrojenasyon spektrometresi kullanilarak gerçeklestirilmistir. Hidrojenasyon reaksiyonlarinda, reaksiyon sistemi genellikle vakuma tabi tutulmus ve hidrojenle doldurulmus ve yukaridaki islem üç kez tekrar edilmistir. Aksi belirtilmedigi sürece, örneklerde kullanilan çözelti sulu bir çözeltiye karsilik gelmektedir. Aksi belirtilmedigi sürece, örneklerdeki reaksiyon sicakligi oda sicakligi olmustur. Oda sicakligi en uygun reaksiyon sicakligi olmus ve oda sicakligi araligi 20°C ila 30°C seklinde olmustur. Reaksiyonun ilerleyisi ince tabaka kromatografisi (TLC) vasitasiyla takip edilmis ve çözücü gelistirme sistemi sunlari içermistir: A: diklorometan ve metanol sistemi, B: n-hekzan ve etil asetat sistemi, C: petrol eter ve etil asetat sistemi, D: aseton. Çözücünün hacim orani, bilesiklerin polaritesine göre aya rla nmistir. Bilesiklerin kolon kromatografisi ve ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilmasina yönelik ayristirma sistemi sunlari içermistir: A: diklorometan ve metanol sistemi, B: n-hekzan ve etil asetat sistemi, C: n-hekzan ve aseton sistemi, D: n-hekzan, E: etil asetat. Çözücünün hacmi, bilesiklerin polaritesine göre ayarlanmis ve bazi durumlarda trietilamin gibi küçük miktarda bir alkalin reaktif veya bir asidik reaktif de ilave edilmistir. 1-(kinolin-4-iltiyo)siklobutankarboksilik asit s ..lv-O si' ,OH adimi W ' J O adim2 I] 0 1a 1b 1 Etil 1-(kinolin-4-iltivo)siklobutankarboksilat dimetilformamid'e eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 70°C'ye isitilmis ve 4 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon tamamlanincaya kadar ilerleyisi TLC vasitasiyla takip edilmis ve sodyum 4-kinolil tiyole ait bir DMF çözeltisi elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. Önceden hazirlanan sodyum 4-kinolil tiyol DMF çözeltisine etil 1- bromosiklobutankarboksilat (154 mg, 0.72 mmol) dogrudan ilave edilmistir. Reaksiyon çözeltisi 70°C'ye isitilmis ve TLC reaksiyonun tamamlandigini gösterinceye kadar 16 saat süreyle karistirilmistir. ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-(kinolin-4- iltiyo)siklobutankarboksilat (1b) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. MS m/z(ESI):288.1[M+1] 1-(kinolin-4-iltiyolsiklobutankarboksilik asit Etil 1-(kinolin-4-iltiyo)siklobutankarboksilat (1b, 172 mg, 0.6 mmol) metanol ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 1:1) 8 mL'si içinde çözdürülmüs ve bunu sodyum hidroksit (96 mg, 2.4 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 50°C'ye isitilmis ve 4 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda buharlastirilarak metanol uzaklastirilmistir. Sulu faz dietil eterle (4 mL x 1) yikanmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 1'e ayarlanmis, dietil eterle yikanmis ve bunu, doymus sodyum karbonat çözeltisinin ilavesi yoluyla pH degerinin 4'e ayarlanmasi izlemistir. Çökeltiler olusmus ve filtrelenmistir. Filtre keki kurutularak basliktaki bilesik olan 1-(kinolin-4-iItiyo)siklobutankarboksilik asit (1, 110 mg, soluk sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %71. MS m/z(ESI):260.1[M+1] 1H NMR (, 8.01 (d, 1-((6-(trifl0r0metil)kinolin-4-iI)tivo)siklobutankarboksilik asit 2a 23 20 F 3 O\/ F 8 4-kloro-6-(triflorometil)kinolin (108 mg, 0.7 mmol) ilave edilmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 90°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmis, daha sonra doymus bir sodyum bikarbonat çözeltisi damla damla eklenerek pH degeri 89 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 4-kl0ro-6-(trifl0rometil)kin0lin (2b, 60 mg, renksiz bir yag) elde edilmis ve bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir. 6-(triflorometil)kinolin-4-tiyol dimetilformamid'e eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 50 mL su eklenmis ve 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve daha sonra etil asetatla (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 6- (triflorometil)kinolin-4-tiyol (2c, 40 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %81. MS m/z(ESI):230.1[M+1] Etil 1-((6-(triflorometilikinoliri-4-il)tivo)siklobutankarboksilat mmol) ve sezyum karbonat (171 mg, 0.52 mmol) sirayla 5 mL N,N-dimetilformamid'e eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmis ve daha sonra düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Tortuya 20 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve etil asetatla (20 mL ›< 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(triflor0metillkinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilat (2d, 10 mg, soluk sari bir yag) elde edilmis ve bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir. ivis m/z(ESI):356.1[M+1] 1H NMR (, 7.83-7.95 (m, 1H), , 226-241 (m, 1-((6-(triflor0metil)kinolin-4-iI)tivo)siklobutankarboksilik asit suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüs ve bunu sodyum hidroksit (54 mg, 21.35 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 2 saat süreyle karistirilmis ve daha sonra düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Tortuya 20 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri ~6 olarak ayarlanmis ve daha sonra etil asetatla (20 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(triflorometil)kinolin-4- iI)tiyo)sikl0butankarboksilik asit (2, 10 mg, soluk sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %6.8. MS m/z (ESI): 328.2 [M+1] 1H NMR (, 2.88- 1-((6-bromokinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit 3a 3b 3c 3 6-bromokinolin-4-tiyol mg, 1.3 mmol) 4 mL N,N-dimetilformamid'e eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 50 mL su eklenmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 6- bromokinolin-4-tiy0l (3b, 257 mg, sari bir yag) elde edilmis ve bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir. Etil 1-((6-bromokinolin-4-il)tîvo)siklobutankarboksilat N,N-dimetilformamid'e eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtre keki etil asetatla (10 mL x 3) yikanmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-bromokinolin-4- il)tiy0)siklobutankarboksilat (SC, 300 mg, kahverengi bir yag) elde edilmistir. Verim: %77. M5 m/z (ESI): 368.2 [M+1] 1H NMR (, 7.78 1-((6-br0mokinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit monohidrat (23 mg, 0.55 mmol) tetrahidrofuran, etanol ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim:hacim= 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. 3 saat süreyle karistirmanin ardindan, reaksiyon çözeltisine 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5"6 olarak ayarlanmistir. Reaksiyon çözeltisi ayristirilmis ve sulu faz diklorometanla (10 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle (10 mL x 1) yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-br0mokinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit (3, 20 mg, beyaz bir kati) elde edilmistir. M5 m/z (ESI): 338.0 [M+1] 1H NMR (, 7.21- 1-((6-metoksikinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit 43 4b 4G 4 6-metoksikinolin-4-tiyol açiklanan bir yöntem vasitasiyla hazirlanmistir) ve sodyum sülfid (713 mg, 9.3 mmol) 4 mL N,N- dimetilformamid'e eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortuya 5 mL metanol eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve bunu sodyum borohidrür (59 mg, 1.5 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 2 saat süreyle karistirilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Tortuya 10 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5^'6 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 6-metoksikinolin-4-tiyol (4b, 477 mg, sari bir kati) elde edilmis ve bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir. MS m/z(ESI):192.2 [M+1] Etil 1-(l6-metoksikinolin-4-il)tiv0)siklobutankarboksilat mmol) ve sezyum karbonat (326 mg, 7.5 mmol) sirayla 10 mL N,N-dimetilformamid'e eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 50 mL su eklenmis ve etil asetatla (50 mL x 4) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-metoksikinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat (4c, 620 mg, kahverengi bir yag) elde edilmistir. Verim: %78. MS m/z (ESI): 318.2 [M+1] 1-((6-metoksikinolin-4-iI)tivo)siklobutankarboksilik asit (19 mg, 0.47 mmol) tetrahidrofuran, etanol ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim:hacim= 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüs ve 16 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda buharlastirilarak tetrahidrofuran uzaklastirilmis, 3 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve diklorometanla (10 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle (10 mL x 1) yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 1-((6-met0ksikinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (4, 10 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %22. M5 m/z (ESI): 290.2 [M+1] 1H NMR (, 1-((6-(2-metoksietoksilkinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit Etil 1-((6-hidroksikîn0lin-4-iI)tivo)siklobutankarboksilat içinde çözdürülmüs ve diklorometan (5 mL) içindeki bir bor bromür çözeltisi (400 mg, 1.58 mmol) damla damla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 30 mL su eklenmis, doymus sodyum bikarbonat çözeltisi damla damla eklenerek pH degeri 8^'9 olarak ayarlanmis ve diklorometanla (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-hidroksikinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat (Sa, 100 mg, kahverengi bir yag) elde edilmis ve bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir. MS m/z (ESI): 304.2 [M+1] Etil 1-((6-(2-metoksietoksi)kinoIin-4-iI)tivo)siklobutankarboksiIat dimetilformamid'e eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 50 mL su eklenmis ve etil asetatla (50 mL x 4) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(2-metoksietoksi)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat (5b, 40 mg, kahverengi bir yag) elde edilmistir. Verim: %67. MS m/z (ESI): 362.2 [M+1] 1-((6-(2-metoksietoksi)kino|in-4-il)tiv0)siklobutankarboksilik asit hidroksit (11 mg, 0.28 mmol) tetrahidrofuran ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 1:1) 5 mL'si içinde çözdürülmüs ve 3 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 10 mL su eklenmis ve etil asetatla yikanmistir. Sulu faza 2 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5"6 olarak ayarlanmis ve n-butanolle (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle (10 mL x 1) yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(2- metoksietoksi)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (5, 3 mg, beyaz bir kati) elde edilmistir. MS m/z (ESI): 334.3 [M+1] 1H NMR (, 4.28 (t, 1-((6-(3-florofenil)kinoIin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit 68 Gb 6 Etil 1-((6-(3-florofenil)kinolin-4-iIltivolsiklobutankarboksilat mmol) 1,4-dioksan ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 4:1) 5 mL'sine sirayla eklenmistir. Eklemenîn tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 90°C'ye isitilmis ve 16 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtrata 10 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(3- florofenil)kinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilat (6b, 85 mg, siyah bir yag) elde edilmistir. Verim: %89. MS m/z (ESI): 382.0 [M+1] 1-((6-(3-florofenil)kinoIin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit hidroksit monohidrat (20 mg, 0.48 mmol) tetrahidrofuran, metanol ve suya ait bir karisimin (hacimzhacimzhacim = 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle (10 mL x 1) yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(3-fl0r0fenil)kin0lin-4- iI)tiy0)sikl0butankarboksilik asit (6, 10 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %13. MS m/z(ESI):352.2[M-1] 1H NMR (, 1-((6-(4-fl0rofenil)kinoIin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit F 8". ,OH 8,10 . Çil J F s 0.', F Sw OH 73 ?b 7 Etil 1-((6-(4-florofenil)kinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilat mmol) 1,4-dioksan ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 4:1) 5 mL'sine sirayla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 90°C'ye isitilmis ve 16 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtrata 10 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(4- florofenil)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat (7b, 90 mg, siyah bir yag) elde edilmistir. Verim: %87. MS m/z (ESI): 382.0 [M+1] 1-((6-(4-fl0rofenil)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit hidroksit monohidrat (20 mg, 0.48 mmol) tetrahidrofuran, metanol ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim:hacim = 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksîyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle (10 mL x 1) yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(4-f|0r0fenil)kin0|in-4- iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit (7, 10 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %12. M5 m/Z (ESI): 354.3 [M+1] 1H NMR (, 1-((6-(3-(triflorometil)feniI)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit Br sinifi` é + FF.. li^`-"`""B'0H d 1› F J (J) _d 2' FF: J_ (J) Etil 1-((6-(3-(triflorometil)fenil)kinolin-4-il)tiyo)siklohutankarboksilat mmol) 1,4-dioksan ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 4:1) 5 mL'sine sirayla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 90°C'ye isitilmis ve 16 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtrata 10 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(3- (triflorometil)fenil)kinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilat (8b, 150 mg, kahverengi bir yag) elde edilmistir. Verim: %85. MS m/z (ESI): 432.3 [M+1] 1-((6-(3-(triflorometil)fenil)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit sodyum hidroksit (28 mg, 0.70 mmol) tetrahidrofuran, metanol ve suya ait bir karisimin (hacimzhacimzhacim = 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle (10 mL x 1) yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(3- (triflorometil)feniI)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (8, 10 mg, sari bir kati) elde edilmistir. ivis m/z (ESI): 404.3 [M+1] 1H NMR (, 1-((6-(metoksimetil)kinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit 93 9D 90 9d (4-klorokinolin-6-iI)metanol bir yöntem vasitasiyla hazirlanmistir) metanol ve diklorometana ait bir karisimin (hacimzhacim = 1:3) 40 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisine üç kez ozon püskürtmesi uygulanmis ve bir kuru buz-aseton banyosunda (-78°C) 3 saat süreyle karistirilmistir. Hava degisiminin ardindan, reaksiyon çözeltisi 0.5 saat süreyle karistirilmis ve bunu sodyum borohidrür (240 mg, 6.4 mmol) ilavesi izlemistir. Kuru buz-aseton banyosu uzaklastirilmis ve reaksiyon çözeltisi oda sicakligina isitilmis ve 0.5 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 20 mL doymus amonyum klorür çözeltisi eklenmis, beklemeye ve ayrismaya birakilmis ve sulu faz diklorometanla (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle (50 mL x 1) yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan (4-klorokinolin-6-il)metanol (9b, 200 mg, beyaz bir kati) elde edilmistir. M5 m/2(ESI):194.1[M+1] 4-kloro-6-(metoksimetillkinolin (4-kl 3 mL tetrahidrofuran içinde çözdürülmüs, sodyum hidrür (19 mg, 0.78 mmol) eklenmis ve reaksiyon çözeltisi 10 dakika süreyle karistirilmis ve bunu iyodometan (221 mg, 1.56 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, buz banyosu uzaklastirilmis ve reaksiyon çözeltisi yavas bir biçimde oda sicakligina isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu 50 mL etil asetat içinde çözdürülmüs, doymus sodyum klorür çözeltisiyle (10 mL x 3) yikanmis, anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 4-kl0r0-6-(metoksimetil)kin0lin (SC, 108 mg, beyaz bir kati) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. MS m/z(ESl):208.1[M+1] Sodyum 6-(metoksimetil)kinoliri-4-tivolat mg, 0.62 mmol) 5 mL N,N-dimetilformamid'e eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. DMF içindeki sodyum 6- (metoksimetil)kinoIin-4-tiy0lat (9d) reaksiyon karisimi dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. Etil 1-((6-(metoksimetil)kinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilat Argon atmosferi altinda, Adim 3'te hazirlanan N,N-dimetilformamid içindeki sodyum 6- (metoksimetil)kinolin-4-tiyolat (9d, 118 mg, 0.52 mmol) karisimina etil 1-bromosiklobutankarboksilat (128 mg, 0.62 mmol) eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis, 4 saat süreyle karistirilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(metoksimetiI)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat (9e, 172 mg, kahverengi bir kati) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. ivis m/z(ESI):332.1[M+1] 1-((6-(metoksimetiI)kinolin-4-iIltivolsiklobutankarboksilik asit hidroksit monohidrat (87 mg, 2.08 mmol) tetrahidrofuran ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 1:1) 4 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis ve 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmistir. Organik faz düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(metoksimetil)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (9, 3 mg, beyaz bir kati) elde edilmistir. Dört adimin verimi: %2. MS m/z (ESI): 304.2 [M+1] 1H NMR (, 4.58 1-((4-sivanonaftaIin-l-il)tiyo)sîklobutankarboksilik asit 10a 1Üb 10 Etil 1-((4-sivan0naftalin-1-il)tivo)sikl0butankarboksilat dimetilformamid'e eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi oda sicakliginda 24 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon tamamlanincaya kadar ilerleyisi LC-MS vasitasiyla takip edilmis ve sodyum 4-siyanonaftalin-tiyolat'a ait bir DMF çözeltisi elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. Önceden hazirlanan 4-siyan0naftalin-tiyolat DMF çözeltisine dogrudan etil 1-bromosiklobutankarboksilat (60 mg, 0.32 mmol) eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve reaksiyon tamamlanincaya kadar ilerleyisi LC-MS vasitasiyla takip edilmistir. Reaksiyon çözeltisine 20 mL su ilave edilmis ve etil asetatla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis ve doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmistir. Organik faz ayrilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((4-siyanonaftalin-1- iI)tiy0)sikl0butankarboksilat (10b, 127 mg, kahverengi bir kati) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. MS m/Z(ESI):312.1[M+1] 1-((4-sivanonaftaIin-1-iI)tivo)siklobutankarboksilik asit monohidrat (69 mg, 1.64 mmol) tetrahidrofuran ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 2:1) 1.5 mL'si içinde çözdürülmüs ve reaksiyon çözeltisi 3 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon tamamlanincaya kadar ilerleyisi LC-MS vasitasiyla takip edilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda buharlastirilarak tetrahidrofuran uzaklastirilmis ve 10 mL su eklenmistir. Sulu faz dietil eterle yikanmis, 1 M seyreltik hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 2 olarak ayarlanmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis ve doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmistir. Organik faz ayrilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((4-siyanonaftaIin-1-il)tiyo)sikl0butankarboksilik asit (10, 5 mg, soluk sari bir kati) elde edilmistir. Iki adimin verimi: %4. MS m/z(ESI):282.1[M-1] 1H NMR (, 7.72 1-((1,6-naftiridin-4-iI)tiy0)siklobutankarboksilik asit 1.6-naftiridin-4-tiyol açiklanan bir yöntem vasitasiyla hazirlanmistir) 2 mL N,N-dimetilformamid içinde çözdürülmüs ve bunu sodyum sülfid (30 mg, 0.40 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 70°C'ye isitilmis ve 5 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortuya 5 mL metanol eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve sodyum borohidrür (12 mg, 0.3 mmol) eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 2 saat süreyle karistirilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Tortuya 10 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri ~6 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 1,6-naftiridin-4-tiyol (11b, 58 mg, sari bir yag) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. MS m/z(ESI):161.1[M-1] Etil 1-((1,6-naftiridin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat içinde çözdürülmüs ve bunu etil 1-bromosiklobutankarboksilat (98 mg, 0.47 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 70°C'ye isitilmis ve 16 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 20 mL su eklenmis ve diklorometanla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek kati) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. ivis m/z(ESI):289.2[M+1] 1-((1,6-naftiridin-4-iI)tivo)siklobutankarboksilik asit karisimin (hacim:hacim = 1:1) 4 mL'si içinde çözdürülmüs ve bunu sodyum hidroksit (28 mg, 0.68 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 50°C'ye isitilmis ve 16 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda buharlastirilarak metanol uzaklastirilmis, 10 mL su eklenmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 4 olarak ayarlanmis ve diklorometanla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu metanol ve suya ait bir karisimin(hacimzhacim = 1:1) 1 mL'si ile yikanarak basliktaki bilesik olan 1-((1,6-naftiridin-4- il)tiy0)siklobutankarboksilik asit (11, 8 mg, kahverengi bir kati) elde edilmistir. Üç adimin verimi: %9. MS m/z(ESI):261.1[M+1] 1H NMR (, 2.12-1.93 (m, 1H) 1-((6-fl0rokinolin-4-il)tiv0)siklobutankarboksilik asit 6-florokinolin-4-tiyol hazirlanmistir) ve sodyum sülfid (129 mg, 1.65 mmol) 5 mL N,N-dimetilformamid'e eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilmis, 10 mL su eklenmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5"6 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 6-fl0rokinolin-4-tiyol (12b, 100 mg, sari bir kati) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. Etil 1-(l6-florokinolin-4-il)tiv0)siklobutankarboksilat mmol) ve sezyum karbonat (545 mg, 1.67 mmol) 5 mL N,N-dimetilformamid'e sirayla eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilmis, 20 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve etil asetatla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-flor0kinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilat (12c, 100 mg, sari bir yag) elde edilmistir. Verim: %59. 1-((6-rorokinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit (39 mg, 0.98 mmol) tetrahidrofuran, etanol ve suya ait bir karisimin (hacimzhacimzhacim = 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. 2 saat süreyle karistirmanin ardindan reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilmis, 20 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (30 mL X 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle (10 mL x 1) yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren silis jeli kolon kromatografisi vasitasiyla beyaz bir kati) elde edilmistir. Verim: %11. M5 m/z(ESI):278.1[M+1] 1H NMR (, 1-((6-(2-metoksi-2-oksoetoksi)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit s 10 N s"O'~ › s ll OH 551 13a 13 Etil 1-((6-(sivanometoksiikinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat mg, 0.20 mmol) ve potasyum karbonat (34 mg, 0.25 mmol) 5 mL N,N-dimetilformamid'e sirayla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 20 mL su eklenmis ve etil asetatla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu C ayristirma sistemine yer veren silis jeli kolon kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan etil 1-((6- (siyanometoksi)kin0lin-4-il)tiy0)siklobutankarb0ksilat (13a, 35 mg, renksiz bir yag) elde edilmistir. MS m/z(ESI):343.1[M-1] 1-((6-(2-metoksi-Z-oksoetoksi)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit tetrahidrofuran, metanol ve suya ait bir karisimin (hacimzhacimzhacim = 42121) 6 mL'si içinde çözdürülmüs ve bunu sodyum hidroksit (6 mg, 0.15 mmol) ilavesi izlemistir. Reaksiyon çözeltisi 2 saat süreyle karistirilmis, düsük basinç altinda buharlastirilarak tetrahidrofuran uzaklastirilmis, 10 mL su eklenmis, 2 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5"6 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (20 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(2-metoksi-Z-oksoetoksi)kinoliri-4- il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (13, 3 mg, kirli beyaz bir kati) elde edilmistir. Verim: %9. MS m/z (ESI): 348.2 [M+1] 1H NMR (, 5.10 (5, 1-((6-(2-(metilamino)-2-oksoetoksi)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit H adim 1 N ~ ' adimZ N i Sa 14a 14 Etil 1-((6-(2-(metiIamino)-2-oksoetoksi)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilat dimetilformamid'e sirayla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 3 saat süreyle karistirilmis, ardindan 20 mL su eklenmis ve etil asetatla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(2- (metilamin0)-2-oksoetoksi)kinolin-4-illtiyo)sikl0butankarboksilat (14a, 40 mg, kahverengi bir yag) elde edilmistir. Verim: %65. 1-((5-(2-(metilamin0)-2-oksoetoksi)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit tetrahidrofuran ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 4:1) 5 mL'si Içinde çözdürülmüs ve bunu sodyum hidroksit (11 mg, 0.27 mmol) ilavesi izlemistir. Reaksiyon çözeltisi 2 saat süreyle karistirilmis, düsük basinç altinda buharlastirilarak tetrahidrofuran uzaklastirilmis, ardindan 10 mL su eklenmis, 2 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5'"6 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (20 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(2-(metilamino)-2-0ksoet0ksi)kinolin-4-il)tiyo)sikl0butankarboksilik asit (14, 5 mg, kahverengi bir kati) elde edilmistir. Verim: %14. M5 m/z(ESI):347.1[M+1] 1H NMR (, 4.71 (5, 1-((6-(2-hidroksietoksilkinoliri-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit 56 15a 15 Etil 1-((6-(2-hidroksietoksi)kiriolin-4-illtivolsîklobutankarboksilat eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 3 saat süreyle karistirilmis, ardindan 20 mL su eklenmis ve etil asetatla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek kahverengi bir yag) elde edilmistir. Verim: %88. M5 m/z (ESI): 348.2 [M+1] 1-((6-(2-hidroksietoksi)kinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit tetrahidrofuran ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim = 4:1) 5 mL'si içinde çözdürülmüs ve bunu sodyum hidroksit (15 mg, 0.36 mmol) ilavesi izlemistir. Reaksiyon 2 saat süreyle karistirilmis, daha sonra düsük basinç altinda buharlastirilarak tetrahidrofuran uzaklastirilmis, ardindan 10 mL su eklenmis, daha sonra 2 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5"6 olarak ayarlanmis ve n-butanolle (20 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren silis jeli kolon kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(2-hidroksietoksi)kinolin-4- iI)tiyo)sikl0butankarboksilik asit (15, 5 mg, beyaz bir kati) elde edilmistir. Verim: %11. M5 m/z(ESI):320.2[M+1] 1H NMR (, 4.26 (t, 1-((6-asetamidokinolin-4-iI)tivo)siklobutankarboksilik asit 16a 1Bb 160 16 N-(4-klorokinolin-6-il)asetamid kaynaginda açiklanan iyi bilinen bir yöntem vasitasiyla hazirlanmistir), asetil klorür (35 mg, 0.45 mmol) ve trietilamin (91 mg, 0.90 mmol) 2 mL N,N-dimetilformamid'e sirayla eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis ve 10 mL su eklenerek reaksiyon söndürülmüstür. Sulu faz ayrilmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan N-(4-klorokinolin-6-il)asetamid (16b, 80 mg, sari bir kati) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. Etil 1-((6-asetamidokinolin-4-illtiyolsiklobutankarboksilat (48 mg, 0.61 mmol) 2 mL N,N-dimetilformamid içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Etil l-bromosiklobutankarboksilat (126 mg, 0.61 mmol) ve sezyum karbonat (497 mg, 1.53 mmol) reaksiyon çözeltisine eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtre keki diklorometanla (10 mL x 2) yikanmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu C ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan etil 1-((6-asetamidokinolin-4- il)tiy0)sikl0butankarboksilat (16c, 45 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %26. MS m/z (ESI): 345.3 [M+1] 1-((G-asetamidokinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit etanol ve suya ait bir karisimin (hacimzhacimzhacim = 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüs ve bunu karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis, 10 mL diklorometan eklenmis ve organik faz ayrilmistir. Sulu faz diklorometanla (10 mL x 2) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 1-((6-asetamidokinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (16, 8 mg, beyaz bir kati) elde edilmistir. Verim: %20. M5 m/z(ESI):315.2[M-1] 1H NMR (, 7.48- 1-((6-sivanokinolin-4-iI)tivo)siklobutankarboksilik asit S 0 5 NO› 3 " Br ,i'm 0 `N .L N 0 ~ l adiml i '4 ~~ adim2 i] I 3c 17a 17 Etil 1-(l6-sivanokinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilat dimetilformamid içinde çözdürülmüs ve bunu bakir siyanür (24 mg, 0.27 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 130°C'ye isitilmis ve 27 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtre keki diklorometanla (10 mL x 2) yikanmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu C ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan etil 1-((6-siyanokinolin-4- iI)tiy0)siklobutankarboksilat (17a, 80 mg, sari bir yag) elde edilmistir. Verim: %94. M5 m/z (ESI): 313.2 [M+1] 1-((6-sivanokinolin-4-iI)tivo)siklobutankarboksilik asit monohidrat (3 mg, 0.16 mmol) tetrahidrofuran ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim = 421) 4 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis, ardindan 10 mL tetrahidrofuran eklenmis ve organik faz ayrilmistir. Sulu faz diklorometanla (10 mL x 2) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-siyan0kinolin-4- iI)tiyo)sikl0butankarboksilik asit (17, 10 mg, beyaz bir kati) elde edilmistir. Verim: %44. M5 m/z (ESI): 283.2 [M-1] 1H NMR (, 1-((6-(3-siyanofenil)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit 55,0 - .27,0 CH 18a 18!) 18 Etil 1-((6-(3-sivanofenillkinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilat mmol) 1,4-di0ksan ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 4:1) 5 mL'sine sirayla eklenmistir. Eklemenîn tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 90°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtrata 10 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(3- siyanofenil)kinoIin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilat (18b, 90 mg, kahverengi bir sivi) elde edilmistir. MS m/z (ESI): 389.0 [M+l] 1-((6-(3-siyanofenil)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit hidroksit monohidrat (19 mg, 0.46 mmol) tetrahidrofuran, metanol ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim:hacim = 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5"6 olarak ayarlanmis ve 10 mL diklorometan eklenmistir. Organik faz ayrilmis ve sulu faz diklorometanla (10 mL x 2) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu C ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak bir kati) elde edilmistir. Verim: %12. 1H NMR (, 1-((6-(4-(triflorometillfeniI)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit Si'l'o"+F ,F' î llO __F S-[OH 19a 190 19 Etil 1-((6-(4-(triflorometiIlfeniI)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilat mmol) 1,4-dioksan ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 421) 5 mL'sine sirayla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 90°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtrata 10 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(4- (triflorometil)fenil)kinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilat {19b, 90 mg, kahverengi bir sivi) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. M5 m/z(ESI):432.0[M+1] 1-((6-(4-(triflorometil)feniI)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit sodyum hidroksit (17 mg, 0.42 mmol) tetrahidrofuran, metanol ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim:hacim = 42121) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5"6 olarak ayarlanmis ve 10 mL diklorometan eklenmistir. Organik faz ayrilmis ve sulu faz diklorometanla (10 mL x 2) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(4-(triflorometillfeniI)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (19, 10 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %12. M5 m/z (ESI): 404.3 [M+1] 1H NMR (, 1-((6-(4-siyanofenil)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit Br 0 "B' adimi O adim2 *^-; 0 l '1 OH l I_` _ I l | 203 2Üb 20 Etil 1-((6-(4-siyanofenil)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilat mmol) 1,4-dioksan ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 4:1) 5 mL'sine sirayla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 90°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtrata 10 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(4- siyanofenil)kinolin-4-il)tiy0)siklobutankarboksilat (20b, 90 mg, kahverengi bir sivi) elde edilmistir. MS m/z (ESI): 389.3 [M+1] 1-((6-(4-sivan0fenil)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit hidroksit monohidrat (19 mg, 0.46 mmol) tetrahidrofuran, metanol ve suya ait bir karisimin (hacimzhacimzhacim = 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve 10 mL diklorometan eklenmistir. Organik faz ayrilmis ve sulu faz diklorometanla (10 mL X 2) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu C ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak bir kati) elde edilmistir. Verim: %12. MS m/z (ESI): 361.2 [M+1] 1H NMR (, 1-((6-(2-florofenil)kinoIin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit 7 ~. _,. ç ` i › . i Br 1 Il F gH adim 1 'l l 0 adimz ` I'- - | 0 213 21b 21 Etil 1-((6-(2-f|orofenil)kinolin-4-iIltivolsiklobutankarboksilat mmol) 1,4-di0ksan ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim = 421) 2.5 mL'sine sirayla eklenmistir. Eklemenîn tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 90°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtrata 10 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(2- florofeniI)kinolin-4-iI)tiy0)siklobutankarboksilat (21b, 80 mg, kahverengi bir sivi) elde edilmistir. ivis m/z(ESI):382.3[M+1] 1-((6-(2-florofenil)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit hidroksit (17 mg, 0.42 mmol) tetrahidrofuran, metanol ve suya ait bir karisimin (hacimzhacimzhacim = 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5"6 olarak ayarlanmis ve 10 mL diklorometan eklenmistir. Organik faz ayrilmis ve sulu faz diklorometanla (10 mL x 2) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu C ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(2- florofenil)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (21, 10 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: lVlS m/z (ESI): 354.3 [M+1] 1H NMR (, 1-((6-(2-(triflorometil)feniI)kinolin-4-i|)tivo)siklobutankarboksilik asit 8 S Cl) + ] ` OH î 0 _b 1 î 0 3: 22a 220 22 Etil 1-((6-(2-(triflorometil)feniI)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilat mmol) 1,4-di0ksan ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 4:1) 5 mL'sine sirayla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 90°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtrata 10 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(2- (triflorometil)fenil)kinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilat (22b, 90 mg, siyah bir sivi) elde edilmistir. ivis m/z(ESI):432.3[M+1] 1-((6-(2-(triflorometil)feniI)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit (hacim:hacimzhacim = 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve 10 mL diklorometan eklenmistir. Organik faz ayrilmis ve sulu faz diklorometanla (10 mL x 2) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu C ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(2-(triflorometil)fenil)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (22, 10 mg, soluk sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %12. M5 m/z (ESI): 404.3 [M+1] 1H NMR (, 1-((6-siklopropilkinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit 3 H + OH › S `o _› . 3' OH SC 23a 23b 23 Etil 1-((6-siklopropilkinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat mmol), siklopropilboronik asit (23a, 174 mg, 2.0 mmol), [1,1'- mmol) 1,4-dioksan ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim = 4:1) 5 mL'sine sirayla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 90°C'ye isitilmis ve 17 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtrata 10 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve diklorometanla (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6- siklopropiIkinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat (23b, 180 mg, siyah bir yag) elde edilmistir. Verim: M5 m/z (ESI): 328.3 [M+1] 1-((6-siklopropilkinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit hidroksit (44 mg, 1.10 mmol) tetrahidrofuran, metanol ve suya ait bir karisimin (hacimzhacimzhacim = 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve 10 mL diklorometan eklenmistir. Organik faz ayrilmis ve sulu faz diklorometanla (10 mL x 2) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6- siklopropiIkinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (23, 20 mg, beyaz bir kati) elde edilmistir. Verim: M5 m/z (ESI): 300.3 [M+1] 1H NMR (, 1-((6-(siyanometoksilkinolin-4-il)tiyo)sik|obutankarboksilik asit 43 242 24b 24o hidroiyodik asit (%45, 5 mL) damla damla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 100°C'ye isitilmis ve 5 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 20 mL su eklenmis ve organik faz ayrilmistir. Sulu faza doymus sodyum karbonat çözeltisi damla damla eklenerek pH degeri 8~9 olarak ayarlanmis ve diklorometanla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 4-klorokin0lin-6-ol (24a, 300 mg, beyaz bir kati) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. ivis m/z (ESI): 328.3 [M+1] 2-((4-kl0rokinolin-6-il)oksi)asetonitril Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 3 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 50 mL su eklenmis ve etil asetatla (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 2-((4-klorokinolin-6-il)oksi)aset0nitril (24b, 300 mg, kirli beyaz bir kati) elde edilmistir. MS m/z(ESI):219.1[M+1] 2-((4-merkaptokinolin-ö-il)oksi)asetonitril çözdürülmüs ve bunu sodyum sülfid (90 mg, 1.15 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 110°C'ye isitilmis ve 3 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilmis, 10 mL su eklenmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5'"6 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 2-((4-merkaptokinolin-6-il)0ksi)asetonitril (24c, 248 mg, kahverengi bir yag) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. ivis m/z (ESI): 217.0 [M+1] 1-((6-(sivanometoksi)kinoIin-4-illtivolsiklobutankarboksilik asit 2.89 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 3 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 10 mL su eklenmis ve etil asetatla (20 mL x 2) yikanmistir. Sulu faza 2 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 3~4 olarak ayarlanmis ve n-butanolle (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak ham bilesik elde edilmistir. Ham bilesik HPLC vasitasiyla ayristirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(siyan0metoksi)kinoIin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit (24, mg, kirli beyaz bir kati) elde edilmistir. Iki adimin verimi: %3. M5 m/z(ESI):313.1[M-1] 1H NMR (, 5.20 1-((6-(siklopropankarboksamido)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit 4 I \ _› H / adim 1 O / adim2 ÄKN \ 0 168 25b adim 3 \û\)î N-(4-klorokinolin-6-il)siklopropankarboksamid ve trietilamin (566 mg, 5.6 mmol) 5 mL N,N-dimeti|formamid'e sirayla eklenmistir. Reaksiyon 16 saat süreyle karistirilmis ve ardindan 10 mL su eklenerek reaksiyon söndürülmüstür. Sulu faz ayrilmis ve diklorometanla (15 mL X 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan N-(4-kl0rokinolin-6-il)siklopropankarboksamid (25a, 350 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: MS m/z (ESI): 247.2 [M+1] Etil 1-((6-(siklopropankarboksamidoikinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilat sodyum sülfid (133 mg, 1.7 mmol) 5 mL N,N-dimetilf0rmamid içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmis ve bunu etil 1-br0mosiklobutankarboksilat tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 3 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtre keki diklorometanla (10 mL x 2) yikanmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisivasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(siklopropankarboksamido)kinolin-4- iI)tiy0)sikl0butankarboksilat (25b, 95 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %18. MS m/z(ESI):371.1[M+1] 1-((6-(siklopropankarboksamido)kinolin-4-il)tiv0)siklobutankarboksilik asit tetrahidrofuran, etanol ve suya ait bir karisimin (hacimzhacimzhacim = 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüs ve bunu lityum hidroksit monohidrat (22 mg, 0.51 mmol) ilavesi izlemistir. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve 10 mL diklorometan eklenmistir. Organik faz ayrilmis ve sulu faz diklorometanla (10 mL x 2) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisîyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(siklopr0pankarboksamido)kin0lin-4- il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (25, 10 mg, beyaz bir kati) elde edilmistir. Verim: %11. MS m/z(ESI):343.4[M+1] 1H NMR (, 7.66- 1H), 0.78-0.92 (m, 4H) 1-((6-aminokinolin-4-iI)tivo)siklobutankarboksilik asit 8;: ,OH 1,4-di0ksan ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 4:1) 5 mL'si içinde çözdürülmüs ve bunu 4 damla 3 M konsantre hidroklorik asit ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 90°C'ye isitilmis ve 16 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda MS m/z(ESI):275.1[M+1] 1H NMR (, 1-((6-(hidroksimetil)kinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit 1 s - ..0. N adiml ~ N i adim2 0 l Bb 278 27k) adim3 HO l ` J O (4-klorokinolin-6-il)metil asetat çözdürülmüs ve bunu asetil klorür (37 mg, 0.47 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan buz banyosu uzaklastirilmistir. Reaksiyon çözeltisi dogal yoldan oda sicakligina isitilmis ve 1 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu 50 mL etil asetat içinde çözdürülmüs, sirasiyla doymus amonyum klorür çözeltisi (10 mL x 2) ve doymus sodyum klorür çözeltisiyle (10 mL x 2) yikanmis, anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan (4-kl0r0kin0lin-6- iI)metiI asetat (273, 73 mg, beyaz bir kati) ham halde elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. MS m/Z(ESI):236.1[M+1] Etil 1-((6-(asetoksimetiI)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat mg, 0.31 mmol) 5 mL N,N-dimetilformamid'e eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Oda sicakligina sogutulmasinin ardindan reaksiyon çözeltisine etil 1-bromosiklobutankarboksilat (77 mg, 0.37 mmol) eklenmis, daha sonra 80°C'ye isitilmis ve 3 saatlik ek bir süre boyunca karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(asetoksimetil)kinolin-4- iI)tiyo)siklobutankarboksilat (27b, 111 mg, kahverengi bir kati) ham halde elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. MS m/z (ESI): 360.2 [M+1] 1-((6-(hidroksimetil)kinolin-4-illtivolsiklobutankarboksilik asit tetrahidrofuran ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim = 1:1) 4 mL'si içinde çözdürülmüs ve bunu lityum hidroksit monohidrat (52 mg, 1.24 mmol) ilavesi izlemistir. Reaksiyon 16 saat süreyle karistirilmis ve 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5"6 olarak ayarlanmistir. Ortaya çikan çözelti düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(hidroksimetil)kinolin-4- iI)tiyo)sikl0butankarboksilik asit (27, 15 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %17. M5 m/z (ESI): 290.2 [M+1] 1H NMR (, 4.89 1-((6-hidroksikinolin-4-il)tiyo)sikIobutankarboksilik asit 3. ..OH SQWOV Sggrori 551 28 metanole ait bir karisimin (hacimzhacim = 421) 5 mL'si içinde çözdürülmüs ve bunu 1 mL doymus sodyum hidroksit çözeltisi ilavesi izlemistir. Reaksiyon 2 saat süreyle karistirilmis, daha sonra 20 mL su eklenmis, etil asetatla yikanmis, 2 M hidroklorik asit damla damla eklenerek sulu fazin pH degeri ~6 olarak ayarlanmis ve n-butanolle (15 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-hidroksikin0lin-4- il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (28, 8 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %18. M5 m/z(ESI):274.1[M-1] 1H NMR (, 3.04- 1-((6-(2-siyarioetiI)kinolin-4-îI)tiyo)siklobutankarboksilik asit 2% 29b 29c 2% S H 5 'I (E)-3-(4-hidroksikinolin-6-il)akrilonitril mmol) 10 mL N,N-dimetilf0rmamid'e sirayla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 1400C'ye isitilmis ve 3 saat süreyle karistirilmis, daha sonra 30 mL su eklenmis ve etil asetatla (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren silis jeli kolon kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan (E)-3-(4-hidroksikinolin-6-il)akril0nitril (29b, 1.5 g, kirli beyaz bir kati) elde edilmistir. Verim: %41. MS m/z(ESI):195.0[M-1] 3-(4-hidroksikinolin-G-il)propannitril karisimin (hacimzhacim = 3:1) 20 mL'si içinde çözdürülmüs, daha sonra trietilamin (10 mg, 0.10 mmol) ve Pd/C (5 mg, %10) sirayla eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisine üç kez hidrojen püskürtmesi uygulanmis ve 7 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi celite içinden filtrelenmis ve filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 3-(4- hidroksikinolin-6-il)propannitril (29c, 50 mg, sari bir yag) ham halde elde edilmis ve dogrudan bir MS m/z (ESI): 197.1 [iyi-1] 3-(4-klorokinolin-G-il)propannitril Reaksiyon çözeltisi 100°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Isitmanin durdurulmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi oda sicakligina sogutulmus, 20 mL buzlu su eklenmis, ardindan doymus sodyum bikarbonat çözeltisi damla damla eklenerek pH degeri 7"8 olarak ayarlanmis ve daha sonra diklorometanla (20 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtratdüsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 3-(4-klorokinolin-6-il)propannitril (29d, 40 mg, kahverengi bir yag) elde edilmistir. Verim: %73. MS m/z(ESI):217.1[M+1] 3-(4-merkaptokinolin-6-illpropannitriI N,N-dimetilformamid'e eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 100"C'ye isitilmis ve 3 saat süreyle karistirilmis, daha sonra 10 mL su eklenmis, ardindan 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5~6 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 3-(4- klorokinolin-6-il)pr0pannitril (29e, 40 mg, sari bir yag) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. MS m/z(ESl):215.1[M+1] Etil 1-((6-(2-siyanoetil)kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat 0.22 mmol) ve potasyum karbonat (39 mg, 0.28 mmol) 4 mL N,N-dimetilformamid'e sirayla eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis, 2 saat süreyle karistirilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ortaya çikan çözeltiye 20 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve etil asetatla (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan etil 1-((6-(2-siyanoetil)kin0lin-4- iI)tiyo)siklobutankarboksilat (29f, 50 mg, sari bir yag) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. 1-((6-(2-siyanoetiI)kinolin-4-iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 421) 5 mL'si içinde çözdürülmüs ve bunu sodyum hidroksit (9 mg, 0.22 mmol) ilavesi izlemistir. Reaksiyon çözeltisi 2 saat süreyle karistirilmis, daha sonra 10 mL su eklenmis, ardindan 2 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5"6 olarak ayarlanmis ve n- butanolle (30 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-(2-siyanoetil)kinolin-4- iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit (29, 5 mg, beyaz bir kati) elde edilmistir. Verim: %11. M5 m/z(ESI):313.1[M+1] 1H NMR (, 3.53 (t, 1-((6-metilkinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilik asit ~ | DH Br* ' ' adim 1› ' O adim2 . 3051 30 Etil 1-((6-metiIkinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilat 1.65 mmol) 1,4-dioksan ve suya ait bir karisimin (hacimzhacim = 421) 5 mL'sine eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon çözeltisi 110°C'ye isitilmis ve 16 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve filtre keki diklorometanla (10 mL x 2) yikanmistir. Filtrat bir araya getirilmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Tortu C ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan etil 1-((6-metilkinolin-4- iI)tiyo)siklobutankarboksilat (30a, 6 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %6. 1-((6-metilkinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit monohidrat (2 mg, 0.04 mmol) tetrahidrofuran, metanol ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim:hacim= 42121) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri S'"6 olarak ayarlanmis ve bunu 10 mL diklorometan ilavesi izlemistir. Organik faz ayrilmis ve sulu faz diklorometanla (10 mL x 2) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan 1-((6-metilkinoIin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit (30, 3 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %56. M5 m/z(ESI):274.2[M+1] 1H NMR (, 3i-i) 1-((7-brom0kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit l l adiml . l adimZ o adim3 0 7-bromokinolin-4-tiyol dimetilformamid'e eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilmis, 50 mL su eklenmis, daha sonra 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5"6 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 7-bromokinolin-4-tiyol (31b, 220 mg, sari bir kati) ham halde elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. Etil 1-((7-bromokinolin-4-il)tivo)siklobutankarboksilat mmol) ve sezyum karbonat (896 mg, 2.70 mmol) 5 mL N,N-dimetîlf0rmamid'e sirayla eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi 60°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmis, 50 mL su eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve etil asetatla (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu C ayristirma sistemine yer veren ince tabaka kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan etil 1-((7- bromokinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilat (31c, 100 mg, renksiz bir yag) elde edilmistir. Verim: M5 m/z(ESI):368.1[M+1] 1-((7-brom0kinolin-4-il)tiyo)siklobutankarboksilik asit monohidrat (34 mg, 0.82 mmol) tetrahidrofuran, metanol ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim:hacim= 4:1:1) 6 mL'si içinde çözdürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi 16 saat süreyle karistirilmis, daha sonra düsük basinç altinda konsantre edilmis, 50 mL su eklenmis, ardindan 1 M hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri 5^'6 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (50 mL x 3) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu dietil eterden tekrar kristallestirilerek basliktaki bilesik olan 1-((7-brom0kinolin-4- iI)tiyo)siklobutankarboksilik asit (31, 20 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %22. M5 m/z (ESI): 338.0 [M+1] 1H NMR (, 2.87- 1-((6-bromokinolin-4-il)tiyo)siklopentankarboksilik asit Sa 322: 32 Etil 1-((6-bromokinolin-4-il)tivo)siklopentankarboksiIat dimetilformamid'e eklenmistir. Sodyum sülfid (88 mg, 1.00 mmol) ögütülmüs ve reaksiyon çözeltisine eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis ve 2 saat süreyle karistirilmistir. lsitmanin durdurulmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 50°C'ye sogutulmus ve eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 40°C'de 16 saatlik ek bir süre boyunca karistirilmistir. lsitmanin durdurulmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisine 30 mL diklorometan eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis, celite içinden filtrelenmis ve sonra diklorometanla yikanmistir. Filtrat bir araya getirilmis, düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren silis jeli kolon kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan etil 1-((6-bromokinolin-4-illtiyo)siklopentankarboksilat (32a, 118 mg, mor bir yag) elde edilmistir. Verim: %370. MS m/z(ESI):380.1[M+1] 1-((6-bromokinoliri-4-il)tiyo)siklopentarikarboksilik asit ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim:hacim= 4:1:2) 14 mL'sine eklenmis ve bunu lityum hidroksit monohidrat (37 mg, 0.87 mmol) ilavesi izlemistir. Reaksiyon 1 saat süreyle karistirilmis, daha sonra 2 mL sodyum hidroksit çözeltisi (4N) eklenmis ve 1 saatlik ek bir süre boyunca karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine 50 mL su eklenmis ve beklemeye ve ayrismaya birakilmistir. Sulu faz 20 mL etil asetatla yikanmis, hidroklorik asit (lN) damla damla eklenerek pH degeri 3"4 olarak ayarlanmis ve etil asetatla (30 mL x 2) ekstrakt edilmistir. Organik fazlar bir araya getirilmis, doymus sodyum klorür çözeltisiyle (30 mL) yikanmis, anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenerek kurutucu madde uzaklastirilmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 1-((6- bromokinolin-4-iI)tiyo)siklopentankarboksilik asit (32, 88 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %88. MS m/z(ESl):352.1[M+1] 1H NMR (, 7.88- 1-((6-bromokinolin-4-il)tiyo)siklopropankarboksilik asit i adimi _ adim2 adim3 i l I N 1. ."N ` . . 33 339 33:› 33 Etil 2-((6-bromokinolin-4-il)tiyo)asetat dimetilformamid'e eklenmistir. Sodyum sülfid (242 mg, 3.11 mmol) ögütülmüs ve reaksiyon çözeltisine eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 80°C'ye isitilmis ve 1 saat süreyle karistirilmistir. Isitmanin durdurulmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 50°C'ye eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 40°C'de 6 saatlik ek bir süre boyunca karistirilmistir. Isitmanin durdurulmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu A ayristirma sistemine yer veren silis jeli kolon kromatografisi vasitasiyla saflastirilarak basliktaki bilesik olan etil 2-((6-bromokinolin-4-il)tiy0)asetat (33a, 658 mg, sari bir kati) elde edilmistir. Verim: %78. MS m/z(ESI):326.0[M+1] Etil 1-((6-bromokinolin-4-il)tîyo)siklopropankarboksilat tetrabutilamonyum bromür (25 mg, 0.07 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon çözeltisi 50°C'ye isitilmis ve 16 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisi düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortuya 100 mL su ve 30 mL etil asetat eklenmis, karistirilarak homojen hale getirilmis ve beklemeye ve ayrismaya birakilmistir. Organik faz doymus sodyum klorür çözeltisiyle (20 mL) yikanmis, anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenerek kurutucu madde uzaklastirilmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortu HPLC vasitasiyla ayristirilarak basliktaki bilesik olan etil 1-((6-bromokinolin-4- iI)tiyo)siklopropankarboksilat (33b, 57 mg, kirli beyaz bir kati) elde edilmis ve dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. MS m/z(ESI):352.1[M+1] 1-((6-bromokinolin-4-il)tiyo)siklopropankarboksilik asit etanol ve suya ait bir karisimin (hacim:hacim:hacim= 4:1:2) 7 mL'sine eklenmis ve bunu Iityum hidroksit monohidrat (33 mg, 0.78 mmol) ilavesi izlemistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan reaksiyon 16 saat süreyle karistirilmistir. Reaksiyon çözeltisine lM hidroklorik asit damla damla eklenerek pH degeri <3 olarak ayarlanmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Tortu 30 mL metanol içinde çözdürülmüs, tekrar düsük basinç altinda konsantre edilmis ve tortuya 20 mL diklorometan eklenmistir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan ortaya çikan çözelti 10 dakika süreyle karistirilmis ve filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilerek basliktaki bilesik olan 1-((6-bromokinoIin-4-il)tiyo)siklopropankarboksilik asit (33, 20 mg, sari bir kati) elde edilmistir. ivis m/z (ESI): 324.0 [M+1] 1H NMR (, 1.901,96 TEST ÖRNEKLERI Biyoloiik Degerlendirme Test Örnegi 1. Mevcut Bulusa Uygun Bilesiklerin URAT1'i Inhibe Etme Anlamindaki Aktivitesinin Belirlenmesine Yönelik Deney Serum ürik asidini azaltma konusunda potansiyel aktiviteye sahip bilesiklerin saptanmasi için in vitro URAT1 deneyi kullanilabilmektedir. Uygun bir testte, insan URAT1'i (URAT1 cDNA: Guangzhou Copoeia EX-T4563-M02) kodlayan vektörler, hücrelerin (insan embriyonik böbrek hücreleri, HEK293: Çin Fen Bilimleri Akademisi Hücre Bankasi, GNHu18) transfekte edilmesi amaciyla kullanilmistir. Transfekte edilen hücreler -HEK293 / hURATl hücreleri elde edilmis ve daha sonra bunlarin radyo etiketli ürik asidi alim kabiliyeti belirlenmistir. Bilesiklerin URAT1 inhibitörü olarak aktivitesi, transfekte edilen hücrelerde ürik asit aliminin bloke edilmesi kabiliyetine göre degerlendirilebilmektedir. EMEM ortamindaki HEK293/hURAT1 hücreleri, poIi-D-Iizinle kaplanan 48 çukurlu bir plakaya (Becton Dickinson, Katalog No. 356509) 105 hücre/çukur seklindeki asilama yogunlugunda asilanmis ve gece boyunca inkübe edilmistir. 11.57 uM'Iik bir son konsantrasyona sahip 14C- ürik asit içeren reaksiyon çözeltisi (American Radioactive Compound, Katalog No. ARC 0513A), Hanks dengelenmis tuz çözeltisi (HBSS) içinde test bilesiklerinin kullanilmasi veya kullanilmamasi yoluyla hazirlanmistir. Hanks dengelenmis tuz çözeltisi (HBSS) 125 mM sodyum glukonat, 4.8 mM potasyum glukonat, 1.2 mM potasyum dihidrojen fosfat, 1.2 mlVl magnezyum sülfat, 1.3 mM kalsiyum glukonat, 5.6 mM glikoz ve mM HEPES (pH 7.3) içermistir. Ortam yikama tamponuyla (125 mM sodyum glukonat, 10 mM HEPES, pH 7.3) bir kez yikandiktan sonra, yukaridaki adimda hazirlanan reaksiyon çözeltisi her bir çukura eklenmis ve oda sicakliginda 12 dakika süreyle inkübe edilmistir. Daha sonra reaksiyon çözeltisi uzaklastirilmis, hücreler yikama tamponuyla iki kez yikanmis ve 0.2 M NaOH ile 5 dakika boyunca Iizise ugratilmistir. Hücre lizati, bir sintilasyon sivisini içeren 96 çukurlu bir kültür plakasina (PerkinEImer, Katalog No. 1450-401) aktarilmis ve bir Microbeta sayaci (PerkinElmer) üzerinde radyoaktivite sayimi gerçeklestirilmistir. Test bilesikleri DMSO içinde çözdürülmüs, daha sonra ayni konsantrasyona sahip DMSO test bilesikleri olmaksizin HEK293 / hURATl hücre çukurlarina eklenmistir. Çesitli test kosullari altindaki hücresel ürik asit alimi, DMSO kontrolüne kiyasla ortalama inhibisyon yüzde oranlari olarak ifade edilmistir. DMSO içeren çukurlardan elde edilen radyoaktif degerler %100 oraninda hücre alimi olarak kabul edilmistir. ICso degerleri, çesitli konsantrasyonlardaki inhibisyon orani verilerinden hareketle hesaplanmistir. Yukaridaki deney, mevcut bulusa uygun bilesiklerin hURATl'i inhibe etme konusundaki biyokimyasal aktivitesinin belirlenmesi amaciyla kullanilmistir. ICso degerleri Tablo 1'de gösterilmistir. Tablo 1: Mevcut bulu a u un bile iklerin hURATl aktivitesini inhibe etme anlamindaki IC5o nM Örnek No. hURATl icso nM 25119 Sonuç: Mevcut bulusa uygun bilesikler, hURATl'i inhibe etme konusunda anlamli bir aktiviteye sahip olmustur. Farmakokinetik Deney Test Örnegi 2. Mevcut Bulusa Uygun Örnek 1, Örnek 2 ve Örnek 3'teki Bilesiklere Yönelik Farmakokinetik Deney 1. Özet Sprague-Dawley (SD) siçanlari test hayvani olarak kullanilmistir. Farkli zaman noktalarinda plazmadaki ilaç konsantrasyonunun bir LC/MS/MS yöntemi vasitasiyla belirlenmesi amaciyla, Örnek 1, Örnek 2 ve Örnek 3'teki bilesikler siçanlara intragastik yoldan uygulanmistir. Mevcut bulusa uygun bilesiklerin siçanlardaki farmakokinetik davranisi incelenmis ve degerlendirilmistir. 2. Protokol 2.1 Numuneler Örnek 1, Örnek 2 ve Örnek 3'teki bilesikler. 2.2 Test Hayvanlari SINO-BRITSH SlPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO (Sertifika No.: SCXK (Sanghay) 2008-0016) sirketinden satin alinan ve yarisi erkek ve yarisi disi olan 12 saglikli yetiskin SD siçani her grupta 4 siçan olacak sekilde üç gruba ayrilmistir. 2.3 Test Bilesiklerinin Hazirlanisi Test bilesiklerinin uygun miktarlari tartilmis ve %05 CIVIC-Na ile karistirilarak bir ultrasonik yöntem vasitasiyla 0.3 mg/mL'Iik bir süspansiyon hazirlanmistir. 2.4 Uygulama Bir gece aç birakildiktan sonra, yarisi erkek ve yarisi disi olan 12 SD siçani her grupta 4 siçan olacak sekilde 3 gruba ayrilmis ve bilesikler siçanlara 3.0 mg/kg'lik bir dozda ve 10 mL/kg'lik bir uygulama hacminde intragastrik yoldan uygulanmistir. 3. Proses 48 saat sonra orbital sinüsten kan numuneleri ( alinmis, heparinize tüplerde saklanmis ve kan plazmasinin ayrilmasi için 3,500 rpm'de 10 dakika süreyle santrifüje tabi tutulmustur. Plazma numumeleri -ZOÜC'de saklanmistir. Test bilesiklerinin intragastrik yoldan uygulanmasi sonrasinda test bilesiklerinin siçan plazmasindaki konsantrasyonu bir LC-MS/MS yöntemi vasitasiyla analiz edilmistir. Yöntemin dogrusallik araligi 20- 5000 ng/ml'dir ve nicel tayin alt limiti 2.00 ng/ml'dir. Plazma numuneleri protein çöktürme sonrasinda analiz edilmistir. 4. Farmakokinetik Parametrelere Iliskin Sonuclar Mevcut bulusa uygun bilesiklerin farmakokinetik parametreleri asagida gösterilmistir: Örnek Farmakokinetik Dene (3.0 mg/kg) No. Plazma Kons. Egrinin Altindaki Yarilanma Ortalama Klerens Görünür Alan Ömrü Bekleme Dagilim Süresi Hacmi (ml/dak/kg) Sonuç: Mevcut bulusa uygun bilesikler iyi farmakokinetik emilime ve anlamli oral emilim avantajina sahip olmustur. TR

Claims (9)

1.ISTEMLER seklindeki formül (I)'e sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup burada, A halkasi sikloalkildir ve sikloalkil halojen, siyano, nitro, amino, hidroksi, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksi, sikloalkil, heterosiklil, ariI, heteroaril, karboksil ve alkoksikarbonilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir; W1 N veya CRa seklindedir; W2 N veya (ZRb seklindedir; W3 N veya CRc seklindedir; Ra, Rb ve R“'nin her biri hidrojen, halojen, siyano, nitro, alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, -OR4, -S(O)mR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NRR6'dan olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir ve alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden her biri halojen, siyano, nitro, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, aril, seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir; R1 hidrojen veya alkildir; R2 ve R3'ten her biri hidrojen, halojen, siyano, nitro, alkil, haloalkil ve hidroksialkilden olusan gruptan R4 hidrojen, alkil, halojen, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden olusan gruptan seçilmektedir ve alkil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden her biri halojen, siyano, nitro, hidroksi, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksi, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, karboksil, alkoksikarbonil, - C(O)NRR6'dan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir; R5 ve R6'dan her biri hidrojen, alkil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir ve alkil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden her biri halojen, siyano, nitro, amino, hidroksi, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksî, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, karboksil ve alkoksikarbonilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir ve m 0, 1 veya 2'dir.
2. Istem 1'e uygun, formül (l)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup burada, A halkasi sikloalkildir ve tercihen siklopropil, siklobutil veya siklopentildir.
3. Istem 1 veya Z'ye uygun, formül (l)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup burada, Rc hidrojen, halojen, siyano, alkil, sikloalkil, aril, -OR4, -NRSR6 ve - NRSC(O)R6'dan olusan gruptan seçilmektedir ve alkil, sikloalkil ve arilden her biri halojen, siyano, nitro, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, sikloalkil ve heterosiklil içinden seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir ve R4 ila R6 Istem 1'de tanimlandigi gibidir.
4. Istem 1 ila 3'ten herhangi birine uygun, formül (l)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup burada, R° hidrojen, halojen, alkil ve haloalkilden olusan gruptan seçilmektedir.
5. Istem 1 ila 4'ten herhangi birine uygun, formül (l)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup burada, R2 hidrojendir.
6. Istem 1 ila 5'ten herhangi birine uygun, formül (l)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup burada, R3 hidrojen veya halojendir.
7. Istem 1'e uygun, formül (l)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup seklindeki formül (Il)'ye sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu seklindedir ve burada, RC, R2 ve R3 Istem 1'de tanimlandigi gibidir.
8. Istem 1'e uygun, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup seklindeki formül (III)'e sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu seklindedir ve burada, RC, R2 ve R3 formül (I)'de tanimlandigi gibidir.
9. Istem 1'e uygun, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup seklindeki formül (IV)'e sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomerî, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu seklindedir ve burada, RC, R2 ve R3 formül (I)'de tanimlandigi gibidir. 10. lstem 1 ila 9'dan herhangi birine uygun, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup burada, bilesik bilesiklerinden olusan gruptan seçilmektedir. 11. Istem 1'e uygun, formül (l)'e sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasina yönelik olan ve formül (I-A)'ya sahip bir bilesigin formül (I-B)'ye sahip bir bilesikle bir yer degistirme reaksiyonu vasitasiyla reaksiyona sokulmasi ve istege bagli olarak ortaya çikan ürünün alkalin kosul altinda hidrolize edilmesi ve böylece formül (l)'e sahip bir bilesigin elde edilmesi seklindeki adimi içeren bir proses olup burada, X tercihen halojen olan bir ayrilan gruptur; Y bir hidrojen veya sodyum atomudur ve A halkasi, W1 ila W3 ve R1 ila R3 Istem 1'de tanimlandigi gibidir. seklindeki formül (I-A)'ya sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup burada, Y bir hidrojen veya sodyum atomudur; W1 N'dir; W2 CRb'dir; W3 N veya CRC'dir; Rb hidrojendir; R2 ve R3'ün her biri bagimsiz olarak hidrojendir; Rc alkil veya alkoksidir ve alkil ve alkoksiden her biri siyano ve -OR4'ten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla degistirilmektedir; R4 hidrojen, alkil, halojen, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden olusan gruptan seçilmektedir ve alkil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden her biri halojen, siyano, nitro, hidroksi, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksi, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, karboksil, alkoksikarbonil, - C(O)NR5R6, -NR5R6 ve -NR5C(0)R6'dan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir; R5 ve Rö'dan her biri hidrojen, alkil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmektedir ve alkil, sikloalkil, heterosiklil, aril ve heteroarilden her biri halojen, siyano, nitro, amino, hidroksi, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksi, sikloalkil, heterosiklil, aril, heteroaril, karboksil ve alkoksikarbonilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grupla istege bagli olarak degistirilmektedir ve m 0, 1 veya 2'dir. 13. istem 12'ye uygun, formül (I-A)'ya sahip bir bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup burada, bilesik 9d 11b 24c VE 298 bilesiklerinden olusan gruptan seçilmektedir. 14. Bir farmasötik bilesim olup Istem 1 ila 10'dan herhangi birine uygun, formül (I)'e sahip bir bilesigin ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomerinin ya da bunlara ait bir karisimin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyeni içermektedir. 15. Istem 14'e uygun farmasötik bilesim olup ayrica URATl inhibitörleri, ksantin oksidaz inhibitörleri, ksantin dehidrojenaz ve ksantin oksidoredüktaz inhibitörleri, tercihen allopurinol, febuksostat veya FYX-051'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ek ürik asit düsürücü ilaci da içermektedir. 16. Istem 1 ila 10'dan herhangi birine uygun, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da Istem 14 veya 15'e uygun farmasötik bilesim olup serum ürik asit düzeylerinin azaltilmasina yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanilmaya yöneliktir. 17. Istem 1 ila 10'dan herhangi birine uygun, formül (I)'e sahip bilesik ya da bunun bir totomeri, mezomeri, rasemati, enantiyomeri, diastereomeri ya da bunlara ait bir karisim ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da Istem 14 veya 15'e uygun farmasötik bilesim olup anormal bir ürik asit düzeyiyle nitelendirilen hastaliklarin tedavisine veya önlenmesine yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanilmaya yöneliktir ve burada, hastaliklar gut hastaligi, tekrarlayan gut atagi, gut artriti, hiperürisemi, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalik, koroner kalp hastaligi, Lesch-Nyhan sendromu, Kelley-Seegmiller sendromu, böbrek hastaligi, böbrek tasi, böbrek yetmezligi, eklem enflamasyonu, artrit, ürolitiyazis, plumbizm, hiperparatiroidizm, psoriyazis, sarkoidoz ve hipoksantin- guanin fosforiboziltransferaz eksikligi ve tercihen gut hastaligi ve hiperürisemiden olusan gruptan seçilmektedir. TR
TR2018/07104T 2013-05-13 2014-04-29 Sikloalkil asit türevi, bunun hazırlanış yöntemi ve farmasötik uygulaması. TR201807104T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310174990 2013-05-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807104T4 true TR201807104T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=51897690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07104T TR201807104T4 (tr) 2013-05-13 2014-04-29 Sikloalkil asit türevi, bunun hazırlanış yöntemi ve farmasötik uygulaması.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9637484B2 (tr)
EP (1) EP2998296B1 (tr)
JP (1) JP6440690B2 (tr)
KR (1) KR102240158B1 (tr)
CN (1) CN104470898B (tr)
AU (1) AU2014267974B2 (tr)
BR (1) BR112015027303B1 (tr)
CA (1) CA2923269C (tr)
CY (1) CY1120515T1 (tr)
DK (1) DK2998296T3 (tr)
ES (1) ES2668721T3 (tr)
HU (1) HUE037512T2 (tr)
LT (1) LT2998296T (tr)
MX (1) MX362747B (tr)
NO (1) NO2998296T3 (tr)
PL (1) PL2998296T3 (tr)
PT (1) PT2998296T (tr)
TR (1) TR201807104T4 (tr)
TW (1) TWI654172B (tr)
WO (1) WO2014183555A1 (tr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS60749B1 (sr) * 2015-05-27 2020-10-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co Natrijumova so inhibitora transportera mokraćne kiseline i njen kristalni oblik
US20190112317A1 (en) 2015-10-05 2019-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
WO2017097182A1 (zh) * 2015-12-07 2017-06-15 成都海创药业有限公司 喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
CN107286156A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
WO2018090921A1 (zh) 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
CN108201529B (zh) * 2016-12-16 2021-10-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有尿酸转运蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法
CA3083295C (en) 2017-11-23 2021-05-04 Medshine Discovery Inc. Crystal form of urat1 inhibitor, and preparation method therefor
CN110452168B (zh) * 2018-05-07 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 N-苯基-n-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途
CN110467571B (zh) * 2018-05-11 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法
JP2022505976A (ja) * 2018-11-02 2022-01-14 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド 痛風または高尿酸血症の治療のための薬剤の調製における化合物ａおよび化合物ｂの併用
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN114315705B (zh) * 2020-09-29 2024-02-20 杭州中美华东制药有限公司 一类urat1抑制剂及其制备方法与用途
AU2023285760B2 (en) * 2021-05-19 2025-07-10 Jiangsu Chiatai Qingjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline Mercaptoacetate Sulfonamide Derivative, Intermediate, Pharmaceutical Derivative Or Formulation, And Preparation Method And Use Therefor
CN115385854B (zh) * 2021-05-19 2024-04-09 江苏正大清江制药有限公司 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AR051780A1 (es) 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
TW200716132A (en) 2005-05-03 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds
MX2009010517A (es) 2007-04-05 2009-10-19 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodos de uso.
WO2008153129A1 (ja) 2007-06-14 2008-12-18 Teijin Pharma Limited 尿酸値低下剤
BRPI0819847B1 (pt) 2007-11-27 2022-01-11 Ardea Biosciences, Inc Compostos e composições
WO2010044403A1 (ja) 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
JP5806221B2 (ja) 2009-10-13 2015-11-10 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 尿酸を減少させる３−置換化合物
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
BR112012032193A2 (pt) * 2010-06-16 2019-09-24 Ardea Biosciences Inc composto, composiçoes e métodos de uso de feniltioacetato

Also Published As

Publication number Publication date
TW201443010A (zh) 2014-11-16
PT2998296T (pt) 2018-06-15
HK1205118A1 (zh) 2015-12-11
EP2998296A1 (en) 2016-03-23
US20160108035A1 (en) 2016-04-21
HUE037512T2 (hu) 2018-08-28
TWI654172B (zh) 2019-03-21
EP2998296A4 (en) 2016-12-14
DK2998296T3 (en) 2018-05-22
US9637484B2 (en) 2017-05-02
MX2015015393A (es) 2016-03-15
NO2998296T3 (tr) 2018-08-11
MX362747B (es) 2019-02-05
BR112015027303A2 (tr) 2017-09-05
BR112015027303B1 (pt) 2023-04-25
AU2014267974B2 (en) 2018-08-30
PL2998296T3 (pl) 2018-12-31
KR20160006207A (ko) 2016-01-18
WO2014183555A1 (zh) 2014-11-20
JP6440690B2 (ja) 2018-12-19
LT2998296T (lt) 2018-08-10
ES2668721T3 (es) 2018-05-21
CN104470898A (zh) 2015-03-25
AU2014267974A1 (en) 2015-11-12
CN104470898B (zh) 2016-04-06
KR102240158B1 (ko) 2021-04-15
CA2923269A1 (en) 2014-11-20
EP2998296B1 (en) 2018-03-14
CA2923269C (en) 2023-02-14
CY1120515T1 (el) 2019-07-10
JP2016520072A (ja) 2016-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6440690B2 (ja) シクロアルキル酸誘導体、その製造方法、およびその医薬適用
JP4054368B2 (ja) 置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物
JP6106603B2 (ja) ヘテロアリール化合物及びその使用方法
US20070072914A1 (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
CN114149423B (zh) 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2005035501A1 (ja) 新規オレフィン誘導体
JP2021501184A (ja) Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
CA3115472A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
CN111727191A (zh) 取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
KR20130025857A (ko) 2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법
EP4232431A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
EP4482579B1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
CN120322431A (zh) 用于治疗与lpa受体活性相关的病症的化合物和组合物
US8530504B2 (en) Pyrazolothiazole compound
CN113214230B (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
CN120289471B (zh) 吡喃并吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
HK40127636A (zh) 用於治疗与lpa受体活性相关的病症的化合物和组合物
EP3112347B1 (en) Novel aniline derivative, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
HK1205118B (en) Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof
CN108864033A (zh) 苯基取代的酰肼衍生物及其用途
HK1230616A1 (en) Novel aniline derivative, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
HK1117509A (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives