TR201815577T4 - Bir ilaç iletim sistemi olarak dokumasız membran. - Google Patents

Abstract

Buluş, tedavi edilecek olan gövde bölgesinde aktif bir maddenin kontrollü ve devam eden salınımı için dokumasız bir membranı belirlemektedir. Bu dokumasız membran, düşük su çözünürlüğüne sahip olan etken madde olarak nano liflerin arasında karıştırılan en az bir etken maddenin biyo uyumlu elektro sarılmış nano lifleri ve mikro partikülleri içermektedir.

Description

TEKNIK ALAN Bulus, ilaç iletim sistemlerinin (DDS) alanElle ilgilidir. Özellikle bulus, tedavi edilecek olan gövde bölgesinde aktif bir maddenin kontrollü ve devam eden salIIiElçin dokumaslîl bir membran ile ilgilidir. Bu dokumaslîl membran, sIEllElsu çözünürlügüne sahip olan aktif bir madde olan nano lifler arasIa karlglKl olan saf bir etken maddenin biyo uyumlu elektro sarllßilglnano Iiflerini ve mikro partiküllerini içermektedir. ÖNCEKI TEKNIK Kanser terapötiklerinin ilaç iletim sistemleri, milyonlarca hasta tarafIan kullanUBiaktadlEve yeni tedavilerin olusturulmasEl/e mevcut olan tedavilerin gelistirilmesi ile sonuçlanmaktadlEl Kanser ilaçlarüantitümör aktivitesine ulasüßîasülçin gerekli olan sistemik konsantrasyonlarda muazzam toksisiteye yol açabilir, bu sekilde lokal iletimleri, güvenlikleri ve verimliliklerinin gelistirilmesi olaslHgllüilusturmaktadlEl Sonuç olarak, lokal olarak implante edilen polimerik cihazlar, son on yllîliçin klinik verileri bir araya getirmistir. GIiyomlarI tedavisi için karmustin yüklü yonga plakalarlIl ile saglanmaktadIEl Bu tarz formülasyonlar, polianhidrit polimer poli [bis (p-karboksifenoksi) propan sebasik asitte yüklenen ilaç karmustininin (BCNU) katEldisklerinden olusmaktadlB BCNU yüklü yonga plakalarücerrahi sonraslîida beyin tümörlerinin (gliyomlar) tedavisi için 0naylanmaktadE(Attenell0 et al., Use of Gliadel (BCNU) Wafer in the Surgical Treatment of Polimerik nano lifler, doku mühendisligi için kolay islenebilir platformlar olarak ve özel uygulama alanlarIa lokal olarak terapötik maddelerinin iletilmesi için tasMEllâr olarak önerilmistir. Bu tarz nano lif bazlßistemler, suya olan geçirgenlige ve nano Iiflere dahil edilen etken maddelerinin difüzyonuna olanak saglayan genis yüzey alanüle yüksek gözeneklilik gibi çesitli önemli yönleri birlestirmektedir. Bu seçkin tekniklerin, rutin olarak nano lifli yapllârI olusturulmasIa basarUJIbIdugu kanlflanmlgtlîl (i) kendiliginden kurulma, (ii) faz ayrIilZl/e (iii) elektro lif çekimi yöntemi.

Bu sekilde orta fabrikasyon kosulundan ve küçük boyutlu elde edilebilirlikten dolayüpeptit amfiûlerinden nano Iiflerin sentezlenmesi için kullanilân kendiliginden kurulma etkileyicidir. için olan bir yöntem saglamaktadlB Fakat, bu teknik, sadece polimerlerin sIlElEl bir repertuarlEh uygundur ve makroskopik bir yaplýla islenmesi zordur. Bunun yanßlß, bu küçük liflerden sürekli salIIi kinetiklerinin elde edilmesi zordur.

Faz ayrn teknikleri, solventin polimerinin jelasyonunu ve ekstraksiyonunu gerektirmektedir ve lif düzenlemesi üzerinde bir kontrol eksikliginden muzdariptir. Gerekli solvent ekstraksiyon asamasüliflerde tutulan herhangi bir ilaca zamannan önce süzülebilir. Ek olarak, sadece bir kaç polimer, bu yöntem için uygundur ve kesin bir sekilde laboratuvar ölçekli bir tekniktir Liu et al., The nanofibrous architecture of poly(L-Iactic acid)-based functional copolymers, Teknigin ölçeklendirilmesine olanak sagladlglEl/e solvent ekstraksiyon asamasIEEngelledigi için, elektro lif çekimi teknigi, nano Iiflerin elde edilmesi için yukarlöh tarif edilen yöntemleri gelistirmektedir. Biyomedikal uygulamalar için olan elektro-sarilüilgl nanolifler, geçen son yillarda büyük bir ilgi çekmeyi basarmlgtlîl Örnegin, elektro sarilüilgl nanolifler, doku mühendisliginde, immobilize enzimlerinde ve katalizöründe, yara pansuman bezlerinde ve yapay kan damarlarßtla kullanmilgtß AyrlEla, operasyon sonraslIIindükIenmis adezyonun engellenmesi için olan bariyerler ve kontrollü ilaç iletim sistemleri için olan araçlar olarak kullanilBilgtlE Mono eksenel ve ko-eksenel elektro-sami& nano Iifleri, sürekli bir sekilde antibiyotiklerin, ilaçlar. ve proteinlerin dahil edilmesi ve salIIiEhususunda rapor edilmistir. Ilaçlar ve biyoetken maddeler, saIII kinetiklerinin, liften difüzyonlarlEla ve lif degradasyouna/erozyonuna baglüalmasüçin Iiflerin yigJI asamasülçerisinde kapsüllenmekte, gömülü hale getirilmekte veya dahil edilmektedir. Örnegin, Xie et al., (Xie et al., Electrospun micro- and nanofibers for sustained delivery of paclitaxel to treat C6 glioma In vitro, Pharm.

Içeren biyolojik olarak bozulabilir polimer çözeltisi dogrudan ilaç saIIUEyapan nano lifli bir ag. üretilmesi Için dogrudan elektronik olarak sarllîhlgtir. Bunun yanlîslâ, Xu et al. (Xu et al., BCNU-loaded PEG-PLLA ultrafine fibers and their in vitro antitumor activity against salIiElçin implante edilebilir BCNU yüklü polimer Iiflerini gelistirmistir. Bu antineoplastik madde iyi bir sekilde dahil edilmis ve elektro lif çekimi yöntemi kullanliârak biyolojik olarak bozulabilir poli(etilenglik0I)-poli(laktik asit) (PEG-PLLA) kopolimer nanoliflerinde tek düze bir polimer malzemesi olarak selüloz asetatliîl, antimikrobiyal bir madde olarak klorheksidinin (CHX) ve CHX'in bir nanolife kovalent olarak bagland @iL-Sekilde bir çapraz baglaylEIJJIarak bir organik titanatI elektro islenmis bir karlglEiIIan olusturulmaktadlEl Patent basvurusu WO kreatin monohidratI elektro lif çekimi ile olusturulan nanolif matrislerini tarif etmektedir.

Fakat, bir çok ilgi çekici biyoetken madde, organik solventte çözülmeyen dogasIa protein veya nükleik asittir ve polimer çözeltide dag.lg]lEUa, biyoaktivite kayblEldan muzdarip olabilir. IlacEJ, sulu bir çekirdek çözeltisinde ve organik kabuk çözeltisinde olan polimerde çözüldügü ko-eksenel elektro lif çekimi, iki es merkezli nozül üzerinden bireysel olarak çekirdek ve kabul çözeltilerinin çlElartilîhasElle bu dezavantajlEi üstesinden gelinmesine dair çekirdege ve bir büyüme faktörünün veya bir adenovirüsün, çekirdek Içerisinde kapsüllendigi çekirdegi çevreleyen polimerik bir kabuga sahip oldugu sekilde tarif edilmektedir.

BazIZIdurumlarda, elektro sarllüilgl nanoliflerin yüzeyleri, proteinler, enzimler, büyüme faktörleri veya ilaçlar gibi çesitli biyoaktif moleküllerin fiziksel sogurumu üzerinden sürekli iletime ulasilhnaslîliçin kimyasal olarak islevlendirilebilir. Örnegin, terapötik proteinler ve nükleik asit, kontrollü iletim için fiziksel olarak immobilize edilmistir (Patel et al., Bioactive nanofibers: synergistic effects of nanotopography and Chemical signaling on cell guidance, fiziksel olarak immobilize edilmistir (Bolgen et al., In vivo performance of antibiotic embedded electrospun PCL membranes for prevention of abdominal adhesions, J. Biomed. 246), elektro-sarüîhlgl nano Iiflerin bir alternatifi olarak sogutarak kurutma sayesinde hazlîllanan sodyum karboksimetilselüloz alt mikron Iiflerine bunun dahil edilmesi ile 5- florourasilin (5-FU) sürekli saIIIiIEönermistir. Bu sisirilebilir matristen ilaç salIIEIbasllEh liflerin difüzyonu esaleUadlB Etken madde yüklü polimer Iiflerinden gelen salIIiI yüksek oranda liflerin bir bilesimine, etken madde ila polimer oranlßh, diger maddelerin birlikte yüklenmesine ve liflerin kallE][g]lEb bagHIEblmasan dolaylîllif agIan salIIiIarIEkontrol eden polimer mikro kürelerinde patenti, bovin serum albüminin (BSA) veya kondroitin sülfatlEl, polistiren (PS veya PLGA) mikrokürelerinde yüklendigi ve daha sonralekja elektro sarllBilgl polikaprolakton (PCL) ve poli(etilen 0ksit)'den (PEO) olusturulan nanoliflerde yüklendigi formüIasyonlarlZgelistirmistir.

PS mikro küreleri, bir lif içerisinde kalabilir veya bir ilk türde life, bir ikinci türde life veya her ikisine bitisik olabilir. BSA'nI salIIi kinetikleri, ilgili lifin difüzyonuna, bu lifin degaradasyonuna ve bunun yanElle, polimerik mikro küre kabugun degradasyonuna bagIIlEI Son zamanlarda, Wang et al. (Wang et al., Fabrication and Characterization of Prosurvival Growth Factor Releasing, Anisotropic Scaffolds for Enhanced Mesenchymal Stem Cell büyümenin ve hayatta kalIiI uyarüßîasüçin bir insülin büyüme faktörünü (IGF-l) salan doku mühendisligi için olan nanolifli yapilârlügelistirmistir. Bu tarz yapilâr, elektro lif çekimi poliüretanüre nanolif ve yaplýh düzenlenen IGF-l yüklü mikro küreler ile olusturulmaktadlEl Büyüme faktörlerlerinin enkapsülasyonu, bunlari] proteolizden korumakta ve sürekli salIIiIar- olanak saglamaktadEi salIIi kinetikleri, mikro kürelerde polimer konsantrasyonuna, moleküler aglBigb ve büyüme faktörüne bagIIB Fakat etken madde içeren polimer mikroküreciklerle donatllüilgolan nanoliflerin üretilmesine yönelik proses, nanoliften meydana gelen agI içerisinde mikro kürecik üretimi, izolasyon, sterilizasyon ve yükleme nedeniyle gerekli kompleks teknik proseslerin gereksinimi nedeniyle zorludur. Ilave olarak mikroküreciklerin içerisine etken maddenin enkapsüle edilmelerine yönelik etkililik genellikle suboptimaldir. Etken maddenin kararllliglElmikro enkapsülasyon prosesi esnasIa kullanißn solventler ile de etkilenebilmektedir. Bu nedenle de terapötik maddelerin sürdürülebilir ve kontrollü iletimi için alternatif lokal ilaç iletim sistemlerinin saglanmasi yönelik olarak önceki teknikteki ihtiyaç devam etmektedir.

USZOOS/ 158362, dokumasüpolimerik bir lif matrisi veya lineer düzenegi araletla dahil edilen bir biyoaktif bilesigi içeren biyoaktif bilesiklerin bir iletim sistemini tarif etmektedir. Polimerik lif matrisi, örnegin polilaktik asidi içeren elektro sarllßilgl liflerden olusmaktadlE Biyoetken madde, bir anti-kanser ilachlabilir. Lif içeren biyoaktif bilesiklerin matriksi veya dogrusal kurulumu geciktirilmis sal elde edilmesi ve/veya herhangi bir patlama etkisinin azaltllîhaslîl için hiçbir aktif bilesik içermeyen polimer katmanlarII arasiEUa sandviç seklinde yerlestirilebilmektedir. Mucitler, aktif prensipler, saf aktif prensibin mikro partikülü olarak formüle edildiginde ve biyo uyumlu elektro sarilîhlgl nanoliflerin dokumaslîl bir membran. karlgtigiia, sürekli olacak sekilde lokal olarak sallElabiIdikIerini kesfetmistir. Bir baska ifadeyle, halebnan mikro partiküller, nanoliflerin arasIa membranda fiziksel olarak tutulmaktadlîl ve harici ortam., çözülmüs formunda sal-bilirler. Bu tarz bir yaklasIi Özellikle sIlEllElsu çözünürlügünün aktif prensipleri için uygundur. Fizyolojik olarak slîliâr, membranüloldurdugunda ve tedavi edilecek olan gövde alanIa konumlandniga, mikro partikülleri çözdügünde sail! olusmaktadlü Etken madde partikülleri, önceki teknigin ilaç yüklü mikro küresi benzeri bir polimerik kabugu ile korunmamas- ragmen, sürekli, etkili ve yönlendirilmis bir sekilde sal-bilirler.

BULUSUN AMACI Dolaylêlýla mevcut bulusun bir amacühanoliflerin aras. karlgtnlglolan saf biçimde en az bir etken maddenin mikropartikülleri ve biyo uyumlu elektro-sarmlglnanolifleri içeren dokumaslîl bir ag. saglanmaslß burada mikro partiküllerin membran. içerisinde tutulmalarü öyle ki sürdürülebilir sekilde çözünmüs biçimde sal-mayacaklarüve burada etken maddenin 33mg/mL'den az suda çözünebilirlige sahip olmasEile karakterize edilmektedir.

Bulusun bir diger amacüdokumaslîl bir membranEiçeren özel yapIi bir takIi elbisenin saglanmasIlEI Bulusun bir diger amacÇldokumaslîlmembranI elde edilmesi için bir yöntemin saglanmasIE SEKILLERIN AÇIKLAMASI Sekil 1, bulusun dokumaslîl membranlEl elde edilmesi için elektro lif çekimi sürecinin bir semaslügiöstermektedir.

Sekil 2, bulusun dokumaslîl membrnalöllE] elde edilmesi için kullanHâcak olan SN-38 mikro kristallerinin süspansiyonunun optik bir mikroskopi görüntüsünü göstermektedir.

Sekil 3, SN-38 mikrokristalleri ile yüklenmeden önce, düzenli elektro sarllîzhlglPLA nano Iiflere sahip olan bulusun dokumaslîl membran.. bir tarama elektron mikrografigini göstermektedir.

Sekil 4, elektro sarHBilSPLA nano lifleri içeren ve PLA nano lifleri (x1180) araleUa karlgtlElIân SN-38 mikrokristalleri içeren bulusun dokumaslîl bir membran.. çapraz bir kesitinin bir tarama elektron mikro grafigini göstermektedir.

Sekil 5, elektro sarllBwlSlPLA nano lifleri içeren ve PLA nano lifleri (x4700) arasIa karlStlElân SN-38 mikrokristalleri içeren bulusun dokumaslZ bir membran.. çapraz bir kesitinin bir tarama elektron mikro grafigini göstermektedir.

Sekil 6, elektro sarilBiE PLA nano lifleri ve PLA nanolifleri arasEUa karlStlEllân SN-38 mikrokristalleri içeren bulusun 5 mm çapta dokumaslîl membranlar.. canllZldlgEbaIIIi profilini göstermektedir.

Sekil 7, elektro sarüBilSl PLA nano lifleri ve PLA nanolifleri araslüda karlStlElIân SN-38 mikrokristalleri içeren bulusun 5 mm çapta bir araya getirilmis SN-38 sal..i.l:l göstermektedir.

Sekil 8, tedavi edilmemis kontrol haznelerine klýhsla hücre canim.. yüzdesi olarak sentezlenen çesitli nöroblastoma hücre dizilerinde çözülebilir SN-38'inin (bulusun dokumaslîl membranlda yüklü degildir) bir çözeltisinin canlüigüktivitesini göstermektedir.

Sekil 9, tedavi edilmemis kontrol hücrelerine klýhsla hücre canIiÜgIII yüzdesi olarak sentezlenen çesitli nöroblastom hücre dizilerinde bulusun dokumaslîlmembranlEUa yüklü olan SN-38 mikrokristallerinin canlüligßktivitesini göstermektedir.

Sekil 10, tedavi edilmemis hücrelere klýhsla hücre canligi.. yüzdesi olarak ifade edilen, bulusa göre öncede sallEllilEdokumaslîl membranlar. ve intaktt dokumaslîl membranlar. (kontrol) aktivitesini göstermektedir.

Sekil 11, tedavi edilmemis hücrelere kübsla hücre canIiEgEyüzdesi olarak Ifade edilen bulusa göre es inkube dokumaslîl membranlar. (yüklü ve bos olanlar) ve kontrol dokumasiîl membranlariEiI (yüklü ve bos olanlar, ko-inkube degildir) aktivitesini göstermektedir.

BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulus nanoliflerin aras. karlgmlgi olan saf biçimde en az bir etken maddenin mikropartikülleri ve biyo uyumlu elektro-sarlEhEl nanolifleri içeren dokumaslîl bir agEKsu andan itibaren “bulusun dokumasiZ membranlîl olarak anliâcaktlE) saglanmaktadiiîl burada mikro partiküller membranI içerisinde tutulmaktadü öyle ki sürdürülebilir sekilde çözünmüs biçimde saliEiamayacaklardiElve burada etken madde 33mg/mL'den az suda çözünebilirlige sahiptir.

Bulusun baglamIa “dokumaslîl membran“ ifadesi, katEbir yüzeye (toplaylîm rast gele bir sekilde biriktirilen ve asag-ki yöntemlerden bir veya birden fazlasEile tercihe bagllîblarak karlSIiEilân bir veya birden fazla polimerik elektro sarilEhEnanolifler ile ilgilidir: biyo uyumlu yaplgkan ile adezyon, erime veya solvent aslEgibi fiziksel yöntemler ve nakEl makinesi, hidro karlgtüna ve nömatik karlgtlîrina gibi mekanik yöntemler.

Teknikte tecrübe sahibi kisi taraflEUan bilindigi üzere, elektro lif çekimi, basllîla elektro püskürtme ve lif çekimi olmak üzere iki teknigin kullanmIEbirIestiren yüksek çok yönlü tekniktir. Elektro lif çekimi sürecinde, kapiler bir tüpün ucunda yüzeyi gerilimi ile tutulan bir polimer çözeltisi, bir elektrik alanliîla tabi tutulmaktadirîive elektrik yükü, elektrik alanliîblan dolayßlîüiüzeyde uyarilEiaktadIB Uygulanan elektrik alanükritik bir degere ulastlgilEtla, itici elektrik kuwetleri, yüzey gerilim kuvvetlerinin üstesinden gelmektedir. En nihayetinde, çözeltinin yüklenmis bir jeti, Taylor konik bobininin ucundan çekilir ve jetin hBDJIr sekilde kamçilânmasü solventin buharlasmas- yol açan, polimeri arkaleida blßkan ve bir toplay- biriktirilen nanoliflerin bir matlEia yol açan kapiler uç ve toplaylîlîirasiaki alanda olusmaktadlEl Elektro lif çekimi süreci, genellikle çözelti parametreleri, süreç parametreleri ve çevre parametreleri olarak sIlflhndiBlân parametrelerin bir saylîEile kontrol edilmektedir. Çözelti parametreleri, viskozite, iletkenlik, moleküler kütle ve yüzey gerilimi içermektedir.

Süreç parametreleri, uygulanan elektrik alanli: kapiler tüpü ve toplayiEElarasIa olan mesafeyi ve çözelti aklgoranlüiçermektedir. Bu parametrelerden her birisi, elektro lif çekimi süreci ile elde edilen Iiflerin morfolojisinde önemli bir etkiye sahiptir ve bu parametrelerin uygun manipüIasyonlarIZSayesinde, arzu edilen morfoloji ve çaplara sahip olan nanoliflerin üretilmesi de mümkün olabilir. DahaslZI çevre parametreleri, elektro sariIB'ilgi Iiflerin morfolojisinde ve çaplarIa önemli bir role sahip olan nispi nemi ve oda siEiakl[g]Iü içermektedir.

Bulusun baglamlEha, "en az bir etken madde“ ifadesi, mikropartiküllerin, bir veya birden fazla etken maddenin mikropartikülü olabilmesi anlam. gelmektedir.

Bunun yanü SÜ, bulusun baglamIa, “saf formda en az bir etken maddenin mikropartikülleri", etken maddenin, minimum kirliliklere veya herhangi bir kirlilige sahip olmamaslîgerçegi ve mikropartiküllerin, herhangi bir diger bilesene sahip olmamasüfakat minimum kirlilige sahip olan veya herhangi bir kirlilige sahip olmayan etken maddeye sahip olmasügerçegi ile ilgilidir. Bu sekilde, bulusun baglamIa, mikropartikül çekirdegi, herhangi Bulusun baglamia, “etken madde“ terimi, kemoterapötik madde, bir antibiyotik, bir mantar karsiEllIlveya bir nutrasötik gibi bir terapötik maddeyi ifade etmektedir veya örnegin, bir büyüme faktörü gibi bir aktif proteini ifade etmektedir. Herhangi bir durumda, 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip olmalIE Bulusun baglamlEUa, "nanolifler araleUa karEtlEllmlST ifadesi, mikropartiküllerinin tutulmaslZI bir baska ifadeyle çözülür formlarIa sal-madIKlarßekilde fiziksel olarak tutulmasügerçegi ile ilgilidir.

Bulusun baglamlEUa, etken madde, 33 mg/mL'den daha düsük bir suda çözünürlüge sahiptir, bir baska ifadeyle madde, teknikte olan standartlara göre suda pratik olarak çözülemez, oldukça hafif çözülebilir, hafif çözülebilir veya tutumlu bir sekilde çözülebilirdir. Bu standartlar, asaglîîlaki sekilde Sigma Aldrich firmasIlEkiler olabilir.

Açililama 1 g Çözünmüs Maddenin Çözülmesi için Gerekli Olan Solventin Mg/mL'de YaklasEli Hacmi (mL) Çözünürlük Oldukça Çözülebilir 1'den daha az 1000'den daha büyük Çözülebilir Çözülebilir 10 ila 30 33-100 Tutumlu Bir Sekil 30 ila 100 10-33 Çözülebilir Çözülebilir Pratik Olarak Çözülemez ,000'den daha büyük 0.1'den daha az Bulusun dokumasü membranII belirli bir yapilândünas. göre, etken madde, 0.001-33 mg/mL bir su çözünürlügüne sahiptir.

Bulusun dokumasElmembranII tercih edilen bir yapllândlünas- göre, etken madde, 10-33 mg/mL bir su çözünürlügüne sahiptir. Bulusun dokumaslîl membranII bir diger tercih edilen yapilândlElnalela göre, etken madde, 1-10 mg/mL bir su çözünürlügüne sahiptir.

Bulusun dokumaslîl membranII bir diger tercih edilen yapllândlîilnas- göre, etken madde, 0.1-1 mg/mL bir su çözünürlügüne sahiptir. Bulusun dokumaslîlmembranII bir diger tercih edilen yapllândünaslrîla göre, etken madde, 0.1 mg/mL'den daha az bir su çözünürlügüne sahiptir. Bulusun dokumasümembranll bir diger tercih edilen yapilândünas- göre, etken madde, 0.1-0.01 mg/mL bir su çözünürlügüne sahiptir.

Bulusun dokumasE membranII belirli bir yapilândlîilnas- göre, etken madde, 0.01-0.001 mg/mL bir su çözünürlügüne sahiptir.

Belirli bir yapliândlElnada, dokumaslîl membran, etken maddenin, 33 mg/mL'den daha az bir su çözünürlügüne sahip oldugu nano lifler arasIa karlgtlüllüilgl saf formda en az bir etken maddesinin biyo uyumlu elektro sarllBiE nanoliflerinden ve mikro partiküllerinden olusmaktadlB Bulusun dokumasE membranlElI diger özel yapilândünasia, biyo uyumlu elektro sarilIhlgl nanolifleri içeren en az bir ilk katmanübiyo uyumlu elektro sarIIBilS nano lifleri ve nanolifler arasEtla karlgliaolan en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içeren bir ikinci katmanüve biyo uyumlu elektro sarlliignano lifleri içeren üçüncü bir katmanüiçermektedir.

Bulusun dokumaslîl membran tercih edilen yapilândünasüda, biyo uyumlu elektro sarllBilgl nanolifleri içeren en az bir ilk katmanÇlbiyo uyumlu elektro sarilEilgl nano lifleri ve nanolifler arasIa karEIEJ olan en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içeren bir ikinci katmanEIve biyo uyumlu elektro sarllIhEnano lifleri içeren üçüncü bir katmanüçermektedir.

En çok tercih edilen bir yapilândlElnada, bulusun dokumaslîl membranÇlbiyo uyumlu elektro sarllüîlglnanolifleri içeren en az bir ilk katmandan, biyo uyumlu elektro sarlßiglnano lifleri ve nanolifler arasIa karlglKl olan en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içeren bir ikinci katmandan; ve biyo uyumlu elektro sarilüig nano lifleri içeren üçüncü bir katmandan olusmaktadlEl Bulusun dokumaslZ membranII en az ilk katmanÇlikinci katmanEl/e üçüncü katmanÇlesit veya farklühanolif çaplari, esit veya farkIElkalIiElara sahip olabilir ve/veya esit veya farklü biyo uyumlu polimerlerden olusan nano Iifleri içerebilir. Bunun yanüsß, dokumaslîl membran, bir ikinci katmandan fazlasIEiçerdiginde, muhtemel ikinci katmanlar, fakrlEétken maddelerinin mikropartiküllerini içerebilir.

Bu sekilde, bulusun dokumaslZ membranII özel bir yapliândlElnasIa, biyo uyumlu elektro sarilB1lSnan0Iifleri içeren bir ilk katmanübiyo uyumlu elektro sarüüîlgnanolifleri ve nanolifler arasIa karlgtlîllmlgl en az bir ilk etken maddenin mikropartikülleri içeren bir ikinci katmanEl biyo uyumlu elektro sarilBilgl nanolifleri ve nanolifler arasIa karlStlEllIhlgl en az bir ikinci etken maddenin mikropartiküllerini içeren bir ikinci katmanüve biyo uyumlu elektro sarllhilgl nanolifleri içeren üçüncü bir katman Eilçermektedir.

Tercihe baglüilarak, önceden belirtildigi üzere, bulusun dokumaslîl membranümembranl bir yüzeyine dogru tek yönlü bir saIIIia ulasilBiasEliçin bir tarafta kaplanabilir. Belirli bir yapilândlElnada, bulusun dokumasiîl membranÇIbir tarafta kapIIlEI MembrnaI bir taraf.. kaplanmasüasaglki yöntemlerden bir tanesi ile uygulanacaktlE biyo uyumlu yapigtlElEEile adezyon, polimer solventi ile temas edilmesi (metilen klorür, kloro-form, etil asetat, aseton, dimetilformamid, dimetilsülfoksit gibi), mekanik delgi veya lifli adezyona katkElsaglayan elektro lif çekimi parametreleri.

Bulusun dokumaslZl membranlElI belirli bir yapllândlElnas- göre, saf formda en az bir etken maddenin mikropartikülleri, mikrokristallerdir.

Etken maddenin mikrokristalleri, çökelmede oldugu gibi moleküler kosuldan partiküllerin olusturulmaslîille veya haddelemede oldugu gibi daha genis partiküllerin asagEkoparilIhasEille olusturulabilir. Mevcut bulusta, mikrokristaller tercihen solvent uyumsuzlugu veya pH'a bagnllîlkristalizasyon ile çökelme yöntemi ile hazlîlianmaktadlü Fakat, bulusa göre mikropartiküllerin elde edilmesi için kullanliâbilen diger teknikler mevcuttur. Örnegin, aktif protein mikropartikülleri, Iiyofilizasyon ile elde edilebilir. Bu son yaklasIi, 33 mg/mL'den daha düsük olan bir su çözünürlügüne sahip olan büyüme faktörü mikropartiküllerinin elde edilmesi için kullanlgllîblabilir. Herhangi bir durumda, bulusun mikropartikülleri veya mikron boyutlu katEformIarEkarsmglIia leiakIigla ve süper satürasyon kosullar. baglEblanlarI büyüme oran. baglEI olarak, kristalin kosulunda, amorf kosulunda veya bunlari bir kombinasyonunda olabilir. Bu mikropartiküller daha sonrasIa asagi belirtildigi üzere dokumaslîlmembranl hazlElianmasÜiçin bir süspansiyonun formunda kullanilBiaktadE Bulusun dokumaslîl membranII hazlEllanmasIa kullanllüiaslîliçin olan mikropartiküllerin süspansiyonlarÇlO.1 pm ila 20 pm aral[gllî3kla olan ortalama partikül aral[g]lEUa bir partikül boyutu dagl[[lîil. sahiptir. Bu sekilde, bulusun dokumaslîl membranII özel bir yapllândlîrlnasia, en az bir etken maddenin mikropartikülleri, 0.1-20 pm arallglia bir ortalama çapa sahiptir. Bulusun dokumaslîl membran tercih edilen bir yapllândlîilnasia, mikropartiküller, 3-10 pm arallglîla ortalama bir çapa sahiptir. Bulusun dokumaslîl membranII bir diger tercih edilen bir yapüândlEmasIda, mikropartiküller, 0.5-5 pm arallgIIa ortalama bir çapa sahiptir.

Belirtildigi üzere, bulusun dokumaslîlmembranlda dahil edilmeyecek olan etken madde, 33 mg/mL'den daha düsük olan bir su çözünürlügüne sahip olan terapötik bir madde veya aktif bir protein olabilir. Daha belirgin olarak, etken madde, kemoterapötik bir madde, bir nutrasötik, bir antibiyotik veya bir mantar önleyici gibi terapötik bir madde olabilir. Alternatif olarak, etken madde, örnegin büyüme faktörü gibi aktif bir protein olabilir. Kemoterapötik maddeler olarak, asaglkiler allEtEl yapllâbilir: SN-38 (7-etiI-10-hidroksikamptotesin), paklitaksel, cisplatin, karboplatin, etoposid, araç-mustin, melfalan, kamptotesin, 5- fluorouracile, metotreksat, erlotinib, Gefitinib, sunitinib, Vandetanib dasatinib, Lapatinib, nutlin, gemsitabin dosetaksel, bortezomib, valproik asit, vismodegib, sinakalset, trabectedin, topotekan, MLN4924, olaparib, iniparib, arsenik trioksit, krizotinib, selekoksib, perifosin, rapamisin, temsirolimus ve everolimus. Nutrasötikler olarak, asaglahkiler allEtElyaplIâbilir: curcumin, resveratrol, genistein ve quercetin. Antibiyotikler olarak veya mantar önleyiciler olarak, asag-kiler allEtEIyapllâbilir: kloramfenikol, Penisilin G Prokain, fusidik asit, mebendazol ve albendazol. Büyüme faktörleri olarak, asag-kiler allEtElyapUâbilir: PDGF, TGF-B, EGF, VEGF, IGF-I, bFGF ve HGF.

Bulusun dokumaslîl membranlElI belirli bir yapüândlîilnasia, etken madde, kemoterapötik bir madde ve bir nutrasötikten seçilen terapötik bir maddedir. Bulusun dokumaslîl membran.. tercih edilen bir yapüândünaslüda, etken madde, kemoterapötik bir madde, tercihen SN-38, paklitaksel, vandetanib, nutlin ve Bortezomibdir. Bulusun dokumasE membranIlEl bir diger tercih edilen yapllândlErnas- göre, etken madde, nutrasötik, tercihen quercetin, resveratrol, curcumin veya genisteindir. Bululun dokumaslZmembranIlEl bir diger tercih edilen yapllândüinasia, etken madde, bir büyüme faktörü, tercihen PDGF, TGF-B, EGF, VEGF, IGF-I, bFGF veya HGF'dir.

Belirli bir yapllândlülnada, bulusun dokumaslîlmembranüiki etken maddeleri içermektedir.

Bulusun dokumaslZ membranlßha, biyo uyumlu elektro sarEIIhlglnanolifler, teknikte herhangi bir uygun uyumlu ve biyolojik olarak parçalanabilir polimerden olusturulabilir. Bu, polyester, bir polianhidrit, bir polifosfozan, bir püIbter ve benzeri olabilir.

Bulusun dokumaslZ membranII belirli bir yapllândlEnasIia, biyo uyumlu elektro sarllß1lgl nanolifler, poliglikolik asit, poIi-D, L-Iaktik asit, poli-D, L-laktid-ko-glikolid asit, polikaprolakton, polidioksanon ve bunlar. bir kombinasyonundan seçilen biyo uyumlu ve biyolojik olarak parçalanabilir polimerden olusmaktadß Bulusun dokumaslîl membrnaiII belirli bir yapllândlülnaslia, biyo uyumlu elektro sarllüilg nano lifler, poli-D,L-laktik asitten (PLA) olusmaktadE Belirli bir yapllândlElnada, bulusun dokumaslîl membranüetken maddenin, 33 mg/mL'den daha az bir su çözünürlügüne sahip oldugu nano lifler arasIa karlgtlülîhlglsaf formda en az bir etken maddesinin biyo uyumlu elektro sarllBiEnanoliflerinden ve mikro partiküllerinden olusmaktadlB Bir diger belirli bir yapüândlünada, bulusun dokumaslîl membranlÇI etken maddelerden birinin SN-38 oldugu, biyo uyumlu elektro sarllBilSl nanolifleri ve nanolifler arasIa karEllîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Tercih edilen bir yapllândlîilnada, bulusun dokumaslZl membranÇletken maddelerden birinin SN-38 oldugu, PLA'dan olusturulan biyo uyumlu elektro sarlIBilg nanolifleri ve nanolifler arasEtla karEEolan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Bulusun dokumaslîl membranII belirli bir yapllândlElnasIa, en az bir etken madde, dokumaslîl membranII toplam aglîlllgl- göre agElllgllEta %0.001-20 yüzdesinde yüklenmektedir. Bulusun dokumaslîl membran tercih edilen bir yapllândlElnaletla, en az bir etken madde, dokumaslZ membranII toplam aglîlllgl- göre aglHllgElca %0.5-5 yüzdesinde yüklenmektedir. Bulusun dokumaslîl membranII en çok tercih edilen bir yapllândünaslîiba, en az bir etken madde, dokumaslîl membranII toplam aglElllglI göre aglEllEgllEta %0.75 yüzdesinde yüklenmektedir.

Belirli bir yapllândünada, bulusun dokumaslîl membranÇlPLA'dan olusturulan biyo uyumlu elektro sarümlgl nanolifleri ve etken maddenin, 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu ve dokumaslîl membranII toplam aglElllgllEb göre aglElllgllEta bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapilândlüinada, bulusun dokumaslîi membranÇietken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve dokumaslZ membranII toplam aglBl[gllEla göre agIEIi[gl|E]ca %0.001-20 arasIEUa bir yüzdede yüklendigi biyo uyumlu elektro sarllüilgi nanolifleri ve nanolifler arasIa karisik] olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Tercih edilen bir yapilândlîiinada, bulusun dokumaslZ membranüetken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve dokumaslîi membranII toplam agiülm göre aglHl[g`llEta %0.001-20 arasIa bir yüzdede yüklendigi PLA'dan olusturulan biyo uyumlu elektro sarllÜiEl nanolifleri ve nanolifler arasIa karisim olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir yapllândlîilnada, bulusun dokumaslZ membranLIlPLA'dan olusturulan biyo uyumlu elektro sarliü'iEI nanolifleri ve etken maddenin, 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu ve dokumaslZ membranII toplam agiüllgll göre aglHllgilEba etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapilândlünada, bulusun dokumaslîl membranüetken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve dokumasIZ membranII toplam aglHllgil göre ag lEl[gilElca %05-5 arasiîida bir yüzdede yüklendigi biyo uyumlu elektro sarilBilSl nanolifleri ve nanolifler arasiEda karEEEI olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Tercih edilen bir yapüândlîiinada, bulusun dokumaslîl membranü etken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve dokumaslîl membranII toplam aglEillgl- göre agiEillgllEba %0.5-5 arasiEUa bir yüzdede yüklendigi biyo uyumlu elektro sarilBiE nanolifleri ve nanolifler arasßda karlgKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir yapilândünada, bulusun dokumasm membranlIJPLA'dan olusturulan biyo uyumlu elektro sarüüilgi nanolifleri ve etken maddenin, 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu ve dokumasE membranII toplam aglEllIgll göre aglElilgllEta etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapüândlünada, bulusun dokumaslîl membranüetken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve dokumaslZ membranII toplam aglEIllgllEb göre aglEiIlglEba %O.75 aras-a bir yüzdede yüklendigi biyo uyumlu elektro sarlimig nanolifleri ve nanolifler araleUa karElKi olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Tercih edilen bir yapilândlEinada, bulusun dokumasü membranÇl etken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve dokumaslZ membranII toplam aglîlligl- göre ag lEI][gilEta %O.75 araleUa bir yüzdede yüklendigi biyo uyumlu elektro sarHB1igl nanolifleri ve nanolifler arasHa karlgiEl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir yapilândülnada, bulusun dokumaslîl membranÇlPLA'dan olusturulan biyo uyumlu elektro sarilüilgl nanolifleri ve etken maddenin, 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu ve en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 pm araleUa ortalama bir çapa sahip oldugu nanolifler arasIia karlgtlElEhlgsaf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Bir diger belirli bir yapllândlElnada, bulusun dokumaslîl membranüetken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 pm aralig'lIa ortalama bir çapa sahip oldugu biyo uyumlu elektro sarllmlgl nanolifleri ve nanolifler araslüha karlgllg] olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Bir diger belirli bir yapllândlElnada, bulusun dokumaslîl membranü etken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 iJm aralgia ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarllüîlglnanolifleri ve nanolifler arasIa karlglKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Bir diger belirli bir yapllândlilnada, bulusun dokumaslîl membranü etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu ve en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 pm araligiia ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarlIIhlSnanolifleri ve nanolifler araleha karlgllg olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Bir diger belirli bir yapDândEmada, bulusun dokumaslîl membranüetken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 um aral[glEUa ortalama bir çapa sahip oldugu biyo uyumlu elektro sarlIBilSl nanolifleri ve nanolifler araslTiUa karEJE olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Bir diger belirli bir yapüândümada, bulusun dokumaslîl membranü etken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 pm araliglia ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarllßilglnanolifleri ve nanolifler arasIa karlSlKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Bir diger belirli bir yapUândlElnada, bulusun dokumaslîl membranü etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu ve en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 pm arallglia ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarilîhlglnanolifleri ve nanolifler arasIa karlglKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Bir diger belirli bir yapllândlElnada, bulusun dokumaslîl membranÇletken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 iJrn arallglia ortalama bir çapa sahip oldugu biyo uyumlu elektro sarllmgnanolifleri ve nanolifler arasIa karlgllîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Bir diger belirli bir yapllândlElnada, bulusun dokumaslîl membranüetken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 pm. arallglia ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarilÜiElnanolifleri ve nanolifler arasIa karlSlEl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Bulusun elektro sarllÜilSllifleri, genis özel alanla bir membranlîblusturan bazüianometrelerin büyüklügünün sBisIa bir çapa sahiptir. Bulusun dokumaslîl membranII belirli bir yapllândlîilnaslütla, biyouyumlu elektro sarllB'ilgnanolifler, 50-1000 nm arasIa ortalama bir çapa sahiptir. Bulusun dokumaslîl membranII tercih edilen bir yapllândülnaslüda, biyouyumlu elektro sarilüîlgl nanolifler, 200-600 nm arasIa ortalama bir çapa sahiptir.

Bulusun dokumaslîl membranII tercih edilen bir diger yapllândlElnaleUa, biyouyumlu elektro sarlliilgnanolifler, 400-1000 nm arasIa ortalama bir çapa sahiptir.

Belirli bir yapilândlîrlnada, bulusun dokumaslîl membranÇl etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu ve biyo uyumlu elektro sarilüilglnanoliflerin, 50-1000 nm bir ortalama çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarilBiE nanolifleri ve nanolifler arasßba karlgKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândlîilnada, bulusun dokumaslîl membranÇI etken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve biyo uyumlu elektro sarllBilgl nanoliflerin, 50-1000 nm araleda ortalama bir çapa sahip oldugu biyo uyumlu elektro sarllüilgl nanolifleri ve nanolifler araletla karlgilîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândlElnada, bulusun dokumaslîl membranÇI etken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve biyo uyumlu elektro sarllBilgl nanoliflerin, 50-1000 nm arasIa ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulan biyo uyumlu elektro sarlliilglnanolifleri ve nanolifler arasIa karlgllîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir yapilândünada, bulusun dokumasü membranüetken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu ve biyo uyumlu elektro sarik-1151 nanoliflerin, 200-600 nm bir ortalama çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarllmigl nanolifleri ve nanolifler araletla karlgilîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândlülnada, bulusun dokumaslîl membranÇl etken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve biyo uyumlu elektro sarllBilgl nanoliflerin, 200-600 nm arasIa ortalama bir çapa sahip oldugu biyo uyumlu elektro sarllmlgl nanolifleri ve nanolifler arasIa karEilg olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândlElnada, bulusun dokumaslîl membranÇl etken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve biyo uyumlu elektro sarllBilgl nanoliflerin, 200-600 nm arasIa ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulan biyo uyumlu elektro sarllßîgnanolifleri ve nanolifler arasia karlglKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir yapilândlîrlnada, bulusun dokumaslîl membranü etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu ve biyo uyumlu elektro sarllBiEnanoliflerin, 400-1000 nm bir ortalama çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarllßîlgl nanolifleri ve nanolifler aras'a karElE olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândlîilnada, bulusun dokumaslîl membranÇI etken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve biyo uyumlu elektro sarilBilgl nanoliflerin, 400-1000 nm araleda ortalama bir çapa sahip oldugu biyo uyumlu elektro sarllmlgl nanolifleri ve nanolifler arasIa karlgliîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândlîilnada, bulusun dokumaslZ membranü etken maddelerden birinin SN-38 oldugu ve biyo uyumlu elektro sarllüilgl nanoliflerin, 400-1000 nm araletla ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulan biyo uyumlu elektro sarllB1l$nanolifleri ve nanolifler arasIa karlgliîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Bulusun dokumaslîl membranII belirli bir yapllândlElnasIa, biyo uyumlu elektro sarllIhS nanolifler, 50-1000 nm arasIa ortalama bir çapa sahiptir ve en az bir etken maddenin mikropartikülleri, 0.1-20 um aral[g]Ida ortalama bir çapa sahiptir. Bulusun dokumaslîl membranII tercih edilen bir yapllândIEnaslîiUa, biyouyumlu elektro sarllBiEnanolifler, 50- 1000 nm arasIa ortalama bir çapa sahiptir ve mikropartiküller, 3-10 um arallglEUa ortalama bir çapa sahiptir. Bulusun dokumaslîl membran tercih edilen bir yaplIândIElnasIa, biyo uyumlu elektro sarllînlgnanolifler, 50-1000 nm arasIda ortalama bir çapa sahiptir ve en az bir etken maddenin mikropaitikülleri, 0.5-5 um arallgllüda ortalama bir çapa sahiptir.

Bulusun dokumaslîl membranII belirli bir yapllândünaslia, biyo uyumlu elektro sarIJB1lgl nanolifler, 200-600 nm arasIda ortalama bir çapa sahiptir ve en az bir etken maddenin mikropartikülleri, 0.1-20 um arallglia ortalama bir çapa sahiptir. Bulusun dokumaslîl membranIlEI belirli bir yapHândlÜnaleUa, biyo uyumlu elektro sarEIB1lglnanolifler, 200-600 nm arasIa ortalama bir çapa sahiptir ve en az bir etken maddenin mikropartikülleri, 3-10 um arallglElda ortalama bir çapa sahiptir. Bulusun dokumaslîl membranII belirli bir yapllând Elnasia, biyo uyumlu elektro sarlliilglnanolifler, 200-600 nm arasIa ortalama bir çapa sahiptir ve en az bir etken maddenin mikropartikülleri, 0.5-5 um arallg]-a ortalama bir çapa sahiptir.

Bir diger belirli yapüândlElnada, biyo uyumlu elektro sarEIBiISI nanolifler, 400-1000 nm araleUa ortalama bir çapa sahiptir ve en az bir etken maddenin mikropartikülleri, 0.1-20 um aral[gIIa ortalama bir çapa sahiptir. Bir diger belirli yapllândlîrlnada, biyo uyumlu elektro sarllBilSl nanolifler, 400-1000 nm araletla ortalama bir çapa sahiptir ve en az bir etken maddenin mikropartikülleri, 3-10 um aralfg'llEUa ortalama bir çapa sahiptir. Bir diger belirli yapllândülnada, biyo uyumlu elektro sarllBilglnanolifler, 400-1000 nm arasIa ortalama bir çapa sahiptir ve en az bir etken maddenin mikropartikülleri, 0.5-5 um araI[gIIia ortalama bir çapa sahiptir.

Belirli bir yapilândlîilnada, bulusun dokumaslîl membranÇl etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 um arallgllEUa ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllîhg nanoliflerin, 50-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarllüilglnanolifleri ve nanolifler arasIa karlgüîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândünada, bulusun dokumaslîl membranÇletken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 um aralEglia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarHIhlgl nanoliflerin, 50- 1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu biyo uyumlu elektro sarUIhlglnanolifleri ve nanolifler araleUa karEKI olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir diger yapHândlEinada, bulusun dokumasE membranü etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 um arall'glIa ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllmlglnanoliflerin, 50-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu biyo uyumlu elektro sarllE'ilgl nanolifleri ve nanolifler araleha karlgllîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir diger yapllândlEinada, bulusun dokumaslîl membranü etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 um arallgllda ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllüilglnanoliflerin, 50-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu biyo uyumlu elektro sarllIhlg nanolifleri ve nanolifler araslTiL'la karElKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândlîilnada, bulusun dokumaslîl membranüetken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 um arallglia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllBilSl nanoliflerin, 50-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu biyo uyumlu elektro sarllîhlgnanolifleri ve nanolifler aras-a karlglêl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Tercih edilen bir yapllândlülnada, bulusun dokumaslîl membranü etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 um arallglia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllIhlgl nanoliflerin, 50- 1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarllIhE nanolifleri ve nanolifler arasIa karlglKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir yapllândlîrlnada, bulusun dokumaslîl membranüetken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 um arallgllEkzla ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarlmîlgl nanoliflerin, 50-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarllfnlglnanolifleri ve nanolifler arasIa karlglEl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândlEinada, bulusun dokumaslîl membranüetken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 um aral[glIda ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllîhlgl nanoliflerin, 50- 1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu biyouyumlu elektro sarliîhgnanolifleri ve nanolifler arasIa karlSlE olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Tercih edilen bir yapHândlElnada, bulusun dokumaslîl membranü etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 um arallgilâtla ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarlEnlgl nanoliflerin, 50-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarllîhlglnanolifleri ve nanolifler arasIa karlglKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir yapllândlülnada, bulusun dokumaslZ membranÇletken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 pm arallglna ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllîhlgl nanoliflerin, 200-600 nrn ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyouyumlu elektro sarllBilgI nanolifleri ve nanolifler arasIda karlgllâ olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândlîrlnada, bulusun dokumaslZ membranüetken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 um arallglia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllfhlglnanoliflerin, 200- 600 nm ortalama bir çapa sahip oldugu biyouyumlu elektro sarllEiElnanolifleri ve nanolifler arasIEUa karlgKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir diger yapllândlEinada, bulusun dokumasE membranü etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 um arallglIa ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllüîlglnanoliflerin, 200-600 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulan biyo uyumlu elektro sarlEhlSlnanolifleri ve nanolifler araleUa karlSlKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir diger yapllândlünada, bulusun dokumaslZ membranÇl etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 um arallglIa ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllîhlglnanoliflerin, 200-600 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulan biyouyumlu elektro sarllüîglnanolifleri ve nanolifler araslîatla karlSlKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândlEinada, bulusun dokumaslîl membranÇIetken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 um arallgllia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarilBwEnanoliflerin, 200-600 nm ortalama bir çapa sahip oldugu biyouyumlu elektro sarllîhlgl nanolifleri ve nanolifler arasIa karlglKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Tercih edilen bir yapllândlülnada, bulusun dokumaslîl membranÇletken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 pm arallglia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarHBilSlnanoliflerin, 200- 600 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyouyumlu elektro sarllhilgl nanolifleri ve nanolifler arasHa karlgiEl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir yapüândlîrlnada, bulusun dokumaslîl membranIZletken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 pm arallglia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarHBilgl nanoliflerin, 200-600 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyouyumlu elektro sarllÜiEl nanolifleri ve nanolifler arasIda karlgilîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapilândünada, bulusun dokumaslîl membranüetken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 um aral[gIIa ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sariIB'ilglnanoliflerin, 200- 600 nm ortalama bir çapa sahip oldugu biyouyumlu elektro sarilBiElnanolifleri ve nanolifler arasEtla karlSJZl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Tercih edilen bir yapHândlElnada, bulusun dokumaslîl membranlgl etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 pm arallgllia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarlßügl nanoliflerin, 200-600 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarilBilglnanolifleri ve nanolifler arasIa karlgüîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir yapilândülnada, bulusun dokumasE membranÇletken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 um araliglia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarIIBilgl nanoliflerin, 400-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyouyumlu elektro sarilBilgl nanolifleri ve nanolifler aralekzla karlgilîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapüândlîilnada, bulusun dokumaslîl membranÇletken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 um arallglIa ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarilBilSlnanoliflerin, 400- 1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu biyouyumlu elektro sarilîhlglnanolifleri ve nanolifler arasIa karElEl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir diger yapilândlEinada, bulusun dokumasü membranü etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.1-20 um arallglIa ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllîhlg nanoliflerin, 400-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulan biyouyumlu elektro sarllIhSl nanolifleri ve nanolifler araletla karlSHZl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir diger yapilândlEnada, bulusun dokumasE membranü etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 um araliglia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarilüilgl nanoliflerin, 400-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulan biyouyumlu elektro sarllüigl nanolifleri ve nanolifler arasiEUa kargila olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapliândlElnada, bulusun dokumaslZ membranÇletken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 um aral[g]Ia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarHÜilSnanoliflerin, 400- 1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu biyouyumlu elektro sarIEhEnanolifleri ve nanolifler arasIa karlgiKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir diger yapilândlElnada, bulusun dokumasm membranlZ] etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 3-10 um arallgilEtla ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllüilgl nanoliflerin, 400-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulan biyo uyumlu elektro sarilüilgl nanolifleri ve nanolifler arasIda karlglKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Belirli bir diger yapllândlElnada, bulusun dokumasm membranü etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 um arallgilrîlda ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllîhlgl nanoliflerin, 400-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulan biyouyumlu elektro sarlli'ilgl nanolifleri ve nanolifler araleUa karlgllîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir. Belirli bir diger yapllândünada, bulusun dokumaslîl membranüetken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 um aralfgiia ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarHB1lginanoliflerin, 400- 1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu biyo uyumlu elektro sarllßîlglnanolifleri ve nanolifler arasiEUa karEKl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Tercih edilen bir yapüândlîilnada, bulusun dokumaslîl membranlZl etken maddenin 33 mg/mL'den daha düsük bir su çözünürlügüne sahip oldugu, en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin, 0.5-5 pm arallgiIa ortalama bir çapa sahip oldugu ve biyouyumlu elektro sarllIhlgl nanoliflerin, 400-1000 nm ortalama bir çapa sahip oldugu PLA'dan olusturulmus biyo uyumlu elektro sarllB1lglnanoIifleri ve nanolifler arasIa karigllîl olan saf formda en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içermektedir.

Bulusun dokumaslîlmembranlarliîl özellikleri (yumusakllKl hafiflik, islenebilirlik ve dayanllZJUJKD, bunlarüislenecek olan sert bir dokunun (örnegin bir tümör) özel alanlarII kapsanmasEiçin özel yapIi takl elbiselerin uyarlanmaslîibin uygun hale getirmektedir.

Bu sekilde, bir diger yönünde, bulus, sert bir dokunun özel bir alan.. (buradan sonra gibi dokumaslîlmembranüçeren özel yapIi bir takIi elbise saglamaktadIEl Bulusun dokumasümembranllîilçeren bulusun özel yapIi takIi elbisesi, asagühki yönteme göre elde edilebilir: ilk olarak, dokunun/organ. üç boyutlu bir görüntüsü, geleneksel görüntüleme teknigi sayesinde (ör. ultrason il veya manyetik rezonans görüntülemesi ile) elde edilecektir. Daha sonrasIa, bulusun dokumaslîl membran bu sekilde tedavi edilecek olan dokunun/organlyüzeyinin sariiB1asIîçin kesilecektir.

Dolaylîlýla, bir diger yönünde, bulus, asaglki asamalarüiçeren, öncesinde belirlenen dokumaslZ membran. (buradan sonra “bulusun yöntemi“ olarak adlandlEIJB elde edilmesi (a)biy0 uyumlu bir polimerin bir çözeltisinin elektro lif çekimi; ve (b)biyo uyumlu elektro sarißilginanolifleri ve söz konusu nanolifler araslîilda karlgtßlân en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içeren bir elektro sarilüilgl dokuma olmaya membranI elde edilmesi için en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin bir süspansiyonun, toplaylElZilizerinde es zamanlüilarak dökülmesi Asama (a)'nI biyo uyumlu polimerinin çözeltisi, uygun bir solventte çözülen polimerin bir çözeltisi olabilir veya alternatif olarak eritilen polimer olabilir ve teknikte herhangi bir uygun yöntem ile hazlîllanabilir.

Liflerin, lif gözenek durumunu etkilemesinin yanüsß, olusabilip olusamamasIDJelirlemesi için, süreç için uygun solvent seçimi, incelenen oldukça önemli bir parametredir. Kapiler bir uç ve bir toplaylEElarasIa yeteri solvent buharlasmasII olusmasElçin, uçucu bir solvent kullanilîhalIlEl Lif jeti, toplaylîlýla dogru atmosfer üzerinden geçis yaptigiEiçin, söz konusu bir faz ayrIilîblusmaktadlEl Örnegin arastlÜna esnasIa bulunan çözücü PLA için en uygun olan solventler, diklorometan ve kloroformdur, çünkü bunlar oldukça önemli solventlerdir ve elektro lif çekimi sürecine olanak saglamaktadE Fakat, solvent olarak kloroform kullanlÇI elektro lif çekimi süreci esnaleUa toksisitesi ve ilgili manipülasyon karmasliîllgllîhedeniyle iptal edilmistir. Bulusun yönteminde kullanllâcak olan diger muhtemel solventler, etil asetat, aseton, dimetilformamid ve dimetilsülfoksit (DMSO) olabilir. Herhangi bir durumda, teknikte tecrübe sahibi bir kisi, çözülecek olan polimerin yap_ göre solventi seçecektir.

Basit organoklorür bilesiklerin en az toksigi olarak göz önünde bulunduruldugu Için, arastlîilnanl uygulanmaslZiçin seçilen solvent, diklorometandE Fakat, bu solvent, bunun yüksek uçuculugu, bunu bir akut inhalasyon tehlikesi haline getirdigi için, bazßagllKlrisklerini ortaya çlElarmaktadlB Solvent soluma riskinin engellenmesi için, elektro lif çekimi cihazübir hava aspiratörü ile saglanmaIIlEI Bulusun yönteminin belirli bir yapllândlElnasÇl(a) asamasII biyo uyumlu polimerin çözeltisi, diklorometanda bir PLA çözeltisidir.

Uygun bir solventin seçilmesinden sonra, basliga Iifin olusup olusmamas- baglEblarak bir çözeltinin dönebilmesini belirledigi için, en iyi polimer konsantrasyonunun olusturulmasEiçin gereklidir. Polimer konsantrasyonu, her ikisinin de elektro lif çekimi sürecinde oldukça önemli parametreler oldugu viskoziteyi ve çözeltinin yüzey gerilimini etkilemektedir.

Bulusun yönteminde, en iyi kosullar, çözelti aglElllglII %10 bir polimer konsantrasyonu ile saglanmEtlB %10'un üzerinde yüksek konsantrasyon çözeltileri, kapiler ve daha sonraleda elektro lif çekimi süreci sayesinde çözelti aklSloranII kontrol edilmesini zor bir hale getiren çözelti viskozitesini aslEEderecede arttlîilnlgtlîl Bazüjeneylerde, elde edilen membranlarI lif çapIlEl, artan çözelti konsantrasyonu ile arttlübildigi belirtilmistir. Çözeltinin çok fazla miktarda seyreltilmesi halinde, yüzey gerilimi ve viskozitesinde düsen etkilerden dolayü polimer Iifinin, toplaylîilýb ulasmadan önce damlaclKlara bölündügü basllîh elektro püskürtme olmak üzere bir ikincil ve es zamanlßüreç olusmaktadlü Bulusun yönteminin belirli bir yapllândlünasia, polimer konsantrasyon, çözelti aglElllglII konsantrasyonu, çözelti ag IElilgiII %10'udur.

Biyo uyumlu polimerin çözeltisi hazlHland [glia, bu, teknikte mevcut herhangi birisi olabilen bir elektro lif çekimi cihaz-a bir elektro lif çekimi sürecine (Sekil 1) gönderilmektedir. Bu süreç ad., polimer çözeltisi, kapiler bir tüpün ucunda yüzey gerilimi ile tutulmakta ve bir elektrikli alana tabi tutulmaktadE Uygulanan elektrik alanükritik bir degere ulastlgiia, itici elektrik kuvvetleri, yüzey gerilim kuvvetlerinin üstesinden gelmektedir. En nihayetinde, çözeltinin yüklenmis bir jeti, Taylor konik bobininin ucundan çekilir ve jetin hlîlEbir sekilde kamçüânmasÇI solventin buharlasmas. yol açan, polimeri arkasIa bakan ve bir toplay- biriktirilen nanoliflerin bir mat. yol açan kapiler uç ve toplaymraslüdaki alanda olusmaktadß Jete uygulanan yüksek voltaj gerilimi, 8 W ila 20 W araligiia kritik bir deger çiElnlgtlElve sürecin gelistirilmesi için bulunan en iyi uygulanan voltaj, 10 W çlKlnlgtlB Bu voltajda, elektro lif çekimi süreci, Taylor konik formasyonu ile, nano ölçekli çaplara sahip olan tanecik bozukluklarEh/e düzenli polimerik Iiflerin üretimi olmadan tek düze olusturulmaktadlü Ek optimal konfigürasyon, dönme aklgl oranÇl toplaylîlýla iplik borulardan olan mesafe, toplay-I boyutu, sekli ve yaplslgjoda lelakIlgiEl/e nem ve dönme haznesi geometrisi için bulunmustur.

Elektro lif çekimi, kullanllân igne çap. bagllîblarak, 15-40 dakikallKJ bir süre, tercihen 0.4- 0.6 mI/h polimer çözeltisinin bir akISEIIIe 20 dakikalüZl bir süre, tercihen 0.5 mI/h uygulanmlgtlü Bu sekilde elde edilen dokumaslZ membran sekli ve boyutlarüson amac. göre eksper ile ölçülecektir.

Bulusun yönteminin belirli bir yaplßnd[ÜnasÇldokumaslîlmembranI kallEllg]l:l0.05 ila 0.5 mm aral[glIdadlB Bulusun yönteminin tercih edilen bir yapllândlElnasIda, dokumaslZmembranI kal-@E02 mm'dir.

Polimer çözeltisinin elektro lif çekimi esnasIa, mikro partiküllerin süspansiyonu es zamanlIZI olarak membran içerisinde yüklenmektedir. Yükleme süreci, nano lifler arasHaki mikro partiküllerin tutulmaslüia olanak saglayan herhangi bir yöntem tarafIan uygulanabilir. Örnegin, süspansiyonda mikro partiküllerin belirli bir dozu, bir infüzyon pompaleia baglanan ve elektro lif çekimi süreci esnasIa düzenli bir sürede toplay-I üstünde dökülebilen bir siîiüiada yüklenebilir.

Asama (b)'nin en az etken maddesinin mikro partiküllerinin süspansiyonu, öncesinde belirtildigi üzere farklülöntemler tarafIan haziEiianabilir.

Terapötik madde mikro kristalierinin bir süspansiyonu, tercihen pH'a bagHIElkristaIizasyon ile olmak üzere solvent uyumsuzlugu veya pH'a bagIiIEkristaIizasyon ile çökeltme yöntemi tarafIdan hazlîiianabilir. Ek olarak, aktif protein mikro partiküllerinin bir süspansiyonu, liyofilizasyon ve uygun bir solventin eklentisi liyofilizasyonu ile elde edilebilir.

Bulusun yönteminin belirli bir yapilândlEinasIa, mikro partiküllerinin süspansiyonu, maddenin, 33 mg/mL miktarIan daha düsük olan bir konsantrasyonda çözüldügü bir solvent eklentisi ile takip edilen en az bir etken maddesinin bir çözeltisinin liyofilizasyonu ile haziEiianmaktadlEl Bulusun yönteminin belirli bir yapilândlîrlnasia, mikro partiküllerin süspansiyonu, çökelme ile hazIElianmaktadE Bulusun yönteminin belirli bir yapilândlEinaleha, mikro partiküllerin süspansiyonu, etken maddenin çözülemez oldugu bir solvent, en az bir etken maddenin çözeltisine eklenerek hazlHianmaktadiEI Bulusun yönteminin tercih edilen bir yapilândünasiüda, mikro partiküllerin süspansiyonu, etken maddenin çözülemez oldugu bir pH'a sahip olan bir çözelti, en az bir etken maddenin çözeltisine eklenerek hazlEllanmaktadlE Tercihe baglüilarak, bir sürfaktan, mikro partiküllerin süspansiyonunun stabilize edilmesi için kullaniiîhaktadlü Sürfaktan, etken maddesinin çözülemez oldugu solvent veya çözelti eklenmeden önce, en az bir etken maddenin çözeltisine eklenebilir. Alternatif olarak, sürfaktan, etken maddesinin çözülemez oldugu ve karElEilEl, en az bir etken maddenin çözeltisine eklendigi solvente eklenebilir. Alternatif olarak, sürfaktan, en az bir etken maddesinin çözeltisine ve etken maddenin çözülemez oldugu solvente veya çözeltiye eklenebilir. polivinil alkol, polivinilpirolidon veya örnegin Tween 80 gibi FDA veya diger düzenleyici madde ile onaylanan, iyonik olmayan bir sürfaktan olabilir. Sürfaktan, çözeltinin toplam hacminin aglîlliglliile %00.1-10, tercihen %2 bir konsantrasyonunda kullanilâbilir. Herhangi bir durumda, sürfaktan maddesinin minimum miktarlarÇletken maddesinin mikro partiküllerinde kalabilirdi ve dokumaslîl membran, islenecek olan alana yerlestirildiginde çözülmesine yardIi edebilir.

Bulusun yönteminin belirli bir yapllândünasia, mikro partiküllerin süspansiyonu, bir sürfaktanElçeren ve etken maddenin çözülemez oldugu bir pH'a sahip olan bir çözelti ile en az bir etken maddenin bir çözeltisinin karlgtlElllfhasEile hazlilbnmaktadlîl Tercihe baglEloIarak, bulusun yöntemi, bu sekilde elde edilen dokumasm membranI kurutulmalela dair bir diger asamaylîl içerebilir. Bulusun yönteminin belirli bir yapllândlElnasIa, (b) asamasIa elde edilen dokumaslîl membran, oda slîlakllgiü/e vakum aItIa kurutulmaktadlü Tercihe baglüalarak, bu sekilde elde edilen dokumaslîl membran, asaglîîaki yöntemlerden bir tanesi ile bir tarafta kaplanabilir: biyo uyumlu yaplgkanllldezyon, polimer solvent ile temas, mekanik delgi veya lif adezyonuna yardl eden elektro lif çekimi parametreleri. Bulusun yönteminin belirli bir yapüândlünaslîüda, (b) asamaleUa elde edilen dokumaslZ membran, bir tarafta kaplanmaktadB Bulusun yönteminin belirli bir yapllândülnaslütla, (b) asamasütla elde edilen dokumaslîlmembran, bir tarafta kurutulmakta ve daha sonraletla kaplanmaktadlü Bulusun yönteminin belirli bir yapllândlîilnasliîtla, asaglölaki asamalarEiçermektedir: (i) biyo uyumlu elektro sarllîhlgl nano lifleri içeren bir dokumaslîl membran. bir ilk katmanIItoplanmasüçin biyo uyumlu bir polimerin bir çözeltisinin en azIan elektro lifinin çekilmesi; (ii) biyo uyumlu bir polimerin bir çözeltisinin en azIan elektro lif çekimi ve söz konusu nano lifler arasIa karlStlEllân biyo uyumlu elektro sarllBilgl nano Iifleri ve en az bir etken maddesinin mikro partikülleri içeren bir dokumaslZagI ilk katmanlEl, bir Ikinci katmanülizerinde toplanmasüçin en az bir etken maddenin mikro partiküllerinin bir süspansiyonunun es zamanllîcblarak dökülmesi; ve (iii) biyo uyumlu elektro sarilBilgl nano Iifleri içeren dokumaslîl bir membranI üçüncü bir katmanIlEl, ikinci bir katmanüizerinde toplanmasEiçin biyo uyumlu bir polimerin bir çözeltisinin en azIan elektro lif çekimi.

Parametreler ve kosullar, önceki tarif edilenlere benzerdir.

Bu sekilde elde edilen dokumaslîl membran. her bir katmanII sekli ve boyutlarü son amaclEla göre eksper ile ölçülecektir.

Bulusun yönteminin belirli bir yapilândlElnasIa, dokumasE membranlEllEl her bir katmanII kaIIIglü 0.05 ila 0.5 mm aralfgiadlü Bulusun yönteminin tercih edilen bir yapllând lElnaslIiha, dokumaslîlmemranII her bir katmanII kallEI[gll:lO.2 mm'dir.

Bulusun yönteminin tercih edilen bir yapllândlElnasIa, asagülaki asamalarüçermektedir: (i) biyo uyumlu elektro sarIIIhlgl nano lifleri içeren dokumaslîl bir membran. bir ilk katmanII toplanmasEiçin biyo uyumlu bir polimerin bir çözeltisinin elektro lif çekimi; (ii) biyo uyumlu bir polimerin bir çözeltisinin elektro lif çekimi ve söz konusu nano nano lifleri ve mikro partikülleri içeren bir dokumaslîl agI bir ikinci katmanIlEl, ilk katman üzerinde toplanmasüçin en az bir etken maddenin mikro partiküllerinin bir süspansiyonunun es zamanllîcblarak dökülmesi; ve (iii) biyo uyumlu elektro sarmigl nano lifleri içeren dokumasE bir membran. bir üçüncü katmanIlEl, ikinci katman üzerinde toplanmasülçin biyo uyumlu bir polimerin bir çözeltisinin elektro lif çekimi.

Bulusun yönteminin tercih edilen bir diger yapllândlElnasIa, asaglâaki asamalarEI içermektedir: (i) biyo uyumlu elektro sarlifhg nano lifleri içeren dokumasü bir membran. bir ilk katmanII toplanmasEiçin biyo uyumlu bir polimerin bir çözeltisinin elektro lif çekimi; (ii) biyo uyumlu bir polimerin bir çözeltisinin elektro lif çekimi ve söz konusu nano lifler arasElda karlgtlüllßîlgl olan en az bir ilk etken maddenin biyo uyumlu elektro sarllüig nano liflerini ve mikro partiküllerini içeren dokunma olmayan bir ag. önceki Ikinci bir katmanIIEl, ilk katman üzerinde toplanmasülçin en az bir ilk etken maddenin mikro partiküllerinin bir süspansiyonunun es zamanlßlarak dökülmesi; (ii') biyo uyumlu bir polimerin bir çözeltisinin elektro lif çekimi ve söz konusu nano lifler araslfida karlStlElüîg olan en az bir ikinci etken maddenin biyo uyumlu elektro sarllîhlglnano Iiflerini ve mikro partiküllerini içeren dokunma olmayan bir ag. sonraki bir ikinci katmanIlBl, önceki ikinci katman üzerinde toplanmasElçin en az bir ikinci etken maddenin mikro partiküllerinin bir süspansiyonunun es zamanIEloIarak dökülmesi; (iii) biyo uyumlu elektro sarlßwlg] nano Iifleri içeren dokumaslîl bir membranlE] bir üçüncü katmanIlEl, sonraki ikinci katman Eilizerinde toplanmasEilçin biyo uyumlu bir polimerinin bir çözeltisinin en azIan elektro lif çekimi.

Bulusun yönteminin belirli bir yapilândlElnasIda, (iii) asamasna elde edilen dokum olmayan membran, oda slaakllglia ve vakum altIa kurutulmaktadlE Tercihe bagllîdalarak, bu sekilde elde edilen dokumaslîl membran, asaglki yöntemlerden bir tanesi ile bir tarafta kaplanabilir: biyo uyumlu yaplgkanllldezyon, polimer solvent ile temas, mekanik delgi veya lif adezyonuna yardIi eden elektro lif çekimi parametreleri. Bulusun yönteminin belirli bir yapilândlElnaleda, (iii) asamaleda elde edilen dokumaslîl membran, bir tarafta kaplanmaktadlEl Bulusun yönteminin belirli bir yapllândlülnasia, (iii) asamasIa elde edilen dokumasü membran, bir tarafta daha sonrasIa kurutulmakta ve kaplanmaktadlîl Bulusunun yönteminin daha belirgin bir yapHândlElnaleUa, (iii) asamaleda elde edilen dokumaslîl membran, ilk katman. bir taraflEtla kaplanmaktadlE Bulusunun yönteminin daha belirgin bir diger yapllândlünasia, (iii) asamaleda elde edilen dokumaslîl membran, üçüncü katmanI bir tarafIa kaplanmaktadlü Bulusunun yönteminin tercih edilen bir yapllândünasliîda, (iii) asamaslîida elde edilen dokumasü membran, ilk katman. bir taraflEUa kaplanmaktadß Bulusun yönteminin tercih edilen bir diger yapllândlElnaleL'la, (iii) asamasIa elde edilen dokumaslîl membran, üçüncü katmani bir tarafIa kurutulmakta ve daha sonra kaplanmaktadlü Diger yönünde, bulus, islenecek olan gövde alan. kontrollü ve sürdürülür bir sekilde bir aktif içerigin lokal iletimi için öncesinde belirlenen dokumaslîl membran. kullanIiIlZl saglamaktadlEl Bir diger yönünde, bulus, ciltten, mukozalardan, kemiklerden, kaslardan, dahili organlardan ve katEtümörlerden seçilen bir katEUokunun belirli bir alan.. kaplanmasEiçin önceden belirlenen özel yapIi tak! elbiseyi saglamaktadB Onkolojide, örnegin bulusun dokumaslZ membranD/e/veya özel hazlHlanmlgltakIi elbisesi, tümörün kaldlglEterrahi sIIlEIlar tedavi edilmesi için veya tümör infiltrasyonu veya pozitif kemik taramasüile kemikli dokular. tedavi edilmesi için önemli damarlarla rezekte edilemeyen alanlarEiçeren tümörlerin tedavi edilmesi için kullanlglllE Bunun yanllelEâi, rejenere faktörlerin sallglüiiasarllîiiokular tedavi edilmesi ile doku rejenerasyonu için veya cerrahi sonraslîlbir alana antibiyotiklerin sallülnasüçin kullanlglllü Bulusun dokumasEmembranütedavi edilecek olan yüzeyin üst üste gelmesi ve çevresinde dokuya olan membran sIIIlEIlar dikilmesi ile uygulanabilir.

Bulusun dokumaslîlmembranlüçeren özel yapIi taki elbise, tedavi edilecek dokunun veya organIyüzeyinin sarilüiaslîle uygulanabilir.

Bulusun dokumaslîl membranIa yüklenen ilaçlarI lokal iletimi, tümör yigllüiçerisinde yüksek ilaç konsantrasyonunu ifade eder, sistemik ilaç maruziyetini azaltlEl ve çevreleyen saglllZJElokular için güvenlidir.

Asaglki örnekler, bulusu göstermez ve uygulama kapsamIEklglfllaylîlîblarak göz önünde bulundurulmamalIlE ÖRNEK i Elektro sarllînlgl PLA nano Iifleri ve SN-38 mikro kristalleri içeren bir dokumasI membran. preparasyonu. 1.1 SN-38 mikro kristallerin bir süspansiyonunun preparasyonu Bir 50 mL pH 5.0 asetat bir tampona, %2 Pluronik F68 eklenmistir. Daha sonrasIa, SN-38, 921 oranlüda NaOH 0.1 N'de çözülmüstür (4 mg/mL). Asetat tamponu (, oda slîlakllgiia ajitasyon ile SN-38 çözeltisinde (bir eppendorf'da 50 uL) dökülmüstür. Oda lebkllglIa ilk saat esnasIa herhangi bir bulanlEIIJZ]gözlemlenmemistir. 1 saat sonraleUa, küçük kristaller ortaya çlElnlgtlE Örnekler, saat basi 24 saat için 4°C'de depolanmlîstE Bundan sonra, süspansiyon oldukça sabit çithlglEI için, herhangi bir agregat gözlemlenmemistir. Süspansiyonda mikro kristallerin ortalama çapÇIO.5-5 iJm olan optik mikroskopi ile belirlenmistir. Sekil 2, bu sekilde hazlEIlanan SN-38 mikro kristallerinin süspansiyonunun optik bir mikroskopi görüntüsünü göstermektedir. 1.2 PLA nano Iiflerinin araleha karlgtülirlgolan elektro sarlßüîlPLA nano Iiflerini ve SN-38 mikro kristalleri içeren dokumaslîlbir membranI preparasyonu.

Dokumaslîl bir memran, elektro sarllB1lgPLA nano liflerin bir ilk katmanlEla, elektro sarllB1lSl PLA nano liflerin bir ikinci katmanlEa ve PLA nano Iifleri ve elektro sarllßîlglPLA nano Iiflerinin bir üçüncü katmanüaras'a karlgtmlân SN-38 mikro kristallerine sahip olacak sekilde hazElanmlStE Özet olarak, PLA, bir slElElgada yüklenen ve elektro lif çekimi makinesine baglanan sabit oranda bir pompada dahil edilen aglHllgllEta %10 bir konsantrasyonda metilen klorürde çözülmüstür. 50 mm çapa ve 0.2 mm kalIlgh sahip olan bitkisel kagII bir alt tabakaslîilizerinde olan ilaç olmakslîlEl, bir PLA dokumaslîl membranlil bir ilk katmanII olusturulmasEiçin, 17 mg PLA karlgtlElllB1lIstlEl(PLA çözeltisinin . Bu dokumaslîl membran, Sekil 3'de gösterildigi gibi düzenli PLA nano Iiflere sahipti. Bu ilk katman, gelen ilaç yüklü katman için destek olarak hareket etmistir.

Daha sonraleUa, 1.1'de (kristalize edilen SN-38'in 400 ug miktar-[içeren 1 mL) hazlEIlanan mikro partiküllerin süspansiyonu, 20 fraksiyonunda bölünmüstür ve her bir fraksiyon, ek 20 mg PLA'nI elektro lif çekiminin süreci esnasIa 1 dakikalllZJ süre araIIJZlarIda dökülmüstür.

Ikinci bir katman, ilaç ile yüklenen ve 50 mm çapa ve 0.2 mm kalIlga sahip olan bir PLA dokumaslîlmembrandan olusturulmustur.

Ilaç mikro partiküllerinin tam süspansiyonunun yüklenmesinden sonra, ilaç olmadan ve 50 mm çap. ve 0.2 mm kalIlgl. sahip olmadan, bir PLA dokumaslîl membran. üçüncü bir katmanII olusturulmasüçin 17 mg PLA sarllBilsIIEl(PLA çözeltisinin 0.5 ml/saat akEile ve 10 W bir voltajda 20 dakika).

Son olarak, bu sekilde hazlîlbnan dokumaslZ membran, oda lelakHglIa ve 24 saatligine vakum altIa kurutulmustur. Sekil 4 ve Sekil 5, farklEbüyüklüklerde (slßslîla X1180 ve X4700) elde edilen dokumaslîlmembran tarama elektron mikro grafikleridir.

HazlEIlanan dokumaslîl membranda, PLA nano lifleri, tarama elektron mikroskopisi ile bir ortalama çapa sahipti ve SN-38 yüklü teorik miktar, aglEll[gllE]ca %O.75 çikinlgtlüßr. bir 54 mg membranda yüklenmis SN-38 0.4 mg). Örnek 1'de elde edilen dokumasI membran. canlüllSlllarakterizasyonu.

Deneyler, canllîldlgüsalln modelinin ve hazlElianan membranI canlEldEElaktivitesinin karakterize edilmesi için uygulanmlStIE Canllîll aIIIi modeli Bulusun dokumasü membranEUa tutulan IlacI salIIi profilinin Incelenmesi Için, canlEdlSEl deneyler, SN-38 kristallerinin 5 pg miktarIEIçeren 5 mm çapta membranlar kullanllârak uygulanmigtlEl Membranlar, 37°C slîakllglia, her bir hücre kültür ortamIlEl (RPMI) 400 pL miktarIElçeren 24 hazneli plakalarda dahil edilmistir. Tam olan hacim, olusturulan süre noktalarlüda (8, 24, 48 ve 96 saat) çtElarmlglve taze ortam ile yenilenmistir. SaIlElan ilaç, bir floresan detektörü ile yüksek performanlel slîEl kromatografi cihazü (Shimadzu) ile belirlenmistir. Her bir süre noktasIda sallElan ilaç, Sekil 6'da temsil edilmekte ve toplanan saIIIl, Sekil 7'de temsil edilmektedir.

Sekil 6, hazlîllanan 5 mm çapta membranlar. canlEtllgEtsalIi profilini göstermektedir.

Bireysel noktalar, bireysel membranlar ile sal-n ilacEtemsil etmektedir ve çizgi, salIIi modelini baglayan modeli temsil etmektedir.

Sekil 7, haziEllanan 5 mm çapta membranlardan toplanan SN-38 saIIIilElEgöstermektedir.

Noktalar, yöntemleri ve en iyi uyan kavis çizgisini göstermektedir.

Canim! ktivite Deney A - Bulusun dokumaslZmembranII üretilmesinden sonra etken maddenin anti-tümör aktivitesinin korunmasü IIacI anti tümör aktivitesinin, membranlar. üretim sürecinden sonra korunup korunmadlglll belirlenmesi için, mucitler, nöroblastom hücre dizileri ile membranlarlîko inkube etmistir. Önceki bir deneyde, mucitler, SN-38'in, nöroblastomu inhibe ettigi ölçüyü belirlemistir. Bu tarz bir deney, LAN-1, SK-N-BE(2)c'nin ve SK-N-AS hücre dizilerinin, DMSO'da 1 mg/mL SN-38'in bir stok çözeltisinden hazlEIlanan RPMI'da SN-38'in taze bir çözeltisine maruz bükühasüle uygulanmlgtß Özet olarak, hücreler, RPMI ortamIa hazne bas. 3000 hücre olmak üzere, 96 hazneli plakalarda plakalanmlstlü 24 saat sonra, hücreler, SN-38'e (konsantrasyon aral[gl|:10- maruz blükllmlglîl 4 saat sonra, ilaç çekilmis ve taze ortam eklenmistir. Hücre kültürünün canliEIglII miktarü MTS hücre canIEIJE deneyi (Promega) kullanllârak 4 gün sonra belirlenmistir. Olusturulan IC50 degerleri nano molar aralltha çlthnlStlEl sEsMa LAN-1, SK-N-BE(2)c ve SK-N-AS hücreleri için 10 nM, 46 nM ve .

