TR201807321T4 - Farnesoid x reseptörlerinin modüle edilmesi için bileşimler ve yöntemler. - Google Patents

Farnesoid x reseptörlerinin modüle edilmesi için bileşimler ve yöntemler. Download PDF

Info

Publication number
TR201807321T4
TR201807321T4 TR2018/07321T TR201807321T TR201807321T4 TR 201807321 T4 TR201807321 T4 TR 201807321T4 TR 2018/07321 T TR2018/07321 T TR 2018/07321T TR 201807321 T TR201807321 T TR 201807321T TR 201807321 T4 TR201807321 T4 TR 201807321T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
carboxamido
acid
methyl
benzoic acid
acetamido
Prior art date
Application number
TR2018/07321T
Other languages
English (en)
Inventor
Tully David
Chianelli Donatella
Liu Xiaodong
Molteni Valentina
Nelson John
Roland Jason
Rucker Paul
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51982773&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201807321(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TR201807321T4 publication Critical patent/TR201807321T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Bu buluş, farnesoid X reseptörlerinin (FXR'ler) aktivitesinin modüle etme yöntemlerinde kullanılması için bileşimler ve bahsi geçen bileşimler ile ilgilidir.

Description

TARFNAME FARNESOID x RESEPTORLERININ MODULE EDILMESI içiN BILESIMLER VE YONTEMLER Bulusun Alani Bu bulus, farnesoid X reseptörlerinin (FXR'Ier) aktivitesinin modüle etme yöntemlerinde kullanilmasi için bilesimler ve bahsi geçen bilesimler ile ilgilidir.
Bulusun Arka Plani Farnesoid X reseptörü (FXR): nükleer hormon reseptör üst familyasinin bir üyesidir ve ilk olarak karaciger, böbrek ve bagirsakta ifade edilir (örnegin, bakiniz, Seol et al. (1995) (RXR) ile bir heterodimer islevi görür ve gen transkripsiyonunu düzenlemek için hedef genlerin promotörlerindeki yanit elemanlarina baglanir. FXR-RXR heterodimeri; konsensüs reseptör baglayici hekzamerlerin bir nükleotit vasitasiyla ayrildigi bir ters çevrilmis tekrar-1 (IR-1) yanit elemanina en yüksek afinite ile baglanir. FXR, birbiri ile iliskili proseslerin parçasidir, çünkü FXR, kolesterol metabolizmasini inhibe etme islevi gören safra asitleri tarafindan aktive edilir (kolesterol metabolizmasinin son ürünü) FXR; kolesterol homeostazi, trigliserid sentezi ve Iipogenezin anahtar bir Dislipidemi tedavisine ek olarak, karaciger hastaligi, diyabet, D vitamini ile iliskili hastaliklar, ilaca bagli yan etkiler ve hepatit tedavisi de dahil olmak üzere FXRinin birden çok endikasyonu açiklanmistir. (Crawley, supra). Yeni FXR agonistlerinin gelisiminde ilerlemeler kaydedildigi halde, iyilestirme için önemli alan kalmaktadir.
Bulusun Kisa Açiklamasi Bu bulus, farnesoid X reseptorlerinin (FXRrler) aktivitesini modüle etme yöntemlerinde kullanilmasi için bilesimler ve bahsi geçen bilesimler ile ilgilidir. Ornek olarak, bu bulus, FXRrnin agonistleri ya da kismi agonistleri olan yeni bilesikleri saglar ve FXR aracili durumlarin tedavi edilmesi için farmasötikler olarak faydalidir.
Bir bakis açisinda, bulusun bilesikleri, asagidaki Formül (l): z3`z4 N/ ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile tanimlanir, burada, RO, Halka A ya da Ci-e alkildir; Halka A, aril; 1-3 N, 0 ya da 8 heteroatomlarini içeren 5-10 üyeli heteroaril; ya da 03-7 sikloalkil'dir; ve bahsi geçen Halka A, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'L'ient ile substit'üsyonludur; Halka B, aril; 1-3 N, 0 ya da 8 heteroatomlarini içeren 5-10 L'iyeli heteroaril; ya da 03-7 sikloalkil'dir; ve bahsi geçen Halka B, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substitüsyonludur; X, -(CR4R5)-'dir; Y; -O-, -(CR4R5)- ya da *-O(CR4R5)-'dir, burada ""*, Z halka atomlarini içeren halka için Y'nin baglanti noktasini gösterir; 21, Z, 23 ve Z4iün her biri bagimsiz olarak -CRS- ya da -N-'dir; L1, *1-(CR4R5)1-2-'dir, burada "*1", Ll'in N'ye baglanma noktasini gösterir; *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)-'dir; burada ”2", L2'nin N*ye baglanma noktasini gösterir; L3, -C(O)-'dur; R2inin her biri bagimsiz olarak halo, C1-ealkil ya da halo substitüsyonlu Ciealkildir; R3"L'in her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo, ya da Ci-ealkildir; ve R, R4 ve R5 bagimsiz olarak hidrojen ya da Cisalkildir.
Somut bir örnekte, bulusun bilesikleri asagidaki Formül (ll): ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile tanimlanir, burada, RO, Halka A ya da Ci-salkildir; burada Halka A fenil, piridil ya da siklopropildir, bunlarin her biri, substit'usyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'uent ile substitüsyonludur; Halka B; fenil, piridil, 1H-ind0lil ve C3-7 sikloalkiliden seçilir, bunlarin her biri, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substit'üsyonludur; X, -(CR4R5)-'tir; Y, 0, -(CR4R5)- ya da *-O(CR4R5)-'tir, burada z halka atomlarini içeren halkaya Y,nin baglanma noktasini gösterir; 2, Z, 23 ve Z4'ün her biri bagimsiz olarak -CR3- ya da -N-'dir; L1, *1-(CR4R5)1_2-'dir, burada ”1", Din N*ye baglanma noktasini gösterir; burada "*2", L2inin N,ye baglanma noktasini gösterir; RZinin her biri bagimsiz olarak halo, C1_6alkil ya da halo substit'üsyonlu C1_ 6alkildir; R3'L`in her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo ya da C1_6alkildir; ve R, R4 ve R5 bagimsiz olarak hidrojen ya da C1_6alkil'dir.
Baska bir somut örnekte, bulusun bilesikleri asagidaki Formül (lll): ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile temsil edilir, burada Halka A fenil ya da piridil*dir, bunlarin her biri, substit'üsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'üent ile substit'üsyonludur; Halka B; fenil, piridil, 1H-ind0lil ve siklopentil'den seçilir, bunlarin her biri, substit'üsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substitüsyonludur; L1, -(CR4R5)-'tir; (CH2)2O- ve *2-(CH2)2NH-'den seçilir; burada "*2", L2inin Niye baglanma noktasini gösterir; X, CH2'dir; Y; -O-, -CH2-, -C(CH3)2- ve *-O-CH2-'den seçilir, burada "*", Z halka atomlarini içeren halkaya Y'nin baglanma noktasini gösterir; Z1, CR3 ya da N'dir; 22, CRsitür; 23, CR35tiLir; 24, GR3 ya da N'dir; R2'nin her biri bagimsiz olarak halo, metil ve triflorometil'dir; R3'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo ya da C1_6alkil'dir; ve R4ve R5'in her biri bagimsiz olarak hidrojen ya da metilidir.
Yine baska bir somut örnekte, bulusun bilesikleri asagidaki Formül (lV): 02:. / N,N kg ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile temsil edilir, burada her bir fenil halkasi opsiyonel olarak R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'üent ile substitüsyonludur, burada R2, floro ya da metilidir; L2; -CH2-, *2-CH2CH2NH-, *2-CHNH-'den seçilir, burada ”2", L2inin N'ye baglanma noktasini gösterir; 22; CH, CF, CCI ve CCH3'ten seçilir; ve 23; CH, CF, CCI ve CCHgiten seçilir.
Bu bulus ayni zamanda asagidaki Formül (V) ile temsil edilen bir bilesigi de saglar: burada her bir fenil halkasi opsiyonel olarak R7- tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'üent ile substitüsyonludur, burada R2, floro ya da metilidir; L2; -CH2-, *2-CHNH-'den seçilir, burada 22; CH, CF, CCI ve CCH3*ten seçilir; 23; CH, CF, CCI ve CCH3'ten seçilir; ve R6, C1_öalkiltdir.
Formül l, II, III, IV ve V bilesikleri ile bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, in vitro hücresiz kinaz deneylerinde ve hücresel deneylerde test edildiginde degerli farmasotik ozellikler sergiler ve bu nedenle farmasotikler olarak faydalidir.
Bir bakis açisinda, bulus; Form'ul I, ll, Ill, IV ve V bilesiklerinin bir bilesiginin ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun; ve opsiyonel olarak ikinci bir terapötik ajan ile kombinasyondaki etkili bir miktari ile hücreye temas etmesini içeren bir hücredeki FXRtyi module eden yöntemlerde kullanilmasi için Formül l, Il, III, IV ve V bilesigi ile Baska bir bakis açisinda, bulus; Formül l, ll, lll, N ve Viin bir bilesiginin ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun; ve opsiyonel olarak ikinci bir terapotik ajan ile kombinasyondaki terapötik olarak etkili bir miktarinin bir denege tatbik edilmesini içeren, bundan muzdarip bir denekteki bir FXR aracili bozuklugun tedavi edilmesi, iyilestirilmesi ya da önlenme yöntemlerinde kullanilmasi için Formül I, ll, lll, IV ve V bilesigi ile ilgilidir. Bu bulus ayni zamanda bir FXR aracili bozuklugun tedavi edilmesi için bir ilacin imal edilmesinde Formül I, ll, llI, IV ve Vtin bir bilesiginin ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun; ve opsiyonel olarak ikinci bir terapötik ajan ile kombinasyonda kullanilmasini da saglar. Yine baska bir bakis açisinda, bu bulus; Formül I, II, III, N ve V'in bir bilesiginin ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terap'otik olarak etkili bir miktarini içeren bir kombinasyon ile ilgilidir. Ikinci bir terapötik ajanin kullanildigi yerde, ikinci terapotik ajan ayni zamanda bir FXR aracili bozuklugun tedavisinde de faydali olabilir.
Somut bir örnekte, bilesikler (tek basina ya da ikinci bir terapötik ajan ile kombinasyonda); asagidakiler ile sinirli olmamak 'üzere, intrahepatik kolestaz, östrojen kaynakli kolestaz, ilaca bagli kolestaz, gebelik kolestazi, parenteral beslenme ile iliskili kolestaz, progresif ailesel kolestaz (PFIC), Alagille sendromu, primer biliyer siroz (PBC), primer sklerozan kolanjit, duktopenik karaciger nakli reddi, karaciger nakli ile iliskili graft versus host hastaligi, kistik fibroz karaciger hastaligi, alkolsüz yagli karaciger hastaligi (NAFLD), alkolsüz steatohepatit (NASH), alkolik karaciger hastaligi ve parenteral beslenme ile iliskili karaciger hastaligindan seçilen karaciger hastaliklari; ve safra asidi malabsorpsiyonu (primer safra asidi ishali ve sekonder safra asidi ishali de dahil olmak üzere), safra reflü gastrit ve Crohn hastaligi, ülseratif kolit, kollajenöz kolit, Ienfositik kolit, diversiyon kolit, belirsiz kolit ve Behçet hastaligi gibi inflamatuvar bagirsak hastaligindan seçilen gastrointestinal hastaliklari içeren bir karaciger hastaligi ya da bir gastrointestinal hastaligin tedavi edilmesi için faydalidir.
Bulusun Detayli Açiklamasi Tanimlar Bu spesifikasyonun yorumlanmasi amaciyla, asagidaki tanimlar uygulanacaktir ve uygun oldugunda tekil olarak kullanilan terimler ayni zamanda çogulunu ve tersini de içerecektir.
Burada kullanildigi haliyle, "C1-s alkil", 1'den &ya kadar, bazi durumlarda 1'den 4*e kadar karbon atomuna sahip olan bir alkil radikali ifade eder, radikaller ya lineer ya da tek ya da birden çok dallanma ile dallanmistir. Ornek olarak, "01-6 alkil"; n-bütil, sec- bütil, izobütil, tert-bütil; n-propil, 2-metilpr0pil ya da izopropil gibi propil; etil ya da metil içerir ama bunlarla sinirli degildir.
Burada kullanildigi haliyle, "alkilen" terimi, burada tanimlandigi sekilde 1 ila 4 karbon atomuna sahip olan iki degerlikli alkil grubunu ifade eder. Alkilen*i temsil eden örnekler; metilen, etilen, n-propilen, izopropilen, n-b'ütilen, sec-bütilen, Izobütilen, tert-bütilen ve benzerlerini içerir ama bunlarla sinirli degildir.
Burada kullanildigi haliyle, "Cs-7 sikloalkil"; 3-7 karbon halka atomlarinin aromatik olmayan doymus ya da kismen doymamis monosiklik, bisiklik, köprülü ya da spirosiklik hidrokarbon gruplarini ifade eder. Ornek gösterilen monosiklik hidrokarbon gruplari; siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklopentenil, siklohekzil ve siklohekzenil ve benzerlerini içerir ama bunlarla sinirli degildir.
Burada kullanildigi haliyle, “halojen” ya da “halo”; floro, kloro, bromo ve iyodo; ve daha öncelikli olarak, floro ya da kloroiyu ifade eder.
Burada kullanildigi haliyle, "halo C1-6 alkil“ ya da "halo substitüsyonlu C1-a alkil"; yukarida tanimlandigi sekilde bir ya da daha fazla halo radikali ile substitüsyonlu olan bir alkil radikali ifade eder ve yukarida tanimlandigi sekilde özellikle floro Cî-G alkil, daha öncelikli olarak triflorometil'dir.
Burada kullanildigi haliyle, bir “stereoizomer”; ayni baglar ile baglanan ayni atomlardan yapilan ancak degistirilebilir olmayan farkli üç boyutlu yapilara sahip olan bir bilesigi ifade eder. Bu bulus; çesitli izomerler ve bunlarin karisimlari üzerinde düsünür ve molekülleri, birbiri ile çakismayan ayna görüntüleri olan iki stereoizomeri ifade eden Burada kullanildigi haliyle, “amino asit eslenigi terimi; uygun herhangi bir amino asit ile Formül l, ll, III, IV ya da Viin bilesiginin esleniklerini ifade eder. Tercihen, Formül I, ll, lll, lV ya da Viin bilesiginin bu tür uygun amino asit eslenikleri, safra ya da bagirsak sivilarindaki gelistirilmis bütünlügün ilave avantajina sahip olacaktir. Uygun amino asitler; glisin, taurin ve asil glukuronid içerir ama bunlarla sinirli degildir. Böylelikle, bu bulus; Formül I, II, lII, IV ya da V'in bilesiginin glisin, taurin ve asil glukuronid esleniklerini kapsar.
Burada kullanildigi haliyle, “farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici” terimi; teknikte uzman kisilerce bilinecegi gibi, herhangi bir ya da tüm çözücüler, dispersiyon ortami, kaplamalar, surfaktanlar, antioksidanlar, koruyucu maddeler (örnegin, antibakteriyel ajanlar, antifungal ajanlar), izotonik ajanlar, absorpsiyon geciktirici ajanlar, tuzlar, koruyucu maddeler, ilaçlar, ilaç stabilizörleri, baglayicilar, eksipiyanlar, disintegrasyon ajanlari, yaglayici maddeler, tatlandirici ajanlar, aroma maddeleri, boyarmaddeler ve benzerlerini ve bunlarin kombinasyonlarini içerir (örnek olarak, bakiniz, Remington's Etken madde ile uyumsuz olan geleneksel herhangi bir tasiyici olmasi haricinde, terapötik ya da farmasötik bilesimlerde kullanilmasi üzerinde düsünülmustür.
Burada kullanildigi haliyle, “terapötik olarak etkili miktar” terimi, belirlenmis etkiyi elde etmeye yeterli olan formül (I) bilesiginin bir miktarini ifade eder. Buna uygun olarak, FXR tarafindan aracilik edilen bir durumun tedavi edilmesi için kullanilan bir formül (l) bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktari, FXR tarafindan aracilik edilen durumun tedavi edilmesi için yeterli bir miktar olacaktir.
Burada kullanildigi haliyle, “denek” terimi bir hayvani ifade eder. Tipik oalrak hayvan bir memelidir. Bir denek ayni zamanda örnek olarak primatlar (örnegin, insanlar, erkek ya da disi), inekler, koyun, keçiler, atlar, köpekler, kediler, tavsanlar, siçanlar, fareler, balik, kuslar ve benzerlerini de ifade eder. Belirli somut örneklerde, denek bir primattir. Yine diger somut örneklerde, denek bir insandir.
Burada kullanildigi haliyle, herhangi bir hastaligin ya da bozuklugun “tedavisi , tedavi edilmesi” ya da “tedavisi” terimi, somut bir örnekte hastaligin ya da bozuklugun iyilestirilmesini (baska bir deyisle, bir hastaligin ya da bunun en azindan bir klinik semptomunun gelisiminin yavaslamasi ya da durdurulmasi ya da hafifletilmesi) ifade eder. Baska bir somut örnekte “tedavi”, “tedavi etme” ya da “tedavi etmek”, hasta tarafindan fark edilemeyenler de dahil olmak 'üzere en azindan bir fiziksel parametrenin hafifletilmesini ya da iyilestirilmesini ifade eder. Yine baska bir somut örnekte, “tedavi”, (örnegin, fark edilen bir semptomun stabilizasyonu), fizyolojik olarak (Örnegin, bir fiziksel parametrenin stabilizasyonu) ya da her iki sekilde de modüle edilmesini ifade eder. Yine baska bir somut örnekte, “tedavi”, “tedavi etme” ya da “tedavi etmek", bir hastaligin ya da bozuklugun baslangicini ya da gelisimini ya da ilerlemesini önlemeyi ya da geciktirmeyi ifade eder.
Burada kullanildigi haliyle, bir denek, biyolojik olarak, tibbi olarak ya da bu tür tedaviden yasam kalitesinde fayda saglayacagi bir tedaviye “ihtiyaç duyany'dir.
Burada kullanildigi haliyle, “dislipidemi” terimi, kandaki anormallik ya da anormal miktarlarda lipidler ve lipoproteinleri ve bu tür bir anormallige yol açan, sebep olan, siddetlenen ya da tamamlayan hastalik durumlarini ifade eder (bakiniz, Dorland's lIlustrated Medical Dictionary, 29th edition or subsequent versions thereof, W.B.
Saunders Publishing Company, New York, NY). Burada kullanildigi haliyle dislipideminin tanimi dahilinde kapsanan hastalik durumlari; hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, düsük plazma HDL, yüksek plazma LDL, yüksek plazma VLDL, karaciger kolestazi ve hiperkolesterolemi içerir.
Burada kullanildigi haliyle, burada kullanildigi haliyle “dislipidemi ile ilgili hastaliklar” tabiri; ateroskleroz, tromboz, koroner kalp hastaligi, inme ve hipertansiyon içeren ama bunlarla sinirli olmayan hastaliklari ifade eder. Dislipidemi ile ilgili hastaliklar ayni zamanda obezite, diyabet, insülin direnci ve bunlarin komplikasyonlari gibi metabolik hastaliklari da içerir.
Burada kullanildigi haliyle, “kolestaz” terimi, karacigerden safranin akisinin bloke edildigi herhangi bir durumu ifade eder ve intrahepatik (baska bir deyisle, karaciger içerisinde meydana gelen) ya da ekstrahepatik (baska bir deyisle, karaciger disinda meydana gelen) olabilir.
Burada kullanildigi haliyle, “karaciger fibrozu”; hepatit B ve Cjden kaynaklananlar gibi viral olarak indüklenen karaciger fibrozu, alkole (alkolik karaciger hastaligi), farmasötik bilesiklere, oksidatif strese, kanser radyasyon tedavisine ya da endüstriyel kimyasallara maruz kalma; ve primer biliyer siroz, karaciger yaglanmasi, obezite, alkolsüz steatohepatit, kistik fibroz, hemokromatoz ve oto-immün hepatit gibi hastaliklar da dahil olmak üzere herhangi bir nedenden kaynaklanan karaciger fibrozunu içerir ama bunlarla sinirli degildir.
Burada kullanildigi haliyle, “FXR agonisti”, FXR aktivitesine dogrudan baglanan ve yukari dogru regüle edilen bir ajani ifade eder.
Burada kullanildigi haliyle, bu bulus baglaminda (ozellikle istemler baglaminda) kullanilan “bir” ve benzer terimler, burada aksi belirtilmedikçe ya da içerik tarafindan açikça çelismedigi sürece hem tekil hem de çogulu kapsayacak sekilde yorumlanacaktir.
Buradaki herhangi bir tanim, bir kompozit yapisal grubu için baska herhangi bir tanimlama ile kombinasyonda kullanilabilir. Genel kabul ile, bu tür herhangi bir tanimlamayi izleyen unsur, ana kisma baglanan unsurdur. `Ornek olarak, kompozit grup alkoksialkil, bir alkil grubu vasitasiyla ana moleküle baglanan bir alkoksi grubunu temsil edecektir.
Bulusu Yürütme Sekilleri Bu bulus, FXR için yöntemlerde kullanilmasi için bilesimler ve bahsi geçen bilesimler ile ilgilidir. Bulusun çesitli somut `Örnekleri burada açiklanmaktadir. Her somut örnekte açiklanan 'özelliklerin, daha baska somut örnekleri saglamak için diger belirtilen özellikler ile birlestirilebildigi onaylanacaktir.
Birinci somut örnekte, bu bulusun bilesikleri asagidaki Formül (I): ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile tanimlanir, burada, RO, Halka A ya da C1-6 alkil'dir; Halka A, aril; 1-3 N, 0 ya da 8 heteroatomlarini içeren 5-10 'üyeli heteroaril; ya da 03-7 sikloalkil'dir; ve bahsi geçen Halka A, substit'üsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'üent ile substit'usyonludur; Halka B, aril; 1-3 N, 0 ya da 8 heteroatomlarini içeren 5-10 'üyeli heteroaril; ya da 03-7 sikloalkil'dir; ve bahsi geçen Halka B, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'üent ile substiti'isyonludur; x, -(CR4R5)-'tir; Y; -O-, -(CR4R5)- ya da *-O(CR4R5)-'tir, burada ','"* Z halka atomlarini içeren halkaya Y'nin baglanma noktasini gösterir; 21, 22, Z3 ve Z4i'L'in her biri bagimsiz olarak -CR3- ya da -N-'dir; L1, *1-(CR4R5)1_2-'dir, burada "*1" L1'in N'ye baglanma noktasini gösterir; da *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)-'tir; burada "*2", L2'nin N'ye baglanma noktasini gösterir; L3, -C(O)-'dur; Rz'nin her biri bagimsiz olarak halo, C1_6alkil ya da halo substitüsyonlu C1_ öalkil'dir; R3"un her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo ya da C1_6alkil'dir; R, R4 ve R5 bagimsiz olarak hidrojen ya da C1_5alkil'dir.
Ikinci somut örnekte, bu bulusun bilesikleri asagidaki Formül (ll): .2- h( z\2\ / / `N L1 23`? /N/ ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile tanimlanir, burada, RO, Halka A ya da C1-s alkil'dir; burada Halka A, fenil, piridil ya da siklopropilidir, bunlarin her biri, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substitüsyonludur; Halka B; fenil, piridil, 1H-ind0lil ve C3-7 sikloalkil*den seçilir, bunlarin her biri, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substit'üsyonludur; x, -(CR4R5)-"tir; Y, -O-, -(CR4R5)- ya da *-O(CR4R5)-'tir, burada ','"* Z halka atomlarini içeren halkaya Y'nin baglanma noktasini gösterir; Z, 22, Z3 ve Z4t'L'in her biri bagimsiz olarak -CR3- ya da -N-'dir; L1, *1-(CR4R5)1_2-'dir, burada "*1", L1'in N'ye baglanma noktasini gösterir; da *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)-'tir; burada "*2", L2=nin Niye baglanma noktasini gösterir; R2'nin her biri bagimsiz olarak halo, C1-6 alkil ya da halo substitüsyonlu C1_ ealkil'dir; R3'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo ya da C1_6alkil'dir; ve R, R4 ve R5 bagimsiz olarak hidrojen ya da (31-65 alkiltdir. Üçüncü somut örnekte, yukaridaki somut örneklerin herhangi birindeki R0; *3- R0iin L2iye baglanma noktasini gösterir.
Yukaridaki somut örneklerin herhangi biri ile ilgili olarak, Y; -O-, -CH2-, -C(CH3)2- ve *- O- CH2-'den seçilir, burada "*' Y'nin Z halka atomlarini içeren alti 'üyeli halkaya baglanma noktasini gösterir.
Yukaridaki somut örneklerin herhangi biri ile ilgili olarak, L1, -(CR4R5)- ya da -CH2- olabilir. Bir varyasyonda, L1, -(CR4R5)-'tir.
Yukaridaki somut örneklerin herhangi biri ile ilgili olarak, L2; -(CH2)-, *2-CH20(O)NH--, seçilebilir, burada “*2", L25nin N7ye baglanma noktasini gösterir.
Yukaridaki somut örneklerin herhangi biri ile ilgili olarak, mevcut oldugunda R2'nin her biri bagimsiz olarak halo, metil ve triflorometil'den seçilebilir.
Dördüncü somut Örnekte, bu bulusun bilesikleri asagidaki Formül (III): 2:` / / `N Lî 23-24 N/ ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile temsil edilir, burada Halka A, fenil ya da piridilidir, bunlarin her biri, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substit'usyonludur; Halka B; fenil, piridil, 1H-ind0lil ve siklopentil'den seçilir, bunlarin her biri, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substit'üsyonludur; L1, -(CR4R5)-'tir; (CH2)20- ve *2-(CH2)2NH-'den seçilir; burada "*2". L25nin Niye baglanma noktasini gösterir; X, CH2'dir; Y; -O-, -CH2-, -C(CH3)2- ve *-O-CH2-'den seçilir, burada "'*', Y'nin Z halka atomlarini içeren halkaya baglanma noktasini gösterir; 21, GR3 ya da N'dir; ZZ, CR3'tür; 23, CR3'tür; 24, CR3 ya da N'dir; RZinin her biri bagimsiz olarak halo, metil ve triflorometil'den seçilir; R3inin her biri bagimsiz olarak hidrojen. halo ya da Ci-e alkil'dir; ve R4 ve R51in her biri bagimsiz olarak hidrojen ya da metil'dir.
Besinci somut örnekte, yukaridaki somut örneklerin herhangi birindeki Y, -O-'dur.
Alternatif bir somut örnekte, Y, -CH2-'dir. Baska bir alternatif somut örnekte, Y, *-O-CH2- Altinci somut örnekte, yukaridaki somut örneklerin herhangi birindeki L1, -CH2-'dir.
Yedinci somut örnekte, yukaridaki somut örneklerin herhangi birindeki L2; -(CH2)-, *2- CHzC(O)NH-, -*2-(CH2)20- ve *2-(CH2)2NH-'den seçilir; burada "*2", Lz'nin N*ye baglanma noktasini gösterir.
Sekizinci somut örnekte, yukaridaki somut örneklerin herhangi birindeki L2, -(CH2)-'dir.
Dokuzuncu somut örnekte, yukaridaki somut örneklerin herhangi birinde mevcut oldugunda R2, bagimsiz olarak floro ya da metil'dir. Bir varyasyonda, Rz'nin her biri floroidur. Baska bir varyasyonda, Rz'nin her biri metil'dir.
Onuncu somut örnekte, yukaridaki somut örneklerin herhangi birindeki R3; hidrojen, floro, kloro ve metil'den seçilir.
Onbirinci somut örnekte, yukaridaki somut örneklerin herhangi biri ile ilgili olarak, 21; CH, CF, -CCHs ve N'den seçilir; ZZ; CH, CF, CCI ve CCHstden seçilir; Z3; CH, CF, CCI ve CCHs'den seçilir; ve 24, CH ya da N'dir.
Yukaridaki somut örneklerin herhangi biri ile ilgili olarak, mevcut oldugunda R, R4, R5 ve R5*nin her biri, bagimsiz olarak hidrojen ya da metil olabilir. Bir varyasyonda, mevcut oldugunda R, R4, R5 ve R6 hidrojendir.
Onikinci somut örnekte, bu bulusun bilesikleri asagidaki Formül (IV) ile temsil edilir: her fenil halkasi opsiyonel olarak R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'üent ile substitüsyonludur, burada R2, floro ya da metilldii'; L2; -CH2-, *2-CH2CH2NH-, *2-CHNH-'den seçilir, burada ZZ; CH, CF, CCI ve CCHa'den seçilir; ve 23; CH, CF, CCI ve CCH3*den seçilir.
Somut bir örnekte, yukaridaki somut örneklerin herhangi birindeki L2, -(CH2)-'dir.
Alternatif bir somut örnekte, L2, *2-(CH2)2NH-'dir. Baska bir alternatif somut örnekte, L2, *2-CH2C(O)NH-'dir. Her somut örnekte, ”2", L2*nin N'ye baglanma noktasini gösterir.
Bu bulusa göre belirli bilesikler; bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakileri içerir: 4- floro-S-(2-(8-floro- N-(2-florobenzil)-1-metiI-l ,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3- karboksamid0)asetamido)benzoik asit; 4-floro- 3-(2-(8-floro-N-(3-florobenziI)-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)asetamido)benzoik asit; 3-(2-(8-kloro-1- metil-N-(3-metilbenzil)-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)asetamid0)-4- C]pirazoI-3-karboksamido)asetamido)benzoik asit; 3-(2-(N-(2-fl0robenzil)-1,8-dimetiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)asetamid0)benzoik asit; 3-(2-(N-(2- florobenziI)-1,6-dimetiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamido)asetamido)benzoik asit; 3-(2-(8-flor0-N-(2-florobenzil)-1-metiI-1 ,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)asetamid0)benzoik asit; 3-(2-(7-floro-N- (2-florobenziI)-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3- karboksamido)asetamid0)benzoik asit; N-(2-florobenzil)- karboksamido)asetamid0)benzoik asit; 3-(2-(N-(2-florobenzil)-1-metil-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)asetamid0)benzoik asit; 3-(2-(8-kl0ro-N- (2-florobenziI)-1,7-dimetil-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazoI-S- karboksamido)asetamido)benzoik asit; 3-(2-(8-kloro-N-(2-florobenzil)-1,6-dimetil-1,4- floro-N-(2-florobenzil)-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamido)asetamido)benzoik asit; 4-fl0r0-3-(2-(N-(2-florobenziI)-1-metiI-1 ,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)asetamido)benzoik asit; 3-(2-(7,8-difloro- N-(2-florobenzil)-1-metil- 1,4-dihidrokromeno[4,3-C]pirazoI-3-karboksamido)asetamido)- florobenziI)-1-metiI-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[3,4-î]kin0lin-3- kIoro-N-(2-flor0benzil)-1-metiI-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazoI-3- (3-florobenziI)-1,5,5-trimetiI-4,5- dihidro-1H-benzo[g]indazoI-3- dihidrokromeno[4,3-C]pirazol-3-karboksamid0)asetamId0)benzoik asit; 3-(2-(8-kloro-N- dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-3-karb0ksamid0)asetamido)-4-florobenzoik asit; 3-(2-(N- benzil- 1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karboksamid0)asetamid0)-4- florobenzoik asit; 3-(2-(9-kloro-N-(2- florobenzil)-1-metil-4,5-dihidr0-1 H- (8-kloro-N-(2-florobenzil)-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamid0)asetamid0)benzoik asit; 3-(2-(8-kloro-N-(siklopentilmetil)-1-metiI-1,4- kloro-N-(siklopentilmetil)-1-metiI-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-3- dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-3- karboksamido)asetamido)-5-fl0robenzoik asit; 3-(2-(8- kIoro-N-(2-florobenzil)-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c] pirazoI-3- karboksamid0)asetamido)-4-metilbenzoik asit; 3-(2-(8-kl0ro-N-(2-flor0benziI)-1-metil- metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karb0ksamido)asetamid0)metil) siklopropankarboksilik asit; 4-(2-(8-kloro-N-(2-florobenzil)-1-metil-1,4- N-(2-florobenzil)-1-metiI-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazoI-3- dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)etoksi)benzoik asit; N-(2-flor0benzil)-1- 1-metil- 1,4-dihidrokromeno[4,3-C]pirazol-3-karboksamid0)etoksi)-3-(trif|or0metil)benzoik karboksamid0)etoksi)-3-florobenzoik 4-(2-(N-benziI-8-flor0-1-metil-1 ,4- karboksamid0)etoksi)benzoik asit; 4-(2-(7,8-difloro-N-(S-florobenziI)-1 -metiI-1 ,4- kIoro-N-(2-flor0benziI)-1-metil- 1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- dihidrokromenol4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)asetamido)-4-florobenzoik asit; 3-((2-(8- kloro-N-(3-florobenziI)-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)etil)amin0)benzoik asit; 3-((2-(N-benzil-8- karboksamido)etil)amino)-4-florobenzoik asit; 3-((2-(7,8-difloro-N-(3-florobenzil)-1-metil- (N-benzil- 7,8-difloro-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3- karboksamid0)etil)amino)-4-florobenzoik asit; 4-((N- benzil-8-kloro-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-C]pirazol-3-karboksamid0)metil)benzoik asit; 4-((N-benzil-8-kloro-1- floro-N-(3-fl0robenzil)-1-metil-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-S- karboksamid0)metil)benzoik asit; 4-((8-kloro-N-(3,5-difl0robenziI)-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)metil)benzoik asit; 4-((N-benziI-8- fl0r0-1- kloro-1-metiI-N-(3-metilbenziI)-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazoI-3- karboksamid0)metil)benzoik asit; 4-((8-kloro-N-(2,3- dirorobenziI)-1-metiI-1,4- dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)metil)benzoik asit; 4-((8-klor0-N-(3- floro- -metilbenzil)-1-metiI-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)metil)benzoik karboksamid0)metil)benzoik asit; 4-((8-kloro-1-metiI-N-(3-metilbenzil)-1,4- karboksamid0)metil)benzoik asit; 4-((N-((1H-indoI-5-il)metiI)-8-klor0-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)metil)benzoik asit; 5-((8-kloro-N-(3- florobenziI)-1-metil-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazoI-3-karboksamid0)metil)pikolinik asit; dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)metil)benzoik asit; 4-((8-kloro-N-(3- florobenziI)-1-metil-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazoI-3-karb0ksamido)metil)-2- florobenzoik asit; 4-((N-benziI-8-klor0-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3- karboksamid0)metiI)-2-flor0benzoik asit; N-benzil-N-(4-karbam0ilbenzil)-8-kloro-1-metil- 1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazoI-3-karboksamido)metil)benzoik asit; 4-((8-kloro-N-(2- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)metil)nik0tinik asit; 5-((8-kl0r0-N-(3- metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)etil)amino)-4-flor0benzoik asit; ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeri.
Bu bulusa göre bilesiklerin daha öncelikli örnekleri; bunlarla sinirli olmamak üzere C]pirazoI-3-karboksamido)asetamid0)benzoik asit; 4-fl0r0-3-(2-(8-floro-N-(3-florobenzil)- (7-kloro-N-(2-florobenzil)-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- dihidrokromeno[4,3-C]pirazol-3- karboksamid0)asetamido)-4-fl0robenzoik asit; 3-(2-(8- kloro-N-(2-florobenzil)-1-metiI-1,4-dihidr0kr0meno[4,3-c] pirazol-3- dihidrokromen0[4,3-c] pirazol-3-karboksamid0)etiI)amino)benzoik asit; 3-((2-(8-kloro-N- florobenzoik asit; 4-((N-benziI-8-klor0-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3- karboksamid0)metil)benzoik asit; 4-((8-klor0-N-(2-florobenzil)-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)metil)benzoik asit; 4-((8-kloro-N-(3- florobenziI)-1-metil-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazoI-3-karb0ksamid0)metil)benzoik asit; karboksamid0)etil)amin0)benzoik asit; ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeri.
Somut bir örnekte, bu bulus, yukaridaki somut örneklerin herhangi birine göre bir bilesigi saglar, burada bilesik; TRIS (2-amino-2-hidroksimetil- 1,3-propandiol), arginin, Iizin, sodyum ve meglumin tuzundan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz formundadir.
Bu bulus ayni zamanda asagidaki bir Formül (V) bilesigini de saglar: burada her fenil halkasi, substit'üsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'uent ile substit'usyonludur, burada R2, floro ya da metiPdir; burada "*2", L2”nin N'ye baglanma noktasini gösterir; Z2; CH, CF, CCI ve CCHs'den seçilir; 23; CH, CF, CCI ve CCHs'den seçilir; ve R6, C1-6 aIkiI'dir.
Baska bir bakis açisindan, bu bulus; yukaridaki somut örneklerin herhangi birine göre bir bilesik ve varyasyonlarin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici ya da eksipiyanin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren farmasötik bir bilesim saglar.
Daha baska bir bakis açisindan, bu bulus; yukaridaki somut örneklerin herhangi birine göre bir bilesik ve varyasyonlarin ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ve ikinci bir terapötik ajanin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren farmasötik bir kombinasyonu saglar.
Yine baska bir bakis açisindan, bulus; yukaridaki somut örneklerin herhangi birinin ve varyasyonlarin bir bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun; ve opsiyonel olarak ikinci bir terapötik ajan ile kombinasyonda, terapötik olarak etkili bir miktarinin bir denege tatbik edilmesini kapsayan, bundan muzdarip bir denekteki farnesoid X reseptörleri (FXR) tarafindan aracilik edilen bir durumda tedavi edilmesi için bir yöntemde kullanilmasi amaciyla yukaridaki somut örneklerin herhangi birine göre bir bilesigi saglar.
Yine baska bir bakis açisindan, bulus; FXR tarafindan aracilik edilen bir durumun tedavi edilmesi için kullanilmasi amaciyla yukaridaki somut örneklerin herhangi birine göre ve opsiyonel olarak ikinci bir terapötik ajan ile kombinasyonda bir bilesik ve varyasyonlarini ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar.
Yine baska bir bakis açisindan, bulus; bir denekteki FXR tarafindan aracilik edilen bir durumun tedavi edilmesi amaciyla bir ilacin preparasyonu için yukaridaki somut örneklerin herhangi birinin ve opsiyonel olarak ikinci bir terapötik ajan ile kombinasyonda bir bilesigin ve varyasyonlarinin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanilmasini saglar.
Somut bir örnekte, yukaridaki yöntemlerin, kullanimlarin ya da kombinasyonlarin herhangi biri ile ilgili olarak FXR tarafindan aracilik edilen durum, bir karaciger hastaligi ya da bir gastrointestinal hastaliktir. Ornek olarak, bulusun bilesikleri, FXR tarafindan aracilik edilen bir karaciger hastaliginin tedavi edilmesi için kullanilabilir, burada karaciger hastaligi; kolestaz (örnegin, intrahepatik kolestaz, östrojen kaynakli kolestaz, ilaca bagli kolestaz, gebelik kolestazi, parenteral beslenme ile iliskili kolestaz, progresif ailesel kolestaz (PFlC)); Alagille sendromu, primer biliyer siroz (PBC), primer sklerozan kolanjit, duktopenik karaciger nakli reddi, karaciger nakli ile iliskili graft versus host hastaligi, kistik fibroz karaciger hastaligi, alkolsüz yagli karaciger hastaligi (NAFLD), alkolsüz steatohepatit (NASH), alkolik karaciger hastaligi ve parenteral beslenme ile iliskili karaciger hastaligindan seçilir. Bulusun bilesikleri ayni zamanda FXR tarafindan aracilik edilen bir gastrointestinal hastaligin tedavi edilmesi için kullanilabilir, burada gastrointestinal hastalik; safra asidi malabsorpsiyonu (primer safra asidi ishali ve sekonder safra asidi ishali de dahil olmak üzere), safra reflü gastrit ile Crohn hastaligi, ülseratif kolit, kollajenöz kolit, Ienfositik kolit, diversiyon kolit, belirsiz kolit ve Behçet hastaligi gibi inflamatuvar bagirsak hastaligindan seçilir.
Daha öncelikli olarak, FXR tarafindan aracilik edilen bir durum, alkolsüz yagli karaciger hastaligi (NAFLD) ya da alkolsüz steatohepatittir (NASH). Bulusun kombinasyon tedavileri ile ilgili olarak, diger terapötik ajan ayni zamanda alkolsüz yagli karaciger hastaligi (NAFLD) ya da alkolsüz steatohepatit'in (NASH) tedavi edilmesinde de faydali olabilir.
Somut bir örnekte, bulusun bilesikleri enteral olarak; ve daha öncelikli olarak oral olarak tatbik edilir.
Aksi belirtilmedigi sürece, “bu bulusun bilesikleri” terimi; Formül I, II, III, lV ya da Vfin bilesikleri, bunlarin farmasotik olarak kabul edilebilir tuzu ve tabiati geregi olusan kisimlarini (örnegin, polimorflar, solvatlar ve/veya hidratlar) ifade eder. Bu bulusun bilesikleri, stereoizomerler (diastereoizomerler ve enantiyomerler de dahil olmak üzere) olabilir ve stereoizomerlerin bir karisimi ya da bir tek stereoizomer olabilir. Bu bulusun bilesikleri ayni zamanda tautomerler ve izotopik olarak isaretlenmis bilesikler (döteryum substitüsyonlari da dahil olmak üzere) de olabilir. Bulusun daha baska bilesikleri infra olarak Orneklerde detaylandirilmistir.
Burada açiklanan bazi bilesikler; bir ya da daha fazla asimetrik merkez ya da eksen içerir ve böylelikle enantiyomerler, diastereomerler ve (R)- ya da (8)- olarak kesin stereokimya açisindan tanimlanabilen diger stereoizomerik formlara sebep olabilir. Bu bulus; rasemik karisimlar, optik olarak saf formlar ve ara ürün karisimlari da dahil olmak üzere olasi tüm izomerleri içerdigini kasteder. Optik olarak aktif (R)- ve (8)- izomerleri, kiral sintonlar ya da kiral reaktifler kullanilarak hazirlanabilir ya da geleneksel teknikler kullanilarak ç'ozülebilir. Eger bilesik bir çift bag içeriyorsa, substitüent, E ya da Z konfigürasyonu olabilir. Eger bilesik bir disubstitüsyonlu sikloalkil içeriyorsa, sikloalkil substitüenti, bir cis- ya da trans-konfigürasyonuna sahip olabilir. Tüm tautomerik formlar ayrica dahil edilmek üzere tasarlanmistir.
Burada verilen herhangi bir formül ayrica bilesiklerin hem isaretlenmemis formlarini hem de izotopik olarak isaretlenmis formlarini temsil etmesini de kasteder. Izotopik olarak isaretlenmis bilesikler, bir ya da daha fazla atomun, seçilen bir kütle ya da kütle numarasina sahip olan bir atom ile degistirilmesi haricinde burada verilen formüller ile tarif edilen yapilara sahiptir. Bulusun bilesiklerine dahil edilebilen izotoplarin örnekleri; karbon, azot, oksijen, fosfor, flor ve klor izotoplarini içerir. Bulus; burada tanimlandigi sekilde, örnek olarak 3H, 130 ve 140 gibi radyoaktif izotoplar halinde mevcut olan çesitli izotopik olarak isaretlenmis bilesikleri içerir. Bu tür izotopik olarak isaretlenmis bilesikler; ilaç ya da substrat doku dagilimi analizleri de dahil olmak üzere pozitron emisyon tomografisi (PET) ya da tek foton emisyonlu bilgisayarli tomografi (SPECT) gibi metabolik çalismalarda (140 ile), reaksiyon kinetik çalismalarinda (örnek olarak 2H ya da 3H ile), tespit ya da görüntüleme tekniklerinde ya da hastalarin radyoaktif tedavisinde faydalidir. Bilhassa, bir 18F ya da isaretlenmis bilesik, PET ya da SPECT çalismalari için özellikle arzu edilebilir. Bu bulusun izotopik olarak isaretlenmis bilesikleri genellikle izotopik olarak isaretlenmemis bir reaktif için kolaylikla temin edilebilen izotopik olarak isaretlenmis bir reaktifin substitüsyonu ile asagida tanimlanan semalarda ya da örneklerde ve preparasyonlarda açiklanan prosedürlerin yürütülmesi yoluyla hazirlanabilir.
Ayrica, daha agir izotoplar, özellikle döteryum (baska bir deyisle, 2H ya da D) ile substitüsyon; daha büyük metabolik stabilite, örnek olarak artan in vivo yarilanma süresi ya da azaltilmis dozaj gereksinimleri ya da terapötik indekste bir gelisimden elde edilen belirli terapötik avantajlari saglayabilir. Bu içerikte döteryumun, bir Formül (I) bilesiginin bir substitüenti olarak kabul edildigi anlasilmaktadir. Bu tür daha agir bir izotopun, spesifik olarak döteryumun konsantrasyonu, izotopik zenginlestirme faktörü yoluyla tanimlanabilir. Burada kullanildigi haliyle “izotopik zenginlestirme faktörü” terimi, belirtilen bir izotopun izotopik bollugu ile dogal bollugu arasindaki oran anlamina gelir.
Eger bu bulusun bir bilesigindeki bir substitüent, döteryumu ifade ediyorsa, bu tür bir bilesim; en azindan 3500 (belirtilen her döteryum atomunda %52,5 döteryum katilimi), ya da en azindan 6633,3ilük (%99,5 döteryum katilimi) belirtilen her döteryum atomu için bir izotopik zenginlestirme faktörüne sahiptir.
Formül I, II, III, IV ve V'in izotopik olarak isaretlenmis bilesikleri genellikle daha önce kullanilan isaretlenmemis reaktif yerine uygun bir izotopik olarak isaretlenmis reaktif kullanilarak ekli Orneklerde ve Proseslerde açiklananlara yakin prosesler vasitasiyla ya da teknikte uzman kisilerce bilinen geleneksel teknikler vasitasiyla hazirlanabilir.
Bulusa uygun olarak farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlar; kristalizasyon çözücüsünün, D20, ds-aseton, de-DMSO gibi izotopik olarak substitüsyonlu olabildigi bilesikleri içerir.
Bulusun bilesikleri, baska bir deyisle hidrojen baglari için donörler ve/veya akseptörler olarak islev görebilen gruplari içeren Formül l, II, lll, N ve V bilesikleri; uygun ko-kristal olusturucular ile birlikte ko-kristalleri olusturabilir. Bu ko-kristaller; bilinen ko-kristal olusturma prosedürleri ile Formül I, II, III, IV ve V bilesiklerinden hazirlanabilir. Bu tür prosedürler; kristalizasyon kosullari altinda ko-kristal Olusturucu ile Formül I, II, III, IV ve V bilesikleri çözeltisinde ögütme, isitma, birlikte süblimlesme, birlikte erime ya da temas etmeyi ve dolayisiyla olusturulan ko-kristallerin izole edilmesini içerir. Uygun ko-kristal ayrica bir Formül I, II, Ill, IV ve V bilesigini içeren ko-kristalleri de saglar.
Bu bulusun bilesik(ler)inin herhangi bir asimetrik atomu (örnegin, karbon ya da benzeri); rasemik or enantiyomerik olarak zenginlestirilmis, örnek olarak (R)-, (8)- ya da (R,S)- konfigürasyonunda mevcut olabilir. Belirli somut örneklerde, her asimetrik atom; (R)- ya da (8)- konfigürasyonunda en azindan %50 enantiyomerik asiri, en azindan %60 enantiyomerik asiri, en azindan %70 enantiyomerik asiri, en azindan %80 enantiyomerik asiri, en azindan %90 enantiyomerik asiri, en azindan %95 enantiyomerik asiri ya da en azindan %99 enantiyomerik asiriya sahiptir. Eger mümkünse, doymamis bagli atomlardaki substitüentler, cis- (2)- ya da trans- (E)- formunda mevcut olabilir.
Buna uygun olarak, burada kullanildigi haliyle bu bulusun bir bilesigi; olasi izomerler, rotamerler, atropizomerler, tautomerler ya da bunlarin karisimlarinin birinin formunda, örnek olarak, büyük ölçüde saf geometrik (cis ya da trans) izomerler, diastereomerler, optik izomerler (antipodlar), rasematlar ya da bunlarin karisimlari olarak olabilir.
Izomerlerin elde edilen her karisimi; bilesenlerin fizikokimyasal farkliliklara dayanarak, örnek olarak, kromatografi ve/veya fraksiyonel kristalizasyon vasitasiyla saf ya da büyük ölçüde saf geometrik ya da optik izomerler, diastereomerler, rasematlara ayrilabilir.
Nihai ürünlerin ya da ara ürünlerin elde edilen her rasemati; optik olarak aktif asit ya da baz ile elde edilen ve optik olarak aktif asidik ya da bazik bilesigi serbest birakan bunun diastereomerik tuzlarinin bilinen yöntemler ile, örnegin separasyon yoluyla optik antipodlara çözülebilir. Bilhassa, bir temel kisim böylelikle bu bulusun bilesiklerini, örnegin optik olarak aktif bir asit, örnegin tartarik asit, dibenzoil tartarik asit, diasetil tartarik asit, di-O,O°-p-t0luoil tartarik asit, mandelik asit, malik asit ya da kamfor-10- sülfonik asit ile olusturulan bir tuzun fraksiyonel kristalizasyonu yoluyla optik antipodlarina çözmek için kullanilabilir. Rasemik ürünler ayni zamanda kiral kromatografi, örnegin bir kiral adsorban kullanilarak yüksek basinçli sivi kromatografisi (HPLC) vasitasiyla da çözülebilir.
Farmakoloji ve Yararlilik Serbest formdaki ya da tuz formundaki Formül l, II, llI, N ve V bilesikleri; Örnegin sonraki bölümlerde saglandigi sekilde in vitro ve/veya in vivo testlerinde gösterildigi ve bu nedenle asagida açiklananlar gibi FXRInin modüle edilmesi yoluyla tedavi edilebilen bir bozuklugun tedavi edilmesinde kullanilmasi için gösterildigi sekilde degerli farmakolojik özellikleri, örnegin FXR modüle etme özelliklerini sergiler.
Bir alet bilesigi olarak birinci sentetik FXR Iigand GW4064tün gelisimi (Maloney et al., J. 22) ve yari sentetik suni safra asidi Iigand 6-alpha-etiI-CDCA'nin gelisimi ile, güçlü agonistler tarafindan FXR'nin süperstimulasyonunun etkileri analiz edilebilir. Her iki ligandin da safra kanali baglanmis hayvanlarda safra akisini indükledigi gösterilmistir.
Koleretik etkilere ek olarak, hepatoprotektif etkiler de ispat edilebilir (Pellicciari et al., J. 1687). Bu hepatoprotektif etki ayrica; Matriks Metalloproteinazlari, TIMP-1 ile 21nin Doku inhibitörlerinin resresyonu, hepatik stellat hücrelerindeki Matriks Metalloproteinaz 2'yi (MMP-2) çözen kollajen çökelmesinin indüksiyonu ve FXR agonistleri tarafindan her iki pro-fibrotik faktör olan alfa-kollajen mRNA ve Dönüstürücü büyüme faktörü beta (TGF- beta) mRNArnin daha sonraki redüksiyonundan kaynaklanan bir anti-fibrotik etkiyi de FXR*nin anti-fibrotik aktivitesi, PPARwnin indüksiyonu tarafindan en azindan kismen aracilik edilir, anti-fibrotik aktivite ile baska bir nükleer reseptör iliskilidir (Fiorucci et al., olarak, anti-kolestatik aktivite, hem safra kanali baglanmis hayvan modellerinde hem de östrojen kaynakli kolestazli hayvan modellerinde ispat edilmistir (Fiorucci et al., J.
Genetik çalismalar; kolestazin kalitsal formlarinda (Progresif Familyal Intrahepatik Kolestaz = PFIC, Tip l - lV), ya FXRinin kendisinin nükleer Iokalizasyonunun, FIC1 genindeki (PFIC Tip I'de, Byler Hastaligi olarak da adlandirilir) bir mutasyonun bir pompasini kodlayan FXR hedef geninin seviyelerinin indirgendigini (PFIC Tip Ill'te) ispat eder. Birlikte ele alindiginda, FXR baglayici bilesiklerinin, Primer biliyer siroz (PBC) ya da Primer sklerozan kolanjit (PSC) gibi kronik kolestatik durumlarinin terapötik rejimindeki önemli klinik faydasini ispat edecegi giderek artan bir kanit vardir (gözden geçirilen: Rizzo et al., Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5(3), Buna ek olarak, FXR; kolesterol safra taslari, Type II Diyabet, dislipidemiler ya da obezite gibi metabolik bozukluklar, Inflamatuvar Bagirsak Hastaliklari gibi kronik inflamatuvar hastaliklari ya da koleztazin kronik intrahepatik formlari ve diger birçok hastalik kadar farkli hastaliklarin tedavisi için ve etiyoloji ile iliskili olan birçok çesitli fizyolojik prosesin düzenlenmesine dahil gibi görünmektedir (Claudel et al., Arterioscler.
FXR ayni zamanda serum trigliseritlerinin bir anahtar düzenleyicisi oldugu da tarafindan aktivasyonunun, agirlikli olarak indirgenmis VLDL formundaki serum trigliseritlerinin önemli redüksiyonuna, ayni zamanda indirgenmis toplam serum kolesterolüne yol açtigini göstermektedir (Figge et al., J. Biol. Chem. 2004, 279(4), Ancak, serum trigliseritlerinin azalmasi bir bagimsiz bir etki degildir. Sentetik FXR agonist GW4064 ile db/db ya da ob/ob farelerinin tedavisi; serum trigliseritleri, toplam kolesterol, serbest yag asitleri ve 3-OH Bütirat gibi keton cisimlerinin isaretlenmis ve birlestirilmis redüksiyonuna yol açar. Buna ek olarak, FXR aktivasyonu, karaciger glukoneojenezinden glikoz çikisinin azalmasina, ancak karaciger glikojeninin konkominant artisina yol açan hepatositlerdeki intraselüler insülin sinyal yolu ile bag kurar. Hem insülin hassasiyeti hem de glikoz toleransi, FXR tedavisi tarafindan olumlu Bulusun bilesikleri ayni zamanda safra asidi malabsorpsiyonu (primer safra asidi ishali ve sekonder safra asidi ishali de dahil olmak üzere), safra reflü gastrit ve inflamatuvar bagirsak hastaliklarini (IBD) içeren ama bunlarla sinirli olmayan gastrointestinal hastaliklarin tedavi edilmesi için de faydalidir. Hastalarda asiri fekal safra asidi ekskresyonu ve ishale yol açan safra asidi malabsorpsiyonu; safra asidi sentezinin geri besleme düzenlemesinin, ilave safra asidi üretimine yol açmayi kestigi bir çevrim ile karakterize edilir. Safra asidi sentezinin geri besleme düzenlemesi, bir endokrin yolunun kontrolü altindadir, burada nükleer safra asidi reseptörü FXRinin aktivasyonu, kemirgenlerde fibroblast büyüme faktörü 15'in (FGF15) ya da insanlarda FGF19°un enterik ekspresyonunu indükler. Karacigerde, FGF15 ya da FGF19, safra asidi sentezini bastirmak için küçük heterodimer partnerinin FXR aracili ekspresyonu ile birlikte hareket Baska bir somut örnekte, bulusa göre bilesikler; toplam kolesterol seviyelerini düsürmek, LDL kolesterol seviyelerini düsürmek, VLDL kolesterol seviyelerini düsürmek, HDL kolesterol seviyelerini yükseltmek ve/veya trigliserit seviyelerini düsürmek de dahil olmak ancak bunlarla sinirli olmamak üzere lipid profillerini faydali bir sekilde degistirmek için faydalidir. Böylelikle, bu bulus; bu bulusun bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin ihtiyaç duyan bir denege tatbik edilmesini içeren dislipidemi ve dislipidemi ile iliskili hastaliklar gibi FXR aracili durumlarin tedavi edilmesi amaciyla bir yöntemde kullanilmasi için bulusa göre bilesikleri saglar.
Baska bir somut örnekte, bilesik ya da farmasötik bilesim; HDL kolesterolü yükseltmek, serum trigliseritlerini düsürmek, karaciger kolesterolünün safra asitlerine dönüsümünü arttirmak ve karacigerdeki VLDL ve diger Iipoproteinlerin temizlenmesini ve metabolik dönüsümünü arttirmak üzerine FXR'nin faydali etkisi ile iyilestirilebilen klinik olarak belirgin bir durum olarak hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi ve ateroskleroz gibi lipid ve Iipoprotein bozukluklarindan olusan gruptan seçilen bir hastaligin tedavi edilmesi için kullanilir.
Bir baska somut örnekte, bahsi geçen bilesik ya da farmasötik bilesim; FXR hedefli ilaçlarin birlestirilmis lipid düsürme, anti-kolestatik ve anti-fibrotik etkilerinin, karaciger yaglanmasi ile alkolsüz steatohepatit (NASH) gibi iliskili sendromlarin tedavi edilmesi için kullanilabildigi bir ilacin preparasyonu için ya da alkole bagli siroz ile ya da hepatitin viral kaynakli formlari ile iliskili olan kolestatik ve fibrotik etkilerinin tedavi edilmesi için kullanilir.
FXRinin ayni zamanda bagirsaktaki antibakteriyel savunmanin kontrolüne de dahil ve özellikle bakteriyel büyüme üzerinde FXR'nin kontrolünün etki alani oldugunun görülmesinden dolayi bagirsagin üst (ileal) kisminin etkilendigi (örnegin, ileal Crohn hastaligi) sekillerde Inflamatuvar Bagirsak Hastaliklarirnin (IBD) tedavisinde faydali bir etkiye sahip olabilir. lBD'de, adaptif immün yanitinin dezensitizasyonu, bagirsak immün sisteminde bir sekilde bozulur. Bakteriyel asiri büyüme daha sonra bir kronik inflamatuvar yanitin yerlesimine dogru bir nedensel tetikleyici olabilir. Bunun sonucu olarak, FXR kaynakli mekanizmalar tarafindan bakteriyel büyümenin azaltilmasi, akut inflamatuvar ataklarin önlenmesi için anahtar bir mekanizma olabilir. Böylelikle, bulus ayni zamanda formül (I)'e göre bir bilesim ya da Crohn hastaligi ya da ülseratif kolit gibi Inflamatuvar Bagirsak Hastaliklari ile iliskili bir hastaligin tedavi edilmesinde kullanilmasi için bahsi geçen bilesigi içeren bir farmasötik bilesim ile de ilgilidir. Bagirsak bariyer fonksiyonunun FXR aracili restorasyonu ile komensal olmayan bakteriyel yüklemede azalmanin, bakteriyel antijenlerin bagirsak immün sistemine maruz kalmasini azaltmada yardimci olduguna inanilmaktadir ve bu nedenle inflamatuvar yanitlari azaltabilir.
Bulus ayrica serum trigliseritlerin, kan sekerinin FXR aracili düsürülmesi ile artan insülin hassasiyeti ve FXR aracili agirlik kaybi yoluyla üstesinden gelinebilen metabolik sendrom (dislipidemiler, diyabet ve anormal derecede yüksek vücut kitle indeksinin birlestirilmis durumlari) gibi obezite ve iliskili hastaliklarin tedavi edilmesinde kullanilmasi için bir bilesik ya da farmasötik bilesim ile ilgilidir. Bu bulusun bilesikleri ya da farmasötik bilesimi ayni zamanda diyabetik nefropati, diyabetik retinopati ve Periferal Arteryel Oklüsif Hastaligi (PAOD) gibi Tip I ve Tip Il Diyabet'in klinik komplikasyonlarinin tedavi edilmesinde kullanilmasi için bir ilacin preparasyonunda da faydalidir.
Buna ek olarak, zorlanmis lipid ve spesifik olarak trigliserit akümülasyonu ve profibrotik yollarin daha sonraki aktivasyonundan ötürü organlarin kronik yaglanmasi ve fibrotik dejenerasyonundan kaynaklanan durumlar ve hastaliklar ayni zamanda bu bulusun bilesiklerinin ya da farmasötik bilesiminin uygulanmasi yoluyla da tedavi edilebilir. Bu tür durumlar ve hastaliklar; Alkolsüz Steatohepatit (NASH) ve kronik kolestatik durumlari, böbrekte glomerüloskleroz ve diyabetik nefropatiyi, gözde maküler dejenerasyon ve diyabetik retinopatiyi ve beyinde Alzheimer hastaligi ya da periferik sinir sisteminde diyabetik nöropatiler gibi nörodejeneratif hastaliklari kapsar.
Diger FXR aracili hastalik örnekleri; ilaca bagli safra kanali hasari, safra kanali obstrüksiyonu, safra taslari, kolelityaz, karaciger fibrozu, karaciger sirozu, alkole bagli siroz, dislipidemi, ateroskleroz, diyabet, diyabetik nefropati, kolit, yeni dogan sariligi, kernikterusun önlenmesi, vanooklusif hastalik, portal hipertansiyon, metabolik sendrom, hiperkolesterolemi, intestinal bakteriyel asiri büyüme, erektil disfonksiyon ve ekstrahepatik kolestaza yol açan diger FXR aracili durumlari içerir.
Uygulama ve Farmasötik bilesimler Baska bir bakis açisindan, bu bulus, bu bulusun bir bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren bir farmasötik bilesim saglar. Farmasötik bilesim; oral uygulama, parenteral uygulama ve rektal uygulama, vb gibi belirli uygulama sekilleri için formüle edilebilir. Ek olarak, bu bulusun farmasötik bilesimleri, bir kati formda (sinirlama olmaksizin kapsüller, tabletler, haplar, granüller, tozlar ya da supozituvarlar da dahil olmak üzere) ya da bir sivi formda (sinirlama olmaksizin çözeltiler, süspansiyonlar ya da emülsiyonlar da dahil olmak üzere) yapilabilir. Farmasötik bilesimler; sterilizasyon gibi geleneksel farmasötik islemlere tabi tutulabilir ve/veya hem geleneksel inert seyrelticiler, yaglayici maddeler ya da tamponlama maddeleri hem de koruyucu maddeler, stabilizörler, islatici maddeler, emülsifiye edici maddeler ve tamponlar, vb gibi adjuvanlari içerebilir.
Ozel bir somut örnekte, farmasötik bilesim, oral uygulama için formüle edilir. Tipik olarak, farmasötik bilesimler; asagidakiler ile birlikte etken madde içeren tabletler ya da jelatin kapsüllerdir a) seyrelticiler, örnegin, Iaktoz, dekstroz, sakaroz, mannitol, sorbitol, selüloz ve/veya b) yaglayici maddeler, örnegin, silika, talk, stearik asit, kendi magnezyum ya da kalsiyum tuzu ve/veya polietilenglikol; ayrica tabletler için c) baglayicilar, örnegin, magnezyum alüminyum silikat, nisasta kolasi, jelatin, kitre, metilselüloz, sodyum karboksimetilselüloz ve/veya polivinilpirolidon; arzu edildigi takdirde d) dagitici maddeler, örnegin, nisastalar, agar, aljinik asit ya da kendi sodyum tuzu ya da efervesan karisimlari; ve/veya e) absorbanlar, renklendiriciler, aromalar ve tatlandiricilar.
Tabletler, teknikte bilinen yöntemlere göre ya film kaplamali ya da enterik kaplamali olabilir.
Oral uygulama için uygun bilesimler; bulusun bir bilesiginin etkili bir miktarini tabletler, pastiller, sulu ya da yagli süspansiyonlar, dagilabilir tozlar ya da gran'üller, em'ulsiyon, sert ya da yumusak kapsüller ya da suruplar ya da iksirler seklinde içerir. Oral kullanima yönelik bilesimler, farmasötik bilesimlerin imalati için teknikte bilinen herhangi bir yönteme göre hazirlanir ve bu tur bilesimler; farmasötik olarak hos ve lezzetli preparasyonlari saglamak amaciyla tatlandirici ajanlar, aroma maddeleri, renklendirici maddeler ve koruyucu maddelerden olusan gruptan seçilen bir ya da daha fazla maddeyi içerebilir. Tabletler, etken maddeyi tabletlerin imalati için uygun olan toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ile karisim halinde içerebilir. Bu eksipiyanlar; örnek olarak, kalsiyum karbonat, sodyum karbonat, laktoz, kalsiyum fosfat ya da sodyum fosfat gibi inert seyrelticiler; gran'L'ile edici ve parçalayici maddeler, örnek olarak misir nisastasi ya da aljinik asit; baglayici maddeler, örnek olarak, nisasta, jelatin ya da akasya; ve yaglayici maddeler, örnek olarak magnezyum stearat, stearik asit ya da talktir. Tabletler; kaplanmaz ya da gastrointestinal kanaldaki disintegrasyonu ve absorpsiyonu geciktirmek için bilinen teknikler vasitasiyla kaplanir ve dolayisiyla uzun bir periyot boyunca sürekli bir etki saglar. Ornek olarak, gliseril monostearat ya da gliseril distearat gibi bir zaman geciktirme malzemesi kullanilabilir. Oral kullanim için formülasyonlar; etken maddenin, bir inert kati seyreltici, örnek olarak, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat ya da kaolin ile karistirildigi sert jelatin kapsüller olarak ya da etken maddenin, su ya da bir yag ortami, örnek olarak, yerfistigi yagi, sivi parafin ya da zeytin yagi ile karistirildigi yumusak jelatin kapsüller olarak sunulabilirler.
Belirli enjekte edilebilir bilesimler sulu izotonik çözeltiler ya da süspansiyonlardir ve supozituvarlar, yagli em'ülsiyonlar ya da süspansiyonlardan faydali bir sekilde hazirlanir.
Bahsi geçen bilesimler; sterilize edilebilirler ve/veya koruyucu, stabilize edici, islatici ya da em'ülsifiye edici maddeler, çözelti promotörleri, ozmotik basincin düzenlenmesi için tuzlar ve/veya tamponlar gibi adjuvanlari içerebilirler. Ek olarak, ayni zamanda diger terapötik olarak degerli maddeleri de içerebilirler. Bahsi geçen bilesimler; sirasiyla geleneksel karistirma, gran'üle etme ya da kaplama yöntemlerine göre hazirlanir ve etken maddenin yaklasik %O,1-75,ini içerir ya da yaklasik %1-50'sini içerir.
Transdermal uygulama için uygun bilesimler, uygun bir tasiyici ile bulusun bir bilesiginin etkili bir miktarini içerir. Transdermal dagitim için uygun tasiyicilar, konukçunun cildinden geçisi kolaylastirmak için absorbe edilebilir farmakolojik olarak kabul edilebilir çözücüler içerir. Ornek olarak, transdermal cihazlar; bir destek elemanini kapsayan bir bandaj, opsiyonel olarak tasiyicili bir bilesigi içeren bir rezervuar, opsiyonel olarak konukçunun cildinin bilesigini uzun bir zaman periyodu boyunca kontrollü ve önceden belirlenmis bir hizda dagitmak için bir hiz kontrol edici bariyer seklindedir ve araci cilde sabitlemek anlamina gelir.
Ornegin, cilde ya da gözlere topikal uygulama için uygun bilesimler; örnegin, aerosol ya da benzerinin dagitilmasi için sulu çözeltiler, süspansiyonlar, merhemler, kremler, jeller ya da püskürt'ulebilir form'ulasyonlari içerir. Bu tür topikal dagitim sistemleri bilhassa dermal uygulama için, örnegin cilt kanserinin tedavi edilmesi için, örnegin günes kremleri, Iosyonlar, spreyler ve benzerlerindeki profilaktik kullanim için uygun olacaktir.
Böylelikle teknikte iyi bilinen kozmetik formülasyonlari içeren topikal kullanim için özellikle uygundurlar. Bunlar; çözündürücüler, stabilizörler, tonisite arttirici maddeler, tamponlar ve koruyucu maddeleri içerebilir.
Burada kullanildigi haliyle, bir topikal uygulama ayni zamanda bir inhalasyon ya da intranazal bir uygulama ile de ilgili olabilir. Uygun bir itici gazin kullanilmasi ile ya da kullanilmadan, bir kuru toz solunum cihazindan bir kuru toz (ya tek basina bir karisim olarak, örnek olarak laktozlu bir kuru harman ya da örnek olarak fosfolipidler ile karistirilmis bir bilesen partikülü) ya da bir basinçli kap, pompa, sprey, atomizör ya da nebulizörden bir aerosol sprey sunumu seklinde rahatlikla dagitilabilir.
Bu bulusun bir bilesiginin topikal ya da transdermal uygulamasi için dozaj sekilleri; tozlar, spreyler, merhemler, macunlar, kremler, Iosyonlar, jeller, çözeltiler, yamalar ve inhalanlari içerir. Aktif bilesik; farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile ve arzu edilebilir olan herhangi koruyucu maddeler, tamponlar ya da itici gazlar ile steril kosullar altinda karistirilabilir.
Merhemler, macunlar, kremler ve jeller; bu bulusun bir aktif bilesigine ek olarak, hayvansal ve bitkisel yaglar, yaglar, vakslar, parafinler, nisasta, kitre, selüloz derivatives, polietilen glikoller, silikonlar, bentonitler, silisik asit, talk ve çinko oksit ya da bunlarin karisimlari gibi eksipiyanlari içerebilir.
Tozlar and spreyler; bu bulusun bir bilesigine ek olarak, laktoz, talk, silisik asit, alüminyum hidroksit, kalsiyum silikatlar ve poliamit tozu ya da bu maddelerin karisimlari gibi eksipiyanlari içerebilir. Spreyler ek olarak kloroflorohidrokarbonlar gibi geleneksel itici gazlar ile bütan ve propan gibi uçucu substit'üsyonsuz hidrokarbonlari içerebilir.
Transdermal yamalar, bu bulusun bir bilesiginin vücuda kontrollü dagitimini saglamada ilave avantaja sahiptirler. Bu tür dozaj sekilleri, uygun ortamdaki bilesigin çözülmesi ya da dagilmasi yoluyla yapilabilir. Absorpsiyon arttiricilar ayni zamanda bilesigin cilt üzerinden akmasini arttirmak için de kullanilabilir. Bu tür akis hizi, ya bir hiz kontrol edici membranin saglanmasi ya da bir polimer matrisindeki ya da jelindeki aktif bilesigin dagilmasi yoluyla kontrol edilebilir.
Oftalmik formülasyonlar, göz merhemleri, tozlar, çözeltiler ve benzerleri ayni zamanda bu bulusun kapsami dahilinde oldugu da düsünülmektedir.
Su, belirli bilesiklerin degradasyonunu hafifletebildiginden dolayi, bu bulus ayrica susuz farmasötik bilesimleri ve etken maddeler olarak bu bulusun bilesiklerini içeren dozaj sekillerini de saglar. Bu bulusun susuz farmasötik bilesimlerive dozaj sekilleri, katki maddelerini ve düsük nem ya da düsük rutubet kosullarini içeren susuz ya da düsük nem kullanilarak hazirlanabilir. Bir susuz farmasötik bilesim, susuz dogasini koruyacak sekilde hazirlanabilir ve saklanabilir. Buna uygun olarak, susuz bilesimler, uygun formüler kitlerin dahil edilebilecegi sekilde suya maruz kalmayi önlemek üzere bilinen malzemeler kullanilarak paketlenir. Uygun paketleme örnekleri; hermetik olarak sizdirmaz folyolari, plastikler, birim doz kaplari (örnegin, vialler), blister paketleri ve serit paketlerini içerir ama bunlarla sinirli degildir.
Bulus ayrica farmasötik bilesimleri ve bir etken madde olarak bu bulusun bilesiginin ayrismasi yoluyla hizi azaltan bir ya da daha fazla ajan içeren dozaj sekillerini saglar.
Burada “stabilizörler” olarak ifade edilen bu tür ajanlar; askorbik asit gibi antioksidanlar, pH tamponlari ya da tuz tamponlari, vb içerir ama bunlarla sinirli degildir.
Bu bulusun farmasötik bilesimi ya da kombinasyonu; yaklasik 50-70 kgylik bir denek için etken madde(ler)in yaklasik 1-1000 mgilik ya da etken maddelerin yaklasik 1-500 mg ya yaklasik 1-50 mgilik birim dozajda olabilir. Bir bilesigin, farmasötik bilesimin ya da bunlarin kombinasyonlarinin terapötik olarak etkili dozaji; tedavi edilen denegin cinsine, vücut agirligina, yasina ve bireysel durumuna, hastaliga ya da bozukluga ya da bunun siddetine baglidir. Siradan yetenekte bir hekim, klinisyen ya da veteriner; bir bozuklugun ya da hastaligin ilerleyisini önlemek, tedavi etmek ya da inhibe etmek için gerekli etken maddelerin her birinin etkili miktarini kolaylikla belirleyebilir.
Yukarida söz edilen dozaj özellikleri; faydali bir sekilde memeliler, örnegin, fareler, siçanlar, köpekler, maymunlar ya da izole organlar, dokular ve bunlarin preparasyonlari kullanilarak in vitro ve in vivo testlerinde ispat edilebilir. Bu bulusun bilesikleri; in vitroda çözeltiler, örnegin, sulu çözeltiler seklinde ve in vivoda ya örnegin bir süspansiyon olarak ya da sulu çözeltide enteral olarak, parenteral olarak, faydali bir sekilde intravenöz olarak uygulanabilir. In vitrodaki dozaj, yaklasik 10-3 molar ile 10-9 molar konsantrasyonlari arasinda bulunabilir. In vivoda terapötik olarak etkili bir miktar; tatbik sekline bagli olarak, yaklasik 0,1-500 mg/kg arasinda, ya da yaklasik 1-100 mg/kg arasinda bulunabilir.
Bu bulusun bilesigi; ya bir ya da daha fazla baska terapötik ajan ile eszamanli olarak ya da öncesinde ya da sonrasinda tatbik edilebilir. Bu bulusun bilesigi; ayni ya da farki tatbik sekli ile ayri ayri ya da diger ajanlar olarak ayni farmasötik bilesim ile birlikte tatbik edilebilir.
Somut bir örnekte, bulus; bir Formül l, Il, lll, IV ya da V bilesigini ve tedavide eszamanli, ayri ya da ardisik kullanilmasi için bir birlestirilmis preparasyon olarak en azindan bir baska terapötik ajani içeren bir ürünü saglar. Somut bir örnekte, tedavi, FXR tarafindan aracilik edilen bir hastaligin ya da durumun tedavisidir. Birlestirilmis bir preparasyon olarak saglanan ürünler; Formül I, ll, III, lV ya da V ile ayni terapötik bilesim ile birlikte diger terapötik ajan(lar)in bir bilesigini ve Formül l, Il, lll, IV ya da V ile ayri bir sekilde, örnegin bir kit seklinde diger terapötik ajan(lar)in bir bilesigini içeren bir bilesimi içerir.
Somut bir örnekte, bulus; Formül I, ll, Illi IV ya da V ile baska terapötik ajan(lar)in bir bilesigini içeren bir farmasötik bilesimi saglar. Bulusun; bir FXR agonisti ile tedaviye ikincil yagda çözgnen vitaminlerin olasi tüketiminin önlenmesine bir yardim olarak ursodeoksikolik asit gibi dogal olarak meydana gelen toksik olmayan safra asidi ile kombinasyonda bir Formül l, ll, III, IV ya da V bilesigini içeren bir farmasötik bilesim sagladigi düsünülmektedir. Buna uygun olarak, bulusun bilesikleri; ya ayri bir olusum olarak ya da Formül I, II, lll, IV ya da V ile dogal olarak meydana gelen safra asidinin bir bilesigini içeren bir tek formülasyon olarak dogal olarak meydana gelen toksik olmayan safra asidi ile es zamanli olarak tatbik edilebilir.
Opsiyonel olarak, farmasötik bilesim, yukarida açiklandigi sekilde bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içerebilir.
Somut bir örnekte, bulus, iki ya da daha fazla ayri farmasötik bilesim içeren bir kiti saglar, bunlarin en azindan biri; bir Formül I, II, III, IV ya da V bilesigini içerir. Somut bir örnekte, kit; bir kap, bölünmüs sise ya da bölünmüs folyopaketi gibi bahsi geçen bilesimleri ayri ayri tutmak için araçlari içerir. Bu tür bir kitin bir örnegi; tipik olarak tabletlerin, kapsüllerin ve benzerlerinin paketlenmesi için kullanildigi sekilde bir blister paketidir.
Bulusun kiti; Örnek olarak, oral ve parenteral gibi farkli dozaj sekillerinin tatbik edilmesi için, farkli dozaj araliklarinda ayri bilesimlerin tatbik edilmesi için ya da ayri bilesimlerin birbirine karsi titre edilmesi için kullanilabilir. Uygunluga yardimci olmak için, bulusun kiti tipik olarak tatbik için talimatlari içerir.
Bulusun kombinasyon tedavilerinde, bulusun bilesigi ve diger terap'otik ajan, ayni ya da farkli imalatçilar tarafindan imal edilebilir ve/veya formüle edilebilir. Dahasi, bulusun bilesigi ve diger terapotik, asagidaki sekillerle birlikte bir kombinasyon tedavisi haline getirilebilir: (i) kombinasyon ürününün hekimlere verilmesinden önce (örnegin, bulusun bilesigini ve diger terapotik ajani içeren bir kit durumunda); (ii) tatbik edilmesinden hemen önce hekimin kendisi tarafindan (ya da hekimin rehberligi altinda); (iii) örnegin, bulusun bilesiginin ve diger terapötik ajanin ardisik uygulamasi süresince hastanin kendisinde.
Buna uygun olarak, bulus; FXR tarafindan aracilik edilen bir hastaligin ya da durumun tedavi edilmesinde kullanilmasi için bir Formül l, Il, III, lV ya da V bilesigini saglar, burada ilaç, baska bir terapbtik ajanin tatbik edilmesi ya da birlikte tatbik edilmesi için hazirlanir. Bulus ayni zamanda FXR tarafindan aracilik edilen bir hastaligin ya da durumun bir tedavi yönteminde kullanilmasi için bir Formül l, II, Ill, lV ya da V bilesigini de saglar, burada Formül l, II, III, IV ya da V bilesigi; baska bir terapötik ajanin tatbik edilmesi ya da birlikte tatbik edilmesi için hazirlanir. Bulus ayni zamanda FXR tarafindan aracilik edilen bir hastaligin ya da durumun bir tedavi yönteminde kullanilmasi için baska bir terap'otik ajani da saglar, burada diger terapötik ajan; bir Formül I, Il, III, lV ya da V bilesiginin tatbik edilmesi ya da birlikte tatbik edilmesi için hazirlanir.
Bulus ayni zamanda FXR tarafindan aracilik edilen bir hastaligin ya da durumun tedavi edilmesinde kullanilmasi için bir Formül l, ll, III, lV ya da V bilesigini de saglar, burada hasta, baska bir terapötik ajan ile daha 'önce (örnegin, 24 saat içerisinde) tedavi edilmistir. Alternatif olarak, bulus, FXR tarafindan aracilik edilen bir hastaligin ya da durumun tedavi edilmesinde kullanilmasi için baska bir terap'otik ajani saglar, burada hasta, bir Formül I, II, III, lV ya da V bilesigi ile daha önce (örnegin, 24 saat içerisinde) tedavi edilmistir.
Ilave Somut 'Ornekler Bu bulus ayrica burada açiklanan ilave somut örnekleri de kapsar.
Somut Ornek 1. Formül (l)'e göre bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeridir, RO, Halka A ya da C1-6 alkil'dir; burada Halka A, aril; 1-3 N, 0 ya da 8 heteroatomlarini içeren 5-10 'üyeli heteroaril; ya da 03-7 sikloalkil'dir; ve bahsi geçen Halka A, substit'usyonsuz ya da R2 tarafindan her biri bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substitüsyonludur; Halka B, aril; 1-3 N. 0 ya da 8 heteroatomlarini içeren 5-10 'üyeli heteroaril; ya da Cs-7 sikloalkilidir; ve bahsi geçen Halka B, substit'usyonsuz ya da R2 tarafindan her biri bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'üent ile substitüsyonludur; x, (CR4R5)itir; Y; 0, (CR4R5) ya da *O(CR4R5)'tir, burada ""* Z halka atomlarini içeren halkaya Y*nin baglanma noktasini gösterir; 21, 22, Z3 ve Z4i'un her biri bagimsiz olarak -CR3- ya da -N-'dir; L1, *1-(CR4R5)1_2-'dir, burada "*1", L“in Niye baglanma noktasini gösterir; *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5) 'tir; burada "*2", L2'nin N'ye baglanma noktasini gösterir; L3, -C(O)-'dur; Rz'nin her biri bagimsiz olarak halo, C1_6 alkil ya da halo substitüsyonlu 01-5 alkil'dir; R3'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo ya da 01-5 alkil'dir; ve R, R4 ve R5 bagimsiz olarak hidrojen ya da C1-6 alkil'dir.
Somut Ornek 2. Somut örnek 1'e göre bir bilesik ya da bunun bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeridir, burada bilesik, asagidaki Formül (ll) tarafindan temsil edilir, z3~24 N/ RO, Halka A ya da 0145 alkil*dir; burada Halka A; fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ve Cs-? sikloalkiliden seçilir, bunlarin her biri, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan her biri bagimsiz olarak temsil edilen 1-3 substitüent ile substitüsyonludur, burada L3 ve R0, Halka A'nin ayni ya da farkli halka atomlarina baglanabilir; ve C1-6 alkil, opsiyonel olarak 1-2 C1-6 alkil ile substitüsyonludur; Halka B; fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1H-indolil ve 03-7 sikloalkil'den seçilir, bunlarin her biri, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan her biri bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substitüsyonludur; x, (CR4R5)'tir; Y; 0, (CR4R5) ya da *O(CR4R5)'tir, burada ""* Z halka atomlarini içeren halkaya Y'nin baglanma noktasini gösterir; 21, 22, 23 ve Z47'ün her biri bagimsiz olarak CR3 ya da N*dir; L1, -(CR4R5)1-2-,dir, C1_5 alkil'dir; R3'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo ya da 01-5 alkil'dir; R, R4 ve R5 bagimsiz olarak hidrojen ya da Cl-ö alkil'dir.
Somut Ornek 3. Somut 'örnek 1 ya da 2'ye göre bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeridir, burada RO, *3- CH2C(CH- ve *3-siklopropan-1,1-diil-'den seçilir, burada "*3", Ro'in L2rye baglanma noktasini gösterir.
Somut Ornek 4. Somut 'örnek 1 ya da ?ya göre bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeridir, burada bilesik, asagidaki Formül (III) tarafindan temsil edilir: 23` / / `N L1 z3~z4 N/ Halka A, fenil ya da piridil'dir, bunlarin her biri, substit'usyonsuz ya da R2 tarafindan her biri bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substituent ile substit'usyonludur; Halka B; fenil, piridil, 1H-ind0lil ve siklopentil'den seçilir, bunlarin her biri, substit'üsyonsuz ya da R2 tarafindan her biri bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'üent ile substitüsyonludur; L1, -(CR4R5)-'tir; (CH2)2O- ve *2-(CH2)2NH-'den seçilir; burada "*2". L2inin Niye baglanma noktasini gösterir; X, CH2'dir; Y; 0, CH2, C(CH3)2 ve *O-CH2'den seçilir, burada '*", Z halka atomlarini içeren halkaya Y'nin baglanma noktasini gösterir; 21, GR3 ya da N'dir; 22, CR3*t'L'ir; 23, CR3't'L'ir; Z4, CR3 ya da N,dir; ve R2'nin her biri bagimsiz olarak halo, metil ve triflorometil'den seçilir; R3'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo ya da 01-5 alkil'dir; ve R4 ve R5'in her biri bagimsiz olarak hidrojen ya da metil'dir.
Somut Ornek 5. Somut örnek 1 ila 4'ün herhangi birine göre bir bilesik ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeridir, burada Y, Somut Ornek 6. Somut örnek 1 ila 5*in herhangi birine göre bir bilesik ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeridir, burada L1, - CH2-'dir.
Somut Ornek 7. Somut örnek 1 ila ö'nin herhangi birine göre bir bilesik ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeridir, burada L2, L2inin N'ye baglanma noktasini gösterir.
Somut Ornek 8. Somut örnek 1 ila 6'nin herhangi birine göre bir bilesik ya da bunun farmas'ötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeridir, burada L2, *2-(CH2)-'dir.
Somut 'Ornek 9. Somut örnek 1 ila 8*in herhangi birine göre bir bilesik ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeridir, burada R2rnin her biri bagimsiz olarak floro ya da metil'dir.
Somut Ornek 10. Somut örnek 1 ila 9'un herhangi birine göre bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeridir, burada R3'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, floro, kloro ve metil'den seçilir.
Somut Ornek 11. Somut örnek 1 ila 9'un herhangi birine göre bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tautomeri ya da stereoizomeridir, burada 21; CH, CF, CCH3 ve N'den seçilir; 22; CH, CF, CCi ve CCH3*den seçilir; 23; CH, CF, CCi ve CCH3'den seçilir; ve 24, CH ya da N'dir.
Somut Ornek 12. Somut 'Örnek 1-11iin herhangi birine göre bir bilesigin ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyicinin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren bir farmas'otik bilesimdir.
Somut Ornek 13. Somut örnek 1-11iin herhangi birine göre bir bilesigin ve ikinci bir terapötik ajanin terap'otik olarak etkili bir miktarini içeren bir kombinasyon olup, kolestaz, intrahepatik kolestaz, 'östrojen kaynakli kolestaz,-ilaca bagli kolestaz, gebelik kolestazi, parenteral beslenme ile iliskili kolestaz, primer biliyer siroz (PBC), primer sklerozan kolanjit (PSC), progresif ailesel kolestaz (PFlC), alkolsüz yagli karaciger hastaligi (NAFLD), alkolsüz steatohepatit (NASH), ilaca bagli safra kanali hasari, safra taslari, karaciger sirozu, alkole bagli siroz, kistik fibroz, safra kanali obstrüksiyonu, kolelityaz, karaciger fibrozu, dislipidemi, ateroskleroz, diyabet, diyabetik nefropati, kolit, yeni dogan sariligi, kernikterusun Önlenmesi, vanooklusif hastalik, portal hipertansiyon, metabolik sendrom, hiperkolesterolemi, intestinal bakteriyel asiri büyüme ya da erektil disfonksiyon tedavisinde faydalidir.
Somut Ornek 14. Bundan muzdarip bir denekteki famesoid X reseptörleri (FXR) tarafindan aracilik edilen bir durumun tedavi edilmesi amaciyla bir yöntemde kullanilmasi için somut örnek 1-11iin herhangi birinin bir bilesigi olup, somut örnek 1- 11iin herhangi birinin bir bilesiginin ya da bunun farmasötik bilesiminin ve opsiyonel olarak ikinci bir terap'otik ajan ile kombinasyonda terapötik olarak etkili bir miktarinin bir denege tatbik edilmesini içerir.
Somut Ornek 15. Bir farmasötik bilesim olup, FXR tarafindan aracilik edilen bir durumun tedavi edilmesinde kullanilmasi için somut örnek 1-11'in herhangi birine göre bir bilesigi Somut Ornek 16. Bir Formül (VI) bilesigi olup Halka A, fenil ya da piridiltdir, bunlarin her biri, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan her biri bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substitüsyonludur; Halka B; fenil, piridil, 1H-indoIiI ve siklopentil'den seçilir, bunlarin her biri, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan her biri bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'üent ile substitüsyonludur; L1, -(CR4R5)-'tir; (CH2)2NH-'den seçilir; burada "*2", L2*nin N'ye baglanma noktasini gösterir; X, CH2'dir; Y; 0, CH2, C(CH3)2 ve *O-CH2'den seçilir, burada "*" Z halka atomlarini içeren halkaya Y'nin baglanma noktasini gösterir; z1, CR3 ya da Nidir; 22, CR3ltür; 23, CR3it'L'ir; z4, CR3 ya da N'dir; R2'nin her biri bagimsiz olarak halo, metil ve triflorometil'den seçilir; R3'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halo ya da C1_5 alkil'dir; R4 ve R5'in her biri bagimsiz olarak hidrojen ya da metil'dir; ve R6, C1_6 alkilidir.
Somut Ornek 17. Somut ornek 16iya göre bir bilesik olup, burada Y, Otdur.
Somut Ornek 18. Somut ornek 16rya göre bir bilesik olup, burada L1, -CH2-'dir.
Somut Ornek 19. Somut örnek 16'ya göre bir bilesik olup, burada L2; *2-(CH2)-, *2- CHQC(O)NH-, *2-(CH2)20- ve *2-(CH2)2NH-'den seçilir; burada "*2", L2=nin Niye baglanma noktasini gösterir; ve daha öncelikli olarak, burada L2, -CH2-'dir.
Somut Ornek 20. Somut örnek 16'ya göre bir bilesik olup, burada R2rnin her biri bagimsiz olarak floro ya da metilrdir.
Somut `Ornek 21. Somut 'örnek 16'ya göre bir bilesik olup, burada R3iün her biri bagimsiz olarak hidrojen, floro, kloro ve metil'den seçilir. c]pirazol-3-karboksamid0) asetamido)benzoik asidin bir kristalin formunun hazirlanmasi için bir yöntem olup, bir metanolzdiklorometan ç'ozücü (hacimce 1:1) gibi bir çözücüdeki 1,4-dihidrokromeno[4,3-C]pirazoI-3-karboksamido) asetamido)benzoik asidin reaksiyon verme adimini içerir.
Somut Ornek 23. Somut ornek 22=ye göre üretilen 4-floro-3-(2-(8-floro-N-(3-florobenzil)- 1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3- c]pirazol-3-karboksamido) asetamido)benzoik asidin bir kristalin formudur; ve daha öncelikli olarak, burada bahsi geçen kristalin formu, diferansiyel tarama kalorimetrisi yoluyla belirlendigi sekilde yaklasik 125 °Crlik bir erime noktasina sahiptir.
C]pirazol-3-karboksamido) asetamido)benzoik asidin bir kristalin formunun hazirlanmasi için bir yöntem olup, asagidaki adimlari içerir: (i) metanol gibi bir çözücüdeki 4-floro-3- asetamido)benzoik asidin sulu L-arginin ile reaksiyon vermesi; ve (ii) opsiyonel olarak, bir asetonitril: metanol çözücü (hacimce 21) gibi bir çözücüde (l)'den elde edilen katinin ayrica kristalize edilmesi. metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3- c]pirazol-3-karboksamido) asetamido)benzoik asidin bir kristalin formudur; ve daha öncelikli olarak, burada bahsi geçen kristalin formu, diferansiyel tarama kalorimetrisi yoluyla belirlendigi sekilde yaklasik 206 °Crlik bir erime noktasina sahiptir. c]pirazol-3-karboksamido) asetamido)benzoik asidin bir kristalin formunun hazirlanmasi için bir yöntem olup, asagidaki adimlari içerir: (i) metanol gibi bir çözücüdeki 4-floro-3- asetamido)benzoik asidin sulu L-Iizin ile reaksiyon vermesi; ve (ii) opsiyonel olarak, asetonitril gibi bir çözücüde (i)'de elde edilen katinin ayrica kristalize edilmesi. 1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3- c]pirazol-3-karboksamido) asetamido)benzoik asidin bir kristalin formudur.
C]pirazol-3-karboksamido)etil)amino)benzoik asidin bir kristalin formunun hazirlanmasi için bir yöntem olup, metanol gibi bir çözücüdeki 2-amino-2-hidroksimetiI-propan-1,3-di0l karboksamid0)etil)amino)benzoik asidin reaksiyon verme adimini içerir. kristalin formudur; ve daha öncelikli olarak, burada bahsi geçen kristalin formu, diferansiyel tarama kalorimetrisi yoluyla belirlendigi sekilde yaklasik 160 “C'Iik bir erime noktasina sahiptir.
C]pirazoI-3-karboksamido)etil)amino)benzoik asidin bir kristalin formunun hazirlanmasi için bir yöntem olup, asagidaki adimlari içerir: (i) metanol gibi bir çözücüdeki 4-fl0ro-3- ((2-(8-floro-N-(3-florobenzil)-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamid0)etil)amino)benzoik asidin sulu L-arginin ile reaksiyon vermesi; ve (ii) opsiyonel olarak, asetonitril gibi bir çözücüde (I),den elde edilen katinin ayrica kristalize edilmesi. 1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3- c]pirazoI-3-karb0ksamido)etil)amin0)benzoik asidin bir kristalin formudur; ve daha öncelikli olarak, burada bahsi geçen kristalin formu, diferansiyel tarama kalorimetrisi yoluyla belirlendigi sekilde yaklasik 161 °Crlik bir erime noktasina sahiptir.
C]pirazol-3-karboksamido)asetamido)benzoik asidin bir kristalin formunun hazirlanmasi için bir yöntem olup, metanol gibi bir çözücüdeki 4- floro-3-(2-(8-floro-N-(2-florobenzil)-1- metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karboksamIdo)asetamido)benzoik asidin sulu L-arginin ile reaksiyon verme adimini içerir. 1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3- c]pirazoI-3-karboksamid0)asetamido)benzoik asidin bir kristalin formudur; ve daha öncelikli olarak, burada bahsi geçen kristalin formu, diferansiyel tarama kalorimetrisi yoluyla belirlendigi sekilde yaklasik 206 cCrlik bir erime noktasina sahiptir.
C]pirazol-3-karboksamido)asetamido)benzoik asidin bir kristalin formunun hazirlanmasi için bir yöntem olup, asagidaki adimlari içerir: (i) metanol gibi bir çözücüdeki 4- floro-3- (2-(8-floro-N-(2-florobenzil)-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3- karboksamido)asetamido)benzoik asidin sulu sodyum hidroksit ile reaksiyon vermesi; ve (ii) opsiyonel olarak, asetonitril gibi bir çözücüde (I)'de elde edilen katinin ayrica kristalize edilmesi. metiI-1,4-dihidr0kromeno[4,3- c]pirazoI-3-karboksamido)asetamido)benzoik asidin bir kristalin formudur; ve daha 'öncelikli olarak, burada bahsi geçen kristalin formu, diferansiyel tarama kalorimetrisi yoluyla belirlendigi sekilde yaklasik 161 “Crlik bir erime noktasina sahiptir. karboksamido)metil)benzoik asidin bir kristalin formunun hazirlanmasi için bir yöntem olup, metanol gibi bir çözücüdeki 2-amino-2-hidroksimetiI-propan-1,3-diol ile 4-((N- benzil-8-kloro-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karboksamido)metil)benzoik asidin reaksiyon verme adimini içerir. dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)metil)benzoik asidin bir kristalin formudur; ve daha öncelikli olarak, burada bahsi geçen kristalin formu, diferansiyel tarama kalorimetrisi yoluyla belirlendigi sekilde yaklasik 195,6 @lik bir erime noktasina sahiptir. karboksamid0)metil)benzoik asidin bir kristalin formunun hazirlanmasi için bir yöntem olup, asagidaki adimlari içerir: (i) aseton gibi bir çözücüde 4-((N-benzil-8- kloro-1-metil- 1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karb0ksamid0)metil)benzoik asidin sulu meglumin ile reaksiyon vermesi; ve (ii) opsiyonel olarak, 60-90 cC araliginda (örnegin, yaklasik 80 Somut Ornek 39. Somut Örnek 38re göre üretilen 4-((N-benziI-8-kloro-1-metiI-1,4- dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)metil)benzoik asidin bir kristalin formu olup, adim (i), diferansiyel tarama kalorimetrisi yoluyla belirlendigi sekilde yaklasik 71 °C'Iik bir dehidrasyon noktasina sahiptir; ya da diferansiyel tarama kalorimetrisi yoluyla belirlendigi sekilde yaklasik 'de ayri isitmaya göre elde edilir. karboksamido)metil)benzoik asidin bir kristalin formunun hazirlanmasi için bir yöntem olup, asagidaki adimlari içerir: (i) metanol gibi bir çözücüdeki 4-((N-benzIl-8- klor0-1- metiI-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazoI-3-karboksamid0)metil)benzoik asit ile megluminiin reaksiyon vermesi; ve (ii) ayrica 60-90 “C araliginda bir sicaklikta reaktanlarin isitilmasini içerir.
Somut Ornek 41. Somut ornek 40,a göre üretilen 4-((N-benzil-8-kloro-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karb0ksamid0)metil)benzoik asidin bir kristalin formudur; ve daha öncelikli olarak, burada kristalin formu, diferansiyel tarama kalorimetrisi yoluyla belirlendigi sekilde yaklasik 180,6 “Olik bir erime noktasina sahiptir.
Bulusun Bilesiklerinin Yapimi için Prosesler Bu bulusun bilesikleri, asagidaki semalarda ya da Orneklerde açiklanan yollar vasitasiyla hazirlanabilir. Burada açiklanan tüm yöntemler, burada aksi belirtilmedigi sürece ya da açik bir sekilde içerik ile çelismeyen herhangi bir uygun düzende gerçeklestirilebilir.
Formül (i) bilesikleri; L1'in metil, L2'nin *2-CH2C(O)NH-, L3'ün C(O) ve Roun Halka A oldugu durumda, Sema 15e göre hazirlanabilir: W &H Q 1) HATU DIEA ”N NJN COOMe_" (go Formül (i) bilesikleri; L1'in metil, L2'nin *2-CHQC(O)NH-, L3'ün C(O) ve RO'in Halka A oldugu durumda, Sema 2iye göre hazirlanabilir: Z'a N/\ 1) HATU. DIEA / 2) KOH N/N N Formül (l) bilesikleri; L1›in metil, L2'nin *2-(CH2)2NH-, L3'ün C(O) ve ROiin Halka A oldugu durumda, Sema 3'e göre hazirlanabilir: 2' Y 0 @COOH 237W + N,\/r\ OMe 1JHATU DlEA 2 (VI) (Vllc) HZW( \ Sema 3 Form'ul (I) bilesikleri; L1›in metil, L2rnin *2-(CH2)20-, L3'ün C(O) ve RO'in Halka A oldugu durumda, Sema 4,3 göre hazirlanabilir: 4 / OMe (VIId) WC" EOHO DIAD THF PPh, 002Me KOH (sulu). 2 2.3 ` O Z221/ Y'x Formül (l) bilesikleri; L1'in metil, L2'nin *2-CH2C(O)NH-, L3,'un C(O) ve Ro'in C1_6 alkil oldugu durumda, Sema 5'e göre hazirlanabilir: .51 ww Oksamkiorür- FI` \ 0/ L__'OH 21.2 rN\/\LOH HzN-R'J_C02Et ZZ, \ (N) LIOH Z; /Z\ \ \)\\ llATurDiEA z'gz 3 THF'N'GOH“H20 212( Y ,x ( i?“ R%30 Et `C02H Formül (i) bilesikleri; L1'in metil, L2'nin *2-(CH2)-C(O)NH(CH2), L3›i'm C(O) ve RO'in Halka A oldugu durumda, Sema ölye göre hazirlanabilir: 12` \ NH CH RÜCO Et z/Z\ \ z“3 \ ufo** 2-( 2)- - 2 N NH 2`i , ,x r .I 22 / ,x 21 Y ( HA U D'EA `z' Y r \\Rü.cozEi THFrMeOH/Hp L'OH 2.; Mßwk örneklerin herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Genel olarak, trisiklik çekirdek (VI), HATU gibi uygun bir amit baglama ajaninin kullanilmasi ile ya da kullanilmadan bir amit yan zincirine (Vlla, Vllb, Vllc, Vlld ya da Vlle) akupledir; bunu takiben Formül (l) bilesigini saglamak 'üzere hidrolize tabi tutulur.
Yukaridaki Sema 1-5'in her birinde, trisiklik çekirdek (VI), Sema 7'ye göre hazirlanabilir, burada X, Y, 21, 22, 23 ve 24, yukaridaki somut örneklerin herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Tipik durumlar; infra, etil 2-(6-kloro-4-oksokr0man-3-il)-2-oksoasetat 1-metiI-1,4-dihidrokromen0[4,3-C]pirazoI-S-karboksilik asit (l-4) sentezinde ispat edilir. /1 /` Y NxN Oli /nî' \ `x NaHMDS /Hî' \ `x o CHsNHNHz \ 2* dietil oksalat 2 051 Yukaridaki Sema 11de, amit yan zinciri (Vlla), Sema 8'e göre hazirlanabilir, burada A ve B, yukaridaki somut örneklerin herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Tipik durumlar, infra, metil 4-fl0ro- 3-(2-((3-fl0r0benzil)amino) asetamido)benzoat (I-16) sentezinde ispat O P' HN/lk/Br °/\NH2 ' DlEA.CH2CI2 COOMe v<2czo3 DMF @mom Yukaridaki Sema 2'de, amit yan zinciri (Vllb), Sema 9'a göre hazirlanabilir, burada A ve B, yukaridaki somut örneklerin herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Tipik durumlar, infra, metil 4-((benzilamino)metil)benzoat (l-23) sentezinde ispat edilir. 4 COOMe _› Yukaridaki Sema 3*te, amit yan zinciri (Vllc), Sema 10ia göre hazirlanabilir, burada A ve B, yukaridaki somut örneklerin herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Tipik durumlar; infra, metil 3-((2-((tert- bütoksikarbonil)amin0)etil) amino)-4-fl0robenzoat (l-44), metil 3- etil)amin0)benzoat (I-4ß) sentezinde ispat edilir.
HGN MeOHIACOH/NaCNBHg, n 4 \ OMe BocHN/V @Lom OWNHBOC TFAICHZCI2 H2N/\/N\®)LOMB ./\H/\/ \®)LOM8 NaBH4.MeOH Yukaridaki Sema 4'de, amit yari zinciri (Vlld), Sema 11'e göre hazirlanabilir, burada A ve B, yukaridaki somut örneklerin herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Tipik durumlar, infra, 2-((2-flor0benzil)amino)etan0l (l-72) sentezinde ispat edilir.
CHO NaCNBH3 H ACOH, MeOH Her reaksiyon adimi, teknikte uzman kisilerce bilinen bir biçimde yürütülebilir. Ornek olarak, bir reaksiyon, uygun bir çözücü ya da seyrelticinin ya da bunlarin karisiminin varliginda yürütülebilir. Bir reaksiyon ayni zamanda gerekirse, örnegin yaklasik olarak - cC ila yaklasik olarak 150 °C'Iik bir sicaklik araliginda sogutma ya da isitma ile bir asit ya da baz varliginda da yürütülebilir. Belirli örneklerde, bir reaksiyon, yaklasik olarak 0 °C ila 100 (@lik bir sicaklik arali ginda ve daha öncelikli olarak, oda sicakligi ila yaklasik olarak 80 °Cilik bir sicaklik araliginda, bir açik ya da kapali reaksiyon kabinda ve/veya bir inert gaz, örnek olarak azot atmosferinde yürütülür.
Bulus ayni zamanda prosesin herhangi bir asamasinda bir ara ürün olarak elde edilebilen bir bilesigin, bir baslangiç malzemesi olarak kullanildigi ve kalan proses adimlarinin yürütüldügü ya da bir baslangiç malzemesinin, reaksiyon kosullari altinda olusturuldugu ya da bir türev formunda, örnek olarak bir koruyucu formunda ya da bir tuz formunda kullanildigi proses sekilleri ile de ilgilidir ya da bulusa göre proses vasitasiyla elde edilebilen bir bilesik proses kosullari altinda üretilir ve in situda islenir.
Bulusun bilesikleri ve ara ürünler ayni zamanda teknikte uzman kisilerce genel olarak bilinen yöntemlere göre birbirine dönüstürülebilir. Ara ürünler ve nihai ürünler; islenebilir ve/veya standart yöntemlere göre, örnegin kromatografik yöntemler, dagilim yöntemleri, (yeniden) kristalizasyon ve benzerleri kullanilarak saflastirilabilir.
Açiklanan reaksiyonlarda, reaktif fonksiyonel gruplar, örnek olarak, amino, imino, tiyo ya da karboksi gruplari; nihai üründe arzu edildiklerinde, reaksiyonlardaki istenmeyen katilimdan kaçinmak için korunabilir. Koruyucu gruplarin bir karakteristigi; örnek olarak solvoliz, redüksiyon, fotoliz yoluyla ya da alternatif olarak fizyolojik kosullar altinda (örnegin, enzimatik klevaj yoluyla) kolaylikla giderilebilmeleridir (baska bir deyisle, istenmeyen ikincil reaksiyonlar olusmadan). Geleneksel koruyucu gruplar, standart uygulamaya uygun olarak kullanilabilir (örnegin bakiniz, T.W. Greene and P. G. M.
Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry," 4th Ed., Wiley-Interscience, 2006 ve bunun sonraki versiyonlari).
Burada bahsedilmeden önceki ve sonraki yukarida adi geçen tüm proses adimlari; katalizörlerin, kondanse ya da n'otralize edici ajanlarin, örnek olarak, katyon degistiriciler gibi iyon degistiricilerin yoklugunda ya da varliginda onlari kullanan ve çözen reaktiflere karsi inert olan çözücüler ya da seyrelticiler de dahil olmak üzere çözücülerin ya da seyrelticilerin yoklugunda ya da alisildigi gibi varliginda spesifik olarak bahsedilenleri içeren, reaksiyonun ve/veya indirgenmis reaktanlarin dogasina bagli olarak, 'örnegin H+ formunda, normal ya da yüksek sicaklikta, 'örnek olarak yaklasik -100 “C ila yaklasik 190 cCrlik bir sicaklik araliginda, örnek olarak, yaklasik olarak -80 °C ila yakla sik olarak sicakliginda, atmosfer basinci altinda ya da kapali bir kapta, uygun basinç altinda ve/veya bir inert atmosferde, örnek olarak bir argon ya da azot atmosferi altinda, teknikte uzman kisilerce bilinen reaksiyon kosullari altinda yürütülebilir.
Tüm reaksiyon asamalarinda, olusturulan izomerlerin karisimlari; tekil izomerler, Örnek olarak diastereoizomerler ya da enantiyomerler, haline ya da izomerlerin arzu edilen karisimlari, Örnek olarak rasematlar ya da diastereoizomerlerin karisimlari haline ayrilabilir. Bulusa göre elde edilebilir olan izomerlerin karisimlari, teknikte uzman kisilerce bilinen bir biçimde tekil izomerler haline ayrilabilir; diastereoizomerler; 'örnek olarak polifazik çözücü karisimlari arasindaki bölümleme ve/veya örnek olarak silika jel üzerinde kromatografik separasyon yoluyla ya da örnegin bir ters fazli kolon üzerinde orta basinçli sivi kromatografisi yoluyla ayrilabilir ve rasematlar; örnek olarak, elde edilebilir sekilde optik olarak saf tuz olusturan reaktifler ile tuzlarin formasyonu ve diastereoizomerlerin karisiminin separasyonu yoluyla, örnek olarak fraksiyonel kristalizasyon vasitasiyla ya da optik olarak aktif kolon malzemeleri üzerinde kromatografi yoluyla ayrilabilir.
Herhangi bir özel reaksiyon için uygun çözücülerin seçilebildigi çözücüler; proseslerin açiklamasinda aksi belirtilmedigi sürece, 'Özel olarak bahsedilenleri ya da örnek olarak su, düsük alkil-düsük alkanoatlar gibi esterler, 'örnek olarak etil asetat, alifatik eterler gibi eterler, 'örnek olarak dietil eter ya da siklik eterler, örnek olarak tetrahidrofuran ya da dioksan, benzen ya da toluen gibi sivi aromatk hidrokarbonlar, metanol, etanol ya da 1- ya da 2- propanol gibi alkoller, asetonitril gibi nitriller, metilen klorür ya da kloroform gibi halojenli hidrokarbonlar, dimetilformamit ya da dimetil asetamit gibi asit amitler, heterosiklik ya da heteroaromatik azot bazlari gibi bazlar, örnek olarak piridin ya da N- metilpirolidin-2-on, düsük alkanoik asit anhidritleri gibi karboksilik asit anhidritler, 'Örnek olarak asetik anhidrit, siklohekzan, hekzan ya da izopentan, metilsiklohekzan ya da bu çözücülerin karisimlari gibi siklik, lineer ya da dallanmis hidrokarbonlar, örnek olarak sulu çözeltileri içerir. Bu tür çözücü karisimlari ayni zamanda örnek olarak kromatografi ya da bölümleme yoluyla da çalisabilir.
Bu bulusun bilesikleri, ya serbest formda ya da bunun bir tuzu olarak elde edilir. Bir bazik grup ile bir asit grubunun her ikisi ayni molekülde mevcut oldugunda, bu bulusun bilesikleri ayni zamanda iç tuzlari, örnegin zwitteriyonik moleküllerini de olusturabilir.
Birçok durumda, bu bulusun bilesikleri, amino ve/veya karboksil gruplarinin ya da buna benzer gruplarin varligindan dolayi asit ve/veya baz tuzlarinin olusturabilir. Burada kullanildigi haliyle, “tuz” ya da “tuzlar” terimleri, bulusun bir bilesiginin bir asit ilave ya da baz ilave tuzunu ifade eder. “Tuzlar” bilhassa “farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar”dir. “Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar” terimi; bu bulusun bilesiklerinin biyolojik etkinligini ve özelliklerini sürdüren ve tipik olarak biyolojik olmayan ya da aksi durumda arzu edilir olmayan tuzlari ifade eder.
En azindan bir tuz olusturucu gruba sahip olan bu bulusun bilesiklerinin tuzlari, teknikte uzman kisilerce bilinen bir sekilde hazirlanabilir. Ornek olarak, asit gruplarina sahip olan bu bulusun bilesiklerinin tuzlari; uygun organik karboksilik asitlerin alkali metal tuzlari gibi metal bilesikleri ile bilesiklerin tedavi edilmesi yoluyla olusturulabilir, örnegin tercihen kullanilan tuz olusturucu ajanin stokiyometrik miktarlari ya da sadece küçük bir asirisi, ilgili kalsiyum bilesikleri ile ya da amonyak ya da uygun bir organik amin ile sodyum ya da potasyum hidroksit, karbonat ya da hidrojen karbonat gibi ilgili hidroksitler, karbonatler ya da hidrojen karbonatlar gibi organik alkali metal ya da toprak alkali metal bilesikleri ile 2-etilhekzanoik asidin sodyum tuzu. Bu bulusun bilesiklerinin asit ilave tuzlari; geleneksel bir biçimde, örnegin bilesiklerin, bir asit ya da uygun bir anyon degisim reaktifi ile islenmesi yoluyla elde edilir. Bu bulusun asit ve baz olusturucu gruplari, örnegin bir serbest karboksi grubu ve bir serbest amino grubu içeren bilesiklerinin iç tuzlari; örnegin asit ilave tuzlari gibi tuzlarinin örnegin zayif bazlar ile izoelektrik noktasina nötralizasyonu yoluyla ya da iyon degistiriciler ile muamele edilmesi yoluyla olusturulabilir. Tuzlar, teknikte uzman kisilerce bilinen yöntemlere uygun olarak serbest bilesikler haline dönüstürülebilir. Metal ve amonyum tuzlari; örnek olarak, uygun asitler ve asit ilave tuzlari ile muamele edilerek, örnek olarak uygun bir bazik ajan ile muamele edilerek dönüstürülebilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilave tuzlari; inorganik asitler ve organik asitler, örnegin, asetat, aspartat, benzoat, besilat, bromür/hidrobromür, bikarbonat/karbonat, bisülfat/sülfat, kamforsülfonat, klorür/hidroklorür, kloroteofilinat, sitrat, etandisülfonat, fumarat, gluseptat, glukonat, glukuronat, hippurat, hidroiyodür/Iyodür, izetiyonat, laktat, laktobiyonat, Iaurilsülfat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metilsülfat, naftoat, napsilat, nikotinat, nitrat, oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrojen fosfat/dihidrojen fosfat, poligalakturonat, propiyonat, stearat, süksinat, sülfosalisilat, tartrat, tosilat ve trifloroasetat tuzlari ile olusturulabilir.
Tuzlarin türetilebildigi inorganik asitler; örnek olaraki hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit ve benzerlerini içerir.
Tuzlarin türetilebildigi organik asitler; örnek olarak, asetik asit, propiyonik asit, glikolik asit, oksalik asit, maleik asit, malonik asit, süksinik asit, fumarik asit, tartarik asit, sitrik asit, benzoik asit, mandelik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, toluensülfonik asit, sülfosalisilik asit ve benzerlerini içerir. Farmasötik olarak kabul edilebilir baz ilave tuzlari, inorganik ve organik bazlar ile olusturulabilir.
Tuzlarin türetilebildigi inorganik bazlar; örnek olarak, periyodik tablonun l ila XII kolonlarindan elde edilen amonyum tuzlari ve metallerini içerir. Ozel somut örneklerde, tuzlar; sodyum, potasyum, amonyum, kalsiyum, magnezyum, demir, gümüs, çinko ve bakirdan türetilir; özellikle uygun tuzlar; amonyum, potasyum, sodyum, kalsiyum ve magnezyum tuzlarini içerir.
Tuzlarin türetilebildigi organik bazlar; örnek olarak, primer, sekonder ve tersiyer aminler, dogal olarak meydana gelen substitüsyonlu aminler, siklik aminler, bazik iyon degistirici reçineler ve benzerlerini içeren substitüsyonlu aminleri içerir. Belirli organik aminler; izopropilamin, benzatin, kolinat, dietanolamin, dietilamin, Iizin, meglumin, piperazin ve trometamin içerir.
Diger farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar; L-arginin, TRIS (2-amino-2-hidroksimetil- 1,3- propandiol), adipik asit (adipat), L-askorbik asit (askorbat), kaprik asit (kaprat), sebasik asit (sebasat), 1-hidroksi- 2-naft0ik asit (ksinafoat), L-glutamik asit (glutamat), glutarik asit (glutarat), trifenilasetik asit (trifenatat) ve galaktarik asit/musik asitrten (mukat) türetilebilir.
Bu bulusun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari; geleneksel kimyasal yöntemler vasitasiyla bir ana bilesik, bir bazik ya da asidik kisimdan sentezlenebilir. Genel olarak, bu tür tuzlar; uygun bir bazin stokiyometrik bir miktari ile bu bilesiklerin (Na, Ca, Mg ya da K hidroksit, karbonat, bikarbonat ya da benzeri gibi) serbest asit formlarinin reaksiyon vermesi yoluyla ya da uygun bir asidin stokiyometrik bir miktari ile bu bilesiklerin serbest baz formlarinin reaksiyon vermesi yoluyla hazirlanabilir. Bu tür reaksiyonlar; tipik olarak suda ya da bir organik çözücüde ya da ikisinin bir karisiminda yürütülür. Genel olarak, eter, etil asetat, etanol, izopropanol ya da asetonitril gibi susuz ortamin kullanilmasi, uygulanabilir oldugunda arzu edilir. Uygun ilave tuzlarin listeleri; örnegin, "Remingtonz The Science and Practice of Pharmacy," Zist Ed., Pharmaceutical Press 2011rde; ve "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use“ by Stahl and Wermuth'da (2nd Rev. Ed., Wiley-VCH 2011, ve bunun sonraki versiyonlari) bulunabilir.
Bu açiklama ayni zamanda bu bulusun bilesiklerini in vivoda dönüstüren bu bulusun bilesiklerinin ön ilaçlarini da açiklar. Bir ön ilaç; hidroliz, metabolizma ve benzeri gibi in vivo fizyolojik etkinin bir ön ilacin bir denege tatbik edilmesini takiben bu bulusun bir bilesigi üzerinden kimyasal olarak modifiye edilen aktif ya da aktif olmayan bir bilesiktir.
On ilaçlarin yapimi ve kullanimina dahil edilen uygunluk ve teknikler, teknikte uzman kisiler tarafindan iyi bilinmektedir. On ilaçlar, biyoprekürsör ön ilaçlar ve tasiyici ilaçlar olarak iki özel olmayan kategoriye kavramsal olarak bölünebilir. (Bakiniz, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001, ve bunun sonraki vesiyonlari). Genel olarak, biyoprekürsör ön ilaçlar; aktif olmayan ya da bir ya da daha fazla koruyucu grup içeren ilgili aktif ilaç bilesigine nazaran düsük aktiviteye sahip olan bilesiklerdir ve metabolizma ya da solvoliz tarafindan aktif bir forma dönüstürülür. Hem aktif ilaç formu hem de serbest birakilmis herhangi metabolik ürünler kabul edilebilir sekilde düsük toksisiteye sahip olmalidir.
Tasiyici ön ilaçlar; bir tasiyici kismi içeren, örnegin, alimi gelistiren ve/veya etki alan(lar)ina yerel olarak tasinan ilaç bilesikleridir. Bu tür bir tasiyici ön ilaç için arzu edilir bir sekilde, ilaç kismi ile tasima kismi arasindaki baglanti bir kovalent bagdir, bir ön ilaç, pasiftir ya da ilaç bilesiginden daha az aktiftir ve salinan herhangi bir tasima kismi kabul edilebilir sekilde nontoksiktir. Tasima kisminin alimi arttirmaya yönelik oldugu ön ilaçlar için, tipik olarak tasima kisminin salimi hizli olmalidir. Diger durumlarda, yavas salim saglayan bir kismi, örnegin belirli polimerler ya da siklodekstrinler gibi diger kisimlarin degerlendirilmesi arzu edilir. Tasiyici ön ilaçlar; örnek olarak, asagidaki özelliklerin birini ya da daha fazlasini gelistirmek için kullanilabilir: arttirilan Iipoflisite, farmakolojik etkilerin arttirilan süresi, arttirilan bölgeye özgülük, azaltilan toksisite ve ters reaksiyonlar ve/veya ilaç formülasyonda (örnegin, stabilite, su çözünürlügü, istenmeyen bir organoleptik ya da fizikokimyasal özelligin bastirilmasi) gelistirme. Ornek olarak, lipofilisite; (a) lipofilik karboksilik asitler (örnegin, en azindan bir lipofilik kisma sahip olan bir karboksilik asit) ile hidroksil gruplarinin ya da (b) lipofilik alkoller (örnegin, en azindan bir lipofilik kisma, örnek olarak alifatik alkollere sahip olan bir alkol) ile karboksilik asit gruplarinin esterifikasyonu ile arttirilabilir.
Ornek gösterilen ön ilaçlar; asiltin burada tanimlandigi gibi bir anlama sahip oldugu durumda, örnegin, serbest karboksilik asitlerin esterleri ve tiyollerin S-asil türevleri ve alkollerin ya da fenollerin O-asil türevleridir. Uygun ön ilaçlar; siklikla fizyolojik kosullar altinda solvoliz vasitasiyla ana karboksilik aside dönüstürülebilen farmasötik olarak kabul edilebilir ester türevleridir, Örnegin, alkil esterleri, sikloalkil esterleri, alkenil esterleri, benzil esterleri, w-(amino, mono- ya da di- alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil) alkil esterleri gibi mono- ya da di-substitüsyonlu alkil esterleri, pivaloiloksimetil ester gibi d-(alkanoiloksi, alkoksikarbonil ya da di- alkilaminokarbonil) alkil esterleri ve teknikte geleneksel olarak kullanilan benzerleri. Ek olarak, aminler, serbest ilaç ve formaldehidi in vivoda salan esterazlar vasitasiyla ayrilan arilkarboniloksimetil substitüsyonlu türevler olarak maskelenmistir (Bundgaard, J. Med.
Chem. 2503 (1989) ve bunun sonraki versiyonlari). Dahasi, imidazol, imid, indol ve benzerleri gibi bir asidik NH grubunu içeren ilaçlar, N-asiloksimetil gruplari ile maskelenmistir (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ve bunun sonraki versiyonlari). Hidroksi gruplari, esterler ve eterler olarak maskelenmistir. EP , Nannich bazli hidroksamik asit ön ilaçlarini, bunlarin preparasyonu ve kullanimini açiklar.
Buna ek olarak, kendi tuzlari da dahil olmak üzere bu bulusun bilesikleri ayni zamanda hidratlar seklinde de elde edilebilir ya da kristalleri, örnek olarak kristalizasyon için kullanilan çözücüyü içerir. Farkli kristalin formlari mevcut olabilir. Bu bulusun bilesikleri, dogal olarak ya da farmasötik olarak kabul edilebilir çözücülü (su da dahil) tasarim form solvatlari ile olabilir; bu nedenle, bulusun, hem solvatli hem de solvatsiz formlarini kapsamasi amaçlanmistir. “Solvat” terimi, bir ya da daha fazla çözücü molekülü ile bu bulusun bir bilesiginin (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari da dahil) moleküler bir kompleksini ifade eder. Bu tür çözücü molekülleri; aliciya zararsiz oldugu bilinen farmasötik teknikte yaygin olarak kullanilanlardir, örnegin, su, etanol ve benzerleri. “Hidrat” terimi, çözücü molekülünün su oldugu bir kompleksi ifade eder.
Bunlarin tuzlari, hidratlari ve solvatlari da dahil olmak üzere bu bulusun bilesikleri, dogal olarak ya da tasarim form polimortlari le olabilir.
Bulusun oksitlenmemis formdaki bilesikleri; 0 ila 80°Cde uygun bir inert organik çözücüde (örnegin asetonitril, etanol, sulu dioksan ya da benzeri) bir indirgeyici madde (örnegin, kükürt, kükürt dioksit, trifenil fosfin, Iityum borohidrit, sodyum borohidrit, fosfor triklorür, tribromür ya da benzeri) ile islenmesi yoluyla bulusun bilesiklerinin N- oksitlerinden hazirlanabilir.
Burada saglanan örnekler; hem bulusun bilesiklerini hem de bu tür bilesiklerin ve ara ürünlerin preparasyonunu tasvir etmesi önerilir ancak bununla sinirlandirilmis degildir.
Eger belli bir bilesigin adi ile yapisi arasinda bir uyusmazlik görünüyorsa, yapinin, yapilardan üretilen bilesik isimleri seklinde dogru olarak dikkate alinacagi anlasilmaktadir. Tüm degiskenler burada tanimlandigi gibidir.
Bu bulusun bilesiklerin sentezlenmesi için degerlendirilen tüm baslangiç malzemeleri, insa bloklari, reaktifler, asitler, bazlar, dehidrasyon maddeleri, çözücüler ve katalizörler, ya ticari olarak mevcuttur ya da teknikte siradan uzmanliga sahip bir kisi tarafindan bilinen organik sentez yöntemleri vasitasiyla üretilebilir (Houben-Weyl Science of Synthesis volumes 1-48, Georg Thieme Verlag ve bunun sonraki versiyonlari). Buna ek olarak, bu bulusun bilesikleri, asagidaki örneklerde gösterildigi sekilde teknikte siradan uzmanliga sahip bir kisi tarafindan bilinen organik sentez yöntemleri vasitasiyla üretilebilir.
Sicakliklar santigrat derece olarak verilir. Eger aksi belirtilmiyorsa, tüm buharlastirmalar arasinda gerçeklestirilir. Nihai ürünler, arab ürünler ve baslangiç malzemelerinin yapisi; standart analitik yöntemler, örnegin, mikroanaliz ve spektroskopik özellikler, örnegin, MS, lR, NMR vasitasiyla dogrulanir. Kullanilan kisaltmalar teknikte gelenekseldir.
Aksi belirtilmedigi sürece, erime noktalari, 10°C/dakilik bir tarama hizinda TA Q2000 ya da TA Discovery diferansiyel taramali kalorimetreler kullanilarak diferansiyel tarama kalorimetrisi (DSC) yoluyla hesaplandi. Olçülen numune sicakliginin dogrulugu genel olarak yaklasik ± 1 “C içerisindedir.
NMR ve LC-MS metodolojileri teknikte iyi bilinmektedir. Burada açiklanan yöntemler sadece açiklayicidir ve sinirlayici olarak kabul edilmez.
NMR. NMR spektrumlar; ya bir 5mm QNP kriyoprob (W 130/ 19F/31P) ile donatilmis 400,13 MHz'lik bir proton frekansinda çalisan bir Bruker AVANCE-400; ya da bir 5 mm Z-gradyan TCl kriyoprob ya da bir 5-mm TXI kriyoprob ile donatilmis 600,13 MHZ'IIk bir frekansta çalisan bir Bruker AVANCE-600 spektrometre üzerinde kaydedildi, Aksi belirtilmedigi sürece, numuneler, 300'Kilik bir sicaklikta elde edildi ve spektrumlar, uygun çözücü pike iliskin oldu.
LC-MS Yöntemleri. Kütle spektrumu; bir dizi enstrümandan elektrosprey, kimyasal ve elektron çarpisma iyonizasyonu yöntemleri kullanilarak LC-MS sistemleri üzerinde elde edildi. Tipik yöntemler asagida açiklanmaktadir.
Yöntem 1: Waters Acquity Ikili Gradyan Pompasi; Waters Acquity PDA Detekt'örü. Waters Otomatik örnekleyici; ESl ve APCI iyon kaynakli Waters Quattro micro APl Kütle Spektrometresi; UPLC Kolonu: Waters Acquity; BEH; C18 1.7 um 50x2.1 mm ; Mobil dakika boyunca bastaki %15 Btten %957e yükseltilir, daha sonra 4,0 dakikaya dek sabit tutulur, çalisma sonuna dek 4,1 dakikada %15'e geri döndürülür, daha sonra 2,0 dakika süresince kolon dengelenir. MS Taramasi: Her kanal basina 0,5 saniyede 100 ila 1000 amu; Diyot Array Detektörü: 200 nm ve 400 nm.
Yöntem 2: Waters Acquity Ikili Gradyan Pompasi; Waters Acquity PDA Detektörü. Waters Otomatik örnekleyici; ESl ve APCI iyon kaynakli Waters Quattro micro APl Kütle Spektrometresi; UPLC Kolonu: Waters Acquity; BEH; C18 1.7 um 50x2.1 mm ; Mobil dakika boyunca bastaki %20 Biten %957e yükseltilir, daha sonra 4,0 dakikaya dek sabit tutulur, çalisma sonuna dek 4,1 dakikada %20iye geri döndürülür, daha sonra 2,0 dakika süresince kolon dengelenir. MS Taramasi: Her kanal basina 0,5 saniyede 100 ila Yöntem 3: Asetonitril + %0,035 TFA. sonra çalisma sonuna dek 2,00 dakikada %10'a geri döndürülür. MS Taramasi: Her Drift t'üp sicakligi: 50°C ve N 2 gaz akisiz4O Psi, ELSD Detektör'ü için.
Yöntem 4: Mobil Faz: (A) H20 + % Asetonitril + %0,035 TFA. Gradyan: 1,0 mL/dak, 3,00 dakika boyunca bastaki %10 B*den %90'a yükseltilir, daha sonra çalisma sonuna dek 3,5 dakikada %10ia geri döndürülür. MS Taramasi: Her kanal basina 0,5 sicakligi: SOCC ve N 2 gaz akisiz40 Psi, ELSD Detekt'or'ü için.
Analitik yöntem: WATERS ZQ SHIMADZU LEAP CTC, ZORBAX SB-C8 Kisaltmalar Boc tersiyer bütil karboksi br genis dd çiftlerin çifti DlAD diizopropil azodikarboksilat DlEA dietilizopropilamin DMF N,N-dimetilformamit DMSO dimetilsülfoksit ESI elektrosprey iyonizasyonu EtOAc etil asetat HATU 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronyum hekzaflorofosfat HPLC yüksek basinçli sivi kromatografisi LCMS sivi kromatografisi ve kütle spektrometrisi MeOH metanol MS kütle spektrometrisi m çoklu yapi mg miligram min(s) dakika ml mililitre m/z kütlenin yüke orani NaHDMS sodyum bis(trimetilsilil)amit NMM N-metilmorfolin NMR nükleer manyetik rezonans PPha trifenilfosfin r.t. alikonma zamani tekli TFA trifloroasetik asit THF tetrahidrofuran TRIS (2-amino-2-hidroksimetiI-1,3-propandiol) Tris HCI aminotris(hidroksimetil)metan hidroklorür Ara ürünler Etil 2-(6-kloro-4-oksokroman-3-iI)-2-oksoasetat (I-1) NaHMDS 0 0 dietil oksalat CI 051 THF'deki bir NaHMDS çözeltisi (60 mL, ile islem gördü. damla damla ilave edildi ve daha sonra oda sicakliginda 1 saat süresince karistirildi.
Akabinde reaksiyon, pH degeri 13'e ayarlanana dek 1 N HCl ile bastirildi. Sonuçta elde edilen karisim, EtOAc ( ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik faz, tuzlu su ile yikandi ve NazSO4 üzerinde kurutuldu. Çözücü, sari bir kati olarak l-1*i vermesi için vakumda giderildi. MS (m/z): +.
Etanol*deki l-1'in sicak bir çözeltisine (109 mmol) 1-metilhidrazin (109 mmol) ilave edildi ve çözelti, oda sicakliginda 12 saat süresince karistirildi. Çözücü vakumda giderildikten sonra, kalinti, l-2 ile sari bir kati olarak istenen I-3 ürününü vermesi için kolon kromatografisi (petrol eteri: etil asetat = 95:5) vasitasiyla saflastirildi. 1H- NMR: (, 6.86 3H). ivis (m/z): +. 8-kloro-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karboksilik asit (I-4) THF/suyun (421) ilave edildi ve karisim 8 saat süresince 60 °C'de isitildi. Akabinde eld e edilen beyaz kati filtre edildi ve metanol ile yikandi ve kati, 1 N HCltnin 100 mLisi ile islem gördü. Sonuçta elde edilen kati; filtrasyon yoluyla toplandi, metanol ile iyice yikandi ve beyaz bir kati olarak l- 4”ü vermesi için vakumda kurutuldu. 1H-NMR (SOOMHZ, CDCI3): öü13.05 (brs,1H), Asagidaki ara ürünler, uygun reaktifler kullanilarak I-4'ün sentezi için açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 4.18 (5, BH).
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri ”"1 OH i-7 W Ticari l-8 \ 0 MS (m/z): + F 0 3H). i-11 \ 0 M3 (m/z): + Nar: 0,, 1H NMR (, o 311), 2.30 (s, 3H).
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri ci NA: OH 1H NMR (: öL|7.53 - 7.50 (m, 0 2H), 4.10 (3, 3H).
Metil 4-floro-3-(2-((3-florobenzil)amino)asetamido)benzoat (I-16) O MeOZC F F DIEA.CH,CI, cozivie 2 3 Bromoasetil bromür (, 0 cOde dik Iorometan'daki metil 3-amino-4- florobenzoat (10,9 mmol) ile diizopropiletilaminiin ( bir karisimina damla damla ilave edildi. 0 °C*de 30 dakika süresin ce karistirma sonrasinda, reaksiyon karisimi, diklorometan ve su ile seyreltildi. Katmanlar ayrildi ve sulu faz, diklorometan ile yikandi (2x). Birlestirilen organik katmanlar; MgSO4 üzerinde kurutuldu ve kahverengi bir sivi vermesi için konsantre edildi (aspiratör). LCMS, amid'in majör bir bilesen ve aniliniin minör bir bilesen oldugunu gösterdi. Karisim, DMFide (30 mL) çözüldü ve potasyum karbonat (12,3 mmol) ilave edildi. Karisima, 3-florobenzilamin (10,9 mmol) ilave edildi ve reaksiyon, 16 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon, su (. Birlestirilen organik katmanlar; su, tuzlu su ile yikandi ve MgSO4 üzerinde kurutuldu. Karisim, l-16tyi vermesi için flas kromatografi (silika jel, %0-60 etil asetat/hekzan) vasitasiyla saflastirildi. 1H NMR (, 789-785 Asagidaki ara ürünler, uygun reaktifler kullanilarak I-16'nin sentezi için açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 1H NMR (: 6 9.70 (br 8, 5H), 3.47 (3, 2H). 1H NMR (, (5, 2H). ivis (m/z): + i.19 ûVNVîumk Ms (m/z): + 2-(8-kloro-N-(2-florobenzil)-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamido)asetik asit (l-22) CW:F› oksalil klorür Nî›`°/ LiOH asit (l-4) ( ve damla damla oksalil klorür ( ilave edildi. Sonuçta elde edilen süspansiyon oda sicakligina kadar isitildi ve 1 saat süresince karistirildi. Çözücü, tam kuruluga kadar (oksalil klorür'ü tamamiyla giderme gerekliligi) vakum altinda giderildi. Elde edilen kalinti, CH2Cl2rde (10 mL) çözüldü ve daha sonra DIEA ( varliginda CH2C|2tdeki (10 mL) bir metil 2-((3-florobenzil)amino)asetat (1,9 mmol) çözeltisine damla damla ilave edildi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dakika süresince karistirildi ve daha sonra 50 mL suya dolduruldu. Organik katman ayrildi ve sulu katman, CH2CI2 (50 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik katmanlar, H20 ve tuzlu su ile art arda yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve metil 2-(8-kl0ro-N-(2- vermesi için kolon kromatografisi (hekzanda %0-60 EtOAc) vasitasiyla saflastirilan ham ürünü vermesi için konsantre edildi. 1H NMR (, Metil 2-(8-kloro-N-(2-florobenziI)-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3- karboksamid0)asetat (I-21) ( ve bunu takiben LiOH monohidratita (0,408 9, 9,72 mmol) çözüldü. Reaksiyon karisimi 1 saat süresince oda sicakliginda karistirildi ve 10 mL su ile seyreltildi ve pH = 2,0,a asitlendirildi. Kati toplandi ve 2-(8-kl0ro-N-(2-fl0robenzil)-1-metil-1,4- dihidrokromeno[4,3-c] pirazoI-3-karboksamido)asetik asit (l-22) vermesi için kurutuldu. 1H NMR (, 7.42 - 7.30 (m, Metil 4-((benzilamin0)metil)benzoat (l-23) 0/ Nafi-L @H 0 m12 _› ` Benzil amin (, metanolde (Hacim: çözüldü ve karisim, beyaz bir çökeltiye sebep olacak sekilde oda sicakliginda 2 saat süresince karistirildi. Reaksiyon karisimi 0 'Üye sogultuldu ve sodyum borohidrit (158 mmol) (Aldrich), 15 dakikalik süreç boyunca kisimlar halinde ilave edildi. 0 oda sicakligina isinmasina izin verildi. Ilave bir 1 saat süresince karistirma sonrasinda karisim bir buz banyosunda sogutuldu ve reaksiyon, su (15 mL, 833 mmol) ile yavas yavas bastirildi. Sonuçta elde edilen karisimin 15 dakika süresince karistirilmasina olanak saglandi. Çözücünün giderilmesi (aspirat'or) sonrasinda karisim, EtOAcide çözüldü ve H2O ile yikandi. Sulu faz, EtOAc ile yikandi ve birlestirilen organik katmanlar kurutuldu (MgSO4). Ham malzeme, l-23 vermesi için kromatografi (silika jel, DCM durulama ile düzenlenerek yüklenmis, % vasitasiyla saflastirildi. 1H NMR (, 7.56 - Asagidaki ara ürünler, uygun reaktifler kullanilarak l-23rün sentezi için açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri i-24 @AHAÖWQ ivis (m/z): +; r.t. = 1.281 1H NMR (: öi i9.42 (br s, 1H, 1.38.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri i-2s ÜH/ûrk ivis (m/z): + i-27 U /ûxfk MS(m/z): + i-23 H/\û`r( MS (m/z): + ms› ÇA /ûfk ivis (m/z): + i-3o Unmo MS (m/z): + i_33 I N, "mk ivis (m/z): +; r.t. = 1.151 Bilesik Karakterizasyon Verileri MS (m/z): +; r.t. = 1.081 1H NMR (, 19.2 Hz, 4H), 3.25 (3, 1i-i). 1H NMR (: öü9.76 (br s, 1H, 1H NMR (: 637.99 (d, J = 1H NMR (, 1H NMR (: öE7.80 (d, J = 0 MS (m/z): +; r.t. = 1.22. 1H NMR (: 539.22 (d, J = ivis (m/z): +; r.t. = 1.02.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 1H NMR (, MS (m/z): +; r.t. = 1.372.
Metil 3-((2-((tert-bütoksikarboniI)amino)etil)amino)-4-florobenzoat (M4) MULW. ivieowAcowNacNBH3 MCHNNNû/Kom Metil 3-amino-4-flor0benzoat (8,4 mmol) ve tert-bütil (2-oksoetil)karbamat (12,6 mmol), MeOH ( çözüldü. Oda sicakliginda 1 saat süresince karistirma sonrasinda reaksiyon karisimi, NaCNBHs (16,6 mmol) ile islem gördü ve 2 saat süresince karistirildi. Çözücünün giderilmesi (aspiratör) sonrasinda karisim, EtOAcrde çözüldü ve NaHC03 ile yikandi (doygun, 1x). Sulu faz, EtOAc ile yikandi (1x) ve birlestirilen organik katmanlar kurutuldu (MgSO4). Urün (I-44), sonraki adim için ham olarak alindi. 1H NMR (, 7.02 (dd, J = 8.8 Hz, Metil 3-((2-aminoetiI)amino)-4-florobenzoat (l-45) BocHNNN TFAJCH2CI2 HzN/V OMe Metil 3-((2-((tert-bütoksikarbonil)amino)etil)amino)-4-florobenzoat (1,57 9), diklorometanîda (10 mL) çözüldü ve TFA (10 mL) ile islem gördü. Reaksiyon, 1 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Çözücü, diklorometan ile azeotropik olarak giderildi ve krem renkli bir kati (I-45), sonraki adim için dogrudan kullanildi. 1H NMR (, 3.50 - 3.22 Metil 4-floro-3-((2-((3-florobenzil)amin0)etil)amino)benzoat (l-46) HzNN :piOMeF _›\û/\”/\/ OMe NaBHd MeOH I-46 Metil 3-((2-aminoetil)amino)-4-florobenzoat (5,0 mmol), sodyum bikarbonat (5,0 mmol) ve metanoltün (30 mL) bir karisimi 30 dakika süresince oda sicakliginda karistirildi. 3- floro-benzaldehit (5,0 mmol) ilave edildi ve 2 saat süresince oda sicakliginda karistirildi.
Sodyum Borohidrit (7,4 mmol) kisimlar halinde ilave edildi. Reaksiyon, 30 dakika süresince oda sicakliginda karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Çözücü giderildi ve kalinti. etil asetat (50 mL) ile seyreltildi. Organik çözelti; su ve tuzlu su ile yikandi, MgSO4 üzerinde kurutuldu ve konsantre edildi. Ham malzeme, beyaz bir kati olarak (I- 46) vermesi için flas kromatografi (silika %5-40 etil asetat/hekzan) vasitasiyla saflastirildi. 1H NMR (, Asagidaki ara ürünler, uygun reaktifler kullanilarak I-46'nin sentezi için açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 1H NMR (: öü7.38 - 2H). 2.98 - 2.90 (m, 2H). l-48 ”N OMe 1H NMR (: 6:8.88 Metil 4-(2-aminoetoksi)-3-florobenzoat (l-51) C52003 DMA TFA/CH20I2 NH: Metil 3-flor0-4-hidroksibenzoat (17 mmol), sezyum karbonat (25 mmol) ve DMFinin (30 mL) bir karisimina tert-bütil (2-bromoetil)karbamat (20 mmol) ilave edildi. Sonuçta elde edilen süspansiyon 4 saat süresince 60 seyreltildi ve sonuçta elde edilen çökelti, vakum filtrasyonu yoluyla toplandi. Filtre keki su ile yikandi ve saf l-50iyi vermesi için vakum altinda kurutuldu. l-50 (17 mmol), diklorometanida (12 mL) alindi ve TFA (5 mL) ile islem gördü. Reaksiyon, 30 dakika süresince oda sicakliginda karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi.
Reaksiyon kuruluga kadar konsantre edildi. Ham malzeme, diklorometanida alindi ve herhangi bir kalinti TFA*yi gidermek için kati sodyum bikarbonat ile karistirildi. Karisim filtre edildi ve filtrat, berrak bir yag olarak I-51'i vermesi için kurutuldu. 1H NMR (, 7.33 (t, J = Metil 4-(2-(benzilamino)etoksi)-3-florobenzoat (I-52) NaCNBHg MCOH bikarbonatiin (1,4 mmol) bir karisimi 30 dakika süresince oda sicakliginda karistirildi.
Asetik asit ( ve aldehit ilave edildi ve 2 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. NaCNBHa (2,1 mmol) üç kisim halinde ilave edildi. Reaksiyon, ilave bir 15 dakika süresince oda sicakliginda karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Reaksiyon, su ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Organik ekstraktlar birlestirildi ve su ve tuzlu su ile yikandi, MgSO4 üzerinde kurutuldu ve l-52'yi vermesi için konsantre edildi. Daha fazla purifikasyon gerekli olmadi. MS (m/z): 304.1 Asagidaki ara ürünler, uygun reaktifler kullanilarak l-52'nin sentezi için açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri Metil 4-(2-((tert-bütoksikarbonil)(2-florobenzil)amino)et0ksi)-3-florobenzoat (l-55) »IJ 80020 ':1 cozMe F PPh3. DIAD F COzMe Di-tert-bütil dikarbonat (3,0 mmol), oda sicakliginda diklorometan*daki (25 mL) 2-((2- florobenzil)amino)etanol (3,0 mmol) ile NaOHîun (H20'da 1 M, bir karisimina ilave edildi. Reaksiyon karisimi 16 saat süresince karistirildi ve daha sonra H20 (50 mL) ve diklorometan (25 mL) ile seyreltildi. Katmanlarin ayrilmasi üzerinde, sulu faz diklorometan ile yikandi (2x, 50 mL) ve birlestirilen organik ekstraktlar; H20 ile yikandi (1x 50 mL), kurutuldu (Na2804) ve konsantre edildi (aspiratör). Ham karisim, bir yag olarak l-54'ü vermesi için kromatografi (silika jel, %0-60 EtOAc/hekzan) vasitasiyla saflastirildi. Diizopropil azodikarboksilat ( karisimina damla damla ilave edildi. 10 dakika süresince karistirma sonrasinda, reaksiyon karisiminin kendi halinde oda sicakligina isinmasina olanak saglandi ve ilave bir 4 saat süresince karistirildi. Reaksiyon karisimi, EtzO (50 mL) ve H20 (50 mL) ile seyreltildi ve katmanlar ayrildi. Sulu faz, Et20 ile yikandi (2x, 50 mL) ve birlestirilen organik ekstraktlar kurutuldu (MgSO4) ve daha sonra konsantre edildi (aspiratör). Ham karisim, l-55 ile metil 3-floro-4-hidroksibenzoat”in ayrilmaz bir karisimini vermesi için kromatografi (silika jel, %0-25 EtOAc/hekzan) vasitasiyla saflastirildi. Karisim konsantre edildi, EtOAc ( ile seyreltildi ve daha sonra metil 3-floro-4- hidroksibenzoatrin karisimdan giderilmesi için NaOH ile yikandi (x2, 1 M, 25 mL). Organik faz kurutuldu (MgSO4) ve l-55'i vermesi için konsantre edildi (aspirator). 1H NMR (: Metil 3-floro-4-(2-((2-florobenzil)amino)etoksi)benzoat (l-56) Trifloroasetik asit (2 mL), oda sicakliginda diklorometanrda (8 mL) bir l-55 (0,9 mmol) Çözeltisine ilave edildi. 1 saat süresince karistirma sonrasinda reaksiyon karisimi; konsantre edildi (aspiratör), MeOH ile seyreltildi ve karisimin SPE-karbonat polimer bagli kartuslar (her birim basina 6 kartus, 100 mg) üzerinden geçirilmesi ile nötralize edildi. Çözücü, I-56'yi vermesi için giderildi (aspiratör). MS (m/z): +; rt = 0.981.
Metil 3-(2-aminoasetamido)-4-florobenzoat (I-58) BocHN/\i(;r HzN 0Me__› 'fr` NHBoc F HATU, DMF TFA/CH20I2 Meokûîijo `ll/\NH2 diizopropiletilamin ( bir karisimina ilave edildi.
Reaksiyon, 1 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Reaksiyon, su ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi.
Organik ekstraktlar MgSO4 üzerinde kurutuldu ve konsantre edildi. Daha fazla purifikasyon gerekli olmadi. Ham amit (I-57) (9,2 mmol), diklorometan'da (15 mL) çözüldü ve trifloroasetik asit (8 mL) ile islem gördü. Reaksiyon, 1 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Reaksiyon, kuruluga kadar konsantre edildi ve ham malzeme, l-58'i vermesi için preparatif HPLC vasitasiyla saflastirildi. 1H NMR NMR ( öD8.71 (br cl, J = 8.0 Hz, Metil 4-floro-3-(2-((3-metiIbenzil)amino)asetamido)benzoat (l-59) .. *of r~~2_› Ü “of n mol MetanoPdeki (5 mL) bir metil 3-(2-aminoasetamido)-4-florobenzoat (l-58) (1,5 mmol) ve sodyum bikarbonat (1,5 mmol) karisimi, 30 dakika süresince oda sicakliginda karistirildi. Asetik asit ( ve 3-metilbenzaldehit ilave edildi ve reaksiyon, 2 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. NaCNBHs (2,2 mmol), üç kisim halinde ilave edildi. Reaksiyon, ilave bir 15 dakika süresince oda sicakliginda karistirildi. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdi. Reaksiyon, konsantre edildi ve l-59*u vermesi için preparatif HPLC vasitasiyla saflastirildi. MS (m/z): +; r.t. = 1.51.
Asagidaki ara ürünler, uygun reaktifler kullanilarak l-591un sentezi için açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 1H NMR (, 3H), 3.47 (3, 2H). (8)-Metil 3-(2-((tert-b'i'.itoksikarbonil)amin0)propanamido)-4-florobenzoat (l-60) lso-Bütil kloroformat (-L- alanin (5,0 mmol) ve N-metilmorfolin (5,3 mmol) çözeltisine ilave edildi. 30 dakika süresince karistirma sonrasinda, metil 3-amin0-4-fl0robenzoat (5,3 mmol), bir kati olarak ilave edildi ve sonuçta elde edilen karisim, oda sicakliginda 16 saat süresince karistirildi. Çözücünün giderilmesi (aspirat'or) sonrasinda, kalinti; EtOAcrde (50 mL) ile yikandi. Organikler kurutuldu (MgSO4) ve konsantre edildi (aspiratör). Ham malzeme, l-60'i vermesi için kromatografi (silika jel, % vasitasiyla saflastirildi. 1H NMR (, 7.83 - 1.43 (m, 12H).
(S)-Metil 4-floro-3-(2-((2-florobenzil)amino)propanamido)benzoat (I-62) TFA/CH CI MeßN c02Me _22›M :%N cozme NaBH4. MeOH F Trifloroasetik asit ( I-60'in bir çözeltisine (0.9 mmol) ilave edildi. 30 dakika süresince karistirma sonrasinda, çözücü giderildi (aspiratör) ve kalinti, diklorometan'da (25 mL) çözüldü ve NaHCOa ile yikandi (doygun, 25 mL). Sulu faz, diklorometan ile yikandi (2x, 25 mL) ve birlestirilen organik ekstraktlar kurutuldu (Na2804) ve bir yag olarak I-61'in 190 mg'ini vermesi için konsantre edildi (aspiratör). 2-Florobenzaldehit (94 mg, 0,8 mmol), MeOH (9 mL) ve AcOH'daki (1 mL) I-61'in bir çözeltisine (0,8 mmol) ilave edildi. Oda sicakliginda 1 saat süresince karistirma sonrasinda, reaksiyon karisimi, NaBH4 (1,6 mmol) ile islem gördü ve 30 dakika süresince karistirildi. Çözücünün giderilmesi (aspiratbr) sonrasinda, karisim, EtOAc (25 mL) ile çözüldü ve NaHCOe, ile yikandi (doygun, 25 mL). Sulu faz, EtOAc ile yikandi (2x, 25 mL) ve birlestirilen organik ekstraktlar kurutuldu (MgSO4) ve konsantre edildi (aspiratör). Malzeme, l-62tyi vermesi için kromatografi (silika jel, %0-60 EtOAc/hekzan) vasitasiyla saflastirildi. MS (m/z): +; r.t. = 1.097.
Adimlar Ara ürün I-64, 3,4-dihidrobenzo[b]oksepin-5(2H)-on (l-63, ticari olarak temin edilebilir) ile baslayarak ara ürün l-4'ün preparasyonu için açiklanan prosedüre göre hazirlandi. 1H paterni); r.t.: 1.302. karboksamido)asetik asit (l-66) *5:08 @E Hi“ * 0 Maci: Jxom mLJlik bir reaksiyon kabina, asagidaki düzende reaktifler ilave edildi: glisin (10 mmol), AcOH (2 mL), MeOH (12 mL), su (2 mL). Bu, dissolüsyon tamamlanana dek karistirildi. Daha sonra 2-florobenzaldehit (5.0 mmol) ilave edildi. 20 dakika sonra, sodyum siyanoborohidrit (3.0 mmol) ilave edildi. Reaksiyon, 10 dakika karistirildi, bu sürede sodyum siyanoborohidrit'in ilave bir kismi ilave edildi (3,0 mmol). Reaksiyon; 10 dakika süresince karistirildi, filtre edildi ve daha sonra beyaz bir toz olarak 2-((2- florobenzil)amino)asetik asit'i (l-65) vermesi için asetik asit modifiyeli (% 0,05) ters faz kromatografi (%10 ila 50, su-ACN) vasitasiyla saflastirildi ve akabinde MeOH/su 1:5 (2 mL) ile yeniden kristallendirildi. 1H NMR (, 100 mL'lik bir reaksiyon kabina, asagidaki düzende reaktifler ilave edildi: 8-kl0ro-1- ve N-metil morfolin (NMM) (1 mL, 6,9 mmol). Bu, dissolüsyon tamamlanana dek çözelti, beyaz bir çökelti tamamen olusturulana dek 50 °C'de 40 dakika süresince karistirildi. Çökelti, tüm katilarin iyice karistirilmasi saglanana dek hizli karistirma ile fiziksel olarak çalkalandi. Daha sonra 2-((2-fl0robenzil)amin0)asetik asit (l- 65) (2,3 mmol) ilave edildi ve reaksiyon, 50 oCtde 30 dakika süresince karistirildi ve daha sonra MeOH'un 5 mL'si ile seyreltildi ve daha sonra beyaz bir toz (I-66) vermesi için asetik asit modifiyeli (% vasitasiyla saflastirildi ve akabinde MeOH/su : 430.1/. 2-(8-kloro-N-(2-florobenziI)-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3- karboksamido)asetik asit (l-68) ci \ ` Oksalil klorür. DMF. CHZCIZ ci 6 ;L THF/MeOHlHzo asit (l-4) ( ve damla damla oksalil klorür ( ilave edildi. Sonuçta elde edilen süspansiyon, oda sicakligina kadar isitildi ve 1 saat süresince karistirildi. Çözücü, tamamen kuruyana dek vakum altinda giderildi (oksalil klorür'ü tamamiyla giderme gerekliligi).
Elde edilen kalinti CH2C|2 (10 mL) ile çözüldü ve daha sonra DlEA ( çözeltisine damla damla ilave edildi. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 30 dakika süresince karistirildi ve daha sonra 50 ml suya dolduruldu. Organik katman ayrildi ve sulu katman, CH2CI2 (50 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik katmanlar, H2O ve tuzlu su ile art arda yikandi, NazSO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve metil 2-(8-kloro- N-(2-florobenzil)-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-C]pirazoI-3-karboksamido)asetat (I-67) vermesi için kolon kromatografisi (hekzanda %0-60 EtOAc) vasitasiyla saflastirilan ham ürünü vermesi için konsantre edildi. 1H NMR (, karboksamido)asetat (l-67) ( ve bunu takiben LiOH monohidratita (0,408 9, 9,72 mmol) çözüldü. Reaksiyon karisimi 1 saat süresince oda sicakliginda karistirildi ve 10 mL su ile seyreltildi ve pH = 2,0*a asitlendirildi. Kati toplandi ve 2-(8-kloro-N-(2-florobenzil)-1-metil-1,4- dihidrokromen0[4,3-C] pirazoI-3-karboksamido)asetik asit (I-68) vermesi için kurutuldu. 1H NMR (, 7.42 - 7.30 (m, Metil 3-(2-((siklopentilmetiI)amin0)asetamido)-4-florobenzoat (I-70) OFNÂOHH1)F @F NaCNBH; MeOZC NH c AcOH, MeOH, su o)` NiOMe I-69 40 mL'lik bir reaksiyon kabina, asagidaki düzende reaktifler ilave edildi: N-(tert bütoksikarbonil)glisin (, N-metil morfolin (c.a. 0,2 mL, 2,0 mmol). Bu, dissolüsyon tamamlanana dek karistirildi. Daha sonra 2-kloro-4,6-dimet0ksi- 1,3,5-triazin (1,0 mmol) ilave edildi ve bu çözelti, beyaz bir çökelti tamamen olusturulana dek 50 °C1de 20 dakika süresince kari stirildi. Çökelti, tüm katilarin iyice karistirilmasi saglanana dek hizli karistirma ile fiziksel olarak çalkalandi. Daha sonra metil 3-amino-4- florobenzoat (1,3 mmol) ilave edildi ve reaksiyon, 50 cCrde 30 dakika süresince ve 2 saat süresince oda sicakliginda karistirildi, daha sonra MeOH=un 5 mL'si ile seyreltildi ve daha sonra su içerisine dökülerek saflastirildi (hizli karistirma, 25 mL). Beyaz bir kati toplandi ve diklorometan (5 mL) ve TFA (5 mL) ile islem gördü ve 800 grubunun giderilmesi tamamlanana dek (LCMS ile izleme yoluyla) yaklasik 1 saat süresince 34 cC'ye isitildi. Malzeme kurulu ga dek konsantre edildi ve l-69'u vermesi için ters faz kromatografisine (%10 ila 40 su/ACN) tabi tutuldu. Istenen fraksiyonlar daha sonra herhangi bir kalinti TFAJnin giderilmesi için polimer bagli iyon degisimi serbest baz kartuslari üzerinde geçirildi (StratoSpheres ürünü kullanilarak, SPE PL HC03 MP SPE 0,9 mmol nominal yük x 2 birim). Hareket eden elüent MeOH oldu (10 mL toplam flas hacmi). 1H NMR NMR (, 779-775 mL'Iik bir reaksiyon kabina, asagidaki düzende reaktifler ilave edildi: metil 3-(2- aminoasetamid0)-4-florobenzoat (I-69) (0,63 mmol, ), AcOH (1 mL), MeOH (4 mL) ve siklopentankarbaldehit (1 mmol). 30 dakika sonra, sodyum siyanoborohidrit (0,80 mmol) ilave edildi. Reaksiyon, 10 dakika karistirildi, bu sürede sodyum siyanoborohidrit'in ilave bir kismi ilave edildi (0,40 mmol). Reaksiyon; 2 saat süresince karistirildi, filtre edildi ve daha sonra TFA modifiyeli (% vasitasiyla saflastirildi ve akabinde camsi bir kati olarak aminri (I-70) vermesi için kalinti TFA, bir polimer bagli iyon degisimi kartusu (SPE PL HCOs MP SPE 0,9 mmol nominal yük x 1 birim ve hareket eden elüent olarak 8 mL MeOH) kullanilarak giderildi. 1H NMR Asagidaki ara ürünler, uygun reaktifler kullanilarak l-701in sentezi için açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri MeozcûNTO CHO NaCNBH3 H I-4 F AcOH, MeOH 250 mL1Iik bir reaksiyon kabina, asagidaki düzende reaktifler ilave edildi: etanol amin sonra, sodyum siyanoborohidrit (20,0 mmol), 30 dakika boyunca kisimlar halinde ilave edildi. Reaksiyon 1 saat süresince karistirildi ve daha sonra bir yari kati olarak kuru 2- ((2-florobenzil)amino)etan0l (l-72) vermesi için asetik asit modifiyeli (%0,05) ters faz kromatografisi (%5 ila 15, su-ACN) vasitasiyla dogrudan saflastirma öncesinde kismen konsantre edildi (vakum altinda). 1H NMR (: öü7.61 (dt, J = 7.9, 100 mL'lik bir reaksiyon kabina, asagidaki düzende reaktifler ilave edildi: 8-klor0-1- metiI- ve N-metil morfolin (. Bu, dissolüsyon tamamlanana dek karistirildi.
Daha sonra 2-kIoro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (2.2 mmol) ilave edildi ve bu çözelti, beyaz bir çökelti tamamen olusturulana dek 50 @de 20 dakika süresince kari stirildi. Çökelti, tüm katilarin iyice karistirilmasi saglanana dek hizli karistirma ile fiziksel olarak reaksiyon, 50 cCide 30 dakika süresince kari stirildi ve daha sonra MeOH'un 5 mLisi ile seyreltildi ve daha sonra beyaz bir toz (I-73) vermesi için asetik asit modifiyeli (% 0,05) ters faz kromatografi (%30 ila 80, su/ACN) vasitasiyla saflastirildi ve akabinde MeOH/su : 617.74- 6.2 Hz, 1H), 3.41 (I, J = 6.5 Hz, 1H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): .
Asagidaki ara ürünler, uygun reaktifler kullanilarak l-73iün sentezi için açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 1H NMR (: öE7.78-7.75 (m, l-74 ci \ N 0 Hz, 1H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 1H NMR (: 5:7.73-770 (m, o Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 1H NMR (: &775-759 (m, o 0 b Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 382.1 1,5,5-trimetiI-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazoI-3-karboksilik asit (l-78) Adimlar Ara `ürün l-78, 4,4-dimetiI-3,4-dihidronaftalin-1(2H)-on ile baslayarak arar `ürün l-4iün preparasyonu için açiklanan prosedüre göre hazirlandi. MS (m/z): "'. 1)HATU. DMF F MeO H:JJ\/NHI #0 1) HATU. DMF 2) NaOH karboksamido)asetamido)benzoik asit (Bilesik 1) mmol) ve HATU (8,2 mmol), diizopropiletilamin (30 mmol) ve 8-floro-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol- 3-karb0ksilik asit'in (l-5) (7,4 mmol) bir karisimina, sarimsiz bir çözelti vermesi için ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 3 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi, vakum filtrasyonu yoluyla toplanan bir kalinti verecek sekilde 300 mL buz üzerine döküldü. Kati daha sonra EtOAcrde ( yeniden çözüldü ve %5 Na2C03, su, tuzlu su ile yikandi, kurutuldu ve konsantre edildi. Kati, sicak MeOH*da tritürasyon yoluyla saflastirildi. Sonuçta elde edilen kati filtre karisimi.
Sonuçta elde edilen ester (5 mmol), çözüldü ve 1N KOH (20 mL) ile islem gördü. Beyaz süspansiyon, berrak bir çözelti verecek sekilde 2 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon LCMS ile görüldügü sekilde tamamlanana dek, reaksiyon ilave bir 16 saat süresince oda sicakliginda karistirildi.
Organik çözücü, beyaz bir süspansiyon verecek sekilde vakum altinda giderildi.
Sonuçta elde edilen süspansiyon, su ( ile seyreltildi ve pH, ~5 w/ AcOH'e ayarlandi. Beyaz kati; filtrasyon yoluyla toplandi, su ile yikandi ve 24 saat süresince vakum altinda kurutuldu. Karboksilik asit ürünü, ayrica 2 saat süresince 70 cC'de 8:2 MeOH-su çözeltisinde ( karistirilarak saflastirildi. Oda sicakligina sogutma C]pirazoI-3-karboksamido)asetamido)benzoik asit vermesi için vakum filtrasyonu yoluyla toplandi. 1H NMR (, 8.51- Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +.
Somut bir örnekte, deiyonize sudaki (6 mL) bir L-arginin (0,82 mmol) çözeltisi, dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3 karboksamido)asetamido)benzoik asit (0,82 mmol) süspansiyonuna ilave edildi. Berrak çözelti, oda sicakliginda 0,5 saat süresince karistirildi ve daha sonra beyaz yari kati bir kalinti vermesi için konsantre edildi. Kalinti, susuz asetonitrilide (25 mL) alindi ve beyaz süspansiyon, düsük basinç altinda yavas yavas konsantre edildi. Proses, 4- floro-3-(2-(8-floro-N-(2-florobenziI)-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)asetamido) benzoik asit L-arginin tuzu vermesi için birkaç defa (5x) tekrar edildi. Erime noktasi (. 1H NMR (400 MHz, Baska bir somut örnekte, MeOH'daki (20 mL) bir 4-floro-3-(2-(8-floro-N-(2-florobenzil)-1- metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karboksamido)asetamido)benzoik asit (0,84 mmol) süspansiyon, 70 °C'ye isitildi. 1N'Iik bir Na OH (0,84 mmol) çözeltisi damla damla ilave edildi. Berrak çözelti, çözücü düsük basinç altinda giderilmeden önce 1 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Ham malzeme, 4-floro-3-(2-(8-floro-N-(2- florobenziI)-1-metil-1,4-dihidrokromen0[4,3-c] pirazoI-3-karb0ksamido)asetamido) benzoik asit sodyum tuzu vermesi için MEOH ile toz haline getirildi ve asetonitril'de (5 mL) kristallendirildi. Erime noktasi (: öD9.86 - 9.60 karboksamido)asetamid0)benzoik asit (Bilesik 2) karboksamido)asetamido)benzoik asit, Bilesik 1 için olan prosedürler takip edilerek hazirlandi. Erime noktasi (: öF10.14 - 10.04 (m, 3.80 (m, 3H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z) (M+H)+, 551.3. Anal. Calcd for N, 10.16.
Metanol (-1- metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karb0ksamid0)asetamido) benzoik asit (22 mmol) ile 2- amino-2-hidroksimetil-propan-1,3-diolrün (TRlS; 22 mmol) bir karisimina ilave edildi. Reaksiyon, 3 saat süresince 25 cCrde karistirildi. Çözücü vakum altinda giderildi ve diklorometan (. 1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karb0ksamid0)asetamid0) benzoik asit TRIS tuzu vermesi için vakum filtrasyonu yoluyla toplandi. Erime noktasi (. 1H NMR Somut bir örnekte, deiyonize sudaki ( çözeltisi, dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)asetamido)benzoik asit'in (0,73 mmol) süspansiyonuna ilave edildi. Karisim, 0,5 saat süresince 70 “Üye isitildi. Oda sicakligina sogutma sonrasinda, çözücü, vakum altinda giderildi. Asetonitril ve metanol*ün (20 mL) 2:1*Iik bir karisimi, katiya ilave edildi ve konsantre edildi (2x tekrarli). Kati, asetonitril ve metanol'ün (20 mL) 2:1'Iik bir karisiminda kati kalintinin bulamac haline getirilmesi ile kristallendirildi ve beyaz bir çökelti olarak 4-floro-3-(2-(8- floro-N-(3-flor0benzil)-1-metiI-1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazoI-3- karboksamid0)asetamido) benzoik asit L-arginin tuzunu vermesi için süspansiyon 24 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Erime noktasi (. 1H NMR (400 MHz, Baska bir somut örnekte, deiyonize sudaki (3 mL) bir L-lizin (0,20 mmol) çözeltisi, çözeltisine ilave edildi. Karisim, 16 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Çözücü vakum altinda giderildi ve ham malzeme, asetonitril1deki (5 mL) kati kalintinin bulamaç haline getirilmesi ile kristallendirildi. Karisim, beyaz bir çökelti olarak 4-roro-3-(2-(8- floro-N-(3-florobenzil)- 1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamid0)asetamid0) benzoik asit L-lizin tuzunu vermesi için ilave 24 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. 1H NMR (: öü9.86 - 9.77 (m, Asagidaki bilesikler, uygun ara ürünler kullanilarak Ornek 1'de açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 1H NMR (, 8.72 - Cl “"1 n 4.03 (m, 4H), 2.30 (8, SH). Rotamerlerin karisimi. w Ö MS (m/z): .
Bilesik Karakterizasyon Verileri 1H NMR (: 5J10.08 - 9.88 (m, karisimi. ivis (m/z): +. 4H), 2.34 - 2.25 (m, 3H). Rotamerlerin karisimi. MS 3H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +.
Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +.
Bilesik Karakterizasyon Verileri 1H NMR (: ör10.32 - 10.21 (m, Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +.
Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 4.05 (m, 4H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 1H NMR (: öE10.29 - 10.21 (m, 4.06 (m, 4H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 1H NMR (: öE10.32 - 10.19 (m, Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +.
Bilesik Karakterizasyon Verileri 1H NMR (, 8.23 Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 1H NMR (: öE10.29 - 10.19 (m, karisimi. MS (m/z): +. 4.07 (m, 4H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 1H NMR (: öE10.13 - 10.00 (m, Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +.
Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +.
Bilesik Karakterizasyon Verileri Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 2H), 4.20 - 4.06 (m, 4H). Rotamerlerin karisimi. MS 3H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 1H NMR (, 8.66 - karisimi. MS (m/z): +. 4H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri ° 3H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 2H). Rotamerlerin karisimi. 1H NMR (, 8.22 GWNÖF 2H), 4.15 (m, 4H). Rotamerlerin karisimi.
W ÖF ivis (m/z): +; r.t. = 1.781 Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri c'wg S: karisimi. MS (m/z): 567.1/+ (klor izotop paterni).
M2-(N-benzil-8-kloro-1-metiI-1.4-dihidrokromenol4.3-c]QirazoI-3- karboksamido)asetamido)-4-florobenzoik asit (Bilesik 29) ci ”1" o oksalilklorür OOWU::: eLiOH HF'Z OMe l-4 I-19 29-lnt (I-4) ( bir katalitik miktari ve 0 “C'de damla damla oksalil klorür (0,60 mmol) ilave edildi. Sonuçta elde edilen süspansiyon, oda sicakligina kadar isitildi ve 1 saat süresince karistirildi. Çözücü, tamamen kuruluga dek vakum altinda giderildi (oksalil klorür'ü tamamiyla giderme gerekliligi). Elde edilen kalinti CH2CI2 (50 mL) ile çözüldü ve daha sonra DIEA (0,38 mmol) varliginda mmol) çözeltisine damla damla ilave edildi. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 15 dakika süresince karistirildi ve daha sonra 50 ml suya dolduruldu. Organik katman ayrildi ve sulu katman, CH2C|2 (50 mL) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik katmanlar, H20 ve tuzlu su ile art arda yikandi, NazSO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi karboksamid0)asetamido)-4- florobenzoat (29-lnt) vermesi için kolon kromatografisi (hekzanda %0-60 EtOAc) vasitasiyla saflastirilan ham ürünü vermesi için konsantre edildi. 1H NMR (, karboksamid0)asetamido)-4- florobenzoat (29-lnt) (0,14 mmol), THF/MeOH/Hzûda (3:2z1, çözüldü. Reaksiyon karisimi 2 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Çözücüler vakum altinda giderildi ve 3N HCI ilavesi ile pH = 3,0'a asitlendirildi. Kati toplandi ve 3-(2-(8-kloro-N-(2- florobenziI)-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karboksamido)asetamido)-5- .48 - 4.10 (m, 9H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +.
Asagidaki bilesikler, uygun ara ürünler kullanilarak 'Ornek 21de açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri Cl ":1 N F (m, 9H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 563.2 Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri W b Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 531.1 (ivi+H)+. o 0 b Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 1H NMR (, glpirazol-3-karboksamido)asetamido)-4-florobenzoik asit (Bilesik 34) oksalil klorür , CHZCI2 THF/HQO/MeOH F oii 3-karboksilik asit ( ve damla damla oksalil klorür (8,9 mmol) ilave edildi. Sonuçta elde edilen süspansiyon oda sicakligina isitildi ve 1 saat süresince karistirildi. Çözücü, tamamen kuruluga kadar vakum altinda giderildi. Elde edilen kalinti, CH2CI2 ile (10 mL) ve DIEA (3,6 mmol) asetamido)benzoat (I-17) (1,8 mmol) çözeltisine damla damla ilave edildi. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 30 dakika süresince karistirildi ve daha sonra 50 ml suya dolduruldu. Organik katman ayrildi ve sulu katman, CH20I2 (50 mL) ile ekstrakte edildi.
Birlestirilen organik katmanlar, H20 ve tuzlu su ile art arda yikandi, Na2SO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve N-(2-((5-asetiI-2- florofenil)amino)-2-oksoetiI)-9-kl0ro-N-(2- vermesi için kolon kromatografisi (hekzanda %0-60 EtOAc) vasitasiyla saflastirilan ham ürünü vermesi için konsantre edildi. 1H NMR (, 8.74 Hz, 2H). ivis (m/z): +. 1H-benzo[2,3]oksepino[4,5-c]pirazoI-3-karb0ksamid (1,6 mmol), THF/MeOH/Hzo'da (3:2:1, 10 mL) ve bunu takiben LiOH monohidratita (9,7 mmol) çözüldü. Reaksiyon karisimi 4 saat süresince oda sicakliginda karistirildi ve 10ml su ile seyreltildi ve pH = 3,0'a asitlendirildi. Kati toplandi ve 3-(2-(9-kloro-N-(2-florobenziI)-1- metil-4,5-dihidro- 1H-benzo[2,3]oksepino[4,5-c]pirazoI-3-karboksamid0)asetamid0)-4-florobenzoik asit vermesi için kurutuldu. 1H NMR (, 8.69 - 8.48 (m, 3-(2-(8-kloro-N-lZ-florobenzill-1-metil-1.4-dihidrokromenol4.3-clgirazoI-3- karboksamido)asetamido)benzoik asit (Bilesik 35) Ciwg br) Mao)` J`ONIe UWN bF (2) KOH (sulu) THF-MeOH 40 mLilik bir reaksiyon kabina, asagidaki düzende reaktifler ilave edildi: 2-(8-kl0r0-N-(2- florobenziI)-1-metil- 1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karboksamido)asetik asit (l-22) ve bu çözelti, beyaz bir çökelti tamamen olusturulana dek 50 “C'de 20 dakika süresince karistirildi. Çökelti, tüm katilarin iyice karistirilmasi saglanana dek hizli karistirma ile fiziksel olarak çalkalandi. Daha sonra metil 3-aminobenzoat (0,30 mmol) ilave edildi ve reaksiyon, 50 °C,de 30 dakika süresince kari stirildi ve daha sonra MeOH'un 5 mL'si ile seyreltildi ve daha sonra asetik asit modifiyeli (% 0,05) ters faz kromatografi (%30 ila 80, su/ACN) vasitasiyla dogrudan saflastirildi. Ester ara ürünü; baska bir saflastirma olmadan kullanildi ve 2 mL MeOH ve 2 mL THFIde çözüldü ve 1 N KOH sulu çözeltinin (1,0 mmol) 1 mL'si ile islem gördü. Homojen çözelti 30 dakika süresince 60 °C'ye isitildiktan sonra, reaksiyon oda sicakligina sogutuldu, AcOH (17 N, yaklasik olarak ile seyreltildi, 2 x mL su ile durulandi ve etil asetat fraksiyonu, beyaz bir kati olarak 3-(2-(8-kloro-N-(2- florobenziI)-1-metil- 1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karboksamido)asetamido) benzoik asit vermesi için kismen konsantre edildi. 1H NMR NMR (: (M+H)+ (klor izotop paterni). 3-(2-(8-kloro-N-(siklopentilmethyn-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamido)asetamido)-4-florobenzoik asit (Bilesik 36) N-N OH i7o Oji1 Mao* Nl/kOMe (2) KOH (sulu) THF-MeOH 40 mL*Iik bir reaksiyon kabina, asagidaki düzende reaktifler ilave edildi: 8-kloro-1-metil- metil morfolin (1,0 mmol). Bu, dissolüsyon tamamlanana dek karistirildi. Daha sonra 2- kIoro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (0,11 mmol) ilave edildi ve bu çözelti, beyaz bir çökelti tamamen olusturulana dek 50 (@de 20 dakika süresince kari stirildi. Çökelti, tüm katilarin iyice karistirilmasi saglanana dek hizli karistirma ile fiziksel olarak çalkalandi.
Daha sonra metil 3-(2-((siklopentiImetil)amino) asetamid0)-4- florobenzoat (I-70) (0,10 mmol) ilave edildi ve reaksiyon, 50 MeOH'un 5 mL'si ile seyreltildi ve daha sonra asetik asit modifiyeli (% 0,05) ters faz kromatografi (%30 ila 80, su/ACN) vasitasiyla saflastirildi. Ester ara ürünü; baska bir manipülasyon olmadan yürütüldü ve 2 mL MeOH ve 2 mL THF'de çözüldü ve 1 N KOH sulu çözeltinin (1,0 mmol) 1 mL'si ile islem gördü. Homojen çözelti 30 dakika süresince 60 °C'ye isitildiktan sonra, reaksiyon oda sicakligina sogutuldu, AcOH (17 N, yaklasik olarak ile yaklasik pH=6tya bastirildi. Reaksiyon; 30 mL etil asetat ile seyreltildi, 2 x 5 mL su ile durulandi ve etil asetat fraksiyonu, beyaz bir kati olarak 3-(2- (8-kloro-N-(siklopentilmetil)-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamido)asetamid0)-4-fI0robenzoik asit vermesi için kismen konsantre edildi. 1H Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 541.2 /. 3-(2-(8-kloro-N-(siklopentiImetiI)-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3- karboksamido)asetamido)benzoik asit (Bilesik 37) 1) I-71 0 cozu (2) KOH (SUIU), THF-MEOH karboksamid0)asetamido)benzoik asit; metil 3-(2-((sikl0pentilmetil)amin0)asetamido)-4- florobenzoat(l-70) yerine metil 3-(2-((siklopentilmetil)amin0)asetamid0)benzoat'in (l-71) substitüsyonu haricinde Ornek 4*te açiklanan prosedürleri takip eder. 1H NMR (, karboksamido)asetamido)-5- florobenzoik asit (Bilesik 38) N '1 o o ci \` 0 ci \ T3P. DlEA N`/\\`NH i= osi 38-lnt i.22 N THFr'MeOH/HQO F @(0 EtOAcideki (-1-metiI-1,4-dihidr0kr0meno[4,3- amino-5-florobenzoat'in (0,05 mmol) bir karisimina, T3P (EtOAcde agirlikça %50, ve 30 dakika süresince oda sicakliginda karistirildi. HPLC vasitasiyla saflastirma, karboksamid0)asetamid0)-5- florobenzoat (38-Int) verdi. 1H NMR (: karboksamido)asetamido)-5-florobenzoat (38-lnt) (8 mg, 0,0134 mmol), THF/MeOH/H20 (32221, çözüldü. Reaksiyon karisimi 2 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Çözücüler, vakum altinda giderildi ve bir kati olarak 3-(2-(8-kl0r0-N-(2-florobenziI)- 1-metiI-1,4- dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)asetamid0)-5-flor0benzoik asit vermesi için 3N HCI ilavesi ile pH = : öü10.59 - Rotamerlerin karisimi. ivis (m/z): +.
Asagidaki bilesikler, uygun ara 'ürünler kullanilarak Ornek Gida açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 39 M8 (m/z): +; r.t. = 1.886 karboksamido)asetamido)-2- metilpropanoik asit (Bilesik 40) ufo” cozst N NH 0 F HATU/DIEA 0 F k( THFiMeOH/HZO cozii mmol) bir karisimina, etil 3-amin0- 2-metilpr0panoat (0,22 mmol) ve 10 dakika süresince oda sicakliginda karistirildi. Daha sonra reaksiyon, 20 mL su ile seyreltildi ve EtOAc (20 mL, iki defa) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik katmanlar, H20 ve tuzlu metilpropanoat (40-lnt) vermesi için kolon kromatografisi (hekzanda %0-80 EtOAc) vasitasiyla saflastirilan ham ürünü vermesi için konsantre edildi. 1H NMR (400 MHz, (3:2:1, çözüldü. Reaksiyon karisimi 2 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Çözücüler, vakum altinda giderildi daha sonra su (5 mL) ilave edildi ve 3-(2-(8- kloro-N-(2-flor0benzil)-1-metiI-1,4- dihidrokromen0[4,3-C]pirazol-3-karboksamid0)asetamido)-2-metilpropanoik asit vermesi için 3N HCI ilavesi ile pH = : öi 12.26 (5, Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +.
Asagidaki bilesikler, uygun ara ürünler kullanilarak 'Ornek 7rde açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri N ) i (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 6H). Rotamerlerin karisimi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri ww gs 2H), 1.03 - 0.73 (m, 4H). Rotamerlerin karisimi. MS karboksamidoletoksil-3- florobenzoik asit (Bilesik 43) THF- MeOH DIAD THF. PPh3 l-73 43- In( C02MO 8-kloro-N-(2-florobenzil)-N-(2-hidroksietil)-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamite (l-73) ( ilave edildi ve sonuçta elde edilen metil 3- flor0-4-hidroksibenzoat (0,88 mmol), trifenil fosfin katisi (0,90 mmol) çözeltisi 0 “Üye sogutuldu ve son olarak DIAD (diizopropil azodikarboksilat) damla damla ilave edildi (. Reaksiyonun iç sicakligi 10 dakika süresince 0 cCide korundu, daha sonra 20 dakika boyunca oda sicakligina isinmasina izin verildi. Oda sicakliginda tam bir saat sonra, reaksiyon; THF (5 mL) ile seyreltildi, filtre edildi ve TFA modifiyeli (% 0,05) ters faz kromatografisi (%40 ila 90, suIACN) vasitasiyla dogrudan saflastirildi. Tüm fraksiyonlar vakum altinda kuruluga dek azaltildi ve kirli beyaz bir toz olarak metil etil ara ürününü (43-lnt) vermesi için polimer immobilize karbonat (SPE-COSH Varian kartusu, MeOH mobilizer ile 0,90 nominal yük, 10 mL) kullanilarak bir serbest baz olayina tabi tutuldu. 1H NMR (, 7.18 (app dt, .J = karisimi. MS (m/z): .
Onceki adimda üretilen ester, metil 4-(2-(8-kloro-N-(2-florobenzil)-1-metil-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)etoksi)-3-florobenzoat (43-Int) daha sonra THF (10 mL), MeOH (2 mL) ve çözüldü. Sonuçta elde edilen homojen çözelti 2 saat süresince 60 cCrye isitildi. Bu arada reaksiyon; oda sicakligina geri sogutuldu, 0.12 mL of ACOH (2 mmol, izlemek için Whatman-4 renkli serit indikat'or kagidi kullanilarak pH-ö'ya) ile bastirildi. Reaksiyon su (20 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (3 x ile ekstrakte edildi. Organik ekstraktlar su ile ayrica yikandi (2 x 15 mL). Organik ekstraktlar kuruluga kadar giderildi ve beyaz bir kati olarak 4-(2-(8-kl0r0- florobenzoik asidi vermesi için MeOH/su'dan (10 mL, 9:1) çökeltilmesine izin verildi. 1H (m, 1H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): .
Asagidaki bilesikler, uygun ara ürünler kullanilarak Ornek 8'de açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 1i-i NMR (: öü12.56 (br 5, 44 NIN 0 1H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 536.1 Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri MS (m/z): 536.2 /+ (klor izotop 45 Na: N`/`° . I _ ci \ paterni), r.t.-1.608 46 0' 1 MS (m/z): 550.2 /+ (klor izotop + (klor izotop 48 0: ;F MS (m/z): 554.2 /+ (klor izotop x", 8 paterni); r.t. :1.750 1H NMR (: öü12.50 (br s, 2H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 538.1 Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 50 0 F MS (m/z): 572.2 /+ (klor izotop 51 0 F MS (m/z): 604.3 !+ (klor izotop ”° 1H NMR (: öE7.59-7.15 ww b 1H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 554.1 F 1H NMR (: öE?.52-6.83 4-( 2-( N-benziI-8-kloro-1 -metiI-1 ,4-dihidrokromenor4,3-c]pirazoI-S- karboksamido)etoksi)-3-florobenzoik asit (Bilesik 55) Cl \ \ HN\/\OQk "N 0 HATU DlEA DMF c. / LIOH / i Ü THF-MeOH-HQO Susuz DMF'deki (1 mL) bir 8-kloro-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksilik asit (I-4) ( ve metil 4-(2-(benzilamino)etoksi)-3- florobenzoat (I-52) (0,16 mmol) ilave edildi ve sonuçta elde edilen karisim, bitene dek (2 saat) oda sicakligina karistirildi. Reaksiyon karisimi daha sonra su (10 mL) ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi (20 mL x 3).
Organik faz; 1N HCI, su, tuzlu su ile yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Ham kalinti, beyaz kalinti (55-Int) olarak metil 4-(2-(N-benzil-8- kl0r0-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)etoksi)-3-florobenzoat vermesi için MeOH ile toz haline getirildi. MS (m/z): + (klor izotop paterni).
Bir 3: 2: 1 THF - MeOH - HzO çözeltisindeki (2 mL) bir 4-(2-(N-benzil-8-kloro-1-metil- mg, 0,036 mmol) süspansiyonu, bir GM LiOH çözeltisi ( ile islem gördü ve sonuçta elde edilen karisim bitene dek (3 saat) 35°C*de kari stirildi. Reaksiyon karisimi daha sonra düsük basinç altinda konsantre edildi. Ham kalinti suda çözüldü ve beyaz bir kalintinin ayrildigi noktada pH 5'e dek %50 asetik asit ilave edildi. Kati; filtrasyon yoluyla toplandi, su ile yikandi ve 4-(2-(N-benzil-8-kloro-1-metil-1,4 dihidrokromeno[4,3- c]pirazol- 3-karboksamido)etoksi)-3-florobenzoik asit vermesi için yüksek vakum altinda kurutuldu. 1H NMR (, 4.45 - 3.99 (m, GH). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): + (klor izotop paterni).
Asagidaki bilesikler, uygun ara ürünler kullanilarak 'Ornek 9'da açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri W 5" karisimi. MS (m/z): + W Ö karisimi. ivis (m/z): + 60 ? :F MS (m/z): ; r.t. karboksamido)etoksi)benzoik asit (Bilesik 61) F COZMe H :1:::Iîî QCO Me HATU.DMF n`/`0 o NN-diizopropilamin 814nt karboksilik asit (l-5) ( bir karisimina ilave edildi. 20 dakika süresince karistirma sonrasinda, DMFideki (1 mL) amin (l-56) (0,20 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 4 saat süresine karistirildi. Karisim H20 (10 mL) ve EtOAc (10 mL) ile seyreltildi, katmanlar ayrildi ve H20 katmani, EtOAc ile yikandi (x2, 10 mL). Birlestirilen organik ekstraktlar; H20 (10 mL), tuzlu su (10 mL) ile yikandi ve daha sonra kurutuldu (MgSO4). Çözücünün giderilmesi sonrasinda, ham malzeme, beyaz bir kati olarak metil 3-floro-4-(2-(8-fl0r0-N- (61-Int) vermesi için kromatografi (kati yük, silika jel, %0-60 EtOAc/hekzan) vasitasiyla saflastirildi. 1H NMR (, KOH (H20ida bir metil 3-fl0r0-4- (2-(8-floro-N-(2-florobenzil)-1- metil-'I ,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazol-3-karboksamido) etoksi) benzoat (61-lnt) (0,2 mmol) çözeltisine ilave edildi ve çözelti, 2 saat süresince 50 cC'de kari stirildi. Çözücün'un giderilmesi (aspirat'or) sonrasinda, ham kalinti su (10 mL) ile seyreltildi ve çözelti, asetik asit ile asitlendirildi (pH ~5,e). Sonuçta elde edilen beyaz çökelti; vakum filtrasyonu yoluyla toplandi, H20 (20 mL) ile yikandi ve 3-flor0- 4- karboksamid0)etoksi)benzoik asit vermesi için yüksek vakumda gece boyunca kurutuldu. 1H NMR (, 5.51 - (m, 1H). MS (m/z): +. Rotamerlerin karisimi.
Asagidaki bilesikler, uygun ara 'ürünler kullanilarak Ornek 10'da açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri F ':1 N F 3.81 - 3.72 (m, 1H). Rotamerlerin karisimi. MS karboksamido)etil)amino)benzoik asit (Bilesik 63) 0 2) NaCNBH3. MeOH, AcOH, oxbîo 63 Int 3-metil amino benzoat 40 mLilik bir reaksiyon kabina; 8-kloro-N-(2-florobenziI)-N-(2-hidroksietil)-1-metiI-1,4- ilaveten ticari Dess-Martin Periodinane (Sigma-Aldrich, 1,1,1-Tris(asetil0ksi)-1,1-dihidro- mmol) ile tamponlandi. Süt benzeri beyaz süspansiyon 2 saat süresince hizla karistirildi ve daha sonra reaksiyon daha sonra etil asetat ( ile dogrudan seyreltildi ve su ile yikandi (3 x 15 mL). Sonuçta elde edilen organik ekstrakt, bir kalinti haline konsantre edilir (vakum altinda) ve gecikme ya da baska bir manipülasyon olmadan dogrudan kullanildi. Kalinti, çözüldü ve metil-3-amino benzoat (0,40 mmol) ile islem gördü. Sonuçta elde edilen reaksiyon daha sonra 30 dakika süresince oda sicakliginda karistirildi ve daha sonra sodyum siyanoborohidrit (1,0 mmol, 30 dakika boyunca kisimlar halinde) ile islem görüp bunu takiben ilave 1 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Sonuçta elde edilen reaksiyon, etil asetat ( ile seyreltildi ve su ile yikandi (3 x 25 mL). Sonuçta elde edilen organik ekstraktlar vakum altinda konsantre edildi ve daha sonra TFA-modifiyeli (% kullanilarak ters faz kromatografisine dogrudan tabi tutuldu. Tüm fraksiyonlar vakum altinda kuruluga dek azaltildi ve beyaz bir kati olarak metil 3-((2-(8-kloro- N-(2- florobenziI)-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamid0)etil)amino) benzoat (63-Int) vermesi için polimer immobilize karbonat (SPE-COsH Varian kartusu, MeOH mobilizer ile 0,90 nominal yük, 10 mL) kullanilarak bir serbest baz olayina tabi tutuldu. 1H NMR (, 7.18 (app Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): . karboksamido) asetamido)benzoat (63-lnt) ( ve çözüldü. Sonuçta elde edilen homojen çözelti, 2 saat süresince 60 °C'ye isitildi. Bu arada reaksiyon; oda sicakligina geri sogutuldu, AcOH (1,2 mmol, izlemek için Whatman-4 renkli serit indikat'or kagidi kullanilarak pH-61ya) ile bastirildi. Reaksiyon daha sonra su (5 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (3 x 20 mL) ile ekstrakte edildi. Organik ekstraktlar su ile ayrica yikandi (2 x 5 mL). Organik ekstraktlar kuruluga kadar giderildi ve beyaz bir kati olarak 3-((2-(8-kl0ro-N-(2-florobenzil)-1-metil- 1,4-dihidrokromen0[4,3-c]pirazoI-3-karboksamid0)etil)amino) benzoik asidi vermesi için MeOH/swdan (3 mL, : Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 535.2 /.
Mz-(S-kloro-N-(2-florobenziI)-1-metiI-1.4-dihidrokromenol4i3-clgirazol-3- karboksamido)asetamido)-4- florobengoik asit (Bilesik 64) CHzCIZ ON?` F2)NaCNBH3 MeOI-I. AcOH. 3 metil amino benzoat KOH. su. THF MeOH OWN: ;W karboksamid0)asetamid0)- 4-florobenzoik asit; adim 15deki metil-3-amino benzoat 3ite açiklanan prosedürlere göre hazirlandi. MS (m/z): + (klor izotop paterni); r.t.= 1.734. karboksamido)etil)amin0)- 4-florobenzoik asit (Bilesik 65) GWOH_P N, N- -diizopropiletilamin OWN 1 F/ûVNW ;mom 65- Int @(0 KOH. su. THF MeOH C'WNF im* 65 oi-i, HATU (1,2 mmol); 8-kloro-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-S-karboksilik asit (I- 4) ( bir karisimina ilave edildi. (1,1 mmol) çözeltisi ilave edildi ve reaksiyon karisimi 4 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Karisim su ve etil asetat ile seyreltildi. Katmanlar ayrildi ve sulu faz, etil asetat ile yikandi. Birlestirilen organik ekstraktlar; su, tuzlu su ile yikandi ve daha sonra MgSO4 'üzerinde kurutuldu. Malzeme, metil 3-((2-(8- kIoro-N-(3-flor0benzil)-1-metiI-1,4- vermesi için kromatografi (silika, %0-60 etil asetat/hekzan) vasitasiyla saflastirildi. 1H 3.37 (m, 2H). 1N KOH (4 mmol, 5 esd.); THF (4 mL) and MeOH'daki (2 mL) bir metil 3-((2-(8-klor0-N- florobenzoat (65-Int) (0,80 mmol) çözeltisine ilave edildi ve çözelti 2 saat süresince 50 çökelti olarak baslik bilesigini vermesi için asetik asit ile asitlendirildi (pH ~5). 1H NMR (, 3.56 - 3.38 (m, 2H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +.
Asagidaki bilesikler, uygun ara 'ürünler kullanilarak 'Ornek 13'te açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Karakterizasyon Verileri 1H NMR (, karisimi. MS (m/z): + (klor izotop paterni).
Rotamerlerin 1H NMR (, 6.14 - (5, 3H). MS (m/z): +.
Rotamerlerin karisimi. 1H NMR (, Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 1H NMR (, 2H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. ° 1H NMR (, 2 m: g; MS (m/z): 535.1 /; F \\ (m, 2H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 555.2 karboksamid01metiI)benzoik asit (Bilesik 75) C'WOH HATU DIEA \ N THF/MeOH/HgO o (Aldrich) çözeltisine ilave edildi. 20 dakika süresine karistirma sonrasinda, metil 4- ((benzilamino)metil)benzoat (l-23) (39 mmol), bir yagi takiben bir DMF (20 mL) durulamasi seklinde düzenli olarak ilave edildi ve reaksiyon karisimi 2 saat süresince karistirildi. Karisim, buz üzerine döküldü ve sonuçta elde edilen çökelti filtre edildi, H2O yikandi ve kurutuldu (MgSO4). Ham malzeme, kromatografi (silika jel, DCM durulama ile düzenli sekilde yüklenen, %10-100 EtOAc/Hekzan) vasitasiyla saflastirildi ve çözücünün giderilmesi sonrasinda, bir yag elde edildi. Yag, EtOH'da (~ süspanse edildi ve karisim, karistirilirken reflükse isitildi. 1 saat süresince karistirma sonrasinda, karisim oda sicakligina sogutuldu ve sonuçta elde edilen kati filtre edildi ve soguk EtOH (~50 mL) ile durulandi. Filtrat konsantre edildi (aspiratör) ve kristalizasyon, karboksamid0)metil)benzoat vermesi için tekrar edildi. 1H NMR (: (3, 3H). MS (m/z): 502.0 /. bir metil 4- ((N-benziI-8-kloro-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karboksamido)metiI) benzoat (17,5 mmol) çözeltisine ilave edildi ve karisim, 2 saat süresince 50 °C'ye isitildi. Oda sicakligina sogutma sonrasinda, çözücü giderildi (aspiratör). Ham kalinti, su ile seyreltildi ve sulu çözelti, bir çökeltiye sebep olan asetik asit ile asitlendirildi (pH ~6rya). Çökelti, vakum filtrasyonu yoluyla toplandi ve yüksek vakum altinda gece boyunca kurutuldu. Kati toplandi ve EtOH ( ilave edildi. Karisim 2 saat süresince 85 'C'de kari stirildi ve daha sonra oda sicakligina sogutuldu. Kati; filtre edildi, soguk EtOH (~75 mL) ile durulandi ve 4-((N-benziI-8- kloro-1-metil-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)metil)benzoik asit vermesi için yüksek vakum altinda gece boyunca kurutuldu. 1H NMR (: 6 !7.96 - 7.85 (m, Metanol (, 4-((N-benzil-8-kloro-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3- karboksamido)metil)benzoik asit ( bir karisimina ilave edildi. Reaksiyon 0,5 saat süresince 70 *Üye isitildi. Oda sicakligina sogutma sonrasinda, çözücü vaum altinda giderildi. Kalinti, diklorometanida (10 mL) sonike edildi ve tekrar konsantre edildi. Sonuçta elde edilen beyaz kati, gece boyunca vakum pompasi altinda kurutuldu. Ham malzeme, 4:1'Iik bir asetonitril ve metanol*deki (5 mL) kati kalintiyi bulamaç haline getirerek kristalize etti. Karisim, beyaz bir çökelti olarak 4- ((N-benziI-8-kloro-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol- 3- karboksamido)metil)benzoik asit TRlS tuzunu vermesi için 24 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Erime noktasi (: 637.92 - Somut bir örnekte, 4-((N-benziI-8-kloro-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamido)metil)benzoik asit (30,6 mmol), beyaz bir süspansiyon vermesi için su çözeltisi ilave edildi. Sonuçta elde edilen karisim, DSC vasitasiyla belirlendigi sekilde yaklasik 71 @de dehidre edilen beyaz bir kati olarak 4-((N-benziI-8-kloro-I-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)metil)benzoik asit meglumin monohidrat tuzunu vermesi için 4 saat süresince 50 oC'de ve da ha sonra 12 saat süresince oda sicakliginda karistirildi.
Baska bir somut örnekte, 30 dakika süresince bir firinda 80 T), %0 relatif nemde meglumin monohidrat tuzunun ayrica isitilmasi, 167,5 cCtlik bir erime noktasina (Tm baslagiç) sahip olan beyaz bir kristalli kati verdi. Alternatif olarak, 4-((N- benziI-8-kloro- 1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karboksamido)metil)benzoik asit meglumin monohidrat tuzu (0,1 mmol), 1 mL 121 (hacim/hacim) aseton/su'ya ilave edildi. Sonuçta elde edilen karisim, DSC vasitasiyla belirlendigi sekilde yaklasik 61 @de dehidre edilen beyaz bir kati vermesi için bir hafta süresince 50 °C'de dengelendi.
Yine baska bir somut `örnekte, metanol (, 4-((N-benzil-8-kloro-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)metil)benzoik asit (4,1 mmol) ve meglumin baza (4,1 mmol) ilave edildi. Sonuçta elde edilen süspansiyon, 24 saat süresince 80 °C*de refliks edildi, daha sonra beyaz bir kati olarak 4-((N-benzil-8-kloro-1- metil- 1,4-dihidrokromeno[4,3-C]pirazol-3-karboksamid0)metil)benzoik asit meglumin tuzu vermesi için oda sicakligina sogutuldu. Erime noktasi (.
Asagidaki bilesikler, uygun ara ürünler kullanilarak Ornek 14'te açiklanan prosedürlere göre hazirlandi.
Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 1H NMR (, o Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): + (klor izotop paterni). i. 1H NMR (, rw( 3 2H), 4.15 - 4.05 (m, 3H). Rotamerlerin karisimi. MS Bilesik Karakterizasyon Verileri 1H NMR (, CIW b` Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): + o r F (klor izotop paterni). 1H NMR (, 0 2H), 4.16 - 4.06 (m, 3H). Rotamerlerin karisimi. MS 1H NMR (, o ° b` 2.28 (3, 3H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): HO 1H NMR (, ciwub: 4.17 - 4.05 (m, 3H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): Ho 1H NMR (, karisimi. MS (m/z): + (klor izotop paterni).
Bilesik Karakterizasyon Verileri 1H NMR (, 7.56 3H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 1H NMR (, (m, 3H), 2.27 (3, SH). Rotamerlerin karisimi. MS 1H NMR (, Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. karisimi. MS (mlz): +. 1H NMR (, (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 3H). Rotamerlerin karisimi.
Bilesik Karakterizasyon Verileri 1H NMR (, Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): +. 1H NMR (, 4.17 - 4.05 (m, 3H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 4.59 (d, J = 4.5 Hz, 2H), .
Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): + (klor izotop paterni). (m, 3H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 506.1 Bilesik Yapi Karakterizasyon Verileri 93 Cl \ F 1H NMR (, , 7.48 (dd, 94 F \ F 95 `N-*N F 1H NMR (, 7.83 Bilesik Karakterizasyon Verileri 1H NMR (, (br s, 1H), 4.04-3.98 (m, 3H, NMe rotamerler visible).
Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 507.1 !. 1H NMR (, 7.78 3H). Rotamerlerin karisimi. MS (m/z): 521.1 !. karboksamido)etil)amino)benzoik asit (Bilesik 100) HATU, DMF F \ \ OH N.N-diizopropiletilamin \N"N 0,41 10040( F o` KOH. su THF MeOH w: `Lila 100 on_ HATU (1,2 mmol); 8-floro-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksilik asit (l- ) ( bir karisimina ilave edildi.
DMF'deki (3 mL) bir metil 4-fI0ro-3-((2-((3-florobenzil)amino)etil)amino)benzoat (l-46) (1,1 mmol) çözeltisi ilave edildi ve reaksiyon karisimi 4 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Karisim, su ve etil asetat ile seyreltildi. Katmanlar ayrildi ve sulu faz, etil asetat ile yikandi. Birlestirilen organik ekstraktlar; su, tuzlu su ile yikandi ve daha sonra MgSO4 üzerinde kurutuldu. Malzeme, metil 4-floro- 3-((2-(8-fl0r0-N-(3-florobenzil)-1- metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)etil)amin0)benzoat (100-Int) vermesi için kromatografi (silika, %0-60 etil asetat/hekzan) vasitasiyla saflastirildi. 1N KOH (4 mmol, 5 esd.); THF (4 mL) ve MeOHtdaki (2 mL) bir metil 4-floro-3-((2-(8- floro-N-(3-flor0benzil)-1- metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamid0)etil)amino)benzoat (100-Int) (0,80 mmol) çözeltisine ilave edildi ve çözelti,2 saat süresince 50 °Ctde kari stirildi. Çözücü giderildi ve ham kalinti, su ile sereltildi. Sulu çözelti, beyaz bir çökelti olarak 4-fl0ro-3-((2-(8-fl0r0-N-(3- florobenzil)-1- metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3-karboksamido)etil)amino)benzoik asit vermesi için asetik asit ile asitlendirildi (pH ~5). 1H NMR (: öi i7.61 - 7.26 (m, karboksamid0)etil)amino)benzoik asit (7,5 mmol), MeOH'daki ( bir TRIS (7,5 mmol) çözeltisine ilave edildi. Reaksiyon 30 dakika süresince 60 “C'de kari stirildi. Oda sicakligina sogutma sonrasinda, çözücü giderildi ve ham malzeme, diklorometan ile azeotroplandi (2x). Sonuçta elde edilen camsi kati, etil asetat 'ta ( bulamaç haline getirildi. Bulamaç 24 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Sonuçta elde edilen kati, bir kati olarak 4-floro-3-((2-(8-floro-N-(3- florobenziI)-1-metil-1,4- dihidrokromeno[4,3-c]pirazol-3-karboksamido)etil)amino)benzoik asit TRlS tuzunu vermesi için fltrasyon yoluyla t0plandi. Erime noktasi (160 C). 1H NMR (600 MHz, N, 10.32.
Deiyonize sudaki (3 mL) bir L-arginin (0,20 mmol) çözeltisi, MeOH'daki (12 mL) bir 4- floro-3-((2-(8- floro-N-(S-florobenziI)-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamid0)etil)amin0)benzoik asit (0,20 mmol) süspansiyonuna ilave edildi. Karisim 0,5 saat süresince 70 °C'de kari stirildi ve daha sonra oda sicakliginda 2 saat süresince karistirildi. Çözücü vakum altinda giderildi ve ham malzeme, asetonitrilideki (5 mL) kati kalintiyi bulamaç haline getirerek kristalize etti. Karisim, beyaz bir çökelti olarak 4-fl0r0- karboksamid0)etil)amin0) benzoik asit L-arginin tuzunu vermesi için ilave 24 saat süresince oda sicakliginda karistirildi. Erime noktasi (. karboksamidoletillamino)- 4-florobenzoik asit (Bilesik 101) N'N oi-i N. N- -diizopropiletilamin "th" 101-Int O` SU e own: `LnH 101 DH karboksamid0)etil)amino)-4-florobenzoik asit, uygun ara ürünler kullanilarak Ornek 13rte açiklanan prosedüre göre hazirlandi. MS (m/z): 553.2 !+ (klor izotop paterni); r.t.=1.871.
BIYOLOJIK DENEYLER insan GST-FXR LBD Ko-aktivat'ör etkilesim Deneyi FXR HTRF deneyi, FXR ile bir koaktivatör protein (SRC1) arasindaki etkilesimi Ölçen bir biyokimyasal deneydir. Bir koaktivatbr proteini ile Iigand kaynakli etkilesim, FXR vasitasiyla transkripsiyonel aktivasyonda kritik bir adimdir. Böylelikle, bu, test bilesiklerinin FXR agonist aktivitesinin ölçülmesi için tasarlanan bir deneydir.
Glutatyon S-transferaz (GST) saflastirilmis proteine (GST-FXR LBD) kaynasmis rekombinant insan Farnesoid X Reseptbr (FXR) ligand baglayici alan (amino asit 193- 472) satin alindi (Invitrogen). GST-FXR LBD ile Steroid Reseptör Koaktivatör-itden (SRC-1) türetilen bir peptit arasindaki liganda bagli etkilesim, Floresan Rezonans Enerji Transferi (FRET) araciligiyla izlenir. GST-FXR LBD; deney tamponundaki (50 mM Tris-HCl, pH bir biyotin isaretli SRC-1 peptit (Sekans: Biyotin-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEG -SPS-CONH2, American Peptide) ile karistirildi ve 384 siyah Proxi plakalarinda (Greiner Bio-One) plakalandi. Test bilesikleri (DMSO çözeltisindeki) ve deteksiyon reaktifleri (anti-GST- Kriptat isaretli antikoru ve Streptavidin- XL665 konjugat; CisBio), 50 mM KF içeren deney tamponuna ilave edildi. Plakalar, 665 nm ve 590 nm*de bir Envision (PerkinElmer) 'üzerinde okuma öncesinde 2,5 saat süresince karanlikta oda sicakliginda inkübe edilir. HTRF deney sonuçlari, 665 nm/59O nm oranindan (oran = (A665nm / A590nm) x 104) hesaplandi ve Delta %F = (Ratiosample - Rationegative) / Rationegative x 100 ile ifade edildi.
Bir negatif kontrol (Streptavidin-XL665 olmadan), her deney ile çalisti ve arka plan floresani temsil etti. Bir referans FXR agonisti, (E)-3-(2-kloro-4-((3-(2,6-diklorofeniI)-5- izopropilizoksazol-4-il)metoksi)stiril)benzoik asit (Bilesik GW4064), pozitif kontrol olarak her deneyde yer aldi. Her test bilesiginin etkinligi, GW4064'ün etkinligi ile karsilastirildi.
Her konsantrasyonda, test bilesiginin relatif aktivitesi, Response% = (Rsample - RDMSO) / (Rpositive - RDMSO) olarak ifade edildi, burada Rsample, test bilesigi için HTRF yanitidir (Delta %Fide ifade edilen), Rpositivei doymus konsantrasyonlarda GW4064 için maksimal yanittir ve RDMSO› DMSO kontrol için yanittir. ECso degerleri, lineer olmayan regresyon egrisi uygunlugu (Iog(agonist)ie karsi yanit - degisken egimi (dört parametre» kullanilip GraphPad Prism (GraphPad Software) kullanilarak hesaplandi.
Tablo 1, insan GST-FXR LBD ko-aktivat'ör etkilesim deneyinde bulusun bilesikleri için EC50 degerlerini Özetler.
Bilesik FXR koaktivatbr etkilesim Bilesik FXR koaktivatbr etkilesim Numarasi deneyi (HTRF) (pM) Numarasi deneyi (HTRF) (pM) 9 0.0036 60 n.d. 16 0.0034 67 n.d. 17 0.0010 68 n.d. 21 n.d. 72 0.0026 22 n.d. 73 0,020 23 n.d. 74 0,055 26 n.d. 77 0.0079 Bilesik FXR koaktivat'ör etkilesim Bilesik FXR koaktivat'ör etkilesim Numarasi deneyi (HTRF) (pM) Numarasi deneyi (HTRF) (pM) 38 0,0026 89 n.d. 51 0,0098 n.d. = belirlenemedi Burada açiklanan örneklerin ve somut örneklerin sadece açiklayici amaçlar için oldugu ve bunun isiginda çesitli modifikasyonlarin ya da degisikliklerin, teknikte uzman kisilerce önerilecegi ve ekli istemler kapsami içerisine dahil edildigi anlasilmistir.

Claims (4)

ISTEMLER ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; Ro'in, Halka A ya da C1-6 alkil olmasi; Halka Ainin aril; 1-3 N, 0 ya da 8 heteroatomlarini içeren 5-10 `üyeli heteroaril; ya da C3-7 sikloalkil olmasi; ve bahsi geçen Halka Ainin, substit'üsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'üent ile substitüsyonlu olmasi; Halka B'nin aril; 1-3 N, 0 ya da 8 heteroatomlarini içeren 5-10 'üyeli heteroaril; ya da C3-? sikloalkil olmasi; ve bahsi geçen Halka B*nin, substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan her biri bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substitüsyonlu olmasi; Xiin -(CR4R5)- olmasi; Yinin -o-, -(CR4R5)- ya da *-O(CR4R5)- olmasidir, burada z halka atomlarini içeren halkaya Y'nin baglanma noktasini gösterir; 21, 22, 23 ve z4=im her birinin bagimsiz olarak -CR3- ya da -N- olmasi; Lliin *1-(CR4R5)1_2- olmasidir, burada "*1", Lliin Niye baglanma noktasini gösterir; (CR4R5)2-NR- ya da *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)- olmasidir; burada L3°ün -C(O)- olmasi; R2*nin her birinin bagimsiz olarak halo, C1-6 alkil ya da halo- substitüsyonlu C1-6 alkil olmasi; R3'i'in her birinin bagimsiz olarak hidrojen, halo ya da C1-6 alkil olmasi; R, R4 ve R5iin bagimsiz olarak hidrojen ya da (31-65 alkil olmasidir. - istem lie göre bir bilesik olup, özelligi; bilesigin, Formül (ll)'nin: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasi olup; özelligi; Ro'in, Halka A ya da 01.5 alkil olmasidir; burada Halka A fenil, piridil ya da siklopropil'dir, bunlarin her biri substitusyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'üent ile substitüsyonludur; Halka Binin fenil, piridil, 1H-indolil ve 03-7 sikloalkil=den seçilmesidir, bunlarin her biri substit'usyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substitüsyonludur; Xiin -(CR4R5)- olmasi; Y,nin -O-, -(CR4R5)- ya da *-O(CR4R5)- olmasidir, burada *" Z halka atomlarini içeren halkaya Y'nin baglanma noktasini gösterir; 21, 22, 23 ve Z4'ün her birinin bagimsiz olarak -CR3- ya da -N- olmasi; Ll'in *1-(CR4R5)1_2- olmasidir, burada "*1", L“in N'ye baglanma noktasini gösterir; (CR4R5)2-NR- ya da *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)- olmasidir; burada R2'nin her birinin bagimsiz olarak halo, C1_6alkil ya da halo-substitüsyonlu C1_6alkil olmasi; R3"un her birinin bagimsiz olarak hidrojen, halo ya da C1_6alkil olmasi; ve R, R4 ve R5iin bagimsiz olarak hidrojen ya da C1_6alkil olmasidir. Istem 1 ya da ?ye göre bir bilesik olup, özelligi; RO'in *3-CH20(CH3)2-, *3- CH2CH(CH3)- ve *3-siklopropan-1,1,-diil'den seçilmesidir, burada "*3", RO'in L2'ye baglanma noktasini gösterir. Istem 1 ya da ?ye göre bir bilesik olup, özelligi; bilesigin, Formül (IIl)i'ün: 2'i` , / ll li ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasi olup; özelligi; Halka Ainin fenil ya da piridil olmasidir, bunlarin her biri substit'üsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substiti'ient ile substit'üsyonludur; Halka B'nin fenil, piridil, 1H-ind0lil ve siklopentil'den seçilmesidir, bunlarin her biri substitüsyonsuz ya da R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen
1-2 substit'üent ile substit'üsyonludur; L1'in -(CR4R5)- olmasi; CHZC(O)NHCH2-, *2-(CH2)2O- ve *2-(CH2)2NH-'den seçilmesidir; burada ”2", sznin Niye baglanma noktasini gösterir; X”in CH2 olmasi; Yinin -O-, -CH2-, -C(CH3)2- ve *-O-CH2-*den seçilmesidir, burada ""* Z halka atomlarini içeren halkaya Y*nin baglanma noktasini gösterir;
2% GR3 ya da N olmasi; Zz'nin CR3 olmasi; Z3'ün CR3 olmasi; Z4'ün CR3 ya da N olmasi; R2'nin her birinin bagimsiz olarak halo, metil ve triflorometil'den seçilmesi; R3'ün her birinin bagimsiz olarak hidrojen, halo ya da C1_ealkil olmasi; ve R4'i'in ve R5iin her birinin bagimsiz olarak hidrojen ya da metil olmasidir. 5. Istem 1 ila 47ün herhangi birine bir bilesik olup, özelligi; L2'nin -(CH2) -, *2- CHZC(O)NH-, *2-(CH2)2O- ve *2-(CH2)2NH-'den seçilmesidir; burada "2", 5 L2rnin Niye baglanma noktasini gösterir; 6. Istem 1 ila 5'in herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; R2inin her birinin bagimsiz olarak floro ya da metil olmasidir. 7. Istem 1 ila 6'nin herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; R3i'un her birinin bagimsiz olarak hidrojen, floro, kloro ve metil'den seçilmesidir. 10 8. Istem 1 ila 7'nin herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; 21'in CH, CF, CCH3 ve N*den seçilmesi; ZZ'nin CH, CF, CCl ve CCHa'den seçilmesi; Z3'ün CH, CF, CCI ve CCHs'den seçilmesi; ve 15 9. Istem 1iin bir bilesigi olup, özelligi; bahsi geçen bilesigin, Formül (IV): ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasi olup; özelligi; her fenil halkasinin opsiyonel olarak ayrica R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substit'uent ile substit'usyonlu olmasidir, burada R2, floro 20 ya da metil*dir; seçilmesidir, burada "'*2' L2'nin N'ye baglanma noktasini gösterir; zZ'nin CH, CF, CCi ve CCHsiden seçilmesi; ve z3'i'm CH, CF, CCI ve CCHa'den seçilmesidir. Istem 1,e göre bir bilesik olup, asagidakilerden seçilir: c]pirazoI-3-karb0ksamido)asetamido)benzoik asit; c]pirazoI-3-karb0ksamido)asetamido)benzoik asit; karboksamido)asetamido)- 4-florobenzoik asit; karboksamido)asetamid0)benzoik asit; karboksamido)asetamid0)benzoik asit; karboksamido)asetamido)benzoik asit; karboksamido)asetamido)benzoik asit; karboksamido)asetamido)benzoik asit; karboksamido)asetamido)benzoik asit; karboksamido)asetamid0)benzoik asit; 3-karboksamido)asetamido)benzoik asit; karboksamido)asetamido)benzoik asit; 3-karboksamido)asetamido)benzoik asit; 3-karboksamido)asetamido)benzoik asit; c]pirazol-3-karboksamid0)asetamido)benzoik asit; karboksamid0)asetamido)benzoik asit; 3-karb0ksamido)asetamido)-4-fl0robenzoik asit; 3-karboksamido)asetamido)-4-florobenzoik asit; karboksamido)asetamido)-4-f|orobenzoik asit; c]pirazoI-B-karboksamido)asetamido)benzoik asit; 3-karboksamido)asetamido)benzoik asit; 3-karb0ksamido)asetamido)benzoik asit; c]pirazoI-3-karb0ksamido)propanamido)benzoik asit; karboksamido)asetamido)benzoik asit; c]pirazoI-3-karb0ksamido)asetamido)benzoik asit; 3-karboksamido)asetamido)benzoik asit; karboksamido)asetamid0)benzoik asit; karboksamido)asetamido)- 4-flor0benzoik asit; 3-(2-(N-benziI-8-kloro-1-metiI-1 ,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamido)asetamido)-4-florobenzoik asit; karboksamido)asetamido)- 4-florobenzoik asit; karboksamido)asetamido)benzoik asit; karboksamido)asetamid0)-4-florobenzoik asit; 3-(2-(N-benziI-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamido)asetamido)-4-florobenzoik asit; benzo[2,3]0ksepin0[4,5-c]pirazol-3-karboksamid0)asetamido)-4- florobenzoik asit; karboksamido)asetamido)benzoik asit; 3-karboksamid0)asetamido)-4-florobenzoik asit; 3-karboksamid0)asetamido)benzoik asit; karboksamido)asetamid0)- 5-fl0r0benzoik asit; karboksamido)asetamido)- 4-metilbenzoik asit; karboksamido)asetamido)- 2-metilpropanoik asit; karboksamido)asetamido)- 2,2-dimetilpropanoik asit; karboksamido)asetamido)metil)sikl0propankarb0ksilik asit; karboksamido)etoksi)-3- florobenzoik asit; karboksamid0)etoksi)benzoik asit; karboksamido)etoksi)benzoik asit; N-(2-fl0robenziI)-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-C]pirazoI-3- karboksamido)et0ksi)-3-metilbenzoik asit; karboksamido)et0ksi)-3,5- dimetilbenzoik asit; karboksamido)atoksi)-4- florobenzoik asit; 3-karboksamid0)etoksi)- 3,5-dimetilbenzoik asit; karboksamido)et0ksi)-3,5- diflorobenzoik asit; karboksamido)etoksi)-3-(tri- florometil)benzoik asit; karboksamido)etoksi)-3,5-diflor0benzoik asit; c]pirazol-3-karb0ksamido)et0ksi)benzoik asit; karboksamido)etoksi)-3,5-diflor0benzoik asit; karboksamido)etoksi)-3-florobenzoik asit; karboksamido)etoksi)-3-fl0robenzoik asit; karboksamido)etoksi)-3-florobenzoik asit; c]pirazol-3-karb0ksamido)et0ksi)benzoik asit; 4-(2-(7,8-difloro-N-(S-florobenzil)-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazol- 3-karboksamido)etoksi)-3- florobenzoik asit; karboksamido)etoksi)-3- florobenzoik asit; c]pirazoI-3-karb0ksamido)etoksi)benzoik asit; 3-karboksamido)etoksi)-3- florobenzoik asit; karboksamido)etil)ami- n0)benzoik asit; karboksamido)asetamido)-4-florobenzoik asit; karboksamido)etil)amino)-4-florobenzoik asit; karboksamido)etil)amin0)-4-florobenzoik asit; C]pirazoI-3-karb0ksamid0)etil)amino)benzoik asit; C]pirazoI-3-karb0ksamido)etil)amino)-4-florobenzoik asit; c]pirazoI-3-karb0ksamido)etil)amino)benzoik asit; karboksamido)etil)amino)benzoik asit; karboksamido)etil)amino)-4-florobenzoik asit; karboksamido)etil)amin0)-4-florobenzoik asit;
3-karboksamido)etil)amin0)-4-flor0benzoik asit; karboksamido)etil)amino)-4- florobenzoik asit; karboksamido)metil)benzoik asit; karboksamido)metil)-3-flor0benzoik asit; karboksamido)metil)benzoik asit; karboksamido)metil)benzoik asit; 4-((N-benziI-8-floro-1-metil-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamido)metiI)-3-flor0benzoik asit; karboksamido)metil)benzoik asit; karboksamido)metil)benzoik asit; c]pirazoI-3-karb0ksamido)metil)benzoik asit; karboksamido)metil)benzoik asit; karboksamid0)metiI)-3- florobenzoik asit; C]pirazoI-3-karb0ksamido)metil)benzoik asit; C]pirazoI-3-karb0ksamido)metil)benzoik asit; karboksamido)metil)pik0linik asit; C]pirazoI-3-karb0ksamido)metil)benzoik asit; c]pirazoI-3-karboksamid0)metil)benzoik asit; karboksamid0)metiI)-2-flor0benzoik asit;
4-((N-benziI-8-klor0-1-metiI-1,4-dihidrokromeno[4,3-c]pirazoI-3- karboksamido)metiI)-2-flor0benzoik asit; c]pirazol-3-karb0ksamid; karboksamido)metil)benzoik asit; karboksamido)metiI)-3-flor0benzoik asit; c]pirazoI-3-karb0ksamido)metil)benzoik asit; karboksamido)metil)benzoik asit; karboksamido)metil)-3-flor0benzoik asit karboksamido)metiI)-2-flor0benzoik asit; karboksamido)metil)nik0tinik asit; karboksamido)metiI)-6- metilpikolinik asit; C]pirazoI-3-karb0ksamid0)etil)amino)benzoik asit; and 13.14. 15 15.25 16. karboksamido)etil)amino)-4-florobenzoik asit; ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Istem lie göre bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, Özelligi; bahsi geçen bilesigin 4-((N- benzil-8-kloro-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-C]pirazol-3-karboksamid0)metil)benzoik asit olmasidir. Istem 11ie göre bir bilesik olup, 4-((N-benzil-8-kloro-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-C]pirazol-3-karboksamid0)metil)benzoik asit TRIS tuzudur. Istem 11ie göre bir bilesik olup, 4-((N-benzil-8-kloro-1-metiI-1,4- dihidrokromen0[4,3-C]pirazol-3-karb0ksamid0)metil)benzoik asit meglumin monohidrat tuzudur. Istem 11,e göre bir bilesik olup, 4-((N-benzil-8-kloro-1-metiI-1,4- dihidrokromeno[4,3-C]pirazol-3-karboksamid0)metil)benzoik asit meglumin Bir Formül (V) bilesigi olup, özelligi; her fenil halkasinin opsiyonel olarak ayrica R2 tarafindan bagimsiz olarak temsil edilen 1-2 substitüent ile substitüsyonlu olmasidir, burada R2, floro ya da metil'dir; L2'nin -CH2-, *2-CHNH- 'den seçilmesidir, burada “2", L2'nin N'ye baglanma noktasini gösterir; zZ*nin CH, CF, CCi ve CCHs'den seçilmesi; 23'1'm CH, CF, CCi ve CCHs'den seçilmesi; ve Rö'nin 01-5 alkil olmasidir. Bir farmas'otik bilesim olup, terap'otik olarak etkili bir miktarda Istem 1-14i'un herhangi birinin bir bilesigini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi Bir kombinasyon olup, terapötik olarak etkili bir miktarda Istem 1-14'ün herhangi birine göre bir bilesigi ve ikinci bir terapötik ajani içerir. Istem 1-14iün herhangi birine göre bir bilesik olup, FXR tarafindan aracilik edilen bir durumunda tedavisinde kullanilmasi için olup, özelligi; bahsi geçen FXR tarafindan aracilik edilen durumun; intrahepatik kolestaz, östrojen kaynakli kolestaz, ilaca bagli kolestaz, gebelik kolestazi, parenteral beslenme ile iliskili kolestaz, progresif ailesel kolestaz (PFIC), Alagille sendromu, primer biliyer siroz (PBC), primer sklerozan kolanjit, duktopenik karaciger nakli reddi, karaciger nakli ile iliskili graft versus host hastaligi, kistik fibroz karaciger hastaligi, alkolsüz yagli karaciger hastaligi (NAFLD), alkolsüz steatohepatit (NASH), alkolik karaciger hastaligi ve parenteral beslenme ile iliskili karaciger hastaligindan seçilen bir karaciger hastaligi; ya da safra asidi malabsorpsiyonu, safra reflü gastrit ve inflamatuvar bagirsak hastaliginda seçilen bir gastrointestinal hastalik olmasidir. Istem 1-14iün herhangi birine göre bir bilesik olup, FXR tarafindan aracilik edilen bir durumunda tedavisinde kullanilmasi için olup, özelligi; bahsi geçen FXR tarafindan aracilik edilen durumun; safra asidi malabsorpsiyonu, safra reflü gastrit ve inflamatuvar bagirsak hastaligindan seçilen bir gastrointestinal hastalik olmasidir. Istem 18'e göre kullanilmasi için bir bilesik olup, özelligi; bahsi geçen FXR tarafindan aracilik edilen durumun, alkolsüz yagli karaciger hastaligi (NAFLD) ya da alkolsüz steatohepatit (NASH) olmasidir. Istem 1-14rün herhangi birine göre bir bilesik olup, diyabetik nefropatinin tedavisinde kullanilmasi amaçlanir.
TR2018/07321T 2013-11-05 2014-11-04 Farnesoid x reseptörlerinin modüle edilmesi için bileşimler ve yöntemler. TR201807321T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361900013P 2013-11-05 2013-11-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807321T4 true TR201807321T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=51982773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07321T TR201807321T4 (tr) 2013-11-05 2014-11-04 Farnesoid x reseptörlerinin modüle edilmesi için bileşimler ve yöntemler.

Country Status (42)

Country Link
US (5) US9682939B2 (tr)
EP (1) EP3065738B1 (tr)
JP (1) JP6424231B2 (tr)
KR (1) KR102350357B1 (tr)
CN (1) CN105682656B (tr)
AP (1) AP2016009165A0 (tr)
AR (1) AR098316A1 (tr)
AU (1) AU2014346919B2 (tr)
BR (1) BR112016009630B1 (tr)
CA (1) CA2927705C (tr)
CL (1) CL2016000982A1 (tr)
CR (1) CR20160212A (tr)
CU (1) CU24375B1 (tr)
CY (1) CY1120273T1 (tr)
DK (1) DK3065738T3 (tr)
EA (1) EA030430B1 (tr)
ES (1) ES2670984T3 (tr)
GT (1) GT201600085A (tr)
HR (1) HRP20180817T1 (tr)
HU (1) HUE039155T2 (tr)
IL (1) IL245242B (tr)
JO (1) JO3454B1 (tr)
LT (1) LT3065738T (tr)
MA (1) MA39088B1 (tr)
MX (1) MX364834B (tr)
MY (1) MY175903A (tr)
NO (1) NO3105103T3 (tr)
NZ (1) NZ719078A (tr)
PE (1) PE20160682A1 (tr)
PH (1) PH12016500777A1 (tr)
PL (1) PL3065738T3 (tr)
PT (1) PT3065738T (tr)
RS (1) RS57179B1 (tr)
SG (1) SG11201603026PA (tr)
SI (1) SI3065738T1 (tr)
SV (1) SV2016005192A (tr)
TN (1) TN2016000143A1 (tr)
TR (1) TR201807321T4 (tr)
TW (1) TWI662027B (tr)
UY (1) UY35818A (tr)
WO (1) WO2015069666A1 (tr)
ZA (1) ZA201602555B (tr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
SG11201603026PA (en) 2013-11-05 2016-05-30 Novartis Ag Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
WO2016174616A1 (en) * 2015-04-30 2016-11-03 Novartis Ag Fused tricyclic pyrazole derivatives useful for modulating farnesoid x receptors
ES2878575T3 (es) 2016-02-22 2021-11-19 Novartis Ag Métodos para usar agonistas del FXR
CA3252823A1 (en) 2016-06-13 2025-02-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted tert-butyl-3-(2-chloro-phenyl)-3-hydroxyazetidine-1-carboxylate compounds
BR112018075734A2 (pt) 2016-06-13 2019-04-02 Gilead Sciences, Inc. composto, composição farmacêutica, método para tratar um paciente com uma doença ou condição mediada pelo menos em parte por fxr, e, uso de um composto.
KR102205368B1 (ko) * 2016-09-14 2021-01-20 노파르티스 아게 Fxr 작용제의 신규 요법
KR102218498B1 (ko) * 2016-09-14 2021-02-22 노파르티스 아게 Fxr 작용제들의 조합물
EP3522883A1 (en) * 2016-10-05 2019-08-14 Novartis AG Combination compositions comprising fxr agonists for treating or preventing a fibrotic,cirrhotic disease or disorder
CN107973790A (zh) * 2016-10-22 2018-05-01 合帕吉恩治疗公司 杂环fxr调节剂
CN110461328A (zh) 2017-03-28 2019-11-15 吉利德科学公司 治疗肝疾病的治疗组合
JP7184302B2 (ja) * 2017-06-05 2022-12-06 ナショナル ユニバーシティー オブ シンガポール ヒトトレフォイル因子３の阻害に有用な化合物
TW201910316A (zh) * 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
EP3668843A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
CN111093705A (zh) * 2017-09-13 2020-05-01 诺华股份有限公司 包含fxr激动剂的组合
EP3707137A1 (en) 2017-11-09 2020-09-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
PE20210050A1 (es) 2017-11-09 2021-01-08 Inflazome Ltd Nuevos compuestos de sulfonamida carboxamida
CN110128432B (zh) * 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
US12168012B2 (en) 2018-07-25 2024-12-17 Novartis Ag NLRP3 inflammasome inhibitors
EP4360632B1 (en) 2019-01-15 2025-10-29 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
US10610280B1 (en) 2019-02-02 2020-04-07 Ayad K. M. Agha Surgical method and apparatus for destruction and removal of intraperitoneal, visceral, and subcutaneous fat
US11524005B2 (en) 2019-02-19 2022-12-13 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of FXR agonists
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
AU2020312735A1 (en) 2019-07-18 2021-12-16 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
TW202122078A (zh) 2019-09-06 2021-06-16 瑞士商諾華公司 使用lta4h抑制劑治療肝臟疾病之方法
US20230060715A1 (en) 2020-01-15 2023-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
CN113387828A (zh) * 2020-03-14 2021-09-14 江巨东 一种阿利克仑中间体的制备方法
WO2022037663A1 (zh) * 2020-08-21 2022-02-24 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯甲酸衍生物的新晶型及其制备方法
US20240100125A1 (en) 2021-01-14 2024-03-28 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
CN117320722A (zh) 2021-04-28 2023-12-29 埃尼奥制药公司 使用fxr激动剂作为联合治疗强烈增强tlr3激动剂的作用
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
WO2024044778A2 (en) * 2022-08-26 2024-02-29 Celmatix Inc. Novel modulators of fshr and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050143449A1 (en) * 2002-11-15 2005-06-30 The Salk Institute For Biological Studies Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof
DK2029547T3 (da) * 2006-05-24 2010-07-26 Lilly Co Eli FXR-agonister
BRPI0716901B1 (pt) * 2006-09-15 2020-04-22 Thales Avionics Inc sistema para transferir conteúdo e método para entregar conteúdo entre um veículo e outra entidade
TW200906823A (en) * 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
SG11201603026PA (en) 2013-11-05 2016-05-30 Novartis Ag Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
WO2016174616A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Novartis Ag Fused tricyclic pyrazole derivatives useful for modulating farnesoid x receptors

Also Published As

Publication number Publication date
US20200247757A1 (en) 2020-08-06
RS57179B1 (sr) 2018-07-31
AR098316A1 (es) 2016-05-26
HRP20180817T1 (hr) 2018-06-29
EA030430B1 (ru) 2018-08-31
PH12016500777B1 (en) 2016-05-30
UY35818A (es) 2015-05-29
BR112016009630A8 (pt) 2020-04-07
MA39088A1 (fr) 2017-07-31
CN105682656B (zh) 2019-11-05
MX2016005865A (es) 2016-07-13
EA201690930A1 (ru) 2016-08-31
NZ719078A (en) 2018-07-27
CA2927705C (en) 2021-09-21
AU2014346919A1 (en) 2016-05-12
JP2016535784A (ja) 2016-11-17
US10077240B2 (en) 2018-09-18
TW201612163A (en) 2016-04-01
ZA201602555B (en) 2017-06-28
US20210253534A1 (en) 2021-08-19
MY175903A (en) 2020-07-15
DK3065738T3 (en) 2018-06-06
JO3454B1 (ar) 2020-07-05
LT3065738T (lt) 2018-05-10
NO3105103T3 (tr) 2018-05-12
BR112016009630B1 (pt) 2021-02-09
HUE039155T2 (hu) 2018-12-28
PT3065738T (pt) 2018-06-04
PL3065738T3 (pl) 2018-07-31
US20190062283A1 (en) 2019-02-28
CL2016000982A1 (es) 2016-10-07
PH12016500777A1 (en) 2016-05-30
SI3065738T1 (en) 2018-06-29
IL245242A0 (en) 2016-06-30
CU20160063A7 (es) 2016-09-30
EP3065738A1 (en) 2016-09-14
TWI662027B (zh) 2019-06-11
KR102350357B1 (ko) 2022-01-14
TN2016000143A1 (en) 2017-10-06
US11021446B2 (en) 2021-06-01
SG11201603026PA (en) 2016-05-30
CA2927705A1 (en) 2015-05-14
MX364834B (es) 2019-05-08
MA39088B1 (fr) 2018-06-29
JP6424231B2 (ja) 2018-11-14
GT201600085A (es) 2019-07-19
IL245242B (en) 2019-03-31
CR20160212A (es) 2016-07-22
AP2016009165A0 (en) 2016-04-30
KR20160079091A (ko) 2016-07-05
AU2014346919B2 (en) 2017-02-02
WO2015069666A1 (en) 2015-05-14
CN105682656A (zh) 2016-06-15
US20170275256A1 (en) 2017-09-28
CY1120273T1 (el) 2019-07-10
ES2670984T3 (es) 2018-06-04
SV2016005192A (es) 2016-11-21
CU24375B1 (es) 2018-12-05
US9682939B2 (en) 2017-06-20
PE20160682A1 (es) 2016-07-23
US10683271B2 (en) 2020-06-16
EP3065738B1 (en) 2018-02-28
US20160340317A1 (en) 2016-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11021446B2 (en) Compositions and methods for modulating farnesoid X receptors
JP2014500319A (ja) ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
JP2014500318A (ja) ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
TWI870449B (zh) 吡唑化合物，其配製物以及使用該化合物和/或配製物之方法
CN114008040B (zh) 用于调节fxr的化合物
JP6691552B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体をモジュレートするのに有用である縮合三環式ピラゾール誘導体
CN114390924A (zh) 用于蛋白质降解的化合物、组合物和方法
HK1224565A1 (en) Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
HK1224565B (en) Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
RU2773333C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,5-b]ПИРИДАЗИНЫ, РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