TARIFNAME INTRAKAMERAL BIMATOPROST IMPLANTLARI ILE INTRAOKÜLER BASINCIN DÜSÜRÜLMESI BULUSUN ARKA PLANI 1. Teknik Alan Mevcut bulusun kapsamElistemlerle tannlanmaktadlü Tedavi yöntemlerinin açllZIamasEla iliskin her türlü referans insan (veya hayvan) gövdesinin terapi ile tedavi edilmesine yönelik yöntemde kullanlliîak üzere mevcut bulusun bilesiklerine, farmasötik bilesimlerine ve ilaçlar. atllîlla bulunmaktadlB Mevcut bulus, biyolojik olarak parçalanabilen intraoküler bir implantI bir hastanI gözüne yerlestirilmesi adIiIEliçeren glokomun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem ile ilgilidir, implant, glokomun bir semptomunu önlemek veya azaltmak üzere, etkili bir prostamid miktarIlZSaglamak için, implanttan bir prostamid miktarII salIiIEsürdürmek üzere etkili bir hlîlja ilacülsalgilâyan biyolojik olarak parçalanabilen bir polimer matriks ve bir prostamidi içermektedir. 2. Önceki Teknik Gözün anterior ve posterior odasÇlkana benzer iyonik bir bilesim ile büyük bir çogunlukla siliyer cisim aracüglûla salgilânan bir slîßlan aköz slîEile doludur. Aköz s-I fonksiyonu iki türlüdür: 1) lensler ve kornea gibi avasküler göz yapüârlEb besinlerin saglanmaslîl'e 2) bunun fizyolojik aral[gElçerisinde intraoküler baletI (IOP) sürdürülmesi. IOP'nin sürdürülmesi ve besinlerin anterior bölüme saglanmasünormal görme keskinliginin sürdürülmesine yönelik kritik olan faktörlerdir. Aköz slîElbüyük bir çogunlukla siliyer cismin siliyer prosesler araclIlgllýla gözün posterior odasi salg llânEve aköz slýlîiliretimin önemsiz bir mekanizmasÇl arteryal kandan ultrafasyon yoluyla gerçeklesir. Aköz slîlîllaha sonra göz bebeginden geçerek anterior odaslîiJlasIEve irise bitisik olan aköz s-I yukarlleogru akttglEl/e korneaya bitisik aköz s-I asagEtlogru akt[g]l:k0nveksiyon aklEtllâr bulunur. Her ikisi gözün iridokorneal açia yerlestirilen aköz slîIJkElglEl iki farklEýolu bulunur. Üveoskleral veya klasik olmayan yol, siliyer kas Iifleri arasIaki hücreleraraslZbosluk yoluyla difüzyon aracElgllîLla anterior odatan ayrllân aköz slîlýla refere eder. Bunun insanlardaki önemsiz bir aklg yolu gibi görünmesine ragmen üveoskleral veya klasik olmayan yol, hücre dlSElmatriksin yeniden yapllândElBrasEi/oluyla bu yolun fonksiyonunu arttlüan örnegin bimatoprost gibi hipotansif ag örgüsünden ("TM") aköz dlgla aklSlElEgelistirebilir. Insan gözünde ana dlgh aklgl yolu, trabeküler veya klasik dlgla aklg yoludur. Bu doku, üç farkllj dlgtaki parçaya kadar anterior odasi en yakI olan doku katmanlZIiris ve siliyer cisim stromalarIan kaynaklanan bag dokunun uzatmalarüle olusturulan ve endotelyal hücreler ile kaplanan üveal ag örgüsüdür. Bu katman, hücrelerarasEbosluklarI büyük olmasüiedeniyle aköz s-I dlgla aklgüla çok fazla direnç sunmaz. Korneaskleral ag örgüsü olarak bilinen sonraki katman, bazal bir membran üzerindeki endotelyuma benzer hücreler ile kaplanan lamel varllgiElle karakterize edilir. Lamel glikoproteinler, kolajen, hiyalüronik asit ve elastik lifler ile olusturulur. BunlarI daha dar hücrelerarasEbosluklarIIyanßlâa üveal ag örgüsü ile ilgili olarak korneaskleral ag örgüsünün daha yüksek organizasyonu, aklgldirencindeki artlgtan sorumludur. Schlemm kanaIIian endotelyal hücrelerin iç duvarEile dogrudan temasta olan üçüncü katman jukstakanaliküler ag örgüsüdür. Bu, yogun hücre dlgEbir matrikse gömülü hücreler ile olusturulur ve aköz slîlýb karsEdoku direncinin çogu, bunun dar hücreleraraslîl bosluklarljhedeniyle bu katmanda oldugu kabul edilir. Schlemm kanalian gelen endotelyal hücrelerin katmanü söz slîlîükanala transfer eden ve toplam direncin yaklaslKl olarak Schlemm kanal iç duvar endotelyumunundan geçtigi kabul edilmistir: endoltelyal hücreler ile aynühücrelerin genisletilebilir gözenekler yoluyla transselüler bir yol arasIa olusturulan baglantübölgelerinden olan paraselüler bir yol. Schlemm kanallEl girdiginde aköz slîEl dogrudan damarlar. episkleral ve konjunktival pleksuslar ile anastomoz yapan aköz venler ve toplaylEEkanaIIara bosaIE Trabeküler yol ile aköz s-I dlga aklgEllOP'ye bagIiIIB genellikle dlgla akIi kolayllglüalarak ölçülür ve dili milimetresi bas. dakikadaki mikro litre cinsinden ifade edilir. Episkleral venöz balelç, toplaylEEkanallardan gerçeklesen dEla akIiEl kontrol eder ve intraoküler basüba katkElsaglayan bir faktördür. Karotid-kavernöz sinüs fistülleri, orbital varis ve Sturge-Weber Sendromu ile görülen gibi episkleral venöz baleçtaki artlglar, glokomun yönetilmesini zorlastlßbilir. Karotid-kavernöz sinüs fistüllerinin tedavi edilmesi gibi hastalllîl durumlarda episkleral venöz balelcI azaltllüiasü episkleral venöz basütühormalize edebilir ve intraoküler baslûtlîazaltabilir. Oküler hipertansiyon ve açlEl açiIJJZI glokomun tedavi edilmesine yönelik modem oküler hipotansif ajanlarlEl hareket mekanizmasEl asag-ki gibidir: 1- aköz sülîiiretimin azaltllBwasÇlZ- Üveoskleral dlgh aklSJEI gelistirilmesi, 3- siliyer cisim kasI stimülasyonu ile sklerak apur gibi germe kuvveti saglayarak miyotik ajanlar ile TM yoluyla cl& aklSlEl saglanmasÇH- yukarlöhkilerin herhangi birinin kombinasyonu. Bulusu Saglayan Deneylerin Kßla AçüZiIamasEl Beklenmedik sekilde bimatoprost salgllâyan sürekli saIIilElimpIantIar, intrakameral bir (BakIIZiSekil 4). Bu, intraoküler basIEiçta büyük bir azalma, diger bir ifadeyle taban degerden -%60 IOP azalmasEile sonuçlanE (BakIE Sekil 5). Bu azalma, topikal bimatoprost ile gözlenenden, diger bir ifadeyle -°/o35 IOP azalmasIan önemli ölçüde daha çoktur. Söz akigül TM'ye dogru yönlendirilmesi Sekil 1, alt görüntüde gösterilir. Prostamidlerin genel mekanizmasiÇi siliyer banda yakI anterior siliyer cisim ve TM'nin her ikisinin yeniden biçimlendirilmesidir. Sekil 3'te gösterildigi üzere TM'ye bitisik yerlestirilen intrakameral implantlar, dISb akü kanallarlEla yüksek bir ilaç konsantrasyonu saglar ve episkleral ve konjunktival venöz pleksularda damarlarEi açar, böylelikle IOP azalmasII yeni bir mekanizmasljirtaya çiEiarIDEi Saat 6:00 pozisyonunda yerlestirilen bir implanttan sal-n ilacI konveksiyon aklEtiIârElyoluyla anterior bölüm boyunca iyi karSIlEiiB'iasElnedeniyle göz etrafiEUaki açilü1anl 360 derece oldugu görünür. Intrakameral bimatoprost implatlar ile IOP'deki bu artan azalma, ilerleyici optik nöropatiyi önlemek üzere IOP'de sürekli azalma gerektiren açilg açiIIIZglokom ve oküler hipertansiyonu olan hastalar için avantajIIB Hastalar, burada açllZlanan intrakameral implant ile IOP'de büyük azalmalar elde edememeleri halinde göz damlalarlZi/e/veya ameliyat (trabekülektomi gibi insizyonel ameliyat, ALT ve SLT gibi lazer prosedürleri ve aköz smypass stentleri dahil) kombinasyonuna yönelik ihtiyaçtan kaç-bilir. Sekillerin KEla Aç[lilamasl:l Sekil 1 (üst görüntü), siliyer cismin siliyer prosesleri ile gözün posterior odas. büyük bir çogunlukla salgilânan aköz siîiýlgösterir. Sekil 1 (alt görüntü), digb aklg kanallarII görünür açllfnasEile sonuçlanan dogrudan Schlemm kanal. salgilânan intrakameral süreli salIiIEbir bimatoprost implantIEi gösterir. Sekil 2, göz bebeginden geçerek anterior odalela ulasan aköz sMösterir ve irise bitisik aköz sükEIElI yukarEUogru oldugu ve korneaya bitisik aköz süklglûl asag Ülogru oldugu konveksiyon aklEtllârDîwlunur. Sekil 3, köpek gözündeki trabeküler ag örgüsüne bitisik yerlestirilen bir intakameral bimatoprost Implantlîçliösteren bir goniyoskopi Iensinden bir yar[IZ]Iamba fotograf-[El Sekil 4, Örnek 1'e ait yüksek salIiIElbimatoprost intrakameral implant ile bir köpegin tedavisinin bir sonucu olarak açllân dlgb aklîldamarlarlljgösteren bir fotograftiü Sekil 5, Örnek 1'de açlKlanan yüksek salnlEbimatoprost intrakameral implant ile tedavi edilen bir köpegin IOP'sinin taban degerden yaklaslEJ olarak -%60 azaltIIlgllZl ve bu azalmanIen az 5 ay sürdürüldügünü gösterir. Sekil 6, Örnek 2'ye ait düsük sallillîbimatoprost intrakameral implant ile bir köpegin tedavisinin bir sonucu olarak açüân disa akEdamarlarIlgösteren bir fotograftlü Sekil 7, Örnek 2'de açiEianan yüksek salnllîbimatoprost intrakameral implant ile tedavi edilen bir köpegin IOP'sinin taban degerden yaklasElZJ olarak -%40 azaltII[g]l:l ve bu azalmanIen az 42 gün sürdürüldügünü gösterir. Sekil 8, Örnek 1'de kullanüân implant formülasyonunun in vitro sal! h-Egösterir Sekil 9, Örnek 2'de kullanilân implant formülasyonunun in vitro saln h-Egösterir Sekil 10, Örnek 3'e göre tek bir bimatoprost implantElIe tedavi edilen bir köpekte düsürülen IOP'yi gösterir. Sekil 11, Örnek 3'e göre iki tane bimatoprost implantElIe tedavi edilen bir köpekte düsürülen IOP'yi gösterir. Bulusun AyrItEllllçüillamasEl Burada açlEandglEL'izere bir veya daha fazla intraoküler implant kullanIiDle terapötik bir ajan. kontrollü ve sürekli uygulanmasÇlözellikle glokom olmak üzere istenmeyen oküler durumlar. tedavisini gelistirebilir. Implantlar farmasötik olarak kabul edilebilir polimerik bir bilesimi içerir ve uzun bir zaman periyodu boyunca bir veya daha fazla farmasötik olarak prostamid gibi aktif ajanlarüsalgllâmak üzere formüle edilir. Implantlar, bir veya daha fazla istenmeyen oküler durumu tedavi etmek veya önlemek üzere ajan veya ajanlarI terapötik olarak etkili bir dozajII dogrudan bir göz bölgesine saglamak üzere etkilidir. Dolaylîlýla hastanI topikal ilaçlarI tekrarlü enjeksiyonlarü veya tekrarllII uygulamalela maruz blßklßiaslfihan ziyade tek bir uygulama ile terapötik ajanlar, bunlara ihtiyaç duyulan alanda temin edilebilir hale getirilecektir ve uzun bir zaman periyodu boyunca sürdürülecektir. YukarElhki implantlar, biyolojik olarak parçalanabilen intraoküler bir implant. bir hasta gözüne yerlestirilmesi adlIEliçeren glokomun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanllIü implant, oküler durumun bir semptomunu önlemek veya azaltmak üzere etkili bir prostamid miktarIElsürdürmek üzere etkili bir hlîda prostamidi salgllâyan biyolojik olarak parçalanabilen bir polimer matriks ve bir prostamid içerir, burada söz konusu oküler durum yükselmis IOP'dir ve söz konusu implant, Schlemm kanaIIan çilZlan di& aklg kanallarIEl açmak üzere intrakameral bir Iokasyona yerlestirilir. Buradaki açllZlamaya göre bir intraoküler implant, terapötik bir bilesen içerir. Terapötik bilesen, bir prostamidi içermekte, tamamen bundan olusmakta veya bundan meydana gelmektedir. Bir ilaç salilElßürdürme bileseni, implantI yerlestirildigi bir göz içinde etkili bir prostamidin miktarII salIiIElsürdürmek üzere terapötik bilesen ile iliskili olabilir. Prostamidin miktarÇlimplant göze yerlestirildikten sonra yaklasÜZl bir haftadan daha uzun bir zaman periyodunda göz içine salgilânlEl ve oküler bir durumun bir semptomunun tedavi edilmesi ve azaltllÜiasIa etkilidir. Implant, implantI iridokorneal açüh maksimum yaklasmasIüsaglamak üzere polimerik materyallerden yaplIJEI Ek olarak yaklaslKl olarak 0.1 ila 1 mm arasIaki bir çap ve 0.1 ila 6 mm arasIiaki uzunluk aral[glIia olan implant boyutu, implantI 22 ila 3OG aral[glIaki küçük sayil]IIi›ir ignesi olan bir uygulaylEEkullanilârak anterior hazneye yerlestirilmesini saglar. TANIMLAR Bu aç[lZlama amaçlarlEla yönelik olarak kelimenin baglamEfarlebir anlamlîgöstermedikçe bu bölümde tanIiIanan asagIki terimler kullanlüü Burada kullanfglîl üzere bir "intraoküler implant", göz içerisine yerlestirilmek üzere yapllândülân, boyutlandlEllân veya baska sekilde konfigüre edilen bir cihaz veya elemana refere eder. Intraoküler implantlar genellikle bir gözün fiziksel kosullarüle uyumludur ve olumsuz yan etkilere neden olmaz. Intraoküler implantlar gözün görüsünü bozmadan bir göz içine yerlestirilebilir. Burada kullanIlgllîiTizere bir "terapötik bilesen" göz ile ilgili medikal bir durumu tedavi etmek üzere kullanllân bir veya daha fazla terapötik ajanEl/eya maddeyi içeren bir intraoküler implantI bir kElnlEb refere eder. Terapötik bilesen, bir intraoküler ImplantI ayrElbir bölümü olabilir veya implant boyunca homojen olarak daglEllâbilir. Terapötik bilesenin terapötik ajanlarlZltipik olarak oftalmik sekilde kabul edilebilir ve implant bir göz içerisinde yerlestirildiginde olumsuz reaksiyonlara neden olmayan bir formda saglanlB Burada kullan-[giüjzere bir "ilaç salnlßürdürme bileseni" implantI terapötik ajanlarII sürekli bir saIIiIl3aglamak üzere etkili olan bir intraoküler implant klgnl refere eder. Bir Ilaç salIiIBürdürme bileseni, biyolojik olarak parçalanabilen bir polimer matriks olabilir veya terapötik bir bilesen içeren implant çekirdek bir bölgesini kaplayan bir kaplama olabilir. Burada kullanIlglEilizere "iliskili", ile karlgtlülüilgl içinde daglElIBilgl ile birlestirilmis, kaplayan veya çevreleyen anlamlar. gelir. Burada kullanI[g]Eüzere bir "oküler bölge" veya "oküler alan" genellikle gözün anterior ve posterior bölümü dahil ve genellikle bunlarla sIlHllîrblmamak üzere göz yuvarlagIa bulunan herhangi bir fonksiyonel (örnegin görüs için) veya yaplîlal dokularElveya klîlnen veya tamamen göz yuvarlagII Iç ve dlgEklgl'nIa kaplayan dokularEl/eya hücresel katmanlarEl içeren göz yuvarlagIlE herhangi bir alan. refere eder. Oküler bir bölgedeki göz yuvarlaglElEl alanlarII spesifik örnekleri anterior oda, posterior oda, vitreus boslugu, koroid, üst koroidal bosluk, konjunktiva, alt konjunktival bosluk, intrakorneal bosluk, epikorneal bosluk, sklera, pars plana, cerrahi olarak Indüklenen avasküler bölgeler, sarEl benek ve retinayEiçerir. Burada kullanIiglEiizere bir "oküler durum", gözü veya gözün parçalarII veya bölgelerinin bir tanesini etkileyen veya bunlarElçeren bir hastalllZl rahatslîlllg veya durumdur. Genellikle göz, göz yuvarlagIü/e göz yuvarlagIljblusturan dokular ve slîllârüperioküler kaslarüegik ve rektus kaslar gibi) ve göz yuvarlag [içerisinde olan veya buna bitisik olan optik sinir klîlnIEl Anterior oküler bir durum, perioküler bir kas gibi bir anterior (diger bir ifadeyle gözün önü) oküler bölge veya alan, lens kapsülü veya siliyer kaslarI posterior duvar. göre anteriora yerlestirilen bir göz kapagü/eya bir göz yuvarlagülokusu veya s-&tkileyen veya bunlarlIl içeren bir hastalik) rahatslîlllZl veya durumdur. DolaylglEa anterior oküler bir durum esas olarak konjunktiva, kornea, anterior hazne, iris, posterior oda (retinanI arkasian ancak lens kapsülünün posterior duvarII önünde), lens veya lens kapsülü ve kan damarlarD/e anterior oküler bir bölge veya alanEUamarlandün veya sinir sistemine baglayan sinirleri etkiler veya bunlarüberir. Dolaylêlýla anterior oküler bir durum, örnegin afaki; psödofaki; astigmatizm; blefarospazm; katarakt; konjunktival hastalilZlar; konjunktivit; kornea hastaliElarÇI kornea ülseri; kuru göz sendromlarlîl göz kapagEhastalilZIarEl gözyaslîsistemi hastalilaarlîlgözyasEkanalEtllZlanllîllgllîl miyop; presbiyopi; göz bebegi bozukluklarürefraktif bozukluklar ve sasl[[El gibi bir hastallgiü rahatslZ[gll:lveya durumu içerenilir. Glokom tedavisinin klinik amacIlEl, gözün anterior odalelzlaki aköz s-I hipertansiyonunun azaltllîhaslîlolabildiginden (diger bir ifadeyle, intraoküler baletI azaltüB1asDJgIokom da anterior oküler durum olarak kabul edilebilir. Posterior oküler bir durum, esas olarak koroid veya sklera (lens kapsülünün posterior duvarIan geçen bir düzleme göre posteriorda olan bir pozisyon), vitröz, vitröz oda, retina, optik sinir (diger bir ifadeyle, optik disk) ve posterior oküler bölge veya alanülamarlandßn veya sinir sistemine baglayan kari damarlarElIe sinirler gibi posterior oküler bölge veya alanEl etkileyen veya bunu içeren bir hastalilZl rahatslîlilîlveya durumdur. Dolaylâlýla posterior oküler bir durum, örnegin akut maküler nöroretinopati; Behçet hastal[g]l;__l koroidal neovaskülarizasyon; diyabetik üveit; histoplazmoz; fungal veya viral kaynaklEl enfeksiyonlar gibi enfeksiyonlar; akut maküler dejenerasyon, eksüdatif olmayan yasa baglEI maküler dejenerasyon ve eksüdatif yasa baglümaküler dejenerasyon gibi maküler dejenerasyon; maküler ödem, kistoid maküler ödem ve diyabetik maküler ödem gibi ödem; multifokal koroidit; posterior oküler alan veya lokasyonu etkileyen oküler travma; oküler tümörler; santral retinal ven tUZlanllZIlglÇldiyabetik retinopati (proliferatif diyabetik retinopati de dahil), proliferatif vitreoretinopati (PVR), retinal arter t[EhnHZ][g]D1astal[glD retina yIHBiasÇI üveitik retina hastal[g]l:lgibi retinal bozukluklar; sempatik oftalmik; Vogt Koyanagi-Harada (VKH) sendromu; üveal difüzyon; oküler lazer tedavisinden kaynaklanan veya etkilenen posterior oküler durum; fotodinamik terapi, fotokoagülasyon, radyasyon retinopatisinden kaynaklanan veya etkilenen posterior oküler durumlar, epitretinal membran bozukluklarü retinal ven dallarII thlanlElgIZIanterior iskemik optik nöropati, retinopati olmayan diyabetik retinal bozukluk, tavuk karasü/e glokom gibi bir hastalik; rahatslîllld veya durumu içerebilir. Glokom, terapötik amaclEl, hasar nedeniyle görme kaybIEbnIemek veya görme kaybII ortaya çlElgElßzaltmak veya retina hücrelerinin veya optik sinir hücrelerinin kaybIEönlemek veya ortaya çlEIgIElEazaltmak (yani nörolojik koruma) oldugundan posterior oküler durum olarak kabul edilebilir. polimerlere refere eder ve burada zamanla polimer veya polimerlerin aslEinasEterapötik ajanlEl salIiEile es zamanlüreya bundan sonra meydana gelir. Spesifik olarak polimer sismesi ile ilacElsalgilâmak üzere hareket eden metilselüloz gibi hidrojeller spesifik olarak "biyolojik olarak parçalanabilen polimer" terimi dlglütla tutulur. "Biyolojik olarak parçalanabilen" ve Bir biyolojik olarak parçalanabilen polimer bir homopolimer, bir kopolimer veya ikiden fazla farkllîpolimerik birim içeren bir polimer olabilir. Burada kullanI[gllZiiizere "tedavi etmek", "tedavi etme" veya "tedavi" terimi oküler bir durum, oküler yaralanma veya hasarI azaltilB1asEl/eya çözümü veya önlenmesine veya yaralanan veya hasar gören oküler dokunun iyilestirilmesini kolaylastlElnaya refere eder. Bir tedavi genellikle oküler bir durum, oküler yaralanma veya hasarlEl en az bir semptomunu azaltmak üzere etkilidir. Burada kullan-@üzere "etkili" terimi, oküler bir durumu tedavi etmek veya göze veya bir göz bölgesine önemli negatif veya olumsuz yan etkilere neden olmaks- oküler yaralanma veya hasarlîlazaltmak veya önlemek üzere gerekli olan ajan seviyesi veya miktar. refere Çesitli zaman periyodlarlEtla ilaç yüklerini salgllâyabilen intraoküler implantlar gelistirilmistir. Bir göz vitrözü gibi bir göz içerisinde yerlestirildiginde bu implantlar, uzan zaman periyodlarlEtla (örnegin yaklasik] 1 hafta veya daha fazla) bir prostamidin terapötik seviyelerini saglar. AçllZlanan implantlar, yükselmis intraoküler balek; ile iliskili oküler durumlar gibi oküler durumlar. tedavi edilmesi ve daha spesifik olarak glokomon en az bir semptomunun azaltllîhasIan etkilidir. Mevcut bulusun bir yapilândlElnasIa bir intraoküler implant, biyolojik olarak parçalanabilen bir polimer matriks içerir. Biyolojik olarak parçalanabilen polimer matriks, biyolojik olarak parçalanabilen intraoküler bir implantlEl olusturulmasIan etkilidir. Biyolojik olarak parçalanabilen intraoküler implant, biyolojik olarak parçalanabilen polimer matriks ile iliskili bir prostamid içerir. Matriks, implantI bir göz vitrözü gibi oküler bölge veya oküler alana yerlestirildigi zamandan yaklaslEl bir hastadan daha fazla sürede bir prostamid miktarII salilßürdürmek üzere etkili bir hlîlja çözünür. ImplantI prostamid bileseni prostamidlerin bir veya birden fazla tipini içermektedir. Belirli implantlarda, prostamid bileseni asag-ki formül (I)'e sahip bir bilesigi içermektedir. burada kesikli baglar cis veya trans konfigürasyonda olabilecek olan tek veya çift bagEilemsiI edebilmektedir, A iki ila altElkarbon atomuna sahip olan bir alkilen veya alkenilen radikalidir, bu radikal bir veya daha fazla oksit radikalleri ile yar. kesilir ve bir veya daha fazla hidroksi, okso, alkiloksi veya akilkarboksi grubu ile ikame edilir, burada söz konusu alkil radikali bir ila altElkarbon atomu içerir; B üç ila yedi karbon atomuna sahip bir sikloalkil radikali veya dört ila on karbon atomuna sahip hidrokarbil aril ve heteroaril radikallerinden olusan gruptan seçilen bir aril radikalidir, burada heteroatom nitrojen, oksijen ve sülfür atomlarIian olusan gruptan seçilir; X, --N(R4).2'dir, burada R.4, bir ila altEkarbon atomuna sahip düsük bir alkil radikali ve hidrojenden olusan gruptan bagislîlolarak seçilir; Z =O'dur; R1 ve Rz'nin bir tanesi :0, -OH veya bir -O(CO)R6 grubudur, ve digeri -OH veya - O(CO)R6'dEveya R1 =O'dur ve R2 H'dir; burada R6 1 ila yaklasllZl 20 karbon atomuna sahip doymus veya doymamlglasislik bir hidrokarbon grubu veya -(CH2)mR7'dir, burada m O-lO'dur ve R7, yukari tanllandlglEüzere üç ila yedi karbon atomuna sahip sikloalkil radikali veya bir hidrokarbil aril veya heteroarildir; veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur. Bulusun bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir asit ekleme tuzlarÇl örnegin hidroklorür, hidrobromür, hidroiodid, sülfat, bisülfat, fosfat, veya asit fosfatÇlasetat, maleat, fumarat, oksalat, laktat, tartrat, sitrat, glukonat, sakkarat, ve p-tolüen sülfonat tuzlarEgibi farmasötik olarak kabul edilebilir anyonlarEiçeren toksik olmayan ekleme tuzlarIEblusturan asitlerden olusmaktadE Tercihen prostamid asaglki formüle (II) sahiptir burada y, 0'dlüveya 1'dir, x, 0 veya 1'dir ve x+y'den ikisi de 1 degildir, Y burada alkil, halo, nitro, amino, tiyol, hidroksi, alkoksi, alkilkarboksi, ve halo ikameli alkilden meydana gelen gruptan seçilen bir radikaldir, burada söz konusu alkil radikali bir ila aItEkarbon atomunu içermektedir, n 0'dlElveya 1 ila 3'ten biri olan bir tam sayIlee R3 ise .=O, --OH veya -- O(CO)R6'dlEl ve kesikli çizgiler .alfa. konfigürasyonunu ve içi dolu üçgenler de .beta konfigürasyonunu belirtmektedir. En az bir intraoküler implant tipinde, prostamid R1, R2 ve R3'ün OH oldugu, y'nin 1, x'in 0, n'nin 0 ve X'in N(H)(C2H5), Örnegin siklopentan N-etil heptenamid-S-cis-Z-(3a.-hidroksi-S- fenil-1-trans-penteniI)-3,5-dihidr0ksi, [1,,.,23.,3.,,5.,.] oldugu bir bilesigi içermektedir. Bilesik siklopentan N-etil heptenamid-5-cis-2-(3oi.-hidroksi-S-fenil-1-trans-pentenil)-3,5- dihidroksi, [1,.,23.,3a,5u.] aynllamanda Lumigan.RTM. (Allergan, Inc., CA) ticari markasEl alt-a bir topikal oftalmik solüsyon seklinde satllîhaktadlîl ve bimatoprost olarak bilinmektedir. Alternatif olarak prostamid US Patent No. 6,3 95,787'de açllZlanan prostamidlerden herhangi biri olabilir. Böylece implant bimatoprostu içeren, esasen bundan olusan veya bundan meydana gelen veya bunun bir tuzu veya karSlEJilîölan bir terapötik bileseni içerebilmektedir. Prostamid, bir partikülat veya toz formunda olabilir ve biyolojik olarak parçalanabilen polimer matriks ile tutulabilir. Genellikle prostamid partikülleri, yaklasim 3000 nanometreden daha az etkili ortalama bir boyuta sahip olacaktlEI Belirli implantlarda partiküller, 3000 nanometreden daha küçük yaklasim bir büyüklük slBisIia etkili ortalama bir partikül boyutuna sahip olacaktlü Örnegin partiküller, yaklasiIZl 500 nanometreden daha küçük etkili ortalama bir partikül boyutuna sahip olabilir. Ek implantlarda partiküller, yaklasllâ 400 nanometreden daha az etkili ortalama bir partikül boyutuna sahip olabilir ve yine ilave yapllândlElnalarda yaklaslß 200 nanometreden daha küçük bir boyuta sahip olabilir. Implant. prostamidi tercihen implantI aglEIl[gIII yaklaslKl %10'u ila %90'Birasiadlü Daha tercihen prostamid implant. agEH@" yaklasüZl %20'si ila %80'i araleUadEl Tercih edilen bir yapilândünada prostamid implantI (örnegin %15-%25) aglîli[glElI yaklasIKl %20'sini içermektedir. Bir diger yapilândlîilnada prostamid implantI aglîli[giII yaklaslKJ %50'sini içermektedir. Implantta kullanIia yönelik uygun polimerik materyaller veya bilesimler, göz fonksiyonuna veya fizyolojisine önemli ölçüde müdahaleye neden olmamak üzere göz ile uyumlu, yani biyolojik olarak uyumlu olan bu materyalleri içerir. Bu tür materyaller tercihen en azlEUan klîtnen ve daha çok tercihen büyük ölçüde tamamen biyolojik olarak parçalanabilen veya biyolojik olarak as-bilirdir. Faydallîpolimerik materyallerin örnekleri sIlEllama olmaks- monomerler dahil olmak üzere, çözündügünde fizyolojik olarak kabul edilebilir parçalanma ürünler ile sonuçlanan organik esterler ve organik eterlerden elde edilen ve/veya bunlarlZiçeren bu tür materyalleri içerir. AyrlEla tek baslar. veya diger monomerler ile kombinasyon halinde anhidritler, amidler, ortoesterlerden elde edilen ve/veya bunlarElçeren polimerik materyaller kullanIi bulabilir. Polimerik materyaller ek veya yogunlasma polimerleri, avantajIElolarak yogunlastlüina polimerleri olabilir. Polimerik materyaller örnegin yaklasHZl %5'ten daha az veya yaklas[lZl daha fazla olmamak üzere çapraz baglanmlg veya çapraz baglanmamlg olabilir. Çogunlukla karbon ve hidrojenin yanlîsllîa polimerler en az bir oksijen ve nitrojen, avantajllîrblarak oksijen içerecektir. Oksijen, oksi, örnegin hidroksi veya eter, karbonil, örnegin okso olmayan karbonil, örnegin karboksilik asit ve benzeri olarak bulunabilir. Nitrojen amid, siyano ve amino olarak bulunabilir. Kontrollü ilaç daglflEiia yönelik enkapsülasyonu açiklayan Heller, Biodegradable Polimers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Cilt 1, CRC Press, Boca Raton, Fla. 1987, s 39-90'da belirtilen polimerler mevcut implantlarda kullanl bulabilir. Hidroksialifatik karboksilik asitler, homopolimerler veya kopolimerler ve polisakkaridler ek olarak ele allEmaIIE Ilgili poliesterler D-Iaktik asit, L-Iaktik asit, rasemik laktik asit, glikolik asit, polikaprolakton polimerleri ve kombinasyonlarIEiçerir. Genellikle aslEma büyük ölçüde veya polimerik materyal elde edilir. FaydalEbolisakkaridler arasIa sIlHlama olmaks- kalsiyum aljinat ve fonksiyonel hale getirilmis selülozlar, özellikle örnegin yaklasiES kD ila 500 kD araletla bir moleküler agEllg'El olan, suda çözünür olmasEiie karakterize edilen karboksimetilselüloz esterler bulunur. Ilgili diger polimerler sIlHlama olmaks- biyolojik olarak uyumlu olan ve biyolojik olarak parçalanabilir ve/veya biyolojik olarak aslElabilir olabilen polivinil alkol, poliesterler, polieterler ve bunlar. kombinasyonlarEiçerir. Mevcut bulusta kullanma yönelik polimerler veya polimerik materyallerin tercih edilen bazEl karakteristikleri terapötik bilesen ile biyolojik uyumluluk, uyumluluk, mevcut bulusa ait ilaç daglElEi sistemlerinin yapilB1asIdan kolay polimer kullanIiÇlvitröz viskozitesini önemli ölçüde attlElnayan, tercihen yaklasE bir günden daha çok olmak üzere en az yaklas[lZl 6 saatlik fizyolojik ortamdaki bir yarüânma ömrü ve suda çözünmezlik durumlarIEiçerebilir. Matriksi olusturmak üzere dahil edilen biyolojik olarak parçalanabilen polimerik materyaller istege baglElolarak enzimatik veya hidrolitik instabiliteye maruz blûklIlEl Suda çözünür polimerler, faydalElsuda çözünmeyen polimerler saglamak üzere hidrolitik veya biyolojik olarak parçalanabilen stabil olmayan çapraz baglar ile çapraz baglanabilir. Stabilite derecesi, monomer seçimi, bir homopolimer veya kopolimerin kullanimi] kullanUB1adig1Çlpolimerlerin karlgililarll kullanilIhasElve polimerin terminal asit gruplarIEiçerip içermemesine baglü olarak genis sekilde degiskenlik gösterebilir. Polimerin biyolojik olarak parçalanmalelI kontrol edilmesi ve dolayElýla implantlEl uzatllmlgl salIi profilinin kontrol edilmesi için aynmerecede önemli olan, implantta kullanllân polimerik bilesimin göreli ortalama molekül aglHliglölü AynElveya farklüpolimerik bilesimlerin farklEl moleküler aglîllilîlarü sal! profilini modüle etmek üzere implanta sahil edilir. Belirli implantlarda polimerin göreli ortalama moleküler agElllglElyaklasllZ] 9 ila yaklasllö 64 kD, genellikle yaklaslE 10 ila yaklaslKl 54 kD ve daha genel olarak yaklasllZl 12 ila yaklaslKl 45 kD aral[g]Iia slßlanacaktlEl Bazlîlimplantlarda glikolik asit ve Iaktik asit kopolimerleri kullanlüEl burada biyolojik parçalanmanI hEÇIglikolik asidin laktik aside oranElile kontrol edilir. En hlîlElçözünen kopolimer, kabaca esit miktarlarda glikolik asit ve Iaktik aside sahiptir. Homopolimerler veya esitten baska oranlara sahip olan kopolimerler parçalanmaya karsüzlirençlidir. Glikolik asidin laktik aside oranüyrlîla implantI klEIIganIEgilütkileyecektir, burada daha esnek bir implant, daha büyük geometriler için istenir. Polilaktik asit poliglikolik asit (PLGA) kopolimerdeki olabilir. Bainmplantlarda bir 50/50 PLGA kopolimer kullanlilü Intraoküler implant. biyolojik olarak parçalanabilen polimer matriksi, iki veya daha fazla biyolojik olarak parçalanabilen polimerin bir karlgEhIElçerebilir. Örnegin implant bir birinci biyolojik olarak parçalanabilen polimer ve farklübir ikinci biyolojik olarak parçalanabilen polimerin bir karlSlînlIElçerebilir. Biyolojik olarak parçalanabilen polimerlerin bir veya daha fazlaslîlierminal asit gruplarEb sahip olabilir. Bir ilacI as-bilir bir polimerden salnÇl birkaç mekanizma veya mekanizma kombinasyonlari. sonucudur. Bu mekanizmalar. bazliârüimplant yüzeyinden desorpsiyon, dissolüsyon, hidratlanmlgl polimerin gözenekli kanallarElyoluyla difüzyon ve aslEtna içerir. AslEma hacimsel veya yüzeysel veya her ikisinin bir kombinasyonu olabilir. Burada aç[lZland[g]l:l üzere intraoküler implant matriksi, bir göz içerisinde implantasyondan sonra bir haftadan daha uzun süre prostamid bileseninin bir miktar.. saIIiIElsürdürmek üzere etkili bir hlîda ilaclZl salgüâyabilir. Belirli implantlarda prostamid bileseninin terapötik miktarlarEl implantasyondan yaklaslE] en fazla 30-35 gün süresince sallEtnaktadlE Örnegin bir implant bimatoprostu içerebilmektedir ve implantlEl matriksi, gözün içerisine yerlestirildikten sonra yaklasiEl bir ay süresince bimatoprostun terapötik olarak etkili miktarII salIiII saglanmasü için etkili olan bir hlîüa çözündürmektedir. Bir diger örnek olarak implant bimatoprostu içerebilir ve matriks örnegin yaklaslKl aItElay gibi klEk göünden daha fazla bir süre için bimatoprostun terapötik olarak etkili miktarII sallEmasIlZEtkili hlîda saglamak üzere ilacEl salmaktadlE Biyolojik olarak parçalanabilen intraoküler implant. bir örnegi, farkllîlbiyolojik olarak parçalanabilen polimerlerin bir karlglmllîlçeren bir biyolojik olarak parçalanabilen polimer matriks ile iliskili bir prostamid içermektedir. Biyolojik olarak parçalanabilen polimerlerin en az bir tanesi, yaklasllZ] 63.3 kD olan moleküler bir aglBllgh sahip bir polilaktiddir. Ikinci bir biyolojik olarak parçalanabilen polimer, yaklasuîl 14 kD olan bir moleküler aglEIl[gl3 sahip polilaktiddir. Bu tür bir karlSlEli, implant. bir göze yerlestirildigi zamandan yaklasUZl bir aydan daha uzun bir zaman periyodunda prostamidin terapötik olarak etkili bir miktar.. salglIânmasIa etkilidir. Biyolojik olarak parçalanabilen intraoküler bir implantI bir diger örnegi, farklElbiyolojik olarak parçalanabilen polimerlerin bir karmllîlçeren bir biyolojik olarak parçalanabilen polimer matriks ile iliskili bir prostamid içermektedir, her bir biyolojik olarak parçalanabilen polimer yaklasilZJ 0.16 dI/g ila yaklasllZl 1.0 dl/g arasIa içsel bir viskoziteye sahiptir. Örnegin biyolojik olarak parçalanabilen polimerlerin bir tanesi, yaklasllîl0.3 dl/g olan bir içsel viskoziteye sahip olabilir. Ikinci bir biyolojik olarak parçalanabilen polimer, yaklasllZl 1.0 dI/g olan içsel bir viskoziteye sahip olabilir. Ek implantlar, yaklasllZl 0.2 dl/g ile 0.5 dl/g arasIaki bir içsel viskoziteye sahip olan biyolojik olarak parçalanabilen polimerleri içerebilir. Yukar- tanIilanan içsel viskoziteler, 25 derecede.C %0.1 klorofomda belirlenebilir. Özel bir implant iki farkllîibolilaktid polimerin bir kombinasyonu ile iliskilendirilen bimatoprostu içermektedir. Bimatoprost, implantI aglHllglEtinsinden yaklasllZl %20 oran-a mevcuttur. Bir polilaktid polimer, yaklasllg 14 kD olan moleküler bir agEll[gb ve yaklasllZl0.3 dI/g olan içsel bir viskoziteye sahiptir ve diger polilaktid polimer, yaklaslEl63.3 kD olan bir moleküler aglîlllgh ve yaklasilZJ1.0 dl/g olan içsel bir viskoziteye sahiptir. Iki polilaktid polimer, implantta bir 1:1 oranIia bulunur. Bu tür bir implant iki aydan fazla bir süre için bimatoprostun sallElnasIda etkili olabilmektedir. Implant, bir ekstrüzyon prosesi ile üretilen bir çubuk veya filaman formunda saglanß burada API bimatoprosttur. Tercih edilen implant formülasyonunda kullanllâbilen bilesenlerin Almanya'dan temin edilebilen Resomer ürün hattIan alIlElve asagldhkileri içermektedir: Resomer Monomer oranEl i.v. dL/g RG502, 50:50 poli (D, L-Iaktid-ko-glikolid) 0.4 RG504, 0.5 RG505, 0.7 RG756, 1.4 R202H, poli (D,L-laktid) 0.3 R206. poli (D,L-Iaktid); asit ucu 0.2 R104 poli (D,L-Iaktid) (3500) Biyolojik olarak parçalanabilen bir polimer matriksi içeren intraoküler implanttan prostamidin salgilanmasü salgllânan prostamid miktarIia kademeli bir artlgEl takiben saIgII baslanglgtaki patlamasIlZliçerebilir veya saIIi, sallülidaki bir artlglîltakiben prostamid bileseninin sal"a baslangEtaki bir gecikmeyi içerebilir. Implant büyük ölçüde tamamen parçalandlglia salgllânan prostamid yüzdesi yaklasllZ] yüzdür. Var olan Implantlar ile karsüâst-Igla burada açlKIanan implantlar, bir göz içine yerlestirilmesinden yaklasllîl bir hafta sonrasi kadar prostamidi tamamen salgllâmaz veya yaklasllZlO/oIOO'ünü salgllâr. Implant. ömrü boyunca implanttan prostamidin nispeten sürekli bir saIIiII saglanmasü istenebilir. Örnegin prostamidin implant ömrü boyunca gün bas. yaklasilZJ 0.01.mu.g ila yaklasik] 2 .mu.g arasIaki miktarlarda salgllânmasüstenebilir. Ancak salIi hlZÇlbiyolojik olarak parçalanabilen polimer matriks formülasyonuna bagllîcblarak artabilir veya azalabilir. Ek olarak prostamidin sal! profili, bir veya daha fazla lineer k- ve/veya bir veya daha fazla lineer olmayan k-i içerebilir. Tercihen sal! hlîüimplantlîparçalanmaya veya aslümaya baslad [giia slIJEHan daha büyüktür. Implantlar, monolitik, diger bir ifadeyle polimerik matriks yoluyla homojen olarak daglfllân veya kapsüllenen aktif ajana veya ajanlara sahip olabilir, burada aktif ajanI bir rezervuarlZl polimerik matriks ile kapsüllenir. Üretim kolayllgilîhedeniyle monolitik implantlar genellikle kapsüllenmis formlara göre tercih edilir. Ancak kapsüllenmis, rezervuar türünde implant taraf-an saglanan daha büyük kontrol, bazElkosuIIarda gaydalElolabiIir, burada ilacI terapötik seviyesi dar bir pencere içerisindedir. Ek olarak prostamid içeren terapötik bilesen, matrikste homojen olmayan bir sekilde dagllîllâbilir. Örnegin implant, implantlEl ikinci kisin- göre prostamidin daha büyük bir konsantrasyonuna sahip olan bir klîinlîçerebilir. Burada aç[lZIanan intraoküler implantlar, cerrahi implantasyon ile uygulamaya yönelik olarak 1 mm'den veya 2 mm'den daha büyük, örnegin 3 mm veya 10 mm'lik bir igne ile uygulamaya yönelik yaklasllîlS .mu.m ile yaklasuîl 10 mm araleUa veya yaklasilîl 10 .mu.m ile yaklasilZll mm arasIa bir boyuta sahip olabilir. Igne ile enjekte edilen implantlara yönelik olarak implantlar, implant çapII implantI bir igne ile hareket etmesine olanak tanIEglüsürece uygun herhangi bir uzunluga sahip olabilir. Örnegin yaklasiiZJ6 mm ila yaklasllg7 mm'lik bir uzunluga sahip implantlar bir göz içine enjekte edilmistir. Bir igne yoluyla uygulanan implantlar, ignenin iç çapIan daha küçük olan bir çapa sahip olmalIlEI Belirli implantlarda çap, yaklaslKI 500 .mu.m'den daha azdE Insanlardaki vitröz oda, örnegin 1 ila 10 mm'lik uzunluklara sahip olmak üzere degisken geometrilerde nispeten genis implantlar ile uyum saglayabilir. Implant, yaklasElZl 2 mm.kat.0.75 mm çaptaki boyutlarEblan silindirik bir pelet (örnegin çubuk) olabilir. Veya implant, yaklasllZJ 7 mm ila yaklasik] 10 mm'lik bir uzunlugu ve yaklaslKl0.75 mm ila yaklasllg 1.5 mm'lik bir çaplîblan silindirik bir pelet olabilir. Implantlar ayrlîa vitrözde oldugu gibi göz içine implantI yerlestirilmesini ve implant. uygun hale getirilmesini kolaylastlîilnak amaclýla en azlEhan bir sekilde esnek olmaIIE Toplam .mu.g'dir. Örnegin bir implant, yaklasllZl 500 .mu.g ila yaklasllZl 1000 .mu.g olabilir. Insan olmayan bireyler için Implantlar. boyutlarÜ/e toplam aglEIllglübirey türüne bagllIcblarak daha büyük veya daha küçük olabilir. Örnegin insanlar, atlar için yaklasuîl olarak 30 ml ve filler için yaklasiEl olarak 60-100 ml ile karsllâst-igllötla yaklasllîl olarak 3.8 ml'lik bir vitröz hacmine sahiptir. Bir insanda kullanma yönelik boyutlandlEllân bir implant buna uyun olarak diger hayvanlar için örnegin atlara yönelik bir implant için yaklas[E18 kat daha büyük veya örnegin bir file yönelik bir implant için yaklasllZl26 kat daha büyük yukarüleya asagEölçekIendirilebiIir. Dolaylêlýla merkezin bir materyalden yapllâbildigi ve yüzeyin aynü/eya farklElbir bilesimin bir veya daha fazla katman. sahip olabildigi, burada katmanlar çapraz baglanabilir, farklEl moleküler agEHiElÇlfarklEyogunluklu veya gözenekli veya benzeri implantlar hazlEIlanabilir. Örnegin ilacI baslanglgtaki hlîIElbir sail bolusu istendigi yerde merkez, baslanglgtaki parçalanma h-DartlEinak amaclýla bir polilaktat-poliglikolat kopolimer ile kaplanan bir polilaktat olabilir. Alternatif olarak merkez, polilaktat ile kaplanmlgpolivinil olabilir, böylece polilaktad dlglöl parçalanmaslîüzerine merkez çözünür ve hlîllZbir sekilde gözden yilZlayarak çilZlarUIB Implantlar lifler, levhalar, filmlar, mikro küreler, küreler, dairesel diskler, plaklar ve benzeri dahil olmak üzere herhangi bir geometride olabilir. Implant boyutuna yönelik üst limit, implanta yönelik tolere, eklemedeki boyut sIlHlHJKlarDkullanl kolayl[g]l,`_lvb. gibi faktörler ile belirlenecektir. Levhalar veya filmler kullan-@lida levhalar veya filmler kullan! kolayllglîçin yaklasilZl 0.1-1.0 mm'lik bir kalIilZl ile en az yaklasilZl0.5 mm.kat.0.5 mm, genellikle yaklasllZl 3-10 mm.kat.5-10 mm araligiia olacaktlEl Lifler kullanIigIIa lif çapEgenellikle yaklaslEi 0.05 ila 3 mm aral[g]lElda olacaktlElve lif uzunlugu genellikle yaklaslla 05-10 mm aralglmja olacaktIE Küreler, diger sekildeki partiküllere yönelik karsllâstßllâbilir hacimler ile çap olarak yaklasilZl0.5 .mu.m ila 4 mm aral[g]Ia olabilir. Implant boyutu ve formu ayrlEla saIIi h-Çltedavi periyodunu ve implantasyon alanEUaki ilaç konsantrasyonunu kontrol etmek üzere kullanllâbilir. Daha büyük implantlar orantllllj olarak daha büyük bir doz dagitiicaktlîlancak yüzey ila kütle oran. bagllIrblarak daha yavas bir salIi h_ sahip olabilir. ImplantlEl belirli boyutu ve geometrisi, imlantasyon alan- uyacak sekilde seçilir. Tercihen implant gözün iridokorneal aç-I anatomisine uyacak sekilde boyutlandlEllIEl Prostamid, polimer ve herhangi bir modifiye edicinin oranüdegisken oranlar ile birkaç implant. formüle edilmesi ile deneysel olarak belirlenebilir. Dissolüsyon veya salIi testine yönelik USP ile onaylanmEbir yöntem, sali h-Eölçmek üzere kullanilâbilir (USP 23; NF 18 implant numunesi, su içerisinde %0.9 NaCI Içeren bir solüsyonun aglElllglElölçülmüs bir hacmine eklenir, burada solüsyon hacmi, salndan sonra ilaç konsantrasyonu doygunlugun süspansiyon Içerisinde korumak üzere yavas bir sekilde karlgtlEIIIJE Bir zaman fonksiyonu olarak çözünmüs ilac görünüsü, absorbans sabit olana kadar veya IlacI %90'nIan fazlasD salgllâna kadar sektrofotometre kullanarak, HPLC, kütle spektrometresi, vb. gibi teknikte bilinen çesitli yöntemler ile takip edilebilir. Burada açllZlanan intraoküler implantlara dahil edilen prostamide ek olarak intraoküler implantlar ayrlEh US Patent Basvurusu 10/837,260'da açllZlandlglEmzere bir veya daha fazla ek oftalmik olarak kabul edilebilir terapötik ajanüçerebilir. Örnegin, implant bimatoprost ve beta-adreneijik reseptör antagonistinin kombinasyonunu içerebilmektedir. Daha spesifik olarak implant bimatoprost ve Timolol.RTM.'nin bir kombinasyonunu içerebilmektedir. Veya implant bimatoprost ve karbonik anhidraz inhibitörünün bir kombinasyonunu içerebilmektedir. Örnegin implant bimatoprost ve dorzolamidin (Trusopt.RTM.) bir kombinasyonunu içerebilmektedir. Implant bimatoprost ve Iatanoprostun bir kombinasyonunu içerebilmektedir. Diger bir implant bimatoprost ve travoprostun bir kombinasyonunu içerebilmektedir. US Patent Basvurusu 10/837,260'da açHZlandlglEüzere terapötik bileseni ek olarak burada açllZlanan intraoküler implantlar, tamponlama ajanlarlZl koruyucular ve benzerinin etkili miktarlarIEiçerebilir. Mevcut implantlar. en az birinde bir benzalalkonyum klorür koruyucusu, örnegin prostamidin esasen bimatoprosttan meydana geldigi, implant içerisinde saglanmaktadlü Ek olarak U.S. Pat. No. 5,869,079'da açlk'lananlar gibi SaIIi modülatörleri implantlara dahil edilebilir. Kullanllân salIi modülatörünün miktarEilstenen saIIi profili, modülatör aktivitesi ve modülatör yoklugunda prostamidin saIIi profiline bagllIrMacaktlE Sodyum klorid ve potasyum klorid gibi elektrolitler ayrlîla implanta dahil edilebilir. Tamponlama ajanElveya arttlElEEl hidrofilik oldugunda bu ayrIEa bir sail hlZandlEElQIblarak hareket edebilir. Hidrofilik katklîl maddeleri, maruz büküân ilac yüzey alanlElEirttlgn ilaç partiküllerini çevreleyen materyalin daha hlîllîdissolüsyon yoluyla salIi hEIarIElarttlElnak üzere hareket eder, böylelikle ilacI biyolojik aslEi'na hlîllrttlüliîl Benzer sekilde bir hidrofobik tamponlama ajanEi/eya arttlEIED ilaç partiküllerinin maruziyetini yavaslatarak ve böylelikle ilacI biyolojik erozyon h-El yavaslatarak daha yavas sekilde çözünür. Belirli Implantlarda, bimatoprost ve bir biyobozunabilir polimer matriksi içeren bir implant gözün içerisine implantasyondan sonra yaklas[lZl 3-6 ay için yaklaslKl 0.1 mg ila 0.5 mg araleUa bir miktarda bimatoprostu salabilmekte veya iletebilmektedir. Implant bir çubuk veya bir plaka olarak konfigüre edilebilir. Çubuk seklinde bir implant, 720 .mu.m'lik bir nozülden ekstrüde edilmis filamanlardan elde edilebilir ve 1 mg'lik boyutta kesilir. Bir plaka seklindeki implant, yaklaslEl 2.5 mm'lik bir çapa, yaklasllZl 0.127 mm'lik bir kallEHgh ve yaklasllgll mg'lllZlbir aglEIl[gla sahip dairesel bir disk olabilir. US Patent Basvurusu 10/837,260'da açlEIandiglüizere burada açllZlanan implantlarEüretmek üzere çesitli teknikler kullan Uâbilir. Mevcut implantlar, oküler durumun en az bir semptomunun azaltlliiaslîlgibi, oküler bir durumu tedavi etmek üzere etkili bir prostamidin miktarlElBalgilâmak üzere konfigüre edilir. Daha spesifik olarak implantlar patent iridotomisi, psödoeksfoliyatif glokom ve pigmenter glokom ile açllZJaçlmglokom, oküler hipertansiyon, kronik açEkapanmaslîgjlokom gibi glokomu tedavi etmek üzere bir yöntemde kullanllâbilir. Prostamid içeren implantlar. gözün vitrözüne implante edilmesi ile protamidin intraoküler baletI azaltllârak aköz sMîElarttlElnak üzere etkili olduguna inanilIü Burada açlElanan implantlar ayrlîla US Patent Basvurusu 10/837,260'da açlKIanan gibi hastaliElarEl/eya kosullarlîönlemek veya tedavi etmek üzere yukarlîlh açllZlanan prostamid veya ilave terapötik ajanlarßalgllâmak üzere konfigüre edilebilir. Bir yapllândlünada burada açlElanan implantlar gibi bir implant, bir insan veya hayvan hastaya ve tercihen yasan bir insan veya hayvana ait bir gözün bir posterior bölümüne uygulanlü En az bir yapllândünada bir implant, gözün subretinal boslugunu ulasllîhadan uygulanlEl Örnegin bir hastanI tedavi edilmesine yönelik bir yöntem implantI gözün posterior odasi dogrudan yerlestirilmesini içerebilir. Diger yapllândlîiinalarda bir hastanI tedavi edilmesine yönelik bir yöntem intravitreal enjeksiyon, subkonjonktival enjeksiyon, sub- tenon enjeksiyon, retrobulber enjeksiyon ve üst koroidal enjeksiyondan en az biri ile bir implantI hastaya uygulanmasIEiçerebilir. En az bir yapllândlElnada bir hastanI bir gözündeki intraoküler balelcI azaltllîhas. yönelik bir yöntem, burada açÜZiandlgllZüzere bir prostamid içeren bir veya daha fazla implantlE] al enjeksiyon, subkonjonktival enjeksiyon, sub-tenon enjeksiyon, retrobulber enjeksiyon ve üst koroidal enjeksiyondan en az biri ile bir hastaya uygulanmasIIZIçerir. Örnegin bir 22-30 gauge igne, bir 22 gauge igne, bir 27 gauge igne, bir 28 gauge igne veya bir 30 gauge Igne gibi uyun sekilde boyutlandlEllIhlSJbir igneyi içeren bir slEEga aparatDbir insan veya hayvanI bir gözünün posterior bölümüne bilesimi enjekte etmek üzere etkili bir sekilde kullanilâbilir. TekrarlElanjeksiyonlar genellikle prostamidin implantlardan uzatllîhglsalliüiedeniyle gerekli degildir. Ek olarak oküler bir durumun tedavi edilmesi için ikili terapi yöntemlerine yönelik yöntem, digerleri arasIa timolol, dorzolamid ve iatoprost içeren bilesimlerin topikal olarak uygulanmaslîlgibi ek terapötik ajanlar. göze uygulanmasi. bir veya fazla ek adIiIEl içerebilir. Belirli implantlarda, implant esasen bimatoprost, bunun tuzlarü ve karlglülarlîlve bir biyobozunabilir polimer matriksinden meydana gelen bir terapötik bileseni içermektedir. Biyobozunabilir polimer matriks büyük ölçüde PLA, PLGA veya bunun bir kombinasyonundan meydana gelmektedir. Göze yerlestirildiginde implant, gözün içerisine yerlestirildikten yaklasllg bir gün sonra bimatorpostun bir yükleme dozunu saglamak için bimatoprostun yaklas[lZl %40 ila yaklas[lZl %60'IElsalmaktadE Bunu müteakip implant, sürdürülebilir terapötik etkiyi saglamak için gün bas. bimatoprostun yaklasilZJ %1 ila yaklasiEl %Z'sini salmaktadE Bu tür implantlar, örnegin birkaç ay boyunca yaklas[El 15 mm Hg'nin altIia olmak üzere, ve potansiyel olarak bir veya iki ylElboyunca azaltllBilSl intraoküler basEtI muhafaza edilmesi ve azaltHBiasIa etkili olabilmektedir. Burada açlElanan diger implantlar, göz içerisinde yerlestirilmesinin iki günü içerisinde implanttan salgllânan prostamidin miktarÇlimplanttaki toplam prostamidin miktarII yaklaslla göze yerlestirilmesinden yaklasilZJ bir hafta sonra salgilânlîl Belirli implantlarda prostamidin yaklasllg %50'si, göz içine yerlestirmenin yaklasllîl birinci gününde salgllânEve yaklasllZJ°/02'si göz içine yerlestirildikten sonra yaklasilZl 1 ay salgilânlB Diger implantlarda prostamidin yaklas[lZJ %50'si, göz içine yerlestirmenin yaklasilZJ birinci gününde salgilânlîlve yaklasilZJ %l'i göz içine yerlestirildikten sonra yaklasiElZ ay salgilânlEl AsaglEllaki örnekler mevcut bulusu örneklemek amacüla verilmislerdir. Ornek 1 Yüksek Baslang g Sallii HIüilan Intrakameral Bimatoprost Implant 900 mg'lik (ilaç yükü 270 ug) toplam bir implant aglEIl[g]l:ille üretilmistir. Bu implantI in vitro saIIi hlîlarESekil 8'de gösterilir. Bu implant, ilk 30 gün ~%7O salgilâma yapar. 270 ug'lik bir ilaç yükü olan bir implant, ilk 30 gün 189ug veya gün bas. 6.3ug salglßma yapar. ImplantI (81ug) geri kalanÇlsonraki 4 ay (diger bir ifadeyle gün bas. 675ng) salglEnE Normal bir beagle köpegine, genel anestezi uygulanmlStlElve bir 3mm'lik genis keratom büagü sag gözün anterior odalela girmek üzere kullanUIhlStlÜ Intrakameral bimatoprost implantÇl anterior odasi yerlestirilmistir ve 24 saat içerisinde inferior aç. dlgtirlýla yerlesir. Sekil 5'te gösterildigi üzere IOP, taban degerden yaklasiEl olarak -°/o60 azaltEEEEl ve bu en az 5 ay sürdürülür (BakIlîlSekiI 5). Sekil 4'te gösterildigi üzere episkleral damarlar açllîhlStlE Ornek 2 Yavas Baslang g SallEi Hliüilan Intrakameral Bimatoprost Implant implant ag lEIl[gEile üretilmistir. Bu implantI in vitro saIIi hlîlarESekil 9'da gösterilir. Implant, birinci ay ilaç yükünün ~%15'ini salgllâr. 60ug'lik bir ilaç yükü olan bir implant, ilk 30 gün 9 saIgHBma yapar. Örnek 1 gibi episkleral damarlar. açIlglEBJqunmustur. Asaglki deney, asagi açllîlanan implantlarI altElBeagIe köpegine yerlestirilmesi ile gerçeklestirilmistir: Implant Formülasyonlarlîl Köpek , OS plasebo implant Köpek , OS plasebo implant 0.331 0.329 0.327 Cerrahi Prosedür: Implantlar, 25G UTW ignesi olan istege göre uyarlanmlgl bir uygulay_ yüklenir. Genel anestezi altia normal beagle köpekleri, açlKl kornea yoluyla anterior odaslüla yerlestirilen implanta sahiptir ve yara kendi kendine kapanlE UygulaylED buraya bütün açllZIanlE Deney sonuçlarESekiller 10 ve 11'de belirtilir. 2 implantEblan hayvanlardaki çogu zaman noktasIaki daha büyük bir ortalama azalma ile intrakameral bimatoprost implantlarüle tedavi edilen köpeklerde %40'a kadar bir IOP azalmasünevcuttur. Sekil 6'da gösterildigi üzere episkleral dlga aklS damarlarIEllEl açliüiasü bu Örnek 3'te aktif implantlarElolan hayvanlarda gözlenmistir ancak söz konusu damarlar, Örnek 1'de kullanlßn daha hlZEllaç salIi implantüle tedavi edilen test hayvanlîle karsliâst-[giia daha az açlIBilStE Önceden doldurulmus uygulaylîllâr, doz baslEh 4 köpege implantEl uygulamak üzere DDS'nin sadece amidi salgllâdlgllîbelirtilmistir. Sekiller 12ve 13'te farklümplant dozlarljlle PK verileri gösterilir. Bir doz yan bulundugu ve özellikle ICB'de olmak üzere basklEl türlerin amid oldugu belirtilir.) Bir kisi API olarak bir prostaglandini (veya bir hastanI artmlglIOP'sini düsürmek için etkili bir ilaclIlveya bunun bir ön ilacIElkulIanabilir. Implant. prostaglandini veya bunun ön ilacübir veya daha fazla prostaglandin türü veya bunlari ön ilaçlarIljçerebilir. Bu implantlarda prostaglandin veya bunun ön ilacljsaglki formüle (I) sahip bir bilesigi içerir. burada yukar- açllZlandlglEilJzere kesikli baglar, cis veya trans konfigürasyonda olabilen tek veya çift bir bagEtemsil eder, A iki ila altlearbon atomuna sahip olan bir alkilen veya alkenilen radikalidir, bu radikal bir veya daha fazla oksit radikalleri ile yarlHb kesilir ve bir veya daha fazla hidroksi, okso, alkiloksi veya akilkarboksi grubu ile ikame edilir, burada söz konusu alkil radikali bir ila altEkarbon atomu içerir; B üç ila yedi karbon atomuna sahip bir sikloalkil radikali veya dört ila on karbon atomuna sahip hidrokarbil aril ve heteroaril radikallerinden olusan gruptan seçilen bir aril radikalidir, burada heteroatom nitrojen, oksijen ve sülfür atomlarlEUan olusan gruptan seçilir; X, -(OR4)'tür, burada R4, bir ila altEkarbon atomuna sahip düsük bir alkil radikali ve hidrojenden olusan gruptan bag Iislîlolarak seçilir; Z =O'dur; R1 ve Rz'nin bir tanesi :0, -OH veya bir -O(CO)R6 grubudur, ve digeri -OH veya - O(CO)R6'dlEveya R1 =O'dur ve R2 H'dir; burada Re 1 ila yaklas[lZl 20 karbon atomuna sahip doymus veya doymamlglasislik bir hidrokarbon grubu veya -(CH2)mR7'dir, burada m O-10'dur ve R7, üç ila yedi karbon atomuna sahip sikloalkil radikali veya bir hidrokarbil aril veya heteroarildir. Tercihen prostaglandin veya bunun ön ilacßsag-ki formüle (II) sahiptir burada y 0 veya 1'dir, x 0 veya 1'dir ve x+y 1 degildir, Y, alkil, halo, nitro, amino, tiyol, hidroksi, alkiloksi, alkilkarboksi ve alkil ile sübstitüe edilmis halodan olusan gruptan seçilen bir radikaldir, burada söz konusu alkil radikali bir ila altD aras-a bir tam sayIlEl ve R3 .=O, --OH or --O(CO)R6'dE ve çizik seritler alfa konfigürasyonunu gösterir ve tam açilâr beta konfigürasyonunu gösterir. Intraoküler implantI en az bir türünde prostaglandin ön iIacÇlRi, R2 ve R3'ün OH oldugu, y'nin 1 oldugu, x'in 0 oldugu, n'nin 0 oldugu ve X'in (OC3H7), örnegin siklopentan hepten-5- oik asit-cis-Z-(3w-hidroksi-5-fenilpentiI)-3,5-dihidroksi, izopropil ester [1,.,Zß.,3,,,5a.], diger bir ifadeyle Iatanoprost oldugu bir bilesik içerir. Intraoküler implantI en azIdan baska bir türünde prostaglandin ön iIacÇlRi, R2 ve R3'ün OH oldugu, y'nin 0 oldugu, x'in 1 oldugu, n'nin 1 oldugu, Y'nin CF3 oldugu ve X'in (OC3H7) örnegin siklopentan hepten-S-oik asit-cis-Z-(3u.-hidroksI-S-fenilpentiI)-3, 5-dihidroksi, izopropil ester [1u.,2ß.,3q,5a.], diger bir ifadeyle travoprost oldugu bir bilesik içerir. Alternatif olarak prostaglandin unuproston olabilir. DolayEMa implant, latanoprost veya travoprost veya unoproston içeren, esas olarak bunlardan olusan veya bunlardan olusan terapötik bir bilesen içerir. TR TR TR TR TR TR TR