TR201819157T4 - Kemoterapi Ve Veya Radyasyon Terapisinin Yan Etkilerinin Tedavisinde Kullanıma Yönelik Rar Antagonisti Veya Ters Agonisti - Google Patents

Kemoterapi Ve Veya Radyasyon Terapisinin Yan Etkilerinin Tedavisinde Kullanıma Yönelik Rar Antagonisti Veya Ters Agonisti Download PDF

Info

Publication number
TR201819157T4
TR201819157T4 TR2018/19157T TR201819157T TR201819157T4 TR 201819157 T4 TR201819157 T4 TR 201819157T4 TR 2018/19157 T TR2018/19157 T TR 2018/19157T TR 201819157 T TR201819157 T TR 201819157T TR 201819157 T4 TR201819157 T4 TR 201819157T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
carbons
alkyl
rar
group
inverse agonist
Prior art date
Application number
TR2018/19157T
Other languages
English (en)
Inventor
A Chandraratna Roshantha
Yuan Yang-Dar
Original Assignee
Io Therapeutics Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Io Therapeutics Llc filed Critical Io Therapeutics Llc
Publication of TR201819157T4 publication Critical patent/TR201819157T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Kemoterapi ve/veya radyasyon terapisi gören bir memelide kemoterapi veya radyasyon terapisinin yan etkilerinin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem burada açıklanmakta olup, yöntem, RAR?, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine bağlanan bir RAR antagonisti veya bir RAR ters agonistinin terapötik olarak etkili miktarının memeliye uygulanması adımını içermektedir. Bu tür yan etkiler, kemoradyoterapi indüklemeli saç dökülmesi, kemoradyoterapi indüklemeli trombositopeni, kemoradyoterapi indüklemeli lökopeni ve kemoradyoterapi indüklemeli nötropeniyi kapsamaktadır.

Description

TARIFNAME KEMOTERAPI VE/VEYA RADYASYON TERAPISININ YAN ETKILERININ TEDAVISINDE KULLANIMA YÖNELIK RAR ANTAGONISTI VEYA TERS AGONISTI BULU UN ARKA PLANI 1. Teknik Alan Mevcut bulus genel olarak memelilerde kemoterapi ve radyasyon terapisinin yari etkilerinin tedavi edilmesine yönelik yöntemler ile ilgilidir. 2. Önceki Teknik Genel olarak, bir memelideki normal hücreler düzenli ve kontrollü bir sekilde büyümekte ve bölünmektedir. Kanser, hücrelerin anormallestigi (kanserli hücreler) ve bir tümör olarak adlandlEllân bir ekstra doku kütlesi haline gelene kadar kontrolsüz bir sekilde çogaldiglEbir hastaliEtlEl Bu kanserli hücreler yakiaki dokuyu istila edebilmektedir ve kan aklgîl/e lenfatik sistem vasilîâislýla vücudunun diger k-ilar- da yayllâbilmektedir. Su anda, dört birincil kanser tedavisi türü immünoterapi, ameliyat, radyasyon terapisi ve kemoterapidir. Bu kanser tedavileri, yalnlZ basIEta veya birlikte uygulanabilmektedir. Bu baglamda, bir kanser hastasEtek seferde bir veya daha fazla tedavi görebilmektedir. Yalnlîl bas. bir terapi, çesitli zaman arallElarIa verilen terapiler ile birlikte belirli bir süre devam edebilmektedir. Immünoterapi, immün sistemin hastalllZl ile savasma yetisini stimüle etmeye veya eski haline getirmeye çallgnaktadlîl AyrlEla, bazEkanser tedavilerinin sebep oldugu immün sistem ile ilgili yari etkilerin azaltüfhasüiçin de kullanllâbilmektedir. Ameliyat ile vücuttan tümörün dogrudan çIKarlliiasümaçlanmaktadlü AyrlEia radyoterapi olarak da bilinen radyasyon tedavisi, hücrelerin genetik malzemesine zarar vererek kanser hücrelerinin öldürülmesi ve tümörlerin küçültülmesi için x EEarIan, gama lgIîilarlEUan, nötronlardan ve diger kaynaklardan yüksek enerji radyasyonu kullanmaktadlB Kanserli hücreler kallEübir sekilde zarar görürken ve nihayetinde ölürken, radyasyon terapisinde zarar gören normal hücreler kendilerini onarabilmektedir. Radyasyon tedavisi süsia meydana gelebilen yan etkiler, tedavi edilen bölgede cilt tahrisi ve tüy kaybII yanü si& kemik iliginin zarar görmesini kapsamaktadlü Kemoterapi, kanser hücrelerinin ortadan kaldEllBiasElçin yalnE bas. veya kombinasyon halinde sitotoksik ilaçlarEkulIanmaktadlEl Radyasyon terapisinde oldugu gibi, kanser hücreleri zarar görebilmektedir ve nihayetinde ölebilmektedir, ancak prosesten etkilenen sagI[E]l:l hücreler, kemoterapiden sonra kendilerini onarabilmektedir. Sitotoksik ilaçlar, büyüyen bir hücrenin bölünme ve kendini çogaltma yetisine müdahale ederek islev görmektedir. Dolaylgýla, kanserli hücrelere ilaveten, diger normal hlîlEbölünen, büyüyen hücreler de etkilenebilmektedir. Örnegin, hücre iliginde olusan kan hücreleri de etkilenerek, kemik iligi baskilânmas. sebep olmaktadlE Ayrlîla, örnegin sindirim kanalEldaki, aglîlastarlîibaki ve üreme sistemindeki hücreler üzerinde bir etki de mevcut olabilmektedir ki bu ishal ve aglîda agrlýa yol açmaktadlü ayrlîb saç folikülleri üzerinde de bir etki mevcut olabilmektedir ki bu da saç kayblEb yol açmaktadE Kemik iligi basküâmasÇlkemoterapi ve radyasyon terapisinin birçok yan etkisinden birisidir. KlElnlZZkan hücreleri, beyaz kan hücreleri ve trombositler de dahil olmak üzere kari hücresi üretiminin azalmasEiIe sonuçlanmaktadlEl Bunun sonucu olarak, bir hasta, anemiden dolayEl yorgunluk çekebilmektedir, lökopeniden dolayEénfeksiyonlara daha yatkI olabilmektedir ve trombositopeniden dolayEldaha kolay morluk çekebilmektedir ve kesildiginde daha fazla kanayabilmektedir. Ilaçlar tipik olarak, kemik iligi baskllâmasII yan etkilerine müdahale edilmesi için kullanllîhaktadE Örnegin, Epogen® (epoetin a), kanser kemoterapisinde aneminin yan etkileriyle savasmak için kullanilîzhaktadßve WinRho® SDF (Rh0 (D) immün globulin), trombositopeninin yari etkileriyle savasmak için kullanilBiaktadB Kemoterapi ve radyasyon terapisinin yan etkilerinin engellenmesi veya bundan korunulmasü kanser hastalarlEb oldukça faydaIIZIoIabilmektedir. Bu yari etkilerin azaltllîhaslüb yönelik önceki birçok çaba çogunlukla basarlîlîl olmustur. YasamEtehdit eden yan etkiler için, yari etkilerin azaltllüiaslîlamaclýla kemoterapötik ve radyoterapötik ajanlar. dozlarII ve planlamasII degistirilmesine yönelik çaba sarf edilmektedir. Kemoradyoterapinin baslang-an önce çesitli dokulardaki normal hücrelerin say-I artIEIlBiasElamaclsîla, granülosit koloni stimülasyon faktörü (G-CSF), granülosit-makrofaj-CSF (GM-GSF), epidermal büyüme faktörü (EGF), interlökin 11 (il-11), eritropoietin, trombopoietin, megakaryosit gelisim ve büyüme faktörü, piksikinler, kök hücre faktörü, FLT-ligandII yanüsß interlökinler 1, 3, 6 ve 7'nin kullanIiEgibi diger seçenekler de mevcut hale gelmektedir. Tamamen anlasllîhasa da bu faktörler tarafIan koruma mekanizmasüsitotoksik ajanlar veya radyasyon terapisi ile tedaviden önce normal kritik hedef hücrelerinin say-aki artlgl ile ikiskilendirilmesi ve kemoradyoterapiyi takiben hücrelerin sagkalIiIEUaki artlgl ile iliskilendirilmemesi en olasIlÜ Genel olarak, ayrIEla polimorfonükleer Iökositler olarak da adlandlEIân nötrofiller, granülosit olarak bilinen kan hücrelerinin saylEla en fazla olanlarllEl Nötronller, akut inflamatuvar yan& katllân en genis hücre popülasyonudur. Dolaylgýla bunlar, kemoterapik uyarana hIZlEia yanlEl veren, dogal immünitenin önemli bilesenleridir. Nötrofiller, bunlarElsararak ve sindirerek, bakteri gibi yabancEI partiküllere zarar vermekte olup, bu proses fagositoz olarak adlandlîllîhaktadlü Nötrofiller, bakteriyel enfeksiyona yari[t] olarak artabilmektedir. Birçok nötrofile ihtiyaç duyulurken, bunlar, bandlar veya stab hücreler olarak adlandlîllân immatür hücreler olarak kemik iliginden sal-bilmektedir. Nötropeni, anormal olarak düsük nötrofil granülosit saylîlîile karakterize edilen bir hematolojik bozukluktur. Dolaylgîla, nötropeniye sahip hastalar bakteriyel enfeksiyonlara daha yatkIlEve bu durumlar, yasamEtehlike eder hale gelebilmektedir. Nötropeni, kanser veya Edinilmis Immün Yetmezlik Sendromu (AIDS) gibi baska bir duruma bagllîblarak meydana gelebilmektedir. Nötropeni ayrlEia, ilaç terapisi gibi bir olaya bagllîblarak da meydana gelebilmektedir. DolayEJEa, nötropeni, dogrudan immün sistemi etkileyen fizyolojik bozukluklardan kaynakllîcblabilmektedir. Örnegin meme veya prostat kanseri gibi bir metastatik katEtümör, lenfoma, myelom veya lösemi kemik iligine slîinasIZl/e bunun yerini almasü örnegin, azalmâ nötrofil üretimine sebep olacaktlB Geçici nötropeni silZlilZJa viral enfeksiyonlar ile iliskilendirilmektedir. Kronik nötrofeni, silZlllga, örnegin Insan Immünyetmezlik Virüsü (HIV) ile enfeksiyondan kaynaklanan AIDS gibi bir viral enfeksiyondan kaynaklanan immün yetmezligi ile iliskilendirilmektedir. Otoimmün nötropeni, dolasIidaki anti-nötrofil antikorlarEile iliskilendirilebilmektedir. Nötropeninin çok daha yaygI bir sebebi, ilaç terapisinin, özellikle kanser terapisi ile iliskilendirilen kemik iligi transplasyonu ve kansere yönelik kemoterapi ve radyasyon terapisinin bir yan etkisidir. Ilaç terapisine baglEl nötropeni, dolaylglsîla, iki gruba ayrllâbilmektedir. Ilki, antikor olusumunun stimüle edilmesi için haptenler olarak islev gören ilaçlardan kaynakllîcbrtaya çilZlabilen immün-aracUJEiötropeniyi kapsamaktadlEl Difenilhidantoin ve fenobarbitalden kaynaklüolanlar gibi akur hipersensitivite reaksiyonlarübirkaç gün sürebilmektedir. Ancak, kronik hipersensitivite reaksiyonlarEl aylarca veya yillhrca sürebilmektedir. Ilaç indüklemeli nötropeninin ikinci alanÇIiyonlastlEEEtadyasyon terapisi veya sitoredüktif kanser ilaçlarlEllEl büyük dozlar-an sonra meydana gelen ciddi nötropeniyi kapsamaktadiü Bu sitotoksik terapiler, nötrofil öncül hücrelerin proliferatif dogasü/e dolasIidaki nötrofillerin normal hlZEljöngü oranIian dolayüiötropeniyi indüklemektedir. Kanser kemoterapisi veya radyoterapiye bagIEhötropeni riski, kanserin türü veya asamasü/e kanser tedavisinin türü, dozajüle planlamasügiibi faktörlere bagl- Nötrofil seviyelerinin artlElllIhasEl için halihazlîrlla mevcut olan tedavi birincil olarak filgrastimden (Neupogen®) olusmaktadlüve daha güncel olanElse filgrasyimin daha uzun süre faaliyet gösteren bir türevi olan pegfilgrastimden (Neulasta®) olusmaktadlü Filgrastim, beyaz kan hücrelerinin üretimini seçici sekilde stimüle eden bir insan proteininin bir rekombinant versiyonu, yani GCSF'dir. G-CSF, su anda, nötropeni için ilaç tercihidir. Bu iki ilaç da rekombinant protein oldugu için oral olarak aktif degildir ve enjeksiyon ile uygulanmasliierekmektedir. Ilaveten, protein bazlEilIaçlar s[lZI[Ela hlîllîmetabolizmaya maruz kalmaktadlEI kullanarak yenilenebilir kök hücrelerin genisletilmesine yönelik yöntemler, yenilenebilir kök hücrelerinin genisletilmis popülasyonlarEl/e tedavi göre kanser hastalarIa hematopoiezin eski haline getirilmesi bakliian bunlarlEl kullaniEIle ilgilidir. retinoid antagonisti benzeri biyolojik aktiviteye sahip bilesikler ile ilgilidir. retinoik asit reseptörü antagonistleri ile ilgilidir. Kemoterapi ve radyasyon terapisi alanlarIaki gelisimlere ragmen, önceki teknikteki iIaçlarlEl ve yöntemlerin, kemoterapi indüklemeli kellik, radyasyon terapisi indüklemeli kellik, kemoterapi indüklemeli trombositopeni, radyasyon terapisi indüklemeli trombositopeni, kemoterapi indüklemeli Iökopeni, radyasyon terapisi indüklemeli Iökopeni, kemoterapi indüklemeli nötropeni ve radyasyon terapisi indüklemeli nötropeni gibi kemoterapi ve radyasyon terapisinden kaynaklanan yan etkilerin minimize edilmesindeki faydasII sIlEllIII oldugu kanlflhnmEtE Bu baglamda, bir memelide kemoterapinin bu tür yan etkilerinin tedavi edilmesi için gelistirilmis bir yöntemin saglanmasßrzu edilmektedir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bu baglamda, mevcut bulus, kemoterapi ve/veya radyasyon terapisi gören bir memelide kemoterapi ve/veya radyasyon terapisinin yan etkilerinin tedavisinde kullanma yönelik, RARor, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan bir Retinoik Asit Reseptörü (RAR) antagonisti veya bir RAR ters agonisti saglamaktadß burada yan etki nötropeni, lökopeni ve trombositopenidir, burada RAR antagonisti veya RAR ters agonisti, Formül (I)'e göre bir kimyasal yapma: (R2)m (1.] veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna sahiptir; burada X; S, 0, NR'dir, burada R; H veya 1 ila 6 karbonluk alkildir, veya X; [C(R1)2]n'dir, burada R1 bagIlslZlolarak H veya 1 ila 6 karbonluk bir alkildir ve n, bunlar da dahil olmak üzere 0 ve 2 arasEIiiir tamsayIB R2 baglislîlolarak hidrojen, 1 ila 6 karbonluk bir alkil, F, Cl, Br, I, CF3, 1 ila 6 karbonluk floro ikameli alkil, OH, SH, 1 ila 6 karbonluk alkoksi veya 1 ila 6 karbonluk alkiltiyodur; R3 baglsiîlolarak hidrojen, 1 ila 6 karbonluk alkil veya F'dir; m, 0 ila 3 arasElbir degere sahip bir tamsayIlEl n, 0 ila 4 arasEliJir degere sahip bir tamsayIlEj 0, 0 ila 3 arasEbir degere sahip bir tamsayIB OCO-; -OSO-; -OCS- veya -(CR1=CR1)ni-'dir, burada n', 0 ila 5 arasiîbir tamsayIB Y; bir fenil veya naftil grubu veya, piridil, tienil, füril, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tiyazolil, oksazolil, imidazolil ve pirazolilden olusan bir gruptan seçilen bir heteroarildir, fenil ve heteroaril gruplarübir veya iki R2 grubu ile opsiyonel olarak ikame edilmektedir veya Z, - (CR1=CR1)ni- iken ve n' 3, 4 veya 5 iken, Y, söz konusu (CR2=CR2)ni grubu ve B araletiaki bir dogrudan degerlik bagIEliemsil etmektedir; A, q'nun 0 ila 5 oldugu (CH2)q, 3 ila 6 karbona sahip bir dallanmlsîtizincir, 3 ila 6 karbona sahip sikloalkil, 2 ila 6 karbona ve 1 veya 2 çift baga sahip alkenil, 2 ila 6 karbona ve 1 veya 2 üçlü baga sahip alkinildir; B hidrojen, COOH veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, COORB, CONR9R10, bir tri-silkilsilildir, burada alkil gruplarü ila 6 karbona sahiptir; R7 1 ila 5 karbon içeren bir alkil, sikloalkil veya alkenil grubudur; R8 1 ila 10 karbonluk bir alkil grubu, veya alkil grubunun 1 ila 10 karbona sahip oldugu trimetilsililalkil, 3 ila 10 karbonluk bir sikloalkil grubu, fenil veya bir düsük alkilfenildir; R9 ve R10 bagnsiîlolarak hidrojen, 1 ila 10 karbonluk bir alkil grubu, 3 ila 10 karbonluk bir sikloalkil grubu, fenil veya bir düsük alkilfenildir, burada alkil grubu 1 ila 6 karbona sahiptir; R11 1 ila 6 karbonluk bir alkil, fenil veya alkilfenildir, burada alkil grubu 1 ila 6 karbona sahiptir; R12 1 ila 6 karbonluk bir alkildir; R13 2 ila 5 karbonluk bir divalent alkil radikalidir; RM; (R15),-fenil, (R15),-naftil, veya (R15),-heteroarildir, burada heteroaril grubu, 0, S ve N'den olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahiptir ve r, 0 ila 5 arasEbir degere sahip bir tamsayIlîj ve R15; baglislîiolarak H, F, CI, Br, I, N02, N(R2, OH, OCORs, ORS, CN, 1 ila 10 karbona sahip bir alkil grubu, 1 ila 10 karbona sahip bir floro ikameli alkil grubu, baga sahip bir alkinil grubu veya bir trialkilsilil veya trialkilsililoksi grubudur, burada alkil gruplarElbagHsiZlolarak 1 ila 6 karbona sahiptir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekiller 1A ila 1C, bir siklofosfamit-indüklemeli Iökopenik fare modelinde, VTP 194310'un, lökosit, nötrofil ve lenfosit sayilârlîi'iizerindeki etkilerinin bir grafiksel temsilidir. Sekiller 2A ila 2D, HL60 hücrelerinin ATRA güdümlü nötrofil farklilâsmas. karsßan-RAR birlikte 100 nM ATRA veya 100 nM ATRA ile 5 gün boyunca isleme allEl'nlStlEl A, faz kontrast mikroskopisi tarafIan numaraland-lgiEüzere yasayabilir hücrelerin toplam say-Egöstermektedir. Farklüâsma; hücrelerin bir monoklonal anti-CDllb ve FACS (C) kullanllârak ölçüldügü üzere, nitroblue tetrazolyum (B), CD11b ekspresyonunu ve 3H]- estron sülfat ve ardlEban [3 H]-estr0n özütlemesi kullanilârak hücre sonikatlarlElda ölçüldügü üzere, enzim steroid sülfatazI artmE aktivitesini indirgemesine yönelik kapasitesi ile ölçülmüstür. Sekiller 3A ve 35, nötrofil farklllâsmaslîüzerinde, tek bas. veya kombinasyon halinde VTP 194310 ve GCSF'nin etkisinin bir grafiksel temsilidir. Insan CD34+ve haemopoietik öncül hücreler, homojeniteye sütunla saflastlEliIBiStlElve kök hücresi faktörü (100 ng/ml) ve IL3 (20 ng/ml) (0) içerisinde ve 10 (D) ve pan-spesifik RAR antagonist VTP194310 ile birlikte bu durumlarda kültürlenmistir. CD34-HPC, nötrofillerin ve monositlerin optimal üretimini kolaylastlîilnak için kök hücre faktörü (100 ng/ ml), IL3 (5 ng/ml) ve G-CSF (30 ng/ml) (A) içerisinde kültürlenmistir. Hücre fenotipleri, multi-renk FACS denemesi taraflEtlan arallKIarda belirlenmistir. Kültürler üç kopya halinde gerçeklestirilmistir ve her bir Isaretçi için çok renkli FACS analizleri ve tek renkli analizler iki kopya halinde yapllmlgtlü Nötrofiller CD11b+ve/CD65+ve olarak ve CD15+ve hücreleri olarak tanllanmaktadlîl Monositler, CD11b+ve/CD14+ve hücreleri olarak tanllanmaktadlEl Veri ortalama ± SD olarak gösterilmektedir. Sekiller 4A ila 4C, bir siklofosfamit-indüklemeli Iökopenik fare modelinde, VTP 194310'un, nötrofil sayllârlîxle diger parametreler üzerindeki etkilerinin bir grafiksel temsilidir. Sekil 5, Staphylococcus aureus ile öldürücü sekilde enfekte edilen Iökopenik farelerin sag kalnlîüzerinde VTP 194310'un etkisinin bir grafiksel temsilidir. Sekiller 6A ila 6E, VTP 194310 ve/veya PEG-G-CSF alan farelerdeki toplam beyaz kan hücresi (WBC), nötrofil, lenfosit, klîmlîEkan hücresi (RBC) ve trombosit sayllâriaki toplam degisimlerin bir grafiksel degisim temsilidir. 1 veya 3 mg/kg/gün degerindeki Gün 0'da intraperitoneal olarak verilmistir ve PEG-G-CSF ise Gün 2'de subkütanöz olarak verilmistir. Kan numuneleri planlandglîüzere toplanmlglîlve kan hücresi saylîElAbbott Cell-DYN 3700 ile ölçülmüstür. Veri, 7 ila 8 farenin ortalama ± SE'sinI temsil etmektedir. Birimler, pl basli-:rh hücre veya trombosit sayllârllü Sekil 7, tek bas. her bir ajana klýbsla, nötropenil farelerde nötrofil toparlanmalellE] oranIEUaha da artßn, bir VTP194310 ve PEG-G-CSF rejimi ile nötropeni tedavisinin etkisinin bir granksel temsilidir. Gün 0'da 150 mg/kg CPM ile nötropenik hale getirilen 2'de) ile mono-terapi ve bu dozlar ile kombinasyon tedavisi verilmistir. Veri, 7 ila 8 farenin ortalama ± SE'sini temsil etmektedir. Islem görmüs gruplar araletIaki statistik önem Için pdegerleri belirtilmektedir. Birimler, i.iI bas. hücre veya trombosit sayllârIlE Sekiller 8A ila 8E, 5-FU indüklemeli nötfopeni fare modelinde, VTP 194310 ve/veya PEG- G-CSF alan farelerdeki toplam beyaz kan hücresi (WBC), nötrofil, lenfosit, klElnlîEkan hücresi (RBC) ve trombosit sayllârütlaki degisimlerin bir grafiksel temsilidir. Belirtildigi üzere, vehikül veya VTP194310 3 mg/kg/gün, Günler 2 ila 4'te oral olarak uygulanmlStIîJ 150 mg/kg 5-FU, Gün 0'da intravenöz olarak verilmistir ve PEG-G-CSF Günler 5, 6 veya 7'de subkütanöz olarak verilmistir. Kan numuneleri planland[gll]izere toplanmlgtlElve kan hücresi sayEDAbbott Cell-DYN 3700 ile ölçülmüstür. Veri, 8 farenin ortalama ± SE'sini temsil etmektedir. Birimler, pl bas. hücre veya trombosit sayHârIlB Sekil 9, 5-FU indüklemeli nötropenik farelerde nötrofillerin toparlanmasEüzerinde, VTP 194310 veya peg-G-CSF ile mono-terapi ve kombinasyon tedavisinin etkisi arasIaki farkI bir grafiksel temsilidir. Gün 0'da 150 mg/kg 5-FU ile nötropenik ha/e getir/'len (10 pg/kg) ile mono-terapi ve bu dozlar ve rejimler ile kombinasyon tedavisi verilmistir. Veri, 8 farenin ortalama ± SE'sini temsil etmektedir. BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, kemoterapi ve/veya radyasyon terapisi gören bir memelide kemoterapi ve/veya radyasyon terapisinin (yani, kemoradyoterapi) yan etkilerinin tedavisinde kullanla yönelik, istemlerde tanIilandlglELizere, RARoi, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan Retinoik Asit Reseptörleri'nin (RAR'Iar) bir antagonisti ve/veya bir ters agonisti, yani RARoc, RARß ve RARy alt tiplerinin tamamlEta baglanan RAR antagonisti veya RAR ters agonisti ile ilgilidir. Bu tür yan etkiler, kemoterapi Indüklemeli trombositopeni, radyasyon terapisi indüklemeli trombositopeni, kemoterapi indüklemeli Iökopeni, radyasyon terapisi indüklemeli Iökopeni, kemoterapi indüklemeli nötropeni, radyasyon terapisi indüklemeli nötropeniyi kapsamaktadE RARa, RARß ve RARy reseptörü alt tiplerinde agonist aktivitesinin belirlenmesi için referansIaki prosedür ile test edilebilmektedir. Retinoidler, özellikle all-trans retinoik asit (ATRA), birçok hücre türünün sagkalnÇl proliferasyonu ve farklHâsmasII kontrolünde önemli roller oynadilZlarIan dolathormal memeli gelisimi için önemlidir. ATRA ve sentetik retinoidler, iki ayrElntraselüler reseptör aileleri olan RAR'lara ve Retinoid X Reseptörleri'ne (RXR'ler) baglanabilmektedir ve bunlarlZl aktive edebilmektedir, böylelikle gen ekspresyonu regüle edilmektedir. TanIilanmlgl birinci retinoik asit reseptörü, belirtilen RARa, Iiganda bagIiIIZbir sekilde spesifik hedef hücrelerin transkripsiyonunu modüle etme islevi görmekte olup, bunun, steroid/tiroid hormonu intraselüler reseptörü süper ailesinin çogu üyesindeki durum oldugu da gösterilmistir. RARa'nI transkripsiyon modülasyon aktivitesinin baglEIoldugu endojen düsük moleküler aglEllllZl Digand ATRA'dlB Hücre ekspresyonundaki retinoik asit reseptörü aracHJDjegisiklikler, ATRA'ya karsEbiyolojik yanlîl gösteren çogu dokuda meydana gelen sonuçlar ile birlikte, hücresel fenotipte karakteristik alterasyonlar ile sonuçlanmaktadß RARu ile yakIan iliskili olan iki ilave gen RARB ve RARy olarak belirtilmektedir. RAR'larda oldugu gibi, RXR'Ierin e ilgili özgün ekspresyon örüntüleri ile birlikte en az üç alt tipe veya izoforma, yani RARa, RARß ve RARy'ye sahip oldugu bilinmektedir (Manglesdorf ve meslektaslarÇlGenes & Devel., 6: 329-44 (1992)). RARoi, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan bir RAR antagonisti ve/veya bir RAR ters agonisti içeren bir bilesimin bir memeliye uygulanmasllâl, kan nötrofilleri ve trombositlerin üretimini artßrak, kemoterapi indüklemeli nötropeni ve/veya trompositopeni gibi kemoterapi yan etkilerinin tedavisi ile sonuçland @müsünülmektedin RARa, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan RAR antagonistleri ve ters agonistlerinin temsili örnekleri ve bunlar. hazlîlianmaleb yönelik prosesler teknikte, örnegin U.S. Patent Basvuru YayIEhda iyi bilinmektedir. Asag-ki bilesiklerden çogu, bu basvurular ve/veya patentlerin birine veya daha fazlasi dahil edilmektedir. Mevcut bulusun belirli bir yapilândlEinasü genel formül I taraflEiclan temsil edilen, kullanilâbilen bir bilesik sIiEliü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur; burada X; S, 0, NR'dir, burada R; H veya 1 ila 6 karbonluk alkildir, veya X; [C(R1)2]n'dir, burada R1 bagslîl olarak H veya 1 ila 6 karbonluk bir alkildir ve n, bunlar da dahil olmak üzere 0 ve 2 arasElbir tamsayIB R2 baglislîlolarak hidrojen, 1 ila 6 karbonluk bir alkil, F, CI, Br, I, CF3, 1 ila 6 karbonluk floro ikameli alkil, OH, SH, 1 ila 6 karbonluk alkoksi veya 1 ila 6 karbonluk alkiltiyodur; R3 bagIislZolarak hidrojen, 1 ila 6 karbonluk alkil veya F'dir; m, 0 ila 3 arasüiür degere sahip bir tamsayIB n, 0 ila 4 arasEihir degere sahip bir tamsayIE o, 0 ila 3 arasEiiJIr degere sahip bir tamsayIB OCO-; -OSO-; -OCS- veya -(CR1=CR1)n,-'dir, burada n 0 ila 5 arasEHJir tamsayIlîJ Y; bir fenil veya naftil grubu veya, piridil, tienil, füril, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tiyazolil, oksazolil, imidazolil ve pirazolilden olusan bir gruptan seçilen bir heteroarildir, fenil ve heteroaril gruplarÇlbir veya iki R2 grubu ile opsiyonel olarak ikame edilmektedir veya 2, - (CR2=CR2)n' iken ve n' 3, 4 veya 5 iken, Y, söz konusu (CR2=CR2)n' grubu ve B araletlaki bir dogrudan degerlik bagllîllemsil etmektedir; A, q'nun 0 ila 5 oldugu (CH2)qi 3 ila 6 karbona sahip daha düsük bir dallanmlgzincir, 3 ila 6 karbona sahip sikloalkil, 2 ila 6 karbona ve 1 veya 2 çift baga sahip alkenil, 2 ila 6 karbona ve 1 veya 2 üçlü baga sahip alkinildir; B hidrojen, COOH veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, COORS, CONR9R10, CH20H, CH2, CR7OR130 veya bir tri-silkilsilildir, burada alkil gruplarlj ila 6 karbona sahiptir; R7 1 ila 5 karbon içeren bir alkil, sikloalkil veya alkenil grubudur; R8 1 ila 10 karbonluk bir alkil grubu, veya alkil grubunun 1 ila 10 karbona sahip oldugu trimetilsililalkil, 3 ila 10 karbonluk bir sikloalkil grubu, fenil veya bir düsük alkilfenildir, burada alkil gruplarü ila 6 karbona sahiptir; R9 ve R10 bagIislîlolarak hidrojen, 1 ila 10 karbonluk bir alkil grubu, 3 ila 10 karbonluk bir sikloalkil, fenil veya bir alkilfenildir; R11 1 ila 6 karbonluk bir alkil, fenil veya alkilfenildir, burada alkil gruplari] ila 6 karbona sahiptir; R12 1 ila 6 karbonluk bir alkildir; R13 2 ila 5 karbonluk bir divalent alkil radikalidir; RH; (Ris),-fenil, (Rls),-naftil, veya (Rls),-heter0arildir, burada heteroaril grubu, 0, 5 ve N'den olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahiptir ve r, 0 ila 5 arasEbir degere sahip bir tamsayIlB ve R15; baglislîlolarak H, F, Cl, Br, I, N02, N(R2, OH, OCORS, OR8, CN, 1 ila 10 karbona sahip bir alkil grubu, 1 ila 10 karbona sahip bir floro ikameli alkil grubu, baga sahip bir alkinil grubu veya bir trialkilsilil veya trialkilsililoksi grubudur, burada alkil gruplarElbagIisIZOIarak 1 ila 6 karbona sahiptir. Mevcut bulusun belirli bir diger yapllândlünasü Formül 1 tarafIan temsil edilen, kullanllâbilen bir bilesik sIiÜElllîJ burada Z, -CONR1-, -CSNR1-, -NR1C0-, veya-NRICS-'din burada diger tüm degiskenler yukar- tan land @@ibidir. Mevcut bulusun belirli bir yapilândlüinasü genel formül I tarafIdan temsil edilen, kullanüâbilen bir bilesik sIiÜBJlB burada: R8 1 ila 10 karbonluk bir alkil grubu, veya alkil grubunun 1 ila 10 karbona sahip oldugu trimetilsililalkil, 5 ila 10 karbonluk bir sikloalkil grubu, fenil veya bir düsük alkilfenildir; R9 ve R10 baglisüolarak hidrojen, 1 ila 10 karbonluk bir alkil grubu, 5 ila 10 karbonluk bir sikloalkil grubu, fenil veya bir düsük alkilfenildir; ve burada diger tüm degiskenler yukar- tan landigügiibidir. Mevcut bulusun belirli bir yapHândlEinasü genel formül III tarafIan temsil edilen, kullaniiâbilen bir bilesik sI[ÜEi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur; burada X, -C(CH3)2- veya-O-'dur; R2 H veya -Br'dir, R2' ve R2" baglisEolarak -H veya -F'dir; her bir R3 bagnsiîlolarak -H veya -CH3'tür; ve R8 H veya bir Ci-Ce alkildir. Mevcut bulusun belirli bir yapiiândlüinasü genel formül V tarafIan temsil edilen, kullantlâbilen bir bilesik slifiEi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur; burada X2 -CH- veya -N-'dir; R2 -H, -F, veya -OCH3'tür; R2* -H veya -F'dir; R8 H, veya C1-C6 alkildir; ve R14 yandakilerden olusan gruptan seçilmektedir: fenil, alkil grubunun 1 ila 6 karbona sahip oldugu 4-(alkil)fenil, alkil grubunun 1 ila 6 karbona sahip oldug 5-(alkiI)-2-tienil ve alkil grubunun 1 ila 6 karbona sahip oldugu 6-(alkiI)-3-piridil. Mevcut bulusun belirli bir yapllândlünasü genel formül VI tarafIan temsil edilen, kullanllâbilen bir bilesik sIlElD veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur; burada R8 -H veya bir C1-C6 alkildir. RARoi, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan RAR antagonistleri veya ters kapsamaktadlEl Bu bilesik sI-I meydana getirilmesi için bulusun ve yöntemlerin kapsamEiçerisindeki bilesiklerin kapsaylEEl bir listesi, 5,728,846 numaraIEl U.S. Patent DokümanlEUa açllZIanmaktadlE Ilaveten, bu bilesikler, sahibinin aynüamanda mevcut tarifnamenin sahibi oldugu, Song ve meslektaslar. ait 5,919,970 numaralElU.S. Patent DokümanlEUa açiEIanmaktadE Mevcut bulusun yöntemlerinde kullanma yönelik tercih edilen bir bilesik, asaglki yaplîl veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu tarafian temsil edilmektedir. Bu adlandlElllB1lgtlE). Ilave RAR antagonistleri veya ters agonistler, Song ve meslektaslar- ait 6,037,488 numaralü U.S. Patent DokümanIa açlElanmaktadlEl ve sahibi mevcut basvuru ile aynIlEI AyrlEa, mevcut bulus için geçerli olan RAR antagonistleri, Yoshimura ve meslektaslar- ait, WO94/14777 numaralEllJIuslararasDBasvuru Yayla açiElanmaktadlB Burada kullanIEgilZüzere "agonist" terimi, bir reseptöre baglanlîil bunu aktive ederek, bir farmakolojik yaniElüreten (örnegin kaslliia, dinlenme, salgllâma, enzim aktivasyonu, vb.) bir bilesik olarak anlasllBialIlB Burada kullanI[gll:üzere "ters agonist" terimi, agonistin etkisinin zlfllEblan bir etki üreten, ancak ayn Üeseptör üzerinde faaliyet gösteren bir bilesik olarak anlasllIhaIIlEI Burada kullanllglîüzere "antagonist" terimi, reseptörü aktive etmeden bir agonist olarak aynElbölgede baglama gerçeklestirerek bir agonistin etkisini azaltan bir bilesik olarak anlasUBialIlE Burada kullan-[gllîilizere "kemoradyoterapi" terimi, kemoterapi, radyasyon terapisi veya her ikisi olarak anlasüîhal- Burada kullanI[g]l:lüzere "tedavi etmek" veya "tedavi" ifadesi, (1) bir durum, hastallKl bozukluk, yaralanma veya kosuldan etkilenen veya buna egilimli olan, ancak durumun, hastallgllil, bozuklugun, yaralanmanül veya kosulun klinik veya subkliniksemptomlarIEl deneyimlemeyen veya sergilemeyen bir memelide gelisen bir durum, hastalüîl bozukluk, yaralanma veya kosulun bir klinik semptomunun ortaya çllZlglElI engellenmesi, bunun siddetinin azaltllîhaslîxleya bunun ertelenmesi, (2) durum, hastalllîl bozukluk, yaralanma veya kosulun klîlnen veya tamamen inhibe edilmesi, yani durum, hastalllZl, bozukluk, yaralanma veya kosulun gelisiminin veya bunun en azIan bir klinik veya subklinik semptomunun durdurulmasEl/eya azaltllBiasD/eya (3) klîmen veya tamamen, durumun hafifletilmesi veya hastalllîl bozukluk, yaralanma veya kosusun siddetinin azaltUBiasü yani durum, hastalllg bozukluk, yaralanma veya kosulun veya bunlar. en az bir klinik veya subklinik semptomunun regresyonuna yol açllßîaslîcblarak anlasüB1aIIlEI Burada kullanIlglüüzere "tasIia" terimi, RARa, RARß ve RARy tipinin reseptörlerine baglanabilen bir RAR antigonisti veya RAR ters agonistinin terapötik olarak etkili miktarIlE, memelideki belirli bir bölgeye saglanmaslýla, belirli bölgede RARa, RARB ve RARy tipinin reseptörlerine baglanabilen RAR antagonisti veya RAR ters agonistinin terapötik olarak etkili bir konsantrasyonuna yol açllE'iaslIrblarak anlasllBralIE Burada kullan-[gllîüizere "suje" veya "hasta" veya "konak" veya "memeli" terimi, insanlar da dahil olmak üzere memeli hayvanlara isaret etmektedir. Tek bas. kullanllân veya "alkoksi" ve "hidroksialkil" gibi daha büyük bir klgfnlrîl bir parçasEl olarak kullanllân "alkil" terimi, bir ila on karbon atomu içeren bir doymus, alifatik anlam. gelmektedir. Temsili doymus, düz zincirli alkiller, metil, etil, n-propil, n-bütil, n-pentil ve benzerini kapsamaktayken; doymus, dallanmlglalkiller izopropil, sek-bütil, izobütil, tert-bütil, izopentil ve benzerini kapsamaktadlü "Düsük alkil" terimi, bir ila altEkarbon atomu içeren bir allkili betimlemektedir. Alkenil ve alkinil gruplarlîclloymamlgalifatik gruplardlElve bitisik karbon atomlarüraslüha en az bir çift veya üçlü bag içermektedir. Temsili düz zincirli ve dallanmlg alkeniller etilenil, propilenil, 1-bütenil, 2-bütenil, izobütilenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-metiI-1- bütenil, 2-metiI-2-bütenil ve benzerini kapsamaktayken; temsili düz zincirli ve dallanmlg alkinilller asetilenil, propinil, 1-bütinil, 2-bütinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-metiI-1-bütinil ve benzerini kapsamaktadE siklopentil, siklohekzili kapsamaktadlü Sikloalkiller, bir veya daha fazla aromatik (fenil gibi) veya aromatik olmayan (siklohekzan gibi) karboksilik halkalara füzyonlanan bir sikloalkil (örnegin siklopentan veya siklohekzan) gibi, 8 ila 10 karbon atomuna sahip bi- ve tri-siklik halka sistemleri gibi karboksilik halka sistemlerini de kapsayabilmektedir. Tek baslEia veya daha genis bir klîi'nI bir parçaslZl olarak kullanilân "heteroril", heteroaromatik halkanlEl, bir veya daha fazla diger karboksilik veya heteroaromatik aromatik halkaya füzyonland [glümonosiklik heteroaromatik halkalar ve polisiklik aromatik halkalar dahil, tipik olarak bes ila on dört üyeye sahip heteroaromatik halka gruplar. isaret etmektedir. Heteroaril gruplarü nitrojen, oksijen ve sülfür gibi tipik olarak 1, 2 veya 3 halkalü heteroatomlardan biri veya daha fazlasi sahiptir. Burada açlKIanan bilesiklerin "farmasötik bilesimi" ve bunlar. farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarÇl solvatlarElve hidratlarÇlfarmsötik olarak kabul edilebilir bir taslîlEZNeya seyreltici ile kombinasyon halinde farmasötik preparasyonlarda kullanllâbilmektedir. Uygun, farmasötik olarak kabul edilebilir taslîlîllâr, inert katEtlolgu maddeleri veya seyreltiler ve steril sulu veya organik çözeltileri kapsamaktadlü SARM bilesigi, burada açiElanan arallEta istenen dozaj miktarII saglanmasüçin yeterli miktarlarda, bu tür farmsötik bilesimlerde mevcut olacaktIEI Mevcut bulusun bilesiklerinin formülasyonu ve uygulanmaleb yönelik teknikler, Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19'uncu baskÇIMack Publishing C0., Easton, PA (1995) referansIa bulunabilmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, ayrlîa, mevcut bulusun yapilândlülnalarlîblarak da mevcuttur. bilesigin bir tuzudur. Örnegin, bir amin veya baska bir bazik grubu farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hidrojen klorür, hidrojen bromür, asetik asit, perklorik asit ve benzeri gibi uygun bir organik veya inorganik asit ile bilesigin reakte edilmesi vaslüsüla elde edilebilmektedir. Bu tür tuzlarI diger örnekleri, hidroklorürler, hidrobromürler, sülfatlar, metansülfonatlar, nitratlar, maleatlar, asetatlar, sitratlar, fümeratlar, tartratlar [örnegin (+)- tartratlar, (-)-tartratlar veya bunlari karlglmlarürasemik karlglmlar da dahil], süksinatlar, benzoatlar ve glutamik asit gibi amino asitleri olan tuzlarEilapsamaktadlE Bir karboksilik asit veya baska bir asidik islevsel grup içeren bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarIZI uygun bir baz ile reaksiyon vaslßsüla elde edilebilmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir bu tür bir tuz, farmasötik olarak kabul edilebilir bir katyonu saglayabilen bir baz ile meydana getirilmekte olup, bu, alkali metal tuzlarlîdözellikle sodyum ve potasyum), alkali toprak metal tuzlarüözellikle kalsiyum ve magnezyum), alüminyum tuzlarü/e amonyum tuzlarII yanEslü, trimetilamin, trietilamin, morfolin, piridin, piperidin, pikolin, disiklohekzilamin, N,N'-dibenziletilendiamin, 2-hidroksietilamin, bis-(2- hidroksietil)amin, tri-(2-hidr0ksietil)amin, prokain, dibenzilpiperidin, N-benziI-ß-fenetilamin, dehidroabietilamin, N,N'-bisdehidr0abietilamin, glukamin, N-metilglukamin, kollidin, kinin, kinolin gibi fizyolojil olarak kabul edilebilir organik bazlardan ve lisin ve arjinin gibi bazik amino asitlerden meydana getirilen tuzlarERapsamaktadEl Mevcut bulusa göre kullanIia yönelik RARor, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan RAR antagonist ve RAR ters agonist bilesikleri farmasötik bir bilesime dahil edilebilmektedir. Tüm uygulama modlarEtasarlanmakta olup, bunlar örnegin, oral, rektal, parenteral, topikal veya intravenöz, intramüsküler, intrastemal veya subkütanöz enjeksiyon veya inhalasyona uygun olan bir formdadE Uygun oldugunda formülasyonlar, ayrthiozaj birimlerinde uygun bir sekilde sunulabilmektedir ve eczacililîl tekniginde iyi bilinen yöntemlerden herhangi biri ile hazlEIlanabilmektedir. Bilesikler, bilinen ve kabul edilen pratige göre bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi ile birlikte formüle edilecektir. Dolaylglsîla, farmasötik bilesim, SEL-_I toz, iksir, enjekte edilebilir çözelti, süspansiyon, fitil, vb. olarak formüle edilebilmektedir. Oral kullanIia yönelik formülasyonlar ayrüa, bilesiklerin, örnegin kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat veya kaolin gibi bir inert katDseyreltici ile karEt-igllîisert jelatin kapsülleri olarak veya aktif bilesim maddesinin, su veya örnegin propilen glikol, PEG'Ier ve etanol gibi karlStlEIâbilir çözücüler veya örnegin yerflEIlglEýagllemarafin veya zeytin yaggibi bir yagsEl ortam ile karlSI-[glüumusak jelatin kapsüller olarak saglanabilmektedir. Aglîljan topikal uygulama için farmasötik bilesimler aglîdan veya dil altIian tabletler, damlalar veya konvansiyonel sekilde formüle edilen pastiller formunda olabilmektedir. Epidermise topikal uygulama için, bilesikler kremler, jeller, merhemler veya Iosyonlar olarak veya transdermal yakliâr olarak formüle edilebilmektedir` Bu tür bilesimler, örnegin, uygun bir klîan artlîilna, jellestirme, emülsiyonlastlEna, stabilize etme, dagitîlna, askiElh tutma ve/veya renklendirme ajanlarII ilave edilmesiyle 5qu veya yaglElbir baz ile formüle edilebilmektedir. Bilesikler depo preparasyonlarEbIarak da formüle edilebilmektedir. Bu türden, uzun süre faaliyet gösteren formülasyonlar, implantasyon (örnegin subkütanöz veya intramüsküler olarak) vaslßslýla veya intramüsküler enjeksiyon vaslüsEla uygulanabilmektedir. DolaylgEa, örnegin, bilesikler uygun polimerik veya hidrofonik malzemeler (örnegin kabul edilebilir bir yag içerisinde bir emülsyon olarak) veya iyon degisim reçineleri ile veya eser miktarda çözünür türevler olarak, örnegin eser miktarda çözünür bir tuz olarak formüle edilebilmektedir. Bilesikler, enjeksiyon, uygun intravenöz, intramüsküler veya subkütanöz enjeksiyon, örnegin bolus enjeksiyonu veya kesintisiz intravenöz infüzyon vasüâsüla parenteral uygulama için formüle edilebilmektedir. Enjeksiyona yönelik formülasyonlar, birim dozaj formunda, örnegin ilave bir koruyucu ile birlikte ampuller veya çok dozlu konteynerler içerisinde sunulabilmektedir. Farmasötik bilesimler, süspansiyonlar, çözeltiler veya yagIIZIveya sulu vehiküller içerisindeki emülsiyonlar gibi formlarda olabilmektedir ve ask. tutma, stabilize etme ve/veya dagüna ajanlarlIlgibi formülatör ajanlar içerebilmektedir. Alternatif olarak, bilesikler, kullanIidan önce uygun bir vehikül, örnegin steril pirojensiz su ile olusturulmasEl için bir toz formunda olabilmektedir. Bilesikler ayrlEa, örnegin kakao yagIZl/eya baska bir gliserit gibi konvansiyonel fitil bazlarEI içeren, fitiller veya tutma Iavmanlariîgibi rektal bilesimler olarak formüle edilebilmektedir. Intranazal uygulama için bilesikler, örnegin bir slîßprey olarak, bir toz olarak veya damlalar formunda kullanllâbilmektedir. Inhalasyon ile uygulama için bilesikler, örnegin diklorodiflorometan, trikloroflorometan, diklorotetrafloroetan, tetrafloroetan, heptafloropropan, karbpn dioksit veya uygun diger gazlar gibi uygun bir iticinin kullaniEile birlikte, balelçlEpaketlerden bir aerosol sprey sunumu veya bir nebülizör formunda uygun sekilde tas-bilmektedir. BaleÇIIZlaerosol durumunda, dozaj birimi, bir ölçülü miktar. verilmesi için bir valfin saglanmasüla belirlenebilmektedir. Bir solunum aleti veya insülatörde kullanma yönelik örnegin jelatinden kapsüller ve kartuslar formüle edilebilmekte olup, bunlar, retinoid bilesigi ve Iaktoz veya nisasta gibi uygun bir toz bazlEllEl bir toz karlSlEhIEIgermektedir. Sulu süspansiyonlar örnegin sodyum karboksimetil-selüloz, metilselüloz, hydroksipropilmetiselüloz, sodyum aljinat, polivinilpirrolidon, kitre agacElzamkElve akasya zamklîgibi ask. tutma maddeleri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar; örnegin örnegin polioksietilen stearat gibi yag asitlerine sahip bir alkilen oksitten olusan yogunlastlîma Ürünleri veya örnegin heptadekaetilen-oksisetanol gibi uzun zincirli alifatik alkollere sahip etilen oksitten olusan yogunlastlîilna ürünleri veya yag asitlerinden ve polioksietilen sorbitol monooleat gibi bir heksitolden elde edilen klgni esterlere sahip etilen oksitten olusan yogunlastüina ürünleri veya örnegin polietilen sorbitan monooleat gibi yag asitlerinden ve heksitol anhidritlerden elde edilen kEinßsterlere sahip etilen oksitten olusan yogunlastlîrina ürünlerini kapsayabilmektedir. Sulu süspansiyonlar ayriîb, örnegin etil-veya-n- propiI-p-hidroksibenzoat gibi bir veya daha fazla koruyucu, bir veya daha fazla renk verici madde, bir veya daha fazla lezzet verici madde ve sukroz, sakkarin veya aspartam gibi bir veya daha fazla tatland IEBILinadde içerebilmektedir. RARor, RARß ve RARy alt türlerinin reseptörlerine baglanabilen RAR antagonistleri ve RAR ters agonist bilesiklerine ilaveten, en az bir baska farmakolojik olarak aktif madde, örnegin ramadol, asetaminofen, aspirin, diklofenak, diflusinal, etodolak, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibu-profen, Indometasin, ketoprofen, ketorolak, meklofenamik asit, mefenamik asit, nabumeton, naproksen, oksaprozin, fenilbütazon, piroksikam, sulindak, tolmetin, zomepirak, ve benzeri ve bunlar. kombinasyonlarElgibi bir narkotik olmayan analjezik veya kodein, oksikodon, dihidrokodein, hidrokodon, Ievorfanol, morFin ve benzeri ve bunlar. kombinasyonlarElgibi bir narkotik analjezik veya örnegin G-CSF, GM-CSF, EGF, interlökin 11, eritropoietin, trombopoietin, megakaryosit gelisim ve büyüme faktörü, piksikinler, kök hücre faktörü, FLT-ligandII yanßß, interlökinler 1, 3, 6, ve 7 ve benzeri ve bunlar. kombinasyonlarügibi diger ajanlar, RARa, RARß ve RARy alt türlerinin reseptörlerine baglanabilen RAR antagonistleri ve RAR ters agonist bilesikleri ile birlikte uygulanabilmektedir. Bir terapötik konsantrasyon, örnegin, bir memelide, tercihen bir insanda kemorasyoterapinin yan etkilerinin tedavi edilmesinde etkili olan konsantrasyon olacaktlü Bu miktarlar, teknikte uzman bir kisi tarafIan belirlenebilmektedir. Asaglkiler, mevcut bulusun sIlHlandIElEüolmayan örnekleridir. Örnekler, istemlerde tanIiIanan bulusun kapsamlElßIlElandElEEIarak anlasUB1amalIlE Asagülaki örneklerin her biri, Allergan Inc. (Irvine, CA)'de sentezlenen 4-2[6-(2,2-dimetil- adland-[glElsekliyle AGN 194310) kullanmaktadlE ve belirli bir pan-RAR antagonistidir. Kisi, süslýla 3, 2 ve 5 nM'dir. VTP 194310, transaktivasyon denemelerinde aktivite sergilememektedir, ancak bunun yerine, ATRA veya diger RAR antagonistleri taraflEtlan indüklenen gen transkripsiyonel aktivitesini bloke etmektedir. VTP194310 ve ATRA, %50 etanoI/%50 dimetilsüfoksit (DMSO) içerisinde, -20°C'de 10 mM stok çözeltileri olarak saklanmaktadIEl ÖRNEK i Siklofosfamit Indüklemeli Fare Lökopeni Modelinde Nötrof'il ve Lenfosit Toparlanmasü Charles River LaboratuvarlarIan (Wilmington, MA) satI alin fareler, 12 saatlik bir aydIlKl'karanllKl döngüsünde bireysel olarak mikro-izolasyon kafeslerine koyulmustur. Patojensiz kosullar altlîida tutulmuslardlEve normal, standart bir diyete tabi tutulmuslardlEve ad libitum sekilde su almlglardlü Bunlar, deneylerden önce, Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC) akredite hayvan tesisinde (Allergan Inc., Care and Use Committee taraf-an onaylanmlStlB Vücut agüllKlarÇlher bir çallgma boyunca izlenmistir. Farelerin aglîlllgiÇltedavinin baslad[gl|:lgünde 22 ila 27 g arallglüdaydlîl Fareler saglllîlüilup, önceden, diger deneysel prosedürlerde kullanllîhamlgtlü Lökopeni, 0.2 ml salin içerisinde 200 mg/kg Siklofosfamitin (CPM, Sigma-Aldrich, Saint Louis, M0) intraperitoneal (i.p.) enjeksiyonu vasltîisljîla erkek BDF1 farelerinde (C57Bl x DBA2, 7.5 ila 12 haftalUZD indüklenmistir. Lökosit toparlanmasütla VTP 194310'un etkisi, sonuçlar bölümünde belirtildigi üzere, 1 mg/kg VTP 194310 ile hayvanlar. oral sekilde beslenmesi vaslüslýla degerlendirilmistir. VTP , vehikül olarak yer fEtlglElyagElvaslûslýla seyreltilmistir (SmI/kg'de dozlanmlgtlî). Kontrol farelerine DMSO ve vehikül tek baslEb verilmistir. Bir pozitif kontrol olarak, gün 2'de 10 pg/kg pegile rekombinant metiyonil insan granülosit koloni stimülasyon faktörünün (PEG-r-metHuG-CSF) (Neulasta, Pegfilgrastim; Amgen, Thousand Oaks, CA) tek bir subkütanöz enjeksiyonu vasltjislýla granülositopoiez, CPM ile islem gören farelerde stimüle edilmistir. Üç ayrEl deney gerçeklestirilmistir. Periferal kan (60 ul), anestezi altlEUa, heparinize kapiler tüpler ile farelerin retroorbital sinüsünden toplanmlgtlEl ve EDTA ile kaplanmlg misrotainer tüplere (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) aktarümlgtlü Beyaz kan, nötrofil ve Ienfosit sayllârlJÜ/oS s[gllF_l serumu albümin (Fraksiyon V; Sigma, Saint Louis, M0) içeren PBS ile kanI1:4 seyreltilmesi vasiüslýla ve bir Advia 120 Hematoloji Sistemi (Bayer HealthCare Diagnostics Division, Tarrytown, NY) kullanllârak grup bas. en az üç fare için elde edilmistir. Immatür (Gr-ldüs'ük/CDllbwe) ve matür (Gr-1+Ve/CD11b+Ve) nötrofiller, PE- ve FITC-konjugatlEl monoklonal antikorlar (Pharmingen, San Diego, CA) kullanilârak çift immünlekeleme vasiliislýla dalak ve kemik iligi (kalça kemigi) aspiratlarIan hazIElianmlgl tek hücre süspansiyonlarlüda tanllanmiSIIE Hücreler, CeIIQuest Pro yazi[iöii programEi(Becton Dickinson, San Jose, CA) ile arayüzlenmis bir FACS Calibur üzerinde analiz edilmistir. SONU LAR Verilerin gösterdigi üzere, VTP 194310 kullanIiIZlbir siklofosfamit Indüklemeli fare Iökopeni modelindeki Iökosit toparlanmasIllrtlîtinlStEl Farelerin 200 mg/kg'deki tek bir CPM dozu ile islem görmesi, gün 4'de etkili bir Iökopeni ve nötropeni ile sonuçlanmlgtEl CPM ile tedavi gören farelerin kanIdaki Iökosit ve nötrofil sayilârünormal farelere yönelik 8.98 ± 0.33 x x 103/pl ve gösterildigi üzere, Iökosit, nötrofil ve Ienfosit sayllârÇlgün 8'de degerlerine erismek Üzere CPM ile tedavi görmüs farelerde istikrarlEiîiir sekilde artmlgtlE uygulanmasü iki sekilde Iökosit toparlanmasIElartEnlStlB Lökopenik farelerin kontrol grubuna külasla, Iökosit ve nötrofil sayllârEVT P194310 ile tedavi görmüs farelerde hlîllEla artmlgtlü Toparlanma bakIilEUan önemli farkIHJKlar CPM'den sonraki 5 gün kadar erken bir sürede gözlemlenmistir. Gün 8'de, VTP 194310 ile tedavi görmüs nötropenik farelerin kanIaki Iökosit ve nötrofil sayilârÇlyalniîta CPM ile tedavi görmüs farelerdeki sayiiârdan ~ uygulanmasüüretilen lökositlerin ve nötrofillerin say-Dartünigtlü ancak, VTP 194310'un önceden verilmesi durumuna klglasla ciddi oranda daha az olan bir seviyeye kadar. Lökopenik farelerin Peg-r-metHuG-CSF ile islem görmesi (gün 2'de), kari nötrofillerinin say-a keskin bir artisa yol açmlgtlü Bu hücrelerin seviyeleri gün 7'de tavan yapmigtß ve gün 8'de, say-a bir art& sergilemistir. Gün 8'de, VTP194310 ile tedavi görmüs fareler için Ienfosit Insan CD34+Ve Öncül Hücrelerinde Nötrofil ToparlanmasEl HL60 hücre büyümesi ve farklllâSmanlEldegerlendirilmesi Promyeloid hücre hattIZl-IL60'I hücreleri %10 fetal slgllE serumu (FBS, Invitrogen, Paisley, (Invitrogen, Paisley, UK) 4 mls'si içine 2.5 x 105 hücreler/ml'de asllânmlgtlü Farklllâsma, hücrelerin nitroblue tetrazolyumu indirgeme yetisi, erken müatürasyon isaretçisi CD11b'nin kazanllüilglekspresyonu ve steroid sülfatazI (myeloid matürasyonunun bir isaretçisi) artan aktivitesi ile ölçülmüstür. Insan CD34+Ve haemopoietik öncül hücrelerinin izolasyonu ve kültürü Mobilize kök hücreleri olan bir yetiskinden elde edilen, etik bakIidan onaylanmlg kari lökoforez hücreleri, bölgesel ational Blood Service Stem Cell LaboratuvarÇlBirmingham'dan bilgilendirilmis onam allEUlthan sonra saglanmlgtlîl CD34*"e hücreleri, bir CIInIMACS manyetik aylEIEEJüzerinde Immünomanyetik boncuklar ile bir anti-CD34 monoklonal antikorunun kullanIiMa saflastlEllIhlSIlEl Hücreler, sonuçlarda gösterildigi üzere %10 FBS, antibiyotik (100 U/ml penisilin ve 100 ug/ml streptomisin) ve rekombinantinsan kök hücresi faktörü (SCF), rekombinant insan interlökin 3 (IL3), rekombinant insan granülosit koloni stimülasyon faktörü (G-CSF) ve pan-RAR plakasüiçerisine 5 x 105 hücre/ml'de plakalanmlgtß SCF, IL3 ve G-CSF, R ve D Sistemlerinden, Abingdon, UK, elde edilmistir. Üç kopya halindeki kültürler, her bir durum için olusturulmustur. Kültürler, hücre yogunlugunun 2.5 ila 10 X 105 hücre/ml araletla korunmasEl için ilk olarak mikrotitre kuyucuklar- ve ardlüdan Xostar kuyucuklarEii;erisinde 2 ml kültürler olarak beslenmis ve ayrllîhlgtß Hücreler, nemlendirilmis bir inkübatör ve %5 COZ atmosferi içerisinde 37°C'de büyütülmüstür. farklllâstlülnaslündükleme kapasitesini tamamen engellemistir. 100 nM ATRA ile 5 gün boyunca HL60 hücrelerinin islem görmesi, büyümenin gecikmesine, nitroblue tetrazolyum, CD11b ekspresyonu ve artan steroid sülfataz aktivitesini indirgeme yetisinin edinilmesine yol açmlStlEl Bu olaylar. tümü, 100 nM VTP194310, ATRA ile birlikte uygulandlglIa ortadan kalkmlgtIE(baklEllîISekil 2). Sekil 3, 10 ve haemopoietik öncül hücrelerin büyümesi ve spontan farklllâsmaslîüzerindeki etkilerini göstermektedir. CD34+ve hücreleri, sagkalnlîlsaglayan SCF (100 ng/ml) ve IL3 (20 ng/ml) miktarlarEliçerisinde kültürlenmistir. AyrlEla, slîElsüspansiyon kültürlerinse myeloid öncül hücrelerinden optimal nötrofil ve monosit sayilârIlEl üretilmesi için laboratuvarda rutin sekilde kullanilân kosullar kullanllîhlgtlü Bunlar 100 ng/ml SCF, 5 ng/ml IL3 ve 30 ng/ml G-CSF'dir. VTP194310'un RAR'IarEl/e serum retinoidlerinin herhangi bir etkisini bloke edip etmedigini anlamak için, transmembran glikoprotein CD38 ekspresyonu için hücreleri Iekeledik. RARu'nlE] dogrudan kontrolü aItIa CD38 retinoid ile indüklenmektedir ve CD34+ve hücreleri içinde CD38 farklllâsmasElve indüksiyonu islevsel olarak iliskili olmasa da myeloid farklüâsmaslîl sßsia artmaktadE Prus ve meslektaslarÇl VTP194310'un, in vitro sekilde insan hematopoeitik hücreleri vaslßslsîla CD38 ekspresyonunu inhibe ettigini göstermistir. Prus ve meslektaslarÇlRetinoic Acid Receptor Anatgonist Inhibits CD38 Antigen Expression on Human 4)'e düsmüstür. VTP194310 (10 ve ve G-CSF, hem kültürlerin yasama uzunluklarIIIlhem de üretilen hücre sayüârllîlartünßtlü Bununla birlikte, SCF/IL3 ile islem görüs kültürler, gün 33'te (Sekil 2A, üst panel). Hücre yogunluklarügün 55'te, bu kültürlerde düsük seviyelerdeydi (0.5 klýhsla bir miktar daha az bir oranda hücre üretmistir (baklEllîlsekil 3A) ve gün 33'te, 10 nM VTP ile takviye görmüs kültürlere klýbsla toplamda bir miktar daha az hücre (2.9 x 107 ± 0.2, n = 4) üretmistir. Her iki kültür kosulunda ve deney süresince üretilen hücreler, baskI sekilde myeloid idi (Sekil 3B, alt paneller). Eritroid bölmesi (glikoforin+"e/CD45+VE) küçüktü (gün 6'da %9 ila 14) ve eritropoietin gibi uygun büyüme ve sagkalIi faktörlerinin yoklugunda asamalüilarak yok oldu (Sekil BB). VTP194310, eritroid hücrelerinin prevalansEüzerinde öneli bir etkiye sahip olmamlgtlü Lenfoid öncül hücreler ve matür Ienfositler, kültürlerin içerisinde önemli bir seviyede gözlemlenmemistir. SCF/IL3 içerisinde kültürlenmis CD34+Ve hücreleri gün 22'ye kadar tamamen matür hale gelirken, hücrelerin 49 ± %4'Ü, nötrofiller (CD65"`/e/CD11b+Ve ve CD15+ve olarak) idi ve tanIiIanan immatür myeloid hücreleri, gün 19'a kadar kültürlerde mevcut degildi. Hücreler G-CSF/SCF/IL3 içerisinde kültürlendiginde, esit nötrofil ve monosit sayilârlîiiretilmistir, ancak SCF/IL3'ün kullan-[glüduyuma klýiasla bu sayElçok daha fazladlEl(Sekil 3A). Gün 22'ye gelindiginde, G-SCF/SCF/IL3 kültürleri büyük oranda matür nötrofil ve monosit içermekteydi (toplam hücre say-Ele nötrofil ve monosit sayliârIESekil 3A'da klýbslaylû). etkisi, üretilen nötrofil say-I artlîllîhasljblmustur (Sekil 3A'da alt iki paneli klýaslaylül). Bu kümülatif sayEÇlVTP194310 varllglldan ciddi sekilde etkilenmemistir (Sekil 3A). Günler 20 ila araleUa, VTP194310 ile islem görmüs kültürlerin görsel olarak incelenmesi, blast hücrelerinin kültürlerde yaygI oldugunu ortaya çlEbrmlStEve isaretçi analizi ise hücrelerin ciddi oranII nötrofiller veya monositler halinde matür olmad [gIIEgöstermistir. Günler 19 ve 29 arasiEtla, nötrofiller %33 ± 2 (10 nM VTP VTP194310) seviyelerinde mevcuttu. Ikili ve üçlü FACS analizlerinin tamamII incelenmesi, VTP194310 ile islem görmüs hücrelerde lErarchlan iki hücre popülasyonunu belirlememize yardIicEloldu. Bunlar SCF için reseptörü eksprese eden ve CD34've olan hücreler ve CD33+Ve/CD15'Ve/CD14"'e olarak tanIilanan immatür myeloid hücreleriydi (Sekil 38). Bu hücre islem görmüs hücrelerde daha yüksek seviyelerde mevcuttu. VTP194310, kültür içerisinde CD34+ve hücrelerinin say-Elle istikrarllîétkilememistir (Sekil 38). Bu isaretçi analizleri, VTP 194310 ile islem görmüs kültürlerdeki artan nötrofil üretiminin, myeloid öncül popülasyonlarI genislemesi ve nötrofil farklilâsmasII yavaslamasiîîle ilgili oldugu nosyonu ile uyusmaktadiEl VTP194310 ile islem görmüs olan ve kontrol farelerinden matür granülositler, ex Viva olarak benzer oranlarda apoptoza ugramaktadiEi Benzer sekilde insan periferal kan Iökositleri (dekstran sedimentasyonu ile haziîiianan), %10 FBS ile takviye gören ve 10 nM ve 100 nM VTP194310 içeren RPMI164O ortamüçerisinde kültürlendiginde, nötrofillerin benzer oranlarda apoptoza ugradigilEgözlemlemis bulunmaktaylîi Bu kosullardan her birinde ve gün 1'de, nükleer malzemenin akridin turuncusu ile Iekelenmesi ve floresan mikroskopisi ile gözlemlendigi üzere, nötrofillerin %65 ila %70', apoptotikti. Nötroüllerin tamamEgün 2'de Bir Siklofosfamit Indüklemeli Fare Lökopeni Modelinde Periferal ve Sistemik Nötrofil ve Lenfosit ToparlanmasEi Lökopenik hücrelerde VTP 194310 ile Islem görmüs nötrofil toparlanmasII sistemli olup olmadlgiüdalak ve kemik iligindeki nötrofil seviyelerine (Gr1+"e/CD11b+ve hücreler) bakiiârak incelenmistir. Bu fareler günler -1 ila 2'de CPM tedavisi ile iliskili olarak VTP 194310 ile beslenmistir. SONU LAR Verilerin gösterdigi gibi, nötrofil ve Ienfosit sayilârükontrol alan farelere kiîiasla günler 6 ila 8'de, VTP 194310 ile islem görmüs farelerde ciddi oranda yükselmistir (bakIlZl Sekil 4A). Dalak agEiiigiükontrollere kiýhsla VTP 194310 ile islem görmüs farelerde günler 7 ve 8'de görmüs farelerin dalagIa ciddi oranda aitmlStiEl(bakIiZl Sekil 48). Ilaveten, Gr-1dÜSÜk/CD 1Ib+ve olarak tanIilanan immatür granülositler, günler 6 ve 7'de, VTP 194310 ile islem görmüs olan farelerin dalagIa artmlgtlîl Gün 7'de bu hücrelerin kesin sayisi: kontrol idi. VTP 194310 ile islem görmüs farelerin kemik iligindeki Gr-1J'Ve/CD1Ib+ve hücrelerinin yaygIgIZUa artmlîstlE (bakIlZl Sekil 4C). DolaylîlEa, VTP 194310 taraflEtlan tesvik edilen nötrofil toparlanmasßistemiktir. Lökopenik Farelerde S. Aureus Enfensiyonuna KarsljVTP194310'un Koruyucu Etkisinin Ölçümü Amerikan Tipi Kültürü Koleksiyonundan (ATCC) (Rockville, Md.) elde edilen 5. aureus 29213, aureus, yarElbgaritmik büyüme evresine (optik yogunluk 600 nm = 0.3'te) kadar Triptik Soya sülîüçerisinde 37°C'de kültürlenmistir, toplanmlstlElve PBS ile yllZlanmlStE Bakteri sayIQZIPBS ile birkaç seyreltim, kan agarlîilizerine plakalama ve 37°C'de 48 saatlik inkübasyondan sonra koloni olusturan birimlerin (CFU) sayllBiasüile numaralandlEllIBwlStlE Süspansiyon, 10° CFU/ml'ye ayarlanmlSIlEl Fareler, 200 mg/kg degerinde CMP'nin I.p. enjeksiyonu vasßislýla Iökopenik hale getirilmistir. . aureugun Ölümcül bir dozu (LD), CPM tedavisinden 4 gün sonra 10 fareye 1 x 103 ila 1 x 108 CFU'nun intravenöz enjeksiyonuyla belirlenmistir. 10 gün hayatta kalanlar numaralandlElSinlStlEl ve 5. aureus'un LD95'i Probit analizi ile hesaplanmlStlEl VTP 194310 (lmg/kg) ile tedavi, CPM'den bir gün önce baslatHBilgtlElve 3 gün daha sürmüstür. CPM'den intravenöz sekilde enfekte edilmistir. Hayatta kalan hayvanlar, yüklemeden sonra 14 gün boyunca günlük olarak kaydedilmistir. Kosul basi 12 fare bulunmaktaydülie VTP 194310'un koruyucu etkisinin önemi, Logrank Testi (GraphPad Prism versiyon 3.0, GraphPad Software, uygun sekilde gerçeklestirilmistir ve Animal Care and Use Committee tarafian onaylanmlStlE SONU LAR Bu örnekte, VTP 194310 ile islem görmüs farelerdekî artmgnötrofil toparlanmasIlEl, bunlarü enfeksiyondan koruyup korumadEgiÇl ölümcül bir 5. aureus dozu verilerek arastElIhlgtIEl (baklElE Sekil 5). VTP 194310, CPM'den önce, CPM ile aynlîtamanda ve CPM'den iki gün sonra verilmistir ve 5. aureus CPM'den 4 gün sonra enjekte edilmistir. CPM ve 4.1 x 106 CFU . aureus verilen fareler gün 10'da ölmüstür. Daha düsük dozda 5. aureus alan farelerin aureus'un her bir dozunu alan farelerin %83'ü hayattaydüDeney gün 14'te sonland-Ü/e dozda bakteri alan farelerin %42'si hayattaydIZlBu baglamda, kontrollere klýlasla VTP 194310 ile islem, 5. aureus enfeksiyonuna karslîrbldukça önemli bir koruyucu etkiye sahipti (4.1 x 106 enfekte edilen fareler için p degeri < 0.0001). . aureus'un verildigi, VTP194310 ile tedavi görmüs farelerin sag kaIIEl aureus MSSA 476'ya karsljiktivite için çesitli denemelerde, uygun bir konsantrasyonda analiz edilmistir. Agar üzerinde bakteri gelisimi, agara dahil edilen 2 uM VTP194310'un varliglIa veya 2 uM VTP194310'nIn 50 ul'si bir agar-kuyucuk-difüzyon denemesine eklendiginde inhibe edilmemistir. DahasÇl hiçbir sus, 2 uM VTP194310'un varllgllütla slîükültür içerisindeki büyüme süslâhla büyüme oranIa hiçbir degisim sergilememistir. CPM ile indüklenmis nötropenik farelerde, nötrofil toparlanmasEüzerinde, VTP 194310 ve pegiIe-G-CSF'nin mono-terapisi ve kombinasyon terapisinin etkilerinin karsEIlist-iaslîl Granülosit kolonisi stimülasyon faktörü (G-CSF), nötropenide nötrofillerin toparlanmasIEl yönlendiren anahtar faktördür ve kemoterapi ile indüklenmis ciddi nötropeninin tedavisinde klinik olarak kullanllüiaktadlîl Dolaylîlîla, monoterapi VTP194310, monoterapi G-CSF ve VTP194310 ile G-CSF'nin birlestirilmis kullanIiII etkilerinin karsilâstlEIIhasElönemlidir. VTP ile monoterapi, nötropenik farelerdeki kontrole ( göre nötrofil toparlanmasIBrtlEinlgtE VTP 194310 ve pegiler-G-CSF'nin bu dozlarlZIve rejimleri ile kombinasyon tedavisi, nötrofil toparlanma oranIEdaha da artlîilnlStlEl VTP 194310 ve pefiIe-G-CSF'nin, kan nötrofillerinde bir yükselmeyi tetiklemeye yönelik birlestirilmis etkisi, katkÜnaddesinden hafif oranda daha fazlaydDIlaveten, G-CSF ile birlikte VTP194310, G-CSF'nin tek baslEla kullanllînasülurumuna klýbsla daha fazla sürdürülebilen nötrofillerde artEb neden olmustur. Bu bulgular, uyumludur. Formülasyonlar DMSO) içerisinde çözündürülmesiyle meydana getirilmistir. Bu stok çözeltisi, ardIan, Vehikül ( ile karlStlElIIhlStlEl çözeltisinin karlStlHlIhaslýla meydana getirilmistir. ml seyreltilmis VTP 194310 DMSO Stokunun birlestirilmesiyle meydana getirilmistir. CPM cözeltilerinin preparasyonu: karlgtlüllhîaslîila meydana getirilmistir. 1 ve 10 ug/kg PEG-G-CSF çözeltileri, PBS ile 6 mg/ml stokun seyreltilmesi vaslßslîla meydana getirilmistir. kullanilIhlStIB Kan numuneleri: 35pl kan (submandibuler damardan), planlanan zaman noktalar. göre veya kan hücreleri ve trombositlerin tam toparlanmaslîlgerçeklesene kadar toplanmlgtß Kan numuneleri, ve 0.2 mM EDTA içeren PBS salin ile 1:5 seyreltimden sonra analiz edilmistir. SONU LAR mg/kg'de CPM ile Islem görmüstür. Toplam beyaz kan hücreleri (WBC), nötrofiller, Ienfositler, klEinIZEkan hücreleri (RBC) ve trombositlerin ortalama sayEEl/e islem görmüs her grup için elde edilen verilere yönelik standart hata (SE) Sekil 6'da gösterilmektedir. Sekiller 65 ve Sekil 7'de gösterildigi üzere, Günler -1 ila 1'de 1 veya 3 mg/kg/gün'de farelerdeki kontrole (Gün 0'da kiyasla, nötrofil toparlanmasIElartlElnlStlE VTP194310 ve PEG-G-CSF'nin bu dozlarElve rejimleri ile kombinasyon tedavisi, VTP194310 veya PEG-G-CSF ile mono terapiye kEbsla, nötrofil toparlanma oranlülaha da artlElnStE VTP194310 ve PEG-G-CSF'nin, kan nötrofillerinde bir yükselmeyi tetiklemeye yönelik birlestirilmis etkisi çogalan sekilde veya daha fazla olarak ortaya çllgtü Ilaveten, PEG-G-CSF ile birlikte VTP194310, PEG-G-CSF'nin tek baslEb kullanilîhasüiurumuna klýhsla daha fazla sürdürülebilen nötrofillerde artisa neden olmustur. Sonuç olarak, VTP 194310'nin, CPM indüklemeli fare nötropeni modelindeki nötrofil toparlanmasIEartlîilna bak"ian 10 pg/kg'deki PEG-G-CSF'ye benzer sekilde etkili oldugu görülmektedir. VTP194310 ve PEG-G-CSF ile kombinasyon tedavisi, toparlanmaylîtiaha da artiEinlgtlE -FU ile indüklenmis nötropenik farelerde, nötrofil toparlanmasüüzerinde, VTP 194310 ve pegiIe-G-CSF'nin monoterapisi ve kombinasyon terapisinin etkilerinin karsiliistlîmnasü Granülosit kolonisi stimülasyon faktörü (G-CSF), nötropenide nötrofillerin toparlanmasIEl yönlendiren anahtar faktördür ve dolayEIîLla hastalarda kemoterapi ile indüklenmis ciddi nötropeninin tedavisinde kullanilîhaktadlB Monoterapi VTP194310, monoterapi G-CSF ve VTP194310 ile G-CSF'nin birlestirilmis kullariIiII etkilerinin karsllâstlîllü'iaslîlönemlidir. Burada, farkIEblan, yani 150 mg/kg 5-FU'nun uygulanmasElIe indüklenmis fare nötropeni modelini kullanarak bir deney gerçeklestirdik. Amaç, 5-FU fare modelinde VTP194310 ve daha önceden gözlemledigimiz gibi nötrofillerin toparlanmalellErtlEnlStlE 10 (farklügünlerde uygulanan ug/kg (Günler 5, 6, veya 7) degerinde PEG-G-CSF ile monoterapi, nötrofil toparlanmasIlEl gelistirilmesi üzerinde çok az bir etkiye sahipti. Ancak, VTP 194310 ve PEG- G-CSF'nin aynEtlozlarEl/e rejimleri ile kombinasyon tedavisi, nötrofil toparlanmasEbranIEl büyük oranda artlEnlStlB Formülasyonlar: DMSO) içerisinde çözündürülmesiyle gerçeklestirilmistir. Vehikül çözeltisi, 39.2 ml MlgEl YagEl+ 0.8 ml DMSO'nun karlgtlîllîhaslýla meydana getirilmistir. çözeltisinin karlgtlîlmiaslýla meydana getirilmistir. karlgtlüllßiaslîtla meydana getirilmistir. ug/kg PEG-G-CSF çözeltisi, PBS ile 6 mg/ml stokun seyreltilmesi vaslßslîtla meydana getirilmistir. kullanilmlgtlü SONU LAR Her bir fare grubu, Gün 0'da intravenöz olarak 150 mg/kg 5-FU, Günler 2 ila 4'te besleme ile ile subkütanöz olarak, tabloda listelenen rejimlere göre Islem görmüstür. Toplam beyaz kan hücreleri (WBC), nötrofiller, lenfositler, klEnEIltan hücreleri (RBC) ve trombositlerin ortalama saylEÜe islem görmüs her grup için elde edilen verilere yönelik standart hata (SE) Sekil 8'de gösterilmektedir. Günler 2 ila 4'te üç gün boyunca, 3 mg/kg/günde VTP194310'un uygulanmasüS-FU ile indüklenmis fare nötropeni modelinde nötrofil toparlanmasII artlEIIBia bakIiIan, Günler 5, 6 veya 7'de verilen 10 pg/kg'deki PEG-G-CSF'den daha etkili olmustur. VTP 194310 ve PEG-G-CSF ile kombinasyon tedavisinin, bu 5-FU ile indüklenmis nötropeni modelind nötrofil toparlanmasII tetiklenmesi bak"an, VTP 194310 veya PEG-G-CSF ile monoterapiye kühsla daha etkili oldugu görülmektedir. monoterapi, nötrofillerin toparlanmaslürtlîilnlglolup, bu, daha önce elde edilen sonuçlar ile uyumlu olmustur (RT-06-34). Günler 5, 6, veya 7'de, 10pg/kg degerinde PEG-G-CSF ile monoterapi, 5-FU nötropenik farelerindeki kontrole göre, nötrofil geri toparlanmasII artlEllBwaslZüzerinde çok az bir etkiye sahipti. VTP194310 ve PEG-G-CSF'nin bu dozlarEl/e rejimleri ile kombinasyon tedavileri, VTP194310 ile mono terapiye klýbsla, nötrofil toparlanma oranIÜlaha da artüngtlü VTP Sentezi VTP 194310, asaglki kimyasal yaplýla sahiptir: Bu bilesik, 4-[[4-(4-etilfeniI)-2,2-dimetil-(2H)-tiyokromen-6-il]-etiniI]-benzoik asit, konvensiyonel organik sentetik araçlar. kullanllüiaslýla sentezlenebilmektedir. AsaglElhki reaksiyon semasü bu bilesimin meydana getirilmesine yönelik halihazlîtla tercih edilen bir yöntemdir. Bu karlslm, 32 saat boyunca 10°C'ye Elflliilglîl oda lelakllgll sogutulmustur ve EtOAc ( içerisinde çözündürülmüstür. Elde edilen çözelti, NaZSO4 üzerinde kurutulmadan önce, 1M sulu HCI, HZO ve doymus NaCl ile ylElanmlgtlEl Azaltllîhlgbaslök; altIa kuru çözeltinin konsantrasyonu, dondurucu içerisinde tutulmasII üzerine bir kristalli katElJeren bir yagEl meydana getirmistir. 3-(4-metoksi-fenilsüIfaniI)-3-metil-bütirik asit, kristalli katII pentan ile (6H, 5). Adi 2: Oda slîlaklfglütla -3-metil- soguk %5 sulu NaOH (DIKKAT: bu prosedür süsia yüksek bir gaz hacmi sallEinaktadlB ile, ardIan buz gibi soguk HZO ile ve son olarak doymus sulu NaCl ile ylElanmlStlE Çözelti kurutulmustur (NaZSO4) ve temiz bir sarElyag elde etmek için azaltllßîlgl balelç altlEba konsantre edilmistir. Bu malzeme, sonraki adIida, baska saflastlElna olmaks- kullanllîhlstlü 1H NMR (, 3.12 (2H, 5), 1.41 (6H, s). Adi 3: O°C'de, 250 mL CHZCIZ içerisinde Adli 2'deki asil klorür ürününün bir çözeltisine damla ilave edilmistir. 2 saat sonra, reaksiyon, 150 mL H20'nun yavasça ilave edilmesiyle sönümlendirilmistir. Organik katman, MgSO4 üzerinde kurutulmadan önce, 1M sulu HCI, %5 sulu NaOH, HZO ve son olarak doymus sulu NaCl ile yiElanmiSIE KaIlEtEiyagI vakumlu damiiîlnasEi/e azaltilhilgi basEt; altlEUaki konsantrasyon (Ampulden-ampule, 125-135°C., 5 vermistir. 1H NMR (, 7.03 Adi 4: -23°C'ye sogutulmus 50 mL CHZCIZ içerisindeki bir 6-met0ksi-2,2-dimetiI-tiyokroman- CH2Cl2 içerisinde 1M çözeltisinin ilave edilmistir. -23°C'de 5 saat karlgtßilztan sonra, çözelti -78°C'ye sogutulmustur ve 50 mL HZO'nun yavasça ilave edilmesiyle sönümlendirilmistir. Oda slîlakligi- -iKtan sonra sulu katman, CHZCIZ ile özütlenmistir ve birlestirilmis organik katmanlar, MgSO4 üzerinde kurutulmadan Önce doymus sulu NaHC03, H20, ve soymus sulu NaCl ile yilZlanmlSIIE Azaltliîhlg baleJç aItIa çözücülerin giderilmesi yesil-kahverengi bir katEivermis olup, bu, kristallestirme üzerine (EtZO/hekzan), bir aç[lZl ilave edilmistir. 0°C'de 4 saatten sonra, çözelti konsantre edilmistir ve EtZO içerisinde çözündürülmüs kaIlEtEiyag, HZO, ardlütlan doymus sulu NaCl ile yilZianmlStE ve MgSO4 üzerinde kurutulmustur. Azaltiiîhlgl baleiç altlEUa bu çözücülerin giderilmesi ve sütun okso-tiyokroman-6-il triflorometansülfonat vermistir. 1H NMR ( 6: 7.97 (1H, triflorometansülfonat (2.88 9, 8.50 mmol) çözeltisi, 10 dakika boyunca argon ile arIlEiIBilgtlB Bu çözeltiye, trimetilsililasetilen (4.15 9, 42.0 mmol) ve bis(trifenilfosfin)- palladyum (II) klorür (298.0 mg, 0.425 mmol) ilave edilmistir. Çözelti, 5 saat boyunca 95°C'ye ElflIBilSIB oda leiakllgiI sogutulmustur ve HZO ile seyreltilmistir. EtOAc ile özütlemenin ardlIiUan, birlestirilmis organik katmanlar H20 ve doymus sulu NaCl ile ylKbnmIgtlEl ve MgSO4 üzerinde kurutulmustur. Azaltllîhlg balelç altIa kuru çözeltinin konsantrasyonu ve sütun kromatografisi (%3 EtOAc/hekzan) ile ürünün izolasyonu, turuncu Acil 7: 10.0 mL MeOH içerisindeki bir 2,2-dimetiI-6-trimetilsilaniletiniltiyokroman-4-on ( çözeltisi, oda lebkligllEkja gece boyunca karlStIEIBilStEI Çözelti H20 ile seyreltilmistir ve &20 ile özütlenmistir. Birlestirilmis organik katmanlar H20 ive doymus sulu NaCI ile yiEbnmlStE ve MgSO4 üzerinde kurutulmustur. Azaltilüîgbaslük; altlEUa çözücünün giderilmesi, turuncu bir yag olarak 81 mg (%99) 6-etiniI- 6: 8.20 (1H, ), 1.46 (6H, 5). arIlElIBiIStlB Bu çözeltiye, bis(trifenil-fosfin)-pallatyum (II) klorür (88.0 mg, 0.12 mmol) ve çinko (I) iyodür (22.9 mg, 0.12 mmol) ilave edilmistir. Argon ile ilaveten 5 dakika arIIElIBiasII ardIian, çözelti oda slîlakllglüja gece boyunca karlSIlEIllöîlgtE Reaksiyon karlgEhÇlbir Etzo yllZlamasEkullanllârak bir Celite pedinden filtrelenmistir. AzaltilînE baslik; aItIda filtrarI konsantrasyonui ardIdan kaIIEtEkatII sütun kromatografisi, bir sarEkatEl NMR (, 7.55 (2H, d, J=8.4 çözeltisi -78°C'ye sogutulmustur ve 15.0 mL içerisindeki bir etil 4-(2,2-dimetiI-4-okso- sonra, 10 mL THF içerisindeki bir 2-[N,N-bis(triflorometansülfonil)amino]-5-piridin (2.40 9, 6.13 mmol) çözeltisi ilave edilmistir. 5 dakika sonra, çözelti oda lelakHgil EJIIIBilgtIEve gece boyunca karlgtlElEilgtlEl Reaksiyon, doymus sulu NH4Cl ilavesi ile sönümlendirilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Birlestirilmis organik katmanlar, kurutulmadan (MgSO4) önce %5 sulu NaOH ve HZO ile yHZlanmlStlElve azaltüfnlg balelç aItIa konsantre edilmistir. EtiI 4-((2,2- dimetiI-4-triflorometansüIfoniIoksi-(2H)-tiyokromen-6-i-l)etiniI)-benzoat, 1.53 9 (%61), bir sarEkatEblarak sütun kromatograûsi (%2 EtOAc/hekzan) ile izole edilmistir. 1H NMR (, 7.41 Adi 10: çözeltisi - içerisindeki bir 1.7M çözeltisine ait) bir sarüözelti vermek için ilave edilmistir. 30 dakika sonra, çözeltisi kanula vasitiislýla yavsça ilave edilmistir. Elde edilen çözelti oda slîiakligiia Elfilîhlglîlve kanula vasißslýla -tiy0kromen-6- mmol) çözeltisine aktarßilgtlü Bu çözelti, 1 saat boyunca 50°C'ye @IllîhlStlEl oda lelakI[g]lEla sogutulmustur ve reaksiyon soymus sulu NH4Cl'nin ilave edilmesiyle sönümlendirilmistir. Çözelti EtOAc ile özütlenmistir ve birlestirilmis organik katmanlar, kurutulmadan (MgSO4) önce doymus sulu NaOH ve HZO ile yiKbnmlgtE ve azaltilîhlî baslik; aItIda konsantre edilmistir. Etil 4-[[4-(4-etilfeniI)-2,2-dimetiI-(2H)-tiyokromen-6-il]-etiniI]-benzoat, bir renksiz yag olarak sütun kromatografisi (%5 EtOAc/hekzan) ile izole edilmistir. 1H NMR (300 MHz, 1.30 (3H, t, J=7.6 Hz). TR TR

Claims (8)

ISTEMLER
1. Kemoterapi ve/veya radyasyon terapisi gören bir memelide kemoterapi ve/veya radyasyon terapisinin yan etkilerinin tedavi edilmesine kullanIia yönelik, RARoi, RARB ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan bir Retinoie Asit Reseptörü (RAR) antagonisti veya bir RAR ters agonisti olup, burada yan etkiler, nötropeni, Iökopeni veya trombositopenidir, burada RAR antagonisti veya RAR ters agonisti, Formül (I)'e göre asagidaki kimyasal veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna sahiptir; burada X; 5, O, NR'dir, burada R; H veya 1 ila 6 karbonluk alkildir, veya X; [C(R1)2]n'dir, burada Ri bagIISEJOIarak H veya 1 ila 6 karbonluk bir alkildir ve n, bunlar da dahil olmak üzere 0 ve 2 arasElîJir tamsayIlÜ R2 bag Iislîlolarak hidrojen, 1 ila 6 karbonluk bir alkil, F, CI, Br, I, CF3, 1 ila 6 karbonluk floro ikameli alkil, OH, SH, 1 ila 6 karbonluk alkoksi veya 1 ila 6 karbonluk alkiltiyodur; R3 bagIisEolarak hidrojen, 1 ila 6 karbonluk alkil veya F'dir; m, 0 ila 3 arasElbir degere sahip bir tamsayIlB n, 0 ila 4 araslîlliir degere sahip bir tamsayIlÜ o, 0 ila 3 arasEliiIr degere sahip bir tamsayIB -OCO-; -OSO-; -OCS- veya -(CR1=CR1)ni-'dir, burada n', 0 ila 5 arasElbir tamsayIB Y; bir fenil veya naftil grubu veya, piridil, tienil, füril, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tiyazolil, oksazolil, imidazolil ve pirazolilden olusan bir gruptan seçilen bir heteroarildir, fenil ve heteroaril gruplarÇlbir veya iki R2 grubu ile opsiyonel olarak ikame edilmektedir veya Z, -(CR1=CR1)ni- iken ve n' 3, 4 veya 5 iken, Y, söz konusu (CR2=CR2)ni grubu ve B arasIiaki bir dogrudan degerlik baglElEllemsil etmektedir; A, q'nun 0 ila 5 oldugu (CH2)q, 3 ila 6 karbona sahip bir dallanmlgl zincir, 3 ila 6 karbona sahip sikloalkil, 2 ila 6 karbona ve 1 veya 2 çift baga sahip alkenil, 2 ila 6 karbona ve 1 veya 2 üçlü baga sahip alkinildir; B hidrojen, COOH veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, COORB, CR7OR13O veya alkil gruplarlElI 1 ila 6 karbona sahip oldugu bir tri-silkilsilildir; R7 1 ila 5 karbon içeren bir alkil, sikloalkil veya alkenil grubudur; R8 1 ila 10 karbonluk bir alkil grubu, veya alkil grubunun 1 ila 10 karbona sahip oldugu trimetilsililalkil, 3 ila 10 karbonluk bir sikloalkil grubu, fenil veya alkil grubunun 1 ila 6 karbona sahip oldugu bir düsük alkilfenildir; R9 ve R10 baglslîlolarak hidrojen, 1 ila 10 karbonluk bir alkil grubu, 3 ila 10 karbonluk bir sikloalkil, fenil veya bir düsük alkilfenildir, burada alkil grubu 1 ila 6 karbona sahiptir; R11 1 ila 6 karbonluk bir alkil, fenil veya alkilfenildir, burada alkil grubu 1 ila 6 karbona sahiptir; R12 1 ila 6 karbonluk bir alkildir; R13 2 ila 5 karbonluk bir divalent alkil radikalidir; RM; (Rls),-fenil, (R15),-naftil, veya (Rls),-heter0arildir, burada heteroaril grubu, 0, S ve N'den olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahiptir ve r, 0 ila 5 arasEbir degere sahip bir tamsayIlÜ ve Ris; bagnslîlolarak H, F, ci, Br, I, N02, N(R
2, OH, OCORS, ORS, CN, 1 ila 10 karbona sahip bir alkil grubu, 1 ila 10 karbona sahip bir floro ikameli alkil grubu, 2 ila 10 karbona ve 1 ila 3 çift baga sahip bir alkenil grubu, 2 ila 10 karbona ve 1 ila 3 üçlü baga sahip bir alkinil grubu veya alkil gruplarII bagsE olarak 1 ila 6 karbona sahip oldugu bir trialkilsilil veya trialkilsililoksi grubudur. . Istem 1'e göre kullanIia yönelik RARa, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan RAR antagonisti veya bir RAR ters agonisti olup, burada RAR antagonisti veya RAR ters agonisti, Formül (III)'e göre asaglki kimyasal (111) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna sahiptir; burada X, -C(CH3)2- veya -O-'dur; R2 -H veya -Br'dir, 5 R2' ve R2" baglslîlolarak -H veya -F'dir; her bir R3 bag Iislîlolarak -H veya -CH3'tür; ve R8 bir ci-c6 alkildir.
3. Istem 1'e göre kullanIia yönelik RARa, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine 10 baglanan RAR antagonisti veya bir RAR ters agonisti olup, burada RAR antagonisti veya RAR ters agonisti, Formül (V)'e göre asagßhki kimyasal yaptik: (V)veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarlEla sahiptir; burada X2 -CH- veya -N-'dir; R2 -H, -F, veya -OCH3'tür,' R2* -H veya -F'dir; R8 -H veya bir Ci-Cö alkildir; ve R1“'yandakilerden olusan gruptan seçilmektedir: fenil, alkil grubunun 1 ila 6 karbona sahip oldugu 4-(alkil)fenil, alkil grubunun 1 ila 6 karbona sahip oldugu 5-(alkil)-2-tienil ve alkil grubunun 1 ila 6 karbona sahip oldugu 6-(alkiI)-3-piridil.
4. Istem 1 veya 3'e göre kullanIia yönelik RARa, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan RAR antagonisti veya bir RAR ters agonisti olup, burada RAR antagonisti veya RAR ters agonisti, Formül (VI)'ya göre asagElhki kimyasal (VI)veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar. sahiptir; burada R8 -H veya bir C1-C6 alkildir.
5. RAR antagonisti veya RAR ters agonistinin, memelideki nötrofil üretiminin artiEIIhaslZl 15 bak“an etkili oldugu, istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre kullanIia yönelik RARa, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan RAR antagonisti veya bir RAR ters agonisti.
6. Yan etkinin trombositopeni oldugu, istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre kullanIia 20 yönelik RARci, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan RAR antagonisti veya bir RAR ters agonisti.
7. Yan etkinin nötropeni oldugu, istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre kullanma yönelik RARa, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan RAR antagonisti veya bir RAR ters agonisti. 5
8. Yan etkinin Iökopeni oldugu, istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre kullanIia yönelik RARa, RARß ve RARy alt tiplerinin reseptörlerine baglanan RAR antagonisti veya bir RAR ters agonisti.
TR2018/19157T 2006-05-16 2007-05-16 Kemoterapi Ve Veya Radyasyon Terapisinin Yan Etkilerinin Tedavisinde Kullanıma Yönelik Rar Antagonisti Veya Ters Agonisti TR201819157T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80077306P 2006-05-16 2006-05-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201819157T4 true TR201819157T4 (tr) 2019-01-21

Family

ID=38566762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/19157T TR201819157T4 (tr) 2006-05-16 2007-05-16 Kemoterapi Ve Veya Radyasyon Terapisinin Yan Etkilerinin Tedavisinde Kullanıma Yönelik Rar Antagonisti Veya Ters Agonisti

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9271946B2 (tr)
EP (1) EP2026778B1 (tr)
JP (1) JP2009537540A (tr)
CN (1) CN101472572B (tr)
CA (1) CA2651487A1 (tr)
DK (1) DK2026778T3 (tr)
ES (1) ES2702128T3 (tr)
TR (1) TR201819157T4 (tr)
WO (1) WO2007136653A2 (tr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3721880B1 (en) 2010-09-01 2022-02-02 Thomas Jefferson University Composition and method for muscle repair and regeneration
KR102083046B1 (ko) * 2012-06-07 2020-02-28 칠드런＇스 하스피틀 로스 앤젤레스 레티노이드 작용제를 이용하여 호중구감소증을 치료하기 위한 방법
US9492431B2 (en) 2012-11-08 2016-11-15 Yamaguchi University Therapeutic agent for keratoconjunctive disorders
US20140194517A1 (en) * 2013-01-08 2014-07-10 Io Therapeutics, Inc. Treatment of Graft-Versus-Host Disease Disorders using RAR Antagonists
ES2694831T3 (es) 2013-05-22 2018-12-27 Yamaguchi University Inhibidor para trastornos retinocoroideos
MX2016010699A (es) 2014-02-18 2017-10-11 Children's Hospital Los Angeles Composiciones y metodos para tratar neutropenia.
EP3380086B1 (en) 2015-11-25 2021-10-13 IO Therapeutics, Inc. Cyp26-resistant rar-alpha selective agonists in the treatment of cancer
WO2017201200A1 (en) * 2016-05-19 2017-11-23 Orphagen Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions containing rar-alpha antagonists
JP7023868B2 (ja) 2016-06-08 2022-02-22 クレメンティア ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 異所性骨化を治療するための方法
WO2017214575A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Io Therapeutics, Inc. Receptor selective retinoid and rexinoid compounds and immune modulators for cancer immunotherapy
CA3043807A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Clementia Pharmaceuticals Inc. Methods for treating multiple osteochondroma (mo)
WO2019014468A1 (en) * 2017-07-13 2019-01-17 Io Therapeutics, Inc. RECEPTOR SUBTYPE AND RETINOID COMPOUNDS AND SELECTIVE REXINOIDS OF A FUNCTION IN COMBINATION WITH IMMUNE MODULATORS FOR ANTICANCER IMMUNOTHERAPY
US10363272B2 (en) 2017-08-31 2019-07-30 Io Therapeutics, Inc. RAR selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
CN113207799B (zh) * 2021-03-19 2022-03-15 中山大学 一种二型糖尿病小鼠快速心衰模型的构建方法
CN115974860B (zh) * 2022-12-15 2024-09-24 复旦大学附属中山医院 维甲酸类化合物及其制备方法和用途、含该化合物的药物组合物

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0638071B1 (en) 1992-12-28 1997-04-09 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic carbonic acid derivatives which bind to retinoid receptors (rar)
US6008204A (en) * 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5776699A (en) * 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) * 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) * 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5877207A (en) * 1996-03-11 1999-03-02 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) * 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US6037488A (en) * 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6521641B1 (en) * 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
US6043381A (en) * 1999-05-07 2000-03-28 Allergan Sales, Inc. Process for preparing substituted benzo[1,2-g]-chrom-3-ene, benzo[1,2-g]-thiochrom-3-ene and benzo[1,2-g]-1,2-dihydroquinoline derivatives
US6313168B1 (en) * 1999-12-15 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Use of retinoid receptor antagonists in the treatment of cartilage and bone pathologies
US20020193403A1 (en) * 2001-05-03 2002-12-19 Allergan Sales, Inc. Methods of treating hyperlipidemia
EP1385546A1 (en) * 2001-05-08 2004-02-04 MERCK PATENT GmbH Combination therapy using anti-egfr antibodies and anti-hormonal agents
IL152904A0 (en) * 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
WO2003078567A2 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Gamida-Cell Ltd. Methods of inducing differentiation in ex vivo expanded stem cells
MXPA04011972A (es) * 2002-06-04 2005-03-31 Galderma Res & Dev Nuevos ligandos inhibidores de los receptores rars, su procedimiento de preparacion y su uso en medicina humana asi como en cosmetica.
US7105566B2 (en) * 2002-10-22 2006-09-12 Allergan, Inc. Methods of treatment during vascular procedures
ES2283866T3 (es) * 2002-11-18 2007-11-01 GALDERMA RESEARCH &amp; DEVELOPMENT Nuevos ligandos que son antagonistas de los receptores rar, procedimiento de preparacion de estos ligandos y utilizacion de estos ligandos en el campo de la medicina humana y de la cosmetica.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2702128T3 (es) 2019-02-27
DK2026778T3 (en) 2019-01-07
CN101472572A (zh) 2009-07-01
WO2007136653A3 (en) 2008-07-03
EP2026778A2 (en) 2009-02-25
US20090176862A1 (en) 2009-07-09
WO2007136653A2 (en) 2007-11-29
EP2026778B1 (en) 2018-11-14
US9271946B2 (en) 2016-03-01
CN101472572B (zh) 2012-10-10
JP2009537540A (ja) 2009-10-29
CA2651487A1 (en) 2007-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201819157T4 (tr) Kemoterapi Ve Veya Radyasyon Terapisinin Yan Etkilerinin Tedavisinde Kullanıma Yönelik Rar Antagonisti Veya Ters Agonisti
AU2018238202C1 (en) Combination therapy for the treatment or prevention of tumours
EP1450799B2 (en) Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
US12599603B2 (en) Methods of treatment
WO2020168047A1 (en) Combination of t-cell therapy and targeted therapy for treating therapy-resistant melanoma with mutations in the braf gene
EP3070092B1 (en) 3-phenyl-thiazolo[3,2-a]benzimidazole derivatives as aldehyde dehydrogenase 1 (aldh-1) modulators for the treatment of breast cancer or leukemia, and for manipulating cultured aldh-1 positive breast cancer or leukemia cells
EP4151207A1 (en) Benzimidazoles for use in the treatment of conditions involving cd47 upregulation or for increasing phagocytosis of a cell
US20230008508A1 (en) Combination therapies for the treatment of cancer
San Miguel Thalidomide alone or in combination: results in refractory patients
HK40014624A (en) Combination therapy for the treatment or prevention of tumours
HK40014624B (en) Combination therapy for the treatment or prevention of tumours
HK1155671B (en) Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers