TR201807142A2 - Doksi̇lami̇n ve pi̇ri̇doksi̇n i̇çeren enteri̇k tabletler - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, hamilelerde bulantı ve kusmanın tedavisi için doksilamin süksinat ve piridoksin hidroklorür içeren enterik kaplı tabletler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME DOKSILAMIN VE PIRIDOKSIN IÇEREN ENTERIK TABLETLER Teknik Alan Mevcut bulus, doksilamin ve piridoksin kombinasyonu içeren farmasötik bilesimle ilgilidir.

Onceki Teknik Doksilamin süksinat antihistaminik bir bilesiktir. Kimyasal ismi ethanamine, N,N -dimethyI-2- /7/\O/\/ | Piridoksin hidroklor'ur vitamin Bö olarak bilinir. Kimyasal ismi 3,4-pyridinedimethanol, 5- hydroxy-6methyl-, hydrochloride olarak ifade edilir. 10mg Doksilamin süksinat ve 10mg piridoksin hidroklorür içeren kombine tablet Diclegis ismiyle gecikmeli salim (delayed-release) tablet formunda konservatif tedaviye yanit vermeyen hamilelerde bulanti ve kusmanin tedavisi için kullanilir. 20mg Doksilamin süksinat ve 20mg piridoksin hidroklor'ur içeren kombine tablet ise BONJESTA ismiyle uzatilmis salim tablet formundadir (extended-release). Bonjesta ile ilgili US 9, ve 9, patentlerine göre dual salimli oral dozaj formunun Diclectin formülasyonuna göre iyilestirilmis farmakokinetik profil gösterdigi belirtilmektedir.

Hamilelerde bulanti ve kusmanin tedavisi için Doksilamin süksinat ve piridoksin hidroklorür kombinasyonunun kullanimi bilinmektedir. Doksilamin süksinat ve piridoksin hidroklorür içeren Diclectin isimli seker kapli formülasyon lactose, microcrystalline cellulose, magnesium trisilicate, silicon dioxide and magnesium stearate içerir. Seker kapli formülasyonda istenen tibbi etki oldukça gecikmis olarak görülmektedir.

U patenti doksilamin süksinat ile enterik kapli piridoksin hidroklorür içeren tabletler ile ilgilidir. Özelligi, baslangiçta doksilamin ve piridoksinin hizli salinmasidir.

Formülasyon 1000 ml fosfat tamponunda pH 6.8'de ve 37 °C'de tip 2 dissolüsyon cihazinda 100 rpm'de asagida belirtilen dissolüsyon profilini saglayacak dagitici içerir. (a) 30 dakikada en az %40 piridoksin hidroklorür ve doksilamin süksinat (b) 60 dakikada en az %70 piridoksin hidroklorür ve doksilamin süksinat (c) 90 dakikada en az %80 piridoksin hidroklorür ve doksilamin süksinat; (d) 120 dakikada en az %90 piridoksin hidroklorür ve doksilamin süksinat. ile magnesium trisilicate, microcrystalline cellulose 102, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, magnesium stearate içeren çekirdek tablet sirasiyla HPMC ile alt kaplama, metakrilic acid copolimer, PEG, polysorbate 80, simethicone, talc içeren enterik kaplama ve dis kaplama ile kaplanir.

US patenti doksilamin süksinat ile enterik kapli piridoksin hidroklorür içeren farmasötik formülasyonlarin hazirlanmasi için kuru gran'ülasyon yöntemini açiklar. Yönteme göre etkin maddeler en az bir yardimci madde ile karistirilir, toz karisim bir silindir kompaktör ile sikistirilir, elenerek uygun boyutta gran'ule elde edilir ve birim dozaj formlari haline getirilir.

WO basvurusunda çabuk salimli ve geciktirilmis salimli olmak üzere çift salimli oral dozaj sistemi açiklanir. Çabuk salimli ve geciktirilmis salimli kisimlar doksilamin süksinat ve piridoksin hidroklorür içerir ve çabuk salimli kisimda etkin maddeler midede, geciktirilmis salim kisimda ise incebarsaklarda açiga çikar.

WO direk basimla hazirlanmis doksisiklin süksinat ve piridoksin içeren gecikmeli salim saglayan tablet ile ilgilidir. Enterik kaplanmis çekirdek tablet formülasyonunun özelligi dagitici içermemesidir. USP Tip II aparatta 100 rpm'de 900 ml pH 6.5 fosfat tamponu içeren dissolüsyon ortaminda 20 dakikada doksilamin süksinat ve piridoksin hidroklorürün enaz %95'inin çözündügü belirtilmektedir.

Bulusun açiklamasi Bulusun amaci hamilelerde bulanti ve kusmanin tedavisinde etkili bir formülasyon temin edilmesidir. Bu amaçla yeterli stabiliteye sahip kombine bir formülasyon gelistirilmistir.

Formülasyon tedavi edici miktarda doksilamin süksinat ve piridoksin hidroklorür içeren bir enterik tablet formülasyonudur. Enterik tablet formülasyonunda doksilamin süksinat 5-20mg ve piridoksin hidroklorür 5-20mg arasinda olabilir.

Bir düzenlemede çekirdek tablet formülasyonu 10mg doksilamin süksinat ve 10mg piridoksin hidroklorür içerir.

Bir diger düzenlemede çekirdek tablet formülasyonu 20mg doksilamin süksinat ve 20mg Bu bulusta farmasötik bilesim, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içerebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar; dolgu maddeleri, yaglayicilar, kaydiricilar, surfaktanlar, tatlandiricilar, aromatik ajanlar, koruyucular, renklendiriciler ve onlarin kombinasyonlarini içerebilir ve bunlarla sinirli degildir.

Dolgu maddeleri suda çözünür veya çözünmez olabilir. Dolgu maddesi olarak sprey-kurutulmus veya susuz Iaktoz, sükroz, dekstroz, nisasta, prejelatinize nisasta, mannitol, maltitol, sorbitol, ksilitol, dekstrin, selüloz türevleri, toz selüloz, mikrokristalin selüloz, dibazik kalsiyum fosfat, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, kaolin, çöktürülmüs kalsiyum karbonat, maltodekstrin ve teknikte uzman kisilerce bilinen diger maddeler seçilebilir ancak bunlarla sinirli degildir. Dolgu yardimci madde kullanilabilir. Dolgu maddesi olarak mikrokristal selüloz tercih edilmistir (Avicel PH102). Çekirdek tablet formülasyonunda mikrokristal selüloz agirlikça %70-90, tercihen %80- 90, daha tercihen yaklasik %85 oraninda kullanilmistir.

Baglayici olarak metilselüloz, sodyum karboksimetilselüloz, kalsiyum karboksimetilselüloz, etil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, silisli mikrokristalin selüloz (SMCC), polivinil pirrolidon (povidon), jelatin, polivinil alkol, akasya, tragakant, guar, pektin, nisasta pasta, prejelatinize nisasta, aljinik asit, basilabilir seker, sivi glukoz, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, guar gum, magnezyum aluminyum silikat, polimetakrilatlar, sorbitol ve teknikte uzman kisilerce bilinen diger maddeler seçilebilir ancak bunlarla sinirli degildir. Baglayici karisimi da kullanilabilir. Baglayici madde tercihen agirlikça %1-15 oraninda kullanilir. Tercih edilen baglayici polivinilpirolidon'dur (PVP K30). Çekirdek tablet formülasyonunda PVP K30 %1-5, tercihen yaklasik %2.5 oraninda kullanilmistir.

Kaydirici olarak hidrojene bitkisel yag veya hidrojene hint yagi gibi bitkisel yaglar; polietilen glikoller; magnezyum stearat, sodyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat ve sodyum stearil fumarat gibi stearik asit veya stearik asit türevleri; mineral tuzlari, talk gibi anorganik tuzlari; sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum klorür ve sodyum oleat gibi organik tuzlar; polivinil alkoller, mikrokristalin selüloz, sodyum Iauril sülfat, silika, kolloidal silika, misir nisastasi, kalsiyum silikat, magnezyum silikat, silisyum hidrojel ve teknikte uzman kisilerce bilinen diger maddeler seçilebilir ancak bunlarla sinirli degildir.

Tercih edilen kaydirici magnezyum stearat'dir. Tercihen agirlikça %1-5 oraninda kullanilir.

Glidan olarak kolloidal silika (Aerosil), misir nisastasi, talk, kalsiyum silikat, magnezyum silikat, magnezyum trisilikat, amorf silika, silisyum hidrojel, toz selüloz, kalsiyum fosfat ve teknikte uzman kisilerce bilinen diger maddeler seçilebilir ancak bunlarla sinirli degildir. Tercih edilen glidan koloidal silikadir (Aerosil 200). Tercihen agirlikça %1-5 oraninda kullanilir.

Alt kaplama olarak suda çözünen hidroksipropilmetilselüloz esasli kaplama kullanilabilir.

Opsiyonel olarak enterik kaplama üzerine hidroksipropilmetilselüloz esasli dis kaplama yapilabilir.

Enterik kaplama olarak metil metakrilat polimerleri (Eudragit), selüloz asetat ftalat, polivinilasetat ftalat, hidroksipropilmetilftalat, hidroksipropilmetilselülozftalat gibi uygun polimerler kullanilabilir.

Enterik kaplama olarak metakrilik asit kopolimer Tip C (Eudragit L100-55 = Poly(methacylic acid-co-ethyl acrylate 1:1) içeren kaplama seçilmistir. Acryl-Eze (Colorcon) ticari adi ile bilinen kaplama formülasyonu polimer olarak metakrilik asit ve etil akrilat kopolimeri içerir. Form'ulasyon ayrica talk, trietilsitrat, koloidal silika, sodyum bikarbonat, sodyum lauril sülfat içerir.

Farmasötik bilesim, teknikte uzman kisilerce bilinen direkt baski, yas veya kuru granülasyon, akiskan yatak granülasyon gibi çesitli formülasyon teknikleri ile hazirlanabilir. Bulus konusu bilesimde yas granülasyon yöntemi tercih edilmistir. Yönteme göre karistirilmis tozlar uygun bir çözelti ile karistirilir, kurutulur ve elenerek uygun partikül büyüklügüne getirilir.

Doksilamin süksinat ve piridoksin hidroklorür içeren enterik kapli tabletlerin üretiminde uygulanan yas granülasyon yöntemine göre Doksilamin süksinat ve piridoksin hidroklorür seyrelticinin (Avicel PH102) bir kismi ve glidan (Aerosil) ile karistirildiktan sonra povidonun (PVP K-SO) sulu çözeltisi ile granüle haline getirilir. Elde edilen iç faz seyrelticinin (Avicel PH102) kalan kismi ve kaydirici (magnezyum stearat) ile karistirildiktan sonra çekirdek tabletler en tercih edildigi durumda yaklasik 4:1'dir. Çekirdek tabletlerin sertligi maksimum 130 N, tercihen maksimum 1OON, daha tercihen maksimum 80N olarak ayarlanir. Ayrica çekirdek tabletlerin kurutma kaybi minimum %8, tercihen minimum %B'dir. Çekirdek tabletler 'önce alt kaplama, daha sonra enterik kaplama ile kaplanir. 10mg Doksilamin süksinat ve 10mg Piridoksin hidroklorür içeren enterik kapli tabletler için ambalaj olarak opak PVC/PE/PVdC - Alüminyum folyo blister kullanilabilir. Piyasaya sunulacak 'ürün kullanma talimati ile birlikte karton kutuda ambalajlanir. Çekirdek tabletin dagilma süresi pH 6.8'deki dissolüsyon profilini direkt etkilemektedir.

Gelistirilen formülasyon çekirdek tabletin dagilmasi 1 dakikanin altinda olacak sekilde tasarlanmistir. Örnek 1. Çekirdek tablet 'ön formülasyon çalismalari Direk basim ve yas granülasyon yöntemleri ile teorik 200mg agirliginda çekirdek tabletler hazirlanmistir. Daha sonra çekirdek tabletler önce alt kaplama, daha sonra enterik kaplama ile kaplanmistir. Kaplama formülasyonu Tablo 1'de verilmistir. Kaplanmis tabletlerin teorik agirligi 220 mg'dir.

Tablo 1. Kaplama formülasyonu Alt Kaplama Saf Su k.m.

Enterik Kaplama Acryl-Eze White 16,00 Saf Su k.m.

Kapli Tablet Agirligi, mg 220,00 Çekirdek tabletin 001 görüldügünden bu formülasyonlardan vazgeçilmistir. formülasyonlarinda kapak atma görülmemistir.

Tablo 2. Direk basimla hazirlanan çekirdek tablet formülasyonlari ve 002 kodlu direk basim formülasyonlarinda kapak atma 003 ve 004 kodlu direk basim Laktoz Fast Flo 135,50 85,50 Aerosil 200 2,00 2,00 Tablo 3. Yas granülasyonla hazirlanan çekirdek tablet formülasyonlari Magnezyum Stearat 2,00 2,00 2,00 007 Kodlu çekirdek tablet formülasyonunun dagilma süresi 1 dakikanin altinda bulunmustur.

Sonuçlara göre direk basimla hazirlanmis tabletlere (003, 004) ve yas granülasyon ile hazirlanmis çekirdek tabletlerin dagilma süresi 1 dakikadan fazla olan tabletlere (005, 006) göre dagilma süresi 1 dakikadan az olan tabletlerin dissolüsyonu önemli 'ölçüde büyüktür. Çekirdek tabletin dagilma süresi pH 6.8,deki dissolüsyon profilini direkt etkilemektedir.

Tablo 4. Çekirdek Tabletlerin Dagilma ve Dissolüsyon Testi sonuçlari Direk basim Yas granülasyon Tablet Basimi Iyi Iyi Iyi Iyi Iyi (pH=6.8 phosphate Örnek 3. Gelistirilen formülasyonun dissolüsyon profili çalismalari 10mg Doksilamin süksinat ile 10mg Piridoksin hidroklorür içeren ve çekirdek tabletin dagilma süresi 1 dakikanin altinda olan beyaz renkli, yuvarlak, bikonveks enterik kapli 007 Kodlu tabletler asagidaki formülasyonla hazirlanmistir: Tablo 5. Tablet formülasyonu Bilesenler I Miktar (mg/tablet) I Fonksiyon Doksilamin süksinat 10,000 Etkin madde Piridoksin HCI 10.000 Etkin madde Avicel PH 102 135.000 Dolgu maddesi PVP K30 5.000 Baglayici Aerosil 200 2.000 Glidan Saf Su* k.m. Çözücü Avicel PH 102 36.000 Dolgu maddesi Magnezyum Stearat 2.000 Kaydirici Çekirdek Tablet Agirligi 200.000 Alt Kaplama Saf su (Proses sirasinda uçar) 30.000 Çözücü Enterik Kaplama Saf Su (Proses sirasinda uçar) 58.000 Çözücü Kapli Tablet Agirligi 220.000 Tabletler üzerinde yapilan dissolüsyon testi kosullari asagida verilmistir: Ortam: Asit asamasi: 0.1 N HCl Tampon asamasi: 0.2 M Sodyum fosfat tamponu pH 6.8 Aparat: II (Paddle) Karistirma Hizi: 100 rpm Dissolüsyon ortam hacmi: Asit asamasi:1000 Tampon asamasi: 1000 ml Dissolüsyon ortam sicakligi: 37°C ± 0.5 Tablo 6. Doksilamin s'üksinat Dissolüsyon Profili (2 saat asit + 30 dak pH 6,8 tampon) Numune 0.1 N HCI pH 6,8 tampon, dakika Tablo 7. Piridoksin HCI Dissol'üsyon Profili (2 saat asit + 30 dak pH 6,8 tampon) Numune 0.1 N HCI pH 6,8 tampon, dakika Sekillerin açiklamasi: Sekil 1. Doksilamin süksinat Dissolüsyon Profili (2 saat asit + 30 dak pH 6,8 tampon) Sekil 2. Piridoksin HCI Dissolüsyon Profili (2 saat asit + 30 dak pH 6,8 tampon) Not: Metinde verilen sayisal degerlerde yaklasik ifadesi geçtiginde, 10'dan küçük Dissolüsyon profilleri(DoksiIamin)-pH 6.8. 100 rpm +Ardi-Doksilamin Time. minute Dissolution % Dissolüsyon proülleri(Piridoksin)-pH 6.8. 100 rpm +Ardi-Prid0ksin Time. minute

Claims (1)

1. ISTEM LER Hamilelerde bulanti ve kusmanin tedavisi için birim dozaj formunda tedavi edici miktarda Doksilamin Süksinat ve Piridoksin Hidroklorür içeren enterik kapli tablet olup, özelligi dagilma süresinin 1 dakikadan az olmasini saglamak için çekirdek tabletin yas granülasyon ile 'üretilmesi ve agirlikça %70-90 mikrokristal selüloz içermesidir. Istem 1'e göre enterik tablet olup, özelligi çekirdek tabletin agirlikça %80-90 mikrokristal selüloz içermesidir. Istem 1 veya 2'ye göre enterik tablet olup, özelligi çekirdek tabletin agirlikça yaklasik Istem 1-3'ün herhangi birine göre enterik tablet olup, özelligi çekirdek tabletin iç fazinda bulunan mikrokristal selülozun dis fazda bulunan mikrokristal selüloza orani 821 ila 221, tercihen 521 ila 321, en tercih edildigi durumda yaklasik 4:1'dir. Istem 4'e göre enterik tablet olup, Özelligi çekirdek tabletin iç fazinda bulunan mikrokristal selülozun dis fazda bulunan mikrokristal selüloza orani yaklasik 4:1'dir. Istem 1'e göre enterik tablet olup, yas gran'ülasyon sulu polivinilpirolidon (PVP K-30) çözeltisi ile yapilir. Istem 1 ila 8'in herhangi birine göre enterik tablet olup, enterik kaplama ajani metakrilik asit kopolimeridir. Istem 9'a göre enterik tablet olup, enterik kaplama ajani metakrilik asit - etil akrilat kopolimeridir. Istem 1'e göre enterik tablet olup, 10mg Doksilamin Süksinat ve 10mg Piridoksin Hidroklor'ur içerir. Istem 9,a göre enterik tablet olup, 0.1 N hidroklorik asit ortaminda 2 saat içinde Doksilamin Süksinat ve Piridoksin Hidroklorür %2iden fazla çözünmez. Istem 10'a göre enterik tablet olup, 2 saat 0.1 N hidroklorik asit ortamindan sonra pH 6.8 fosfat tamponunda Doksilamin Süksinat ve Piridoksin Hidroklorür 10 dakikada çözünür. 12. Onceki istemlerin herhangi birine göre asagidaki enterik tablet formülasyonu: Bilesenler Miktar (mg/tablet) Doksilamin süksinat 10,000 Piridoksin HCI 10.000 Avicel PH 102 135.000 Aerosil 200 2.000 Saf Su* k.m. Avicel PH 102 36.000 Magnezyum Stearat 2.000 Çekirdek Tablet Agirligi 200.000 Alt Kaplama Enterik Kaplama Kapli Tablet Agirligi 220.000