Sekil 8, tedavi edilmemis kontrol haznelerine klîlasla hücre canllgllillül yüzdesi olarak ifade edilen çesitli nöroblastom hücre dizilerine karsgözülebilir SN-38'inin taze bir çözeltisinin canIEI dEElaktivitesini göstermektedir. Her bir nokta, 3-5 haznelerinin ortalamasIE(± SD) temsil etmektedir. Üretilen membran. anti tümör aktivitesinin incelenmesi için, 5 üç; miktarlEtla SN-38 mikro kristalleri ile yüklenen 5 mm çapIa membranlar, 24 hazneli plakalarda hücre ile ko inkube edilmistir. Özet olarak, hücreler, hazne bas. 12000 hücre olarak plakalanmlgl ve Inkubatörde 24 saat kalmasiîib izin verilmistir. Daha sonrasiîiizla, bir membran, her bir hazneye eklenmis ve önceden belirlenmis süre noktalarEtla geri çekilmistir (8, 24, 48 ve 96 saat). Her bir süre noktasIa, hücre kültür ortamÇItüm haznelerden (islenmis hazneler ve kontrollü islenmemis olanlar dahil olmak üzere) çllZlarllÜilglve taze ortam eklenmistir. 96 saat sonrasIEUa, kültür canIUJglÇIMTS deneyi ile degerlendirilmistir. Mucitler, membranlarlrîl, ilacI korunmus aktivitesinin bir isareti olarak tümör hücrelerinin büyümesini önemli miktarda inhibe ettigini gözlemlemistir (Sekil 9). Mucitler ayrlEla membranlara olan daha uzun maruziyetlerin, formülasyonlardan sürdürülen ilaç sallElIIEöneren daha önemli antitümör aktivitesini uyarmlStB Sekil 9, tedavi edilmemis kontrol hücrelerine klsîlasla hücre canl[[[g]II yüzdesi olarak ifade edilen çesitli nöroblastom hücre dizilerinde SN-38 yüklü dokumaslZ membranlarI canlEtllgEl aktivitesini göstermektedir. 3 haznelerinin ortalamalarEa± SD) temsil edilmistir.

Denev B - Bulusun dokumaslîlmembranIan etken maddenin sürekli salIIilZl Membranlardan aktif ilacI sürdürülen saIIIiII dogrulanmasülçin, mucitler, membranlarlü, öncesinde hücre kültürlerine aktarllâcak olan ortamda önceden sallEkilglEl bir deneyi tasarlamlgtiîl Özet olarak, hücreler, A deneyinde oldugu gibi plakalanmStEve paralel olarak, membranlar, 37 °C leiaklUZta hücreler olmadan 400 uL taze ortamda 24 saatligine veya 48 saatligine önceden sallEiniStlE Daha sonrasIa, membranlar, A deneyinde oldugu gibi hücre kültürlerine aktarHBilStlE 3 günlük inkubasyon sonraslia, membranlar ç[Eiarl]B1lgl ve hücrelerin canlEigiÇi MTS deneyi ile belirlenmistir. Mucitler, formülasyonun, en azIan 48 saatlik uzatllBiigl süre zarfiariîliçin aktif olmasi. açllZJand [glElsekiIde, önceden saliTilan membranlarß, intaktt membranlarlEla (kontrol) klîlasla aktivitenin önemli bir fraksiyonunu korudugunu ve membran içerisinde uygulanabildigini gözlemlemistir (Sekil 10).

Sekil 10, tedavi edilmeyen hücrelere klýlasla, hücre canIIIJEII yüzdesi olarak ifade edilen önceden salElan membranlar. ve kontrol (intaktt) membranlarII aktivitesini göstermektedir. 3 haznenin ortalamalarlîd± SD) temsil edilmektedir.

Denev C - Önceden sal-n membranlar. sitotoksik aktivitesinin, tutulmus. sallîitnamlâletken maddesinden kavnaklanmalela dair kanlEI Deney B'de gözlemlenen önceden saIiErnlgimembranlarI sitotoksik aktivitesinin tutulmamlgl salliîtnamlg iIaclEUan kaynakland[glIlEl, öncesinde sal-n çözülebilir ilacII sogurumundan veya kendi matrisinden kaynaklanmadigiII onaylanmasübin, mucitler, 24 hazneli plakada 24 saatligine SN-38 yüklü membranlar ile boslugu (kontrol membranlarDJbirlikte kültürlenmistir.

Her bir haznede, mucitler, in 400 pL RPMI ortamIa bir yüklü membranElve bir bos membranEbirIikte inkube etmistir. Her iki birlikte inkube edilmis membranlar, 5 mL taze PBS'de yllîlanmEve birer birer, nöroblastoma hücre kültürlerine (Deney A ve B'de oldugu gibi plakalanmlgtli) aktarHÜilStE Hücreler, membranlarlZile 3 günlügüne kültürlenmistir ve daha sonrasIia MTS deneyi uygulanmlSIlEI Sonuçlar, çözülebilir ilaclEl, bos membran ile sogurularak uygulanmamasIEtemin eden yüklü olanlarla birlikte Inkubasyonundan sonra bile, bos membranlar. sitotoksik 0Imad[glII:göstermistir. Tersi olarak, bos olanlarla birlikte inkubasyon esnaleUa 24 saatligine intakt veya önceden saIIIillîilarak yüklü membranlar, A ve B deneylerde gösterildigi üzere, beklenen aktivitelerini korumustur.

Sekil 11, tedavi edilmemis hücrelere klýhsla hücre canllilgiÜ/üzdesi olarak ifade edilen bulusa göre es inkube dokumaslîl membranlar. (yüklü ve bos olanlar) ve kontrol dokumasiîl membranlarlElI (yüklü ve bos olanlar, ko-inkube degildir) aktivitesini göstermektedir. 3 haznenin 0rtalamalarEQ± SD) temsil edilmektedir. Örnek 1'de elde edilen membran. canlülßllarakterizasyonu.

Membranlar, her bir 100 ug SN-38'i içeren 12 mm çapIa dairesel parçalara kesilmistir. Bir membran, CDI tüyleri allEtnlSlfarelerde (n=5, Charles River) subkütan olarak yerlestirilmistir; örnegin her bir fare (ortalama agIEIJEIZl 259/fare), 4 mg/kg dozunda SN-38'ini almlgtlE Kan örnekleri ( retroorbital pleksustan elde edilmistir ve SN-38 seviyeleri, yüksek performanleslîllromatografisi ile belirlenmistir. 6 saatte, plazmada SN-38 konsantrasyonlarÇlleaslîla fare 1 ve 2 için 2.4 ve 4.0 nM çllZh'ilStE nM çlEmlgtlB Bu tarz sonuçlar, plazmada SN-38 maruziyetinin düsük oldugunu ve mucitler tarafian öncesinde varsaylglîgibi çevreleyen dokulara membrandan lokal SN-38 sallElnü esnaslîiha toksik olmad [gillîgöstermektedin Farmakokinetik deney sonrasIda, fareler günler- haftalar sonraleUa yan etkiler için yakI bir sekilde gözlemlenmistir. Ilk günler esnaslüda küçük sislik gözlemlenmistir. Sisligin çözülmesinden sonra, membran& etrafIa bulunan cilt, bozulmamlgl kalan PLA nano Iiflerinin bir fraksiyonunun bir sonucu olarak, deneyin sonuna kadar (membran yerlesmesinden en az 12 hafta), hafifçe çHîIE kalmlStlB Bu gözlem, PLA'nI uzun degradasyon yarBsüresinden dolayEbekIenmistir. Farelerin herhangi bir aglEIIIJZl kayblII gözlemlenmemistir. Genelde, membran, seçilen deney kosullarIIaItIa güvenli olarak ortaya.

Claims (15)

ISTEMI OLARAK DOKUMASIZ MEMBRAN Bulus, tedavi edilecek olan gövde bölgesinde aktif bir maddenin kontrollü ve devam eden salIIiEiçin dokumasE bir membranEbelirlemektedir. Bu dokumaslZ membran, düsük su çözünürlügüne sahip olan etken madde olarak nano liflerin arasna karlgtlîilân en az bir etken maddenin biyo uyumlu elektro sarllBiEnano Iifleri ve mikro partikülleri içermektedir. ISTEMLER

1. Nanoliflerin araslßha saf biçimde karlgmlglolan en az bir etken maddenin mikropartikülleri ve elektrosarilüilglbiyo uyumlu nanolifleri içeren dokumaslîl membran olup, mikropartiküllerin herhangi bir sürdürülebilir sekilde çözünmüs bsiçimde sal-bilecekleri sekilde membran. içerisinde fiziksel olarak tutulmalarEile karakterize edilmektedir, ve ilave olarak etken maddenin suda çözünürlügünün 33mg/mL'den az olmasliîlle karakterize edilmektedir.

2. Biyo uyumlu elektro sarilBiSl nanolifleri içeren en az bir birinci katmanÇlbiyo uyumlu elektro sarüîlilgl nano lifler ve nanolifler aralela karlgnlgl olan en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içeren bir ikinci katmanLîlve biyo uyumlu elektro sarlifnlgnano Iifleri içeren üçüncü bir katmanlîçermesi ile karakterize edilen, Istem 1'e göre dokumaslîlmembran.

3. En az bir etken maddenin, 0.001-33 mg/mL oranlEUa suda çözünürlüge sahip olmasüle karakterize edilen, Istem 1'e göre dokumaslîlmembran.

4. En az bir etken maddenin mikropartiküllerinin mikrokristal olmasElile karakterize edilen, Istem 1'e göre dokumasümembran.

5. En az bir etken maddenin mikropartiküllerinin ortalama çaplElI 0.1 - 20 pm arasülja olmasEille karakterize edilen, Istem 1'e göre dokumasümembran.

6. En az bir etken maddenin bir terapötik madde olmasEile karakterize edilen, Istem 1'e göre dokumaslZ membran.

7. Terapötik maddenin bir kemoterapötik madde olmasEile karakterize edilen, Istem 6'ya göre dokumaslZ membran.

8. En az bir etken maddenin, dokumasE membranII toplam agüllgil göre aglEIJEa °/o0.001-20 oranIa yüklenmesi ile karakterize edilen, Istem 1'e göre dokumaslîl membran.

9. Biyo uyumlu elektro sarilBiEl nanoliflerin, 50-1000 nm ortalama çapa sahip olmasEiIe karakterize edilen, Istem 1'e göre dokumaslîlmembran.

10. Biyo uyumlu elektro sarilIhlglnanoliflerin, poliglikolik asit, poli-D, L-laktik asit, poli-D, L-laktid-ko-glikolit asit, polikaprolakton, polidioksanon ve bunlar. bir kombinasyonundan seçilen biyo uyumlu ve biyolojik olarak parçalanabilir polimerden olusmasEile karakterize edilen, Istem 1'e göre dokumasElmembran.

11. Sert dokunun belirli bir alanIEörtmek üzere Istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre dokumaslZmembranEilçeren bir özel yapIi takIi elbise.

12. Asaglîlhki adIiIarElçermesi ile karakterize edilen, Istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre dokumaslîl membran elde edilmesi için bir yöntem: (a)biy0 uyumlu bir polimer çözeltisinin elektrosarlßîasüve (b)biy0 uyumlu elektro sarilB'iSInanolifleri ve söz konusu nanolifler arasiEtla karlStlEllân en az bir etken maddenin mikropartiküllerini içeren bir elektro sarllîhlgldokuma membranII elde edilmesi için en az bir etken maddenin mikropartiküllerinin bir süspansiyonun es zamanlüilarak dökülmesi.

13. Tedavi edilecek olan bir gövde bölgesine kontrollü ve sürdürülür bir sekilde bir aktif içeriginin lokal iletiminde kullanIi için Istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre dokumasEl membran.

14. Ciltten, mukozadan, kemiklerden, kaslardan, iç organlardan ve katEtümörlerden seçilen katlîlbir dokunun özel bir alan.. tedavisinde kullanIia yönelik Istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre dokumaslîlmembranlîçeren bir özel yapIi taki elbise.

15. Cerrahi sIIlEIlar tedavisinde, hayati damarlara sahip kesilemeyecek alanlarEiçeren tümörlerin tedavisinde kullanIia yönelik Istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre dokumaslZl membran, veya Istem 11'e göre özel yapIi elbise olup, burada tümör kaIlElzilârEI tümör infiltrasyonu veya pozitif kemik taramalela sahip kemiksel dokularI tedavisinde veya doku rejenerasyonunda yer almaktadlü burada en az bir etken madde bir kemoterapötik maddedir.