TR201820925T4

TR201820925T4 - Azaindol türevi.

Info

Publication number: TR201820925T4
Application number: TR2018/20925T
Authority: TR
Inventors: Nakamura Masayuki; Yamanaka Hiroyoshi; Shibata Kazuaki; Mitsuya Morihiro; Harada Takafumi
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-02-04
Filing date: 2015-02-04
Publication date: 2019-01-21
Also published as: JPWO2015119126A1; US20170119743A1; MX2016010078A; RU2649575C1; EP3070086A4; US20160340353A1; CN105980383B; US9676773B2; PT3070086T; HUE041934T2; AU2015215582A1; KR101718299B1; CA2938186A1; SG11201605072VA; EP3070086B1; CN105980383A; MY162435A; PH12016501215B1; TW201612177A; DK3070086T3

Abstract

Selektif bir JAK3-inhibitör etkiye sahip ve ayrıca çok iyi oral soğurulabilirliğe sahip yeni bir bileşik sağlanır. Ayrıca JAK3-inhibitör etkiye dayanan ve JAK3 içeren bir hastalığın ve özellikle romatoid artrit veya multipl sklerozun önlenmesinde ve/veya tedavisinde kullanışlı olan bir farmasötik ajan sağlanır. Azaindol türevi bir sikloalkenil gruba sahiptir, burada aşağıdaki formül (I) veya bunun bir tuzu ve bunu içeren farmasötik bir bileşim ile temsil edilir: burada R 1 ila R 4'tür, m ve n tarifnamede tanımlanan aynı anlamlara sahiptir.

Description

TARIFNAME AZAINDOL TÜREVI Mevcut bulus, bir aktif içerik maddesi olarak azaindol türevi içeren farmasötik bir bilesim ve selektif JAK3-inhibitör etkiye sahip yeni bir azaindol türevi ile ilgilidir.

JAK3'ün yani sira JAK1, JAK2 ve TYK2lnin, JAK familyasina ait bir reseptör olmayan tirozin kinazi oldugu ve JAK3'ün çesitli sitokinlerin sinyallerinde bulundugu bilinmektedir.

JAK1, JAK2 ve TYK2, genis doku araliklarinda ifade edildiginden JAK3 ifadesi esasen T hücreler, B hücreler ve dogal öldürücü hücreler gibi lenfositler ile sinirlidir. JAK1- ve JAK2-zayif fareler, embriyonik Ietal olduklarindan veya dogumdan sonra öldüklerinden, JAK3-zayif fareler veya insanlar, Ienfosit disfonksiyonuna bagli çesitli kombine immün yetmezlik gelistirirler.

JAK3 inhibitörünün, immün sistemde önemli bir rol oynayan T hücreleri veya 8 hücreleri gibi Ienfositlerin fonksiyonunu spesifik olarak bastirmak üzere alti tip sitokin sinyalini (yani, IL-2, IL-4, lL-7, IL-9, IL-15 ve IL-21) inhibe ettigi varsayilir. Böylece, böyle bir JAK3 inhibitörünün, yan etkilerin minimum ifadesine sahip olan daha önce belirtilen hücrelerin aktivasyonu ile iliskili hastaliklara yönelik etkili bir terapötik ajan olabilecegi beklenir (Patent disi Literatürler 1 ve 2).

Otoimmün hastalik (romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, skleroderma, poIimiyozit-dermatomiyozit, Sjogren sendromu, Behçet hastaligi, vb.), alerjik hastalik (bronsiyal astim, alerjik rinit/saman nezlesi, atopik dermatit, gida alerjisi, anafilaksi, ilaç alerjisi, kurdesen, konjuktivit, vb.), sinir sistemi hastaligi (multipl skleroz, Alzheimer hastaligi, vb.), inflamatuvar bagirsak hastaligi (ülseratif kolit, Crohn hastaligi), psöriyazis, kontakt dermatit, diyabet, çölyak hastaligi, viral enfeksiyonel hastalik, akut solunum yetersizligi sendromu (ARDS), graft-versus-host hastaligi (GVHD), transplant reddi, hematolojik neoplazi (Ienfoma, lösemi) ve diger malign tümörler dahil JAK3 inhibitörü ile tedavi edilebilen hastaliklarin örnekleri bildirilmistir (Patent disi Literatürler 3 ila 8).

Dahasi, Tofacitinib (Pfizer), bir JAK3 inhibitörü, klinik alanlarda romatoid artrite yönelik terapötik bir ajan olarak kullanilmistir. Bu JAK3 Inhibitörünün, JAK3'e düsük selektiviteye sahip oldugu ve böylece yan etkilerin (Iipid artisi, anemi, nötropeni, immunosüpresyon, vb.) JAK1 ve JAK2 inhibisyonundan kaynaklandigi bildirilmistir (Patent disi Literatür 9).

Ayrica, 4-pozisyonunda bir siklik sübstitüente sahip bir azaindol türevi ve 3- ve 5- pozisyonlarinda siklik sübstitüentlere sahip bir azaindol türevi, JAK inhibitörleri olarak bildirilmistir. Ancak, bu azaindol türevleri JAK3'e düsük selektiviteye sahiptir ve bunun inhibitör aktivitesi yeterli degildir (Patent Literatürleri 1 ve 2). kinazlarinin inhibitörleri olarak kullanisli bilesikleri açiklar.

Mevcut bulusun bir amaci, JAK3'ü veya bunun bir tuzu ve bunu içeren farmasötik bir bilesimi selektif olarak ve güçlü bir sekilde inhibe eden yeni bir bilesik saglamaktir.

Daha önce belirtilen amaca ulasmaya yönelik olarak yogun çalismalarin bir sonucu olarak, mevcut bulusçular bazik bir yapi olarak azaindol içeren bilesik grubunun, 4- pozisyonunda bir sikloalkenil grubuna sahip oldugunu ve ayrica 3-pozisy0nunda siklik sübstitüente sahip oldugunu, JAK3 üzerinde selektif inhibitör aktivitesine sahip oldugunu bulmuslardir. Dahasi bulusçular, mevcut bulusun bilesiginin insan periferal kan mononükleer hücrelerin (buradan sonra PBMC olarak refere edilecektir) büyümesini baskilamada çok iyi bir etkiye sahip olduklarini bulmuslardir ve akabinde bilesigin, JAK3 içeren çesitli hastaliklarin (özellikle, otoimmün hastalik) tedavisine yönelik bir farmasötik ajan olarak kullanisli oldugunu dogrulamislardir. Ayrica bulusçular, mevcut bulusun bilesiginin çok iyi oral sogurulabilirlige sahip oldugunu ve bir oral farmasötik ürün olarak kullanisli oldugunui böylece mevcut bulusu tamamladigini dogrulamistir.

Mevcut bulus asagidakileri saglamaktadir.

R1, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C4-C10 sikloalkil grubu, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C4-Cw sikloalkenil grubu, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Cs-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis 4- ila 10- üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder; R2, bir hidrojen atomu, bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, 'C(=O)Rx, -C(=O)0Rx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRXC(=O)Ry, -OC(=O)ORX, -OC(=O)N(RX)(Ry), 'SRx, -S(=O)2RX, -S(=O)2ORX, istege bagli olarak Rh- sübstitüe edilmis bir C1-Cealkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C2- C5 alkenil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C2-C6 alkinil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Ce alkoksi grubu, istege bagli olarak RC- sübstitüe edilmis bir C3-Cio sikloalkil grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir Cs-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder; R3, bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir Ci-Cs alkil grubu, bir Cz'Cs alkenil grubu, bir C2-Ce alkinil grubu veya bir Ci- Csalkoksi grubu temsil eder; R4, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C2-Cs alkenil grubu veya istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C2-Cs alkinil grubu temsil eder; Rb, bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir C1-Ce alkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Cs alkil)amino grubu veya bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder; RC, bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu, bir imino grubu, bir N-oksit grubu, bir C1-Cs alkil grubu, bir C2- Csalkenil grubu, bir C2-Ce alkinil grubu, bir 01-06 alkoksi grubu veya bir di- veya mono- (Ci-Cs alkil)amino grubu temsil eder; Ayni veya farkli RX, Ry ve Rz'den her biri, bir hidrojen atomu, bir Ci-Cs alkil grubu, bir Ci-Cshaloalkil grubu, bir C2-C5 alkenil grubu, bir Cz-Ce alkinil grubu, bir C3-C10 sikloalkil grubu, bir 05-014 aromatik hidrokarbon grubu veya bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder; m, 0 ila 3 arasinda bir tamsayiyi temsil eder; ve n, 0 ila 2 arasinda bir tamsayiyi temsil eder. burada R1 ile temsil edilen C4-C1o sikloalkil grubu, C4-C1osikloalkenil grubu, C15- C14 aromatik hidrokarbon grubu veya 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubun istege bagli olarak sübstitüe edildigi bir grup Ra'dir ve Ra bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu. bir N-oksit grubu, -C(=O)Rx, -C(=O)ORX, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRX, -C(=S)ORX, NRXC(=O)N(Ry)(RZ), 'NRXS(:O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, :NRX, :N'ORx, -OC(=O)Rx, S(=O)2ORX, -S(=O)2N(Rx)(Ry), istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Ce alkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Ce alkenil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C2-Csalkinil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkoksi grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir C3- C1o sikloalkil grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir Cs-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder.

Ra-sübstitüe edilmis bir Cs-C7 sikloalkenil grubu, istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir Ce-Cm aromatik hidrokarbon grubu veya N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymamis heterosiklik grubu temsil eder.

R1, bir siklopentenil grubu, bir siklohekzenil grubu, bir fenil grubu, bir furanil grubu, bir 1H-pirazolil grubu, bir tiyazolil grubu, bir oksazolil grubu, bir izoksazolil grubu, bir 1,3,4- tiyadiazolil grubu, bir 1,2,4-oksadiazolil grubu, bir 1,3,4-oksadiazolil grubu, bir piridil grubu, bir dihidropiranil grubu, bir dihidrofuranil grubu veya bir 4,5-dihidro-1,3.4- oksadiazolil grubu temsil eder ve sikloalkenil grubu, aromatik hidrokarbon grubu ve doymamis heterosiklik grubu Ra ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir.

R1 bir siklopentenil grubu, bir siklohekzenil grubui bir fenil grubu, bir furanil grubui bir 1H-pirazolil grubu, bir tiyazolil grubu, bir oksazolil grubu, bir izoksazolil grubu, bir 1,3,4- tiyadiazolil grubu, bir 1,2,4-0ksadiazolil grubu. bir 1,3,4-0ksadiazolil grubu, bir piridil grubu, bir dihidropiranil grubu, bir dihidrofuranil grubu temsil eder veya bir 4,5-dihidr0- 1,3,4-oksadiazolil grubu ve sikloalkenil grubu, aromatik hidrokarbon grubu ve doymamis heterosiklik grubu, halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir okso grubu, bir N-oksit grubu, bir formil grubu, bir Ci-Cs alkil grubu (bir hidroksi grubu ve bir di- veya mono-(C1-C6 alkil)amino grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan), bir Ci-Ce alkoksi grubu (bir halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan) ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir. siklopentil grubu; bir siklohekzenil grubu; bir fenil grubu; bir formil grubu ve bir Ci- Cs alkil grubundan (bir hidroksi grubu ve bir di- veya mono-(C1-Ca alkil)amino grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis) olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir furanil grubu; bir Ci-Cs alkil grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1H-pirazolil grubu; bir tiyazolil grubu; bir oksazolil grubu; bir izoksazolil grubu; bir 1,3,4-tiyadiazolil grubu; bir 1,2,4-oksadiazolil grubu; bir C1-Cs alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1,3,4-oksadiazolil grubu; bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir N-oksit grubu, bir Ci-Ce alkil grubu (bir hidroksi grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis) ve bir Ci-Ce alkoksi grubundan (bir halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis) olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir piridil grubu; bir dihidropiranil grubu; bir dihidrofuranil grubu; veya bir okso grubu ve bir C1-Cs alkil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazolil grubu temsil eder, hidrojen atomu, bir siyano grubu, -C(=O)ORX. -C(=O)N(Rx)(Ry), istege bagli olarak Rh- sübstitüe edilmis bir Ci-Csalkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1- 05 alkoksi grubu veya N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymamis heterosiklik grubu temsil eder. hidrojen atomu; bir siyano grubu; bir (C1-Ce alkoksi)karbonil grubu; bir karbamoil grubu; bir di- veya mono-(Ci-Cs alkil) karbamoil grubu; bir hidroksi grubu, bir Ci-Ce alkoksi grubu, bir di- veya mono-(C1-Ce alkil)amino grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Ci-Ce alkil grubu; bir C1-05 alkoksi grubu; veya bir Ci-Ce alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis 1 ila 3 N atomuna sahip bir monosiklik 5- veya 6-üyeli tamamen doymamis heterosiklik grubu temsil eder. m O'i temsil eder, n 0 veya 1'i temsil eder, R4 bir Cz-Cs alkenil grubu veya bir C2- Cs alkinil grubunu temsil eder ve formülde (I), asagidaki yapi: asagidaki yapilardan herhangi biridir: siklopentil grubu; bir siklohekzenil grubu; bir fenil grubu; bir formil grubu ve bir 01- C5 alkil grubundan (bir hidroksi grubu ve bir di- veya mono-(C1-Ca alkil)amino grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis) olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir furanil grubu; bir Ci-Cs alkil grubu ve bir 4- ila “ID-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1H-pirazolil grubu; bir tiyazolil grubu; bir oksazolil grubu; bir izoksazolil grubu; bir 1,3,4-tiyadiazolil grubu; bir 1,2,4-oksadiazolil grubu; bir Ci-Ce alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1,3,4-oksadiazolil grubu; bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir N-oksit grubu, bir C1-Ce alkil grubu (bir hidroksi grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis) ve bir C1-Cs alkoksi grubundan (bir halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis) olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir piridil grubu; bir dihidropiranil grubu; bir dihidrofuranil grubu; veya bir okso grubu ve bir Ci-Cs alkil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 4,5-dihidro-1,3,4-0ksadiazolil grubunu temsil eder.

R2, bir hidrojen atomu; bir siyano grubu; bir (Ci-Csalkoksi)karbonil grubu; bir karbamoil grubu; bir di- veya mono-(Ci-Cealkil)karbamoil grubu; bir hidroksi grubu, bir Ci- Cs alkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Cealkil)amino grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-Ce alkil grubu; bir C1-Ce alkoksi grubu; veya bir C1-Ce alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis 1 ila 3 N atomuna sahip bir monosiklik 5- veya 6-üyeli tamamen doymamis heterosiklik grubu temsil eder, m O'i temsil eder, n O'i veya 1'i temsil eder, R4 bir Cz-Cs alkenil grubu temsil eder ve formülde (I), asagidaki yapi: asagidaki yapilardan herhangi biridir: asagidaki (1) ila (11) ile temsil edilen bilesiklerden herhangi birisidir: il)akrilamid, il)akrilamid, (4) N-(3-(3-(furan-2-iI)-1H-pirrol0[2,3-b]piridin-4-il)siklohekz-S-en-l-il)akrilamid, en-1-il)akrilamid, il)akrilamid, iI)akriIamid, il)akrilamid, 1-il)akrilamid, il)akrilamid ve il)akrilamid. göre bilesik içeren bir JAK3 inhibitörüdüi'. farmasötik bilesimdir. hastaligi tedavi etmeye yönelik bir farmasötik bilesimdir. bunun bir tuzunu içeren romatoid artrit veya multipl sklerozun önlenmesinde ve/veya tedavisinde kullanima yönelik bir ajandir. birine göre bilesik veya bunun bir tuzudur. kullanima yönelik [1] ila [11]'den herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzudur. ilacin üretimine yönelik [1] ila [11]'den herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzunun kullanimidir.

Ayrica açiklanan, JAK3 içeren bir hastaligin önlenmesine ve/veya tedavisine yönelik bir yöntemde kullanima yönelik bulusun bilesikleridir, söz konusu yöntem [1] ila [11]'den herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzunu uygulamayi içerir. Ayrica açiklanan, romatoid artrit veya multipl sklerozun önlenmesine ve/veya tedavisine yönelik bir yöntemde kullanima yönelik bulusun bilesikleridir, söz konusu yöntem [1] ila [11]'den herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzunu uygulamayi içerir.

Mevcut bulus, yukaridaki formülün (I) veya bunun bir tuzunun selektif JAK3 inhibitörü olarak kullanisli yeni bir azaindol türevi saglar.

Mevcut bulusun bilesiginin veya bunun bir tuzunun, çok iyi bir selektif JAK3 inhibitör aktiviteye sahip oldugu ve JAK3 sinyallerine dayali olarak insan PBMC'sinin büyümesini baskiladigi ortaya çikmistir. Ek olarak, mevcut bulusun bilesigi, çok iyi oral sogurulabilirlige sahiptir ve böylece bu, oral uygulama için farmasötik bir ajan olarak kullanislidir. Buna göre, mevcut bulusun bilesigi veya bunun birtuzu, JAK1 ve JAK2'nin (Iipid artisi, anemi, nötropeni, immunosüpresyon, vb.) neden oldugu siddetli yan etkilere sahip olmaksizin, romatoid artrit ve multipl skleroz gibi JAK3'ü içeren bir hastaligi önleyebilir ve/veya tedavi edebilir.

Yukaridaki formülün (I) mevcut bulusun bilesigi, bazik bir yapi olarak 4-pozisyonunda bir sikloalkenil grubuna sahip ve ayrica 3-pozisyonunda bir siklik sübstitüente sahip azaindol içeren bir bilesiktir ve bu, daha önce belirtilen Atiflarin herhangi birinde açiklanmayan yeni bir bilesiktir.

Mevcut açiklamada sübstitüentlere iliskin açiklamada "CX-Oy", alkil kisminda veya alkoksi kisminda karbon atomlarinin numaralarinin X ila Y oldugu bir sübstitüenti gösterir. Örnegin, "C1-Ce alkil grubu”, 1 ila 6 karbon atomuna sahip bir alkil grubunu gösterir ve "(C1-Cs alkoksi)karbonil grubu", 1 ila 6 karbon atomuna sahip bir alkoksi grubunun baglandigi bir karbonil grubunu gösterir. Ek olarak, "X- ila Y-üyeli", bir halka (halka üyelerinin sayisi) olusturan atom numarasinin X ila Y oldugunu gösterir. Örnegin, "4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubu”, 4 ila 10 halka üyesine sahip doymus bir heterosiklik grubu anlamina gelir.

Mevcut açiklamada, "halojen atomu"nun spesifik örnekleri bir florin atomu, bir klorin atomu, bir bromin atomu ve bir iyodin atomunu içerir.

Mevcut açiklamada, "alkil grubu”, bir lineer veya dallanmis doymus hidrokarbon grubudur ve alkil grubunun spesifik örnekleri bir metil grubu, bir etil grubu, bir n-propil grubu, bir izopropil grubu, bir n-bütil grubu, bir izobütil grubu, bir sec-bütil grubu, bir tert-bütil grubu, bir n-pentil grubu ve bir n-hekzil grubu içerir.

Mevcut açiklamada, “alkenil grubu” en az bir karbon-karbon çift bagi içeren bir lineer veya dallanmis doymamis hidrokarbon grubudur ve alkenil grubunun spesifik örnekleri, vinil grubu, bir allil grubu, bir 1-propenil grubu, bir 1-metilvinil grubu, bir 1-bütenil grubu, bir 2-bütenil grubu ve bir 3-bütenil grubu içerir.

Mevcut açiklamada, “alkinil grubu” en az bir karbon-karbon üçlü bag içeren bir lineer veya dallanmis doymamis hidrokarbon grubudur ve alkinil grubunun spesifik örnekleri bir etinil grubu, bir 1-propinil grubu, bir 2-propinil grubu, bir 1-bütinil grubu, bir 2-bütinil grubu ve bir 3-bütinil grubu içerir.

Mevcut açiklamada, “haloalkil grubu”, yukarida açiklanan alkil grubunun bir ila tüm hidrojen atomunun halojen atomu ile sübstitüe edilmis oldugu bir gruptur ve haloalkil grubunun spesifik örnekleri bir monoflorometil grubu, bir diflorometil grubu, bir triflorometil grubu, bir 1-floroetil grubu, bir 2-floroetil grubu, bir 1,1-difloroetil grubu, bir 1,2-difloroetil grubu ve bir 2,2-diflor0etil grubu içerir.

Mevcut açiklamada, "alkoksi grubu", yukarida açiklanan alkil grubunun baglandigi bir oksi grubudur ve alkoksi grubunun spesifik örnekleri, bir metoksi grubu, bir etoksi grubu, bir n-propoksi grubu, bir izopropoksi grubu, bir n-bütoksi grubu, bir izobütoksi grubu ve birtert-bütoksi grubunu içerir.

Mevcut açiklamada, “sikloalkil grubu", bir monosiklik veya polisiklik doymus hidrokarbon grubudur ve sikloalkil grubunun spesifik örnekleri bir siklopropil grubu, siklobütil grubu, siklopentil grubu, siklohekzil grubu, sikloheptil grubu, dekalil grubu ve adamantil grubu içerir.

Mevcut açiklamada, “sikloalkenil grubu" en az bir karbon-karbon çift bagi içeren bir monosiklik veya polisiklik doymamis hidrokarbon grubudur ve sikloalkenil grubunun spesifik örnekleri bir siklobütenil grubu, bir siklopentenil grubu, bir siklohekzenil grubu ve bir sikloheptenil grubu içerir.

Mevcut açiklamada, “di- veya mono-alkilamino grubu”, bir veya iki hidrojen atomunun yukarida açiklanan alkil gruplari ile sübstitüe edilmis oldugu bir amino grubudur ve di- veya mono-alkilamino grubunun spesifik örnekleri bir metilamino grubu, bir dimetilamino grubu, bir etilmetilamino grubu ve bir izopropilamino grubu içerir.

Mevcut açiklamada, “alkilkarbonil grubu”, yukarida açiklanan alkil grubunun baglandigi bir karbonil grubudur ve alkilkarbonil grubunun spesifik örnekleri bir asetil grubu ve bir propiyonil grubu içerir.

Mevcut açiklamada, “alkoksikarbonil grubu”, yukarida açiklanan alkoksi grubunun baglandigi bir karbonil grubudur ve alkoksikarbonil grubunun spesifik örnekleri bir metoksikarbonil grubu ve bir etoksikarbonil grubunu içerir.

Mevcut açiklamada, "di- veya mono-alkilkarbamoil grubu" yukarida açiklanan di- veya mono-alkilamino grubunun baglandigi bir karbonil grubudur ve di- veya mono- alkilkarbamoil grubunun spesifik örnekleri bir metilkarbamoil grubu, bir dimetilkarbamoil grubu, bir etilmetilkarbamoil grubu ve bir izopropilkarbamoil grubu içerir.

Mevcut açiklamada, “alkilkarbonilamino grubu”, bir hidrojen atomunun yukarida açiklanan alkilkarbonil grubu ile sübstitüe edilmis oldugu bir amino grubudur ve alkilkarbonilamino grubunun spesifik örnekleri, bir asetamid grubu ve propionamid grubunu içerir.

Mevcut açiklamada, "alkoksikarbonilamino grubu”, bir hidrojen atomunun yukarida açiklanan alkoksikarbonil grubu ile sübstitüe edilmis oldugu bir amino grubudur ve alkoksikarbonilamino grubunun spesifik örnekleri, bir metoksikarbonilamino grubu ve bir etoksikarbonilamino grubunu içerir.

Mevcut açiklamada, “alkilkarboniloksi grubu”, yukarida açiklanan alkilkarbonil grubunun baglandigi bir oksi grubudur ve alkilkarboniloksi grubunun spesifik örnekleri bir asetoksi grubu ve bir propiyoniloksi grubunu içerir.

Mevcut açiklamada, “alkoksikarboniloksi grubu” yukarida açiklanan alkoksikarbonil grubunun baglandigi bir oksi grubudur ve alkoksikarboniloksi grubunun spesifik örnekleri bir metoksikarboniloksi grubu ve bir etoksikarboniloksi grubunu içerir.

Mevcut açiklamada, “di- veya mono-alkilkarbamoiloksi grubu", yukarida açiklanan di- veya mono-alkilkarbamoil grubu baglandigi bir oksi grubudur ve di- veya mono- alkilkarbamoiloksi grubunun spesifik örnekleri bir metilkarbamoiloksi grubu ve bir dimetilkarbamoiloksi grubunu içerir.

Mevcut açiklamada, “alkiltiyo grubu” bir hidrojen atomunun yukarida açiklanan alkil grubu ile sübstitüe edilmis oldugu bir merkapto grubudur ve alkiltiyo grubunun spesifik örnekleri bir metiltiyo grubu ve bir etiltiyo grubunu içerir.

Mevcut açiklamada, "alkilsülfonil grubu” yukarida açiklanan alkil grubunun baglandigi bir sülfonil grubudur ve alkilsülfonil grubunun spesifik örnekleri bir metilsülfonil grubu ve Mevcut açiklamada, “alkoksisülfonil grubu" yukarida açiklanan alkoksi grubunun baglandigi bir sülfonil grubudur ve alkoksisülfonil grubunun spesifik örnekleri bir metoksisülfonil grubu ve bir etoksisülfonil grubu içerir.

Mevcut açiklamada, “alkilsülfonamid grubu”, bir hidrojen atomunun yukarida açiklanan alkilsülfonil grubu ile sübstitüe edilmis oldugu bir amino grubudur ve alkilsülfonamid grubunun spesifik örnekleri bir metilsülfonamid grubu ve bir etilsülfonamid grubu içerir.

Mevcut açiklamada, “di- veya mono-alkilsülfamoil grubu”, yukarida açiklanan di- veya mono-alkilamino grubunun baglandigi bir sülfonil grubudur ve di- veya mono- alkilsülfamoil grubunun spesifik örnekleri bir N-metilsülfamoil grubu ve bir N,N- Mevcut açiklamada, "di- veya mono-alkilsülfamoilamino grubu”, bir hidrojen atomunun yukarida açiklanan di- veya mono-alkilsülfamoil grubu ile sübstitüe edilmis oldugu bir amino grubudur ve di- veya mono-alkilsülfamoilamino grubunun spesifik örnekleri, bir N-metilsülfamoilamino grubu ve bir N,N-dimetilsülfamoilamino grubu içerir.

Mevcut açiklamada, “aromatik hidrokarbon grubu", bir monosiklik veya polisiklik aromatik hidrokarbon grubudur ve bu, sadece bazi halkalarin aromatikligi ortaya koydugu bir grup olabilir. Spesifik örnekler, bir fenil grubu, bir naftil grubu ve bir Mevcut açiklamada, “doymus heterosiklik grubu", N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen bir heteroatoma sahip bir monosiklik veya polisiklik doymus heterosiklik grubudur ve doymus heterosiklik grubunun spesifik örnekleri bir pirrolidinil grubu, bir piperidinil grubu, bir piperazinil grubu, bir hekzametilenimino grubu, bir morfolino grubu, bir tiyomorfolino grubu, bir homopiperazinil grubu, bir oksetanil grubu, bir tetrahidrofuranil grubu ve bir tetrahidropiranil grubunu içerir.

Mevcut açiklamada, "doymamis heterosiklik grubu”, bir monosiklik veya polisiklik, N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen bir heteroatoma sahip tamamen doymamis heterosiklik grubu (buradan sonra ayrica "tamamen doymamis heterosiklik grubu” olarak refere edilecektir) veya kismen doymamis heterosiklik grubudur (buradan sonra ayrica "kismen doymamis heterosiklik grubu" olarak refere edilecektir). Tamamen doymamis heterosiklik grubun spesifik örnekleri bir Imidazolil grubu, bir tiyenil grubu, bir furanil grubu, bir pirrolil grubu, bir oksazolil grubu, bir izoksazolil grubu, bir tiyazolil grubu, bir izotiyazolil grubu, bir tiyadiazolil grubu, bir oksadiazolil grubu, bir pirazolil grubu, bir triazolil grubu, bir tetrazolil grubu, bir piridil grubu, bir pirazil grubu, bir pirimidinil grubu, bir piridazinil grubu, bir indolil grubu, bir izoindolil grubu, bir indazolil grubu, bir triazolopiridil grubu, bir benzimidazolil grubu, bir benzoksazolil grubu, bir benzotiyazolil grubu, bir benzotiyenil grubu, bir benzofuranil grubu. bir purinil grubu, bir kuinolil grubu, bir izokuinolil grubu, bir kuinazolinil grubu ve bir kuinoksalil grubu içerir.

Kismen doymamis heterosiklik grubun spesifik örnekleri bir dihidropiranil grubu, bir dihidrofuranil grubu, bir dihidrooksadiazolil grubu, bir metilendioksifenil grubu, bir etilendioksifenil grubu ve bir dihidrobenzofuranil grubu içerir.

Mevcut açiklamada, Re bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu, bir N-oksit grubu, -C(=O)Rx, -C(=O)ORX, -C(=O)N(Rx)(Ry), - S(=O)2Rx, -S(=O)2ORX, -S(=O)2N(Rx)(Ry), istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Ce alkenil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Cs alkinil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkoksi grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir C3- Cm sikloalkil grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir Ce-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder.

Ra ile temsil edilen grup, Rh veya R; ile sübstitüe edildiginde sübstitüentler Rh ve RC, birbirlerine özdes veya birbirlerinden farkli olabilir ve sübstitüentlerin sayisi kismen sinirli degildir. Rb veya RC sayisi, tercihen 1 ila 5, daha tercihen 1 ila 3 ve özellikle tercihen 1 veya 2'dir.

Mevcut açiklamada, Rh bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir C1-Csalkoksi grubu, bir di- veya mono-(C1- Cs alkil)amin0 grubu veya bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder.

Mevcut açiklamada, RC bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu, bir imino grubu, bir N-oksit grubu, bir C1- 03 alkil grubu, bir Cz-Cealkenil grubu, bir Cz-Cß alkinil grubu, bir Ci-Ca alkoksi grubu veya bir di- veya mono-(Ci-Cs alkil)amino grubu temsil eder.

Mevcut açiklamada ayni veya farkli olan RX, Ry ve Rz'nin her biri, bir hidrojen atomu, bir C1-Cs alkil grubu, bir Ci-Cehaloalkil grubu, bir Cz-Cs alkenil grubu, bir Cz-Cs alkinil grubu, bir Cg-C1osikloalkil grubu, bir 06-014 aromatik hidrokarbon grubu veya bir 4- ila -üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder.

Formülün (l) mevcut bulusun bilesiginde R1 istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C4- 010 sikloalkil grubu, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C4-C10 sikloalkenil grubu, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C4-C1o sikloalkinil grubu, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir CB'C14 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 4- ila iO-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil R1 ile temsil edilen C4-C1o sikloalkil grubu, C4-C1osikloalkenil grubu. C4-C1o sikloalkinil grubu, Cs-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubun istege bagli olarak sübstitüe edildigi bir grup tercihen Ra'dir ve Ra örnekleri, bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu, bir N-oksit grubu, 'C(:O)Rx, -C(=O)ORX, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRX, - S(=O)2Rx, -S(=O)2ORX, -S(=O)2N(Rx)(Ry), istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Ce alkenil grubu, istege bagli olarak Rio-sübstitüe edilmis bir Cz-Cs alkinil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Ce alkoksi grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir Ca- C1o sikloalkil grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir Ce-Ci4 aromatik hidrokarbon grubu ve istege bagli olarak RC-sübstitüe edilmis bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu içerir.

R1 ile temsil edilen “istege bagli olarak sübstitüe edilmis C4-C1o sikloalkil grubu”nda, 07 sikloalkil grubu, hatta daha tercihen bir siklopentil grubu veya bir siklohekzil grubu ve özellikle tercihen bir siklohekzil grubudur.

R1 ile temsil edilen “istege bagli olarak sübstitüe edilmis C4-C1o sikloalkil grubu"nda sübstitüent tercihen Re, daha tercihen bir halojen atomu veya istege bagli olarak Rb- sübstitüe edilmis bir C1-Ce alkil grubu ve özellikle tercihen bir halojen atomu veya bir 01-08 alkil grubudur. Sübstitüentlerin sayisi, özellikle sinirli degildir ve bu tercihen O, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemistir.

R1 ile temsil edilen “istege bagli olarak sübstitüe edilmis C4-C10 sikloalkenil grubu"nda 07 sikloalkenil grubu, hatta daha tercihen bir siklopentenil grubu veya bir siklohekzenil grubu ve özellikle tercihen bir siklohekzenil grubudur.

R1 ile temsil edilen “istege bagli olarak sübstitüe edilmis C4-C10 sikloalkenil grubu”nda sübstitüent tercihen Ra, daha tercihen bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir okso grubu veya istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkil grubu, daha tercihen bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir okso grubu veya bir C1-Cs alkil grubu ve özellikle tercihen bir hidroksi grubu veya bir okso grubudur. Sübstitüentlerin sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen 0, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemis veya 1'dir.

R1 ile temsil edilen “istege bagli olarak sübstitüe edilmis Cs-C14 aromatik hidrokarbon grubu”nda “Cs-014 aromatik hidrokarbon grubu” tercihen bir C6-C1o aromatik hidrokarbon grubu, daha tercihen bir fenil grubu veya bir naftil grubu ve özellikle tercihen bir fenil grubudur.

R1 ile temsil edilen “istege bagli olarak sübstitüe edilmis Css-014 aromatik hidrokarbon grubu”nda sübstitüent, tercihen Ra, daha tercihen bir halojen atomu veya istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-C6 alkil grubu ve özellikle tercihen bir halojen atomu veya bir C1-Ce alkil grubudur. Sübstitüentlerin sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen 0, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemistir.

R1 ile temsil edilen “istege bagli olarak sübstitüe edilmis 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubu”nda, ”4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubu” tercihen N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatomuna sahip bir monosiklik veya polisiklik 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubu, daha tercihen N, S ve Osdan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatomuna sahip bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymus heterosiklik grubu ve hatta daha tercihen bir pirrolidinil grubu, bir piperidinil grubu, bir piperazinil grubu, bir hekzametilenimino grubu, bir morfolino grubu, bir tiyomorfolino grubu, bir homopiperazinil grubu, bir oksetanil grubu, bir tetrahidrofuranil grubu veya bir tetrahidropiranil grubudur.

R1 ile temsil edilen ”istege bagli olarak sübstitüe edilmis 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubu”nda sübstitüent, tercihen R3, daha tercihen bir halojen atomu veya istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Ci-Cealkil grubu ve özellikle tercihen bir halojen atomu veya bir C1-Ce alkil grubudur. Sübstitüentlerin sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen O, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemistir.

R1 ile temsil edilen “istege bagli olarak sübstitüe edilmis 4- ila 10-üyeli doymamis heterosiklik grubu”nda “4- ila 10-üyeli doymamis heterosiklik grubu", tercihen N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip bir monosiklik veya polisiklik 4- ila 10-üyeli doymamis heterosiklik grubu, daha tercihen N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymamis heterosiklik grubu, hatta daha tercihen bir imidazolil grubu, bir tiyenil grubu, bir furanil grubu, bir pirrolil grubu, bir oksazolil grubu, bir izoksazolil grubu, bir tiyazolil grubu, bir izotiyazolil grubu, bir tiyadiazolil grubu, bir oksadiazolil grubu, bir pirazolil grubu, bir triazolil grubu, bir piridil grubu, bir pirazil grubu, bir pirimidinil grubu, bir piridazinil grubu, bir dihidropiranil grubu, bir dihidrofuranil grubu veya bir dihidrooksadiazolil grubu, ayrica tercihen bir furanil grubu, bir 1H-pirazolil grubu, bir 4H-pirazolil grubu, bir tiyazolil grubu, bir oksazolil grubu, bir izoksazolil grubu, bir 1,2,3-tiyadiazolil grubu, bir 1,2,4- oksadiazolil grubu, bir 1,3,4-0ksadiazolil grubu, bir piridil grubu, bir 3,4-dihidro-2H- piranil grubu, bir 3,6-dihidr0-2H-piranil grubu, bir 2,3-dihidrofuranil grubu, bir 2,5- dihidrofuranil grubu, bir 2,5-dihidro-1,SA-oksadiazolil grubu veya bir 4,5-dihidro-1,3,4- oksadiazolil grubu, ayrica tercihen bir furanil grubu, bir 1H-pirazolil grubu, bir tiyazolil grubu, bir oksazolil grubu, bir izoksazolil grubu, bir 1,3,4-tiyadiazolil grubu, bir 1,2,4- oksadiazolil grubu, bir 1,3,4-oksadiazolil grubu, bir piridil grubu, bir 3,6-dihidro-2H- piranil grubu, bir 2,5-dihidr0furanil grubu veya bir 4,5-dihidr0-1,SA-oksadiazolil grubu, ayrica tercihen bir furanil grubu, bir 1H-pirazolil grubu, bir tiyazolil grubu, bir oksazolil grubu, bir 1,3,4-tiyadiazolil grubu, bir 1,3,4-0ksadiazolil grubu, bir piridil grubu, bir 3,6- oksadiazolil grubu ve özellikle tercihen bir furanil grubu, bir 1H-pirazolil grubu. bir oksazolil grubu, bir 1,3,4-tiyadiazolil grubu, bir 1,3,4-0ksadiazolil grubu, bir piridil grubu, bir 2,5-dihidrofuranil grubu veya bir 4,5-dihidro-1,3,4-0ksadiazolil grubudur.

R1 ile temsil edilen “istege bagli olarak sübstitüe edilmis 4- ila 10-üyeli doymamis heterosiklik grubu”nda sübstitüent, tercihen R3, daha tercihen bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir okso grubu, bir N-oksit grubu, 'C(=O)Rx, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Ci'Cs alkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkoksi grubu veya istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 4- ila -üyeli doymus heterosiklik grubu, hatta daha tercihen bir halojen atomu; bir amino grubu; bir okso grubu; bir N-oksit grubu; bir formil grubu; bir hidroksi grubu ve bir di- veya mono-(C1-Cs alkil)amino grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 01-06 alkil grubu; bir halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkoksi grubu; veya bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubu ve özellikle tercihen bir halojen atomu; bir okso grubu; bir hidroksi grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Ci-Cs alkil grubu; veya bir 01- 05 alkoksi grubudur. Sübstitüentlerin sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen 0, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemis veya 1 veya 2'dir.

Mevcut bulusta R1 tercihen istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C4-Cio sikloalkenil grubu, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 05-014 aromatik hidrokarbon grubu veya N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir monosiklik veya polisiklik 4- ila 10-üyeli doymamis heterosiklik daha tercihen, istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir 04-010 sikloalkenil grubu, istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir Ce-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip istege bagli olarak Ra- sübstitüe edilmis bir monosiklik veya polisiklik 4- ila 10-üyeli doymamis heterosiklik hatta daha tercihen, istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir Cs-C7 sikloalkenil grubu, istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir C6-C10 aromatik hidrokarbon grubu veya N, S ve Oldan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymamis heterosiklik grubudur. ayrica tercihen, bir siklopentenil grubu, bir siklohekzenil grubu, bir fenil grubu, birfuranil grubu, bir 1H-pirazolil grubu, birtiyazolil grubu, bir oksazolil grubu, bir izoksazolil grubu, bir 1,3,4-tiyadiazolil grubu, bir 1,2,4-oksadiazolil grubu, bir 1,3,4-oksadiazolil grubu, bir piridil grubu, bir dihidropiranil grubu, bir dihidrofuranil grubu veya bir 4,5-dihidr0-1,3,4- oksadiazolil grubu (burada sikloalkenil grubu, aromatik hidrokarbon grubu ve doymamis heterosiklik grubu Ra ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir). ayrica tercihen, bir siklopentenil grubu, bir siklohekzenil grubu, bir fenil grubu, birfuranil grubu, bir 1H-pirazolil grubu, birtiyazolil grubu, bir oksazolil grubu, bir izoksazolil grubu, piridil grubu, bir dihidropiranil grubu, bir dihidrofuranil grubu veya bir 4,5-dihidro-1,3,4- oksadiazolil grubu (burada sikloalkenil grubu, aromatik hidrokarbon grubu ve doymamis heterosiklik grubu bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir okso grubu, bir N-oksit grubu, bir formil grubu, bir C1-Cs alkil grubu (bir hidroksi grubu ve bir di- veya mono-(Ci-Csalkil)amino grubundan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan), bir C1-Cs alkoksi grubu (bir halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan) ve 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir), ayrica tercihen, bir siklopentenil grubu; bir siklohekzenil grubu; bir fenil grubu; ve bir formil grubu ve bir C1-Cs alkil grubundan (bir hidroksi grubu ve bir di- veya mono-(Ci- Cs alkil)amino grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan) olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir furanil grubu; bir C1-Csalkil grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1H-pirazolil grubu; bir tiyazolil grubu; bir oksazolil grubu; bir izoksazolil grubu; bir 1,3,4-tiyadiazolil grubu; bir 1,2,4-oksadiazolil grubu; bir Ci-Ce alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1,3,4-oksadiazolil grubu; bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir N-oksit grubu, bir C1- Cs alkil grubu (bir hidroksi grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan) ve bir C1- Csalkoksi grubundan (bir halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan) olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir piridil grubu; bir dihidropiranil grubu; bir dihidrofuranil grubu; ve bir okso grubu ve bir Ci-Ce alkil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 4,5-dihidr0-1,3,4-0ksadiazolil grubu ve özellikle tercihen, bir fenil grubu; bir Ci-Ce alkil grubu (bir hidroksi grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan) ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir furanil grubu; bir 1H-pirazolil grubu; bir oksazolil grubu; bir 1,3,4-tiyadiazolil grubu; bir 1,3,4- oksadiazolil grubu; bir halojen atomu ve bir Ci-Ce, alkoksi grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir piridil grubu; bir dihidrofuranil grubu; ve bir okso grubu ve bir C1-Ce alkil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 4,5-dihidro-1 ,3,4-0ksadiazolil grubu.

Formülün (I) mevcut bulusun bilesiginde R2, bir hidrojen atomu, bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, -C(=O)Rx, -C(=O)0Rx, OC(=O)N(RX)(Ry), -SRX, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORX, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Ce alkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C2-Ci0` alkenil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Cs alkinil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Ci-Csalkoksi grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir C3-C10 sikloalkil grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 05- 014 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 4- ila -üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder.

R2 ile temsil edilen “-C(=O) x", tercihen bir formil grubu veya bir (Ci-Ce alkil)karbonil grubu, daha tercihen bir formil grubu, bir asetil grubu veya bir propiyonil grubu ve özellikle tercihen birformil grubudur.

R2 ile temsil edilen ”-C(=O)ORX" tercihen bir karboksi grubu veya bir (C1- Csalkoksi)karbonil grubu, daha tercihen bir metoksikarbonil grubu veya bir etoksikarbonil grubu ve özellikle tercihen bir metoksikarbonil grubudur.

R2 ile temsil edilen “-C(=O)N(Rx)(Ry)“ tercihen bir karbamoil grubu (-C(=O)NH2) veya bir di- veya mono-(Ci-Cs alkil)karbamoil grubu ve özellikle tercihen bir karbamoil grubu, bir metilkarbamoil grubu veya bir dimetilkarbamoil grubudur.

R2 ile temsil edilen “-N(Rx)(Ry)" tercihen bir amino grubu veya bir di- veya mono-(Ci- Cs alkil)amino grubu, daha tercihen bir amino grubu, bir metilamino grubu veya bir dimetilamino grubu ve özellikle tercihen bir amino grubudur.

R2 ile temsil edilen “-NRXC(=O)Ry" tercihen bir formamid grubu veya bir (C1- C5 alkil)karb0nilamin0 grubu, daha tercihen bir formamid grubu, bir asetamid grubu veya bir propionamid grubu ve özellikle tercihen bir formamid grubudur.

R2 ile temsil edilen “-NRXS(=O)2Ry" tercihen bir hidrosülfonilamino grubu (-NH-S(=O)2H) veya bir (C1-Ce alkil)sülf0namid grubu, daha tercihen bir hidrosülfonilamino grubu, bir metilsülfonamid grubu veya bir etilsülfonamid grubu ve özellikle tercihen bir hidrosülfonilamino grubudur.

R2 ile temsil edilen “-NRXC(=O)ORy" tercihen bir karboksiamino grubu (-NH-C(=O)OH) veya bir (C1-Ce alkoksi)karbonilamin0 grubu, daha tercihen bir karboksiamino grubu, bir metoksikarbonilamino grubu veya bir etilkarbonilamino grubu ve özellikle tercihen bir karboksiamino grubudur.

R2 ile temsil edilen “-NRXC(=O)N(Ry)(RZ)" tercihen bir ürediyo grubu (-NH-C(=O)NH2) veya bir di- veya mono-(C1-Cs alkil)ürediy0 grubu, daha tercihen bir ürediyo grubu, bir 3-metilürediy0 grubu veya bir 3,3-dimetilürediy0 grubu ve özellikle tercihen bir ürediyo R2 ile temsil edilen “-NRXS(=O)2N(Ry)(R2)" tercihen bir sülfamoilamino grubu (-NH- S(=O)2NH2) veya bir di- veya mono-(C1-Csalkil)sülfamoilamino grubu, daha tercihen bir sülfamoilamino grubu, bir N-metilsülfamoilamino grubu veya bir N,N- dimetilsülfamoilamino grubu ve özellikle tercihen bir sülfamoilamino grubudur.

R2 ile temsil edilen “-OC(=O)Rx" tercihen bir formiloksi grubu veya bir (C1- C5 alkil)karbonil0ksi grubu, daha tercihen bir formiloksi grubu, bir asetoksi grubu veya bir propiyoniloksi grubu ve özellikle tercihen bir formiloksi grubudur.

R2 ile temsil edilen “-OC(=O)ORX" tercihen bir karboksioksi grubu veya bir (C1- Csalkoksi)karboniloksi grubu, daha tercihen bir karboksioksi grubu, bir metoksikarboniloksi grubu veya bir etoksikarboniloksi grubu ve özellikle tercihen bir karboksioksi grubudur.

R2 ile temsil edilen "-OC(=O)N(RX)(Ry)“ tercihen bir karbamoiloksi grubu (-OC(=O)NH2) veya bir di- veya mono-(C1-Csalkil)karbam0iloksi grubu, daha tercihen bir karbamoiloksi grubu, bir metilkarbamoiloksi grubu veya bir dimetilkarbamoiloksi grubu ve özellikle tercihen bir karbamoiloksi grubudur.

R2 ile temsil edilen ”-SRX" tercihen bir merkapto grubu veya bir (C1-Ce alkil)tiy0 grubu, daha tercihen bir merkapto grubu, bir metiltiyo grubu veya bir etiltiyo grubu ve özellikle tercihen bir merkapto grubudur.

R2 ile temsil edilen ”-S(=O)2Rx" tercihen bir (C1-Cealkil)sülfonil grubu, daha tercihen bir metilsülfonil grubu veya bir etilsülfonil grubu ve özellikle tercihen bir metilsülfonil R2 ile temsil edilen “-S(=O)20Rx" tercihen bir sülfo grubu (-S(=O)2OH) veya bir (01- Cs alkoksi) sülfonil grubu, daha tercihen bir sülfo grubu, bir metoksisülfonil grubu veya bir etoksisülfonil grubu ve özellikle tercihen bir sülfo grubudur.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis C1-Cs alkil grubu”nda “C1- Cs alkil grubu”, tercihen bir Ci-C4 alkil grubu, daha tercihen bir metil grubu veya bir etil grubu ve özellikle tercihen bir metil grubudur.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rio-sübstitüe edilmis Ci-Cs alkil grubu”nda Rb tercihen bir hidroksi grubu, bir C1-Ce alkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Ce alkil)amino grubu veya bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubu, daha tercihen bir hidroksi grubu, bir Ci-Ce alkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Cs alkil)amin0 grubu veya N ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip bir monosiklik 5- veya ö-üyeli doymus heterosiklik grubu ve özellikle tercihen bir hidroksi grubu, bir Ci-Cs alkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Cealkil)amino grubu veya bir morfolino grubudur. Rh sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen 0, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen 1'dir.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis C2-Ce alkenil grubu"nda R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis Cz-Ce alkenil grubu”nda Rb tercihen bir halojen atomudur. Rb sayisi Özellikle sinirli degildir ve bu tercihen O, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemistir.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis C2-Cs alkinil grubu”nda “C2- C5 alkinil grubu”, tercihen bir C2-C4 alkinil grubu ve özellikle tercihen bir etinil grubudur.

R2 ile temsil edilen ”istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis C2-C6 alkinil grubu”nda Rb tercihen bir halojen atomudur. Rb sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen O, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemistir.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis Ci-Cs alkoksi grubu”nda veya bir etoksi grubu ve özellikle tercihen bir metoksi grubudur.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis C1-Cs alkoksi grubu"nda Rh tercihen bir halojen atomudur. Rb sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen O, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemistir.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis 03-010 sikloalkil grubu"nda C7 sikloalkil grubu, hatta daha tercihen bir siklopentil grubu veya bir siklohekzil grubu ve özellikle tercihen bir siklohekzil grubudur.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis Ca-Cm sikloalkil grubu"nda RC tercihen bir halojen atomudur. RC sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen O, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemistir.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis 06-014 aromatik hidrokarbon grubu”nda “Ce-CM aromatik hidrokarbon grubu”, tercihen bir C45- C10 aromatik hidrokarbon grubu, daha tercihen bir fenil grubu veya bir naftil grubu ve özellikle tercihen bir fenil grubudur.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis 05-014 aromatik hidrokarbon grubu”nda RC tercihen bir halojen atomudur. Rc sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen O, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemistir.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubu”nda “4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubu", tercihen N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip bir monosiklik veya polisiklik 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubu, daha tercihen N ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymus heterosiklik grubu, hatta daha tercihen bir pirrolidinil grubu, bir piperidinil grubu. bir piperazinil grubu, bir hekzametilenimino grubu, bir morfolino grubu. bir homopiperazinil grubu, bir oksetanil grubu, bir tetrahidrofuranil grubu veya bir tetrahidropiranil grubu ve özellikle tercihen bir morfolino grubudur.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubu”nda RC tercihen bir halojen atomudur. RC sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen 0, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemistir.

R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis 4- ila 10-üyeli doymamis heterosiklik grubu”nda “4- ila 10-üyeli doymamis heterosiklik grubu“, tercihen N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip bir monosiklik veya polisiklik 4- ila 10-üyeli doymamis heterosiklik grubu, daha tercihen N, 8 ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymamis heterosiklik grubu, hatta daha tercihen 1 ila 3 N atomuna sahip bir monosiklik 5- veya 6-üyeli tamamen doymamis heterosiklik grubu, ayrica tercihen bir imidazolil grubu, bir pirazolil grubu, bir triazolil grubu, bir piridil grubu, bir pirazil grubu, bir pirimidinil grubu veya bir piridazinil grubu, ayrica tercihen bir pirazolil grubu ve özellikle tercihen bir 1H-pirazolil R2 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis 4- ila 10-üyeli doymamis heterosiklik grubu"nda Rc tercihen bir halojen atomu veya bir C1-Cs alkil grubu ve özellikle tercihen bir Ci-Ce alkil grubudur. Rc sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen 0, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemis veya 1*dir.

Mevcut bulusta R2 tercihen bir hidrojen atomu, bir siyano grubu, -C(=O)ORx, - C(=O)N(Rx)(Ry), istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Ci-Ce alkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkoksi grubu veya N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymamis heterosiklik grubu, daha tercihen, bir hidrojen atomu; bir siyano grubu; bir (C1-Cealkoksi)karbonil grubu; bir karbamoil grubu; bir di- veya mono-(C1-Cealkil)karbam0il grubu; bir hidroksi grubu, bir Cq-Csalkoksi grubu, bir di- veya mono-(C1-Cs alkil)amino grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan bir gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Ci-Ce alkil grubu; bir C1-Ce alkoksi grubu; veya bir C1- 05 alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis 1 ila 3 N atomuna sahip bir monosiklik 5- veya B-üyeli tamamen doymamis heterosiklik grubu hatta daha tercihen, bir hidrojen atomu; bir siyano grubu; bir Ci-Ca alkoksi grubu; veya bir Cj-Cs alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir pirazolil grubu ve özellikle tercihen, bir hidrojen atomudur.

Formülün (l) mevcut bulusun bilesiginde, R3 bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir Ci-Ce alkil grubu, bir Cz-Ca alkenil grubu, bir Cz-Csalkinil grubu veya bir C1-Ce alkoksi grubunu temsil eder.

Mevcut bulusta R3 tercihen bir halojen atomu veya bir C1'Cs alkil grubu ve özellikle Mevcut bulusta R3 sayisi burada m, tercihen 0 ila 2, daha tercihen 0 veya 1 ve özellikle tercihen O, yani, sübstitüe edilmemistir.

Formülün (I) mevcut bulusun bilesiginde R4 istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Cs alkenil grubu veya istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C2-C6 alkinil grubu temsil eder.

R4 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis Cz-Ce alkenil grubu"nda allil grubu, bir 1-propenil grubu, bir 1-metilvinil grubu, bir 1-bütenil grubu, bir 2-bütenil grubu veya bir 3-bütenil grubu, hatta daha tercihen bir vinil grubu veya bir 1-pr0penil grubu ve özellikle tercihen bir vinil grubudur.

R4 ile temsil edilen “istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis Cz-Ce alkenil grubu”nda Rb tercihen bir halojen atomu, bir amino grubu, bir C1-Csalkoksi grubu veya bir di- veya mono-(Cq-Cs alkil)amin0 grubu, daha tercihen bir halojen atomu veya bir C1-Ce alkoksi grubu ve özellikle tercihen bir halojen atomudur. Rb sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen 0, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemistir.

R4 ile temsil edilen ”istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis C2-Ce alkinil grubu" tercihen bir C2-C4 alkinil grubu, daha tercihen bir etinil grubu, bir 1-pr0pinil grubu veya bir 1- bütinil grubu, hatta daha tercihen bir etinil grubu veya bir 1-pr0pinil grubu ve özellikle tercihen bir etinil grubudur.

R4 ile temsil edilen ”istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis Cz-Ce alkinil grubu“nda Rb tercihen bir halojen atomu, bir amino grubu, bir Ci-Csalkoksi grubu veya bir di- veya mono-(Ci-Cs alkil)amino grubu, daha tercihen bir halojen atomu veya bir C1-Ce alkoksi grubu ve özellikle tercihen bir halojen atomudur. Rb sayisi özellikle sinirli degildir ve bu tercihen 0, yani, sübstitüe edilmemis veya 1 ila 3 ve özellikle tercihen sübstitüe edilmemistir.

Mevcut bulusta R4 tercihen bir C2-C5 alkenil grubu veya bir Cz-Cs alkinil grubu, daha tercihen bir C2-C4 alkenil grubu veya bir C2-C4 alkinil grubu, hatta daha tercihen bir vinil grubu, bir 1-pr0penil grubu, bir etinil grubu veya bir 1-propinil grubu, ayrica tercihen bir vinil grubu veya bir etinil grubu ve özellikle tercihen bir vinil grubudur.

Mevcut bulusta n tercihen 0 veya 1 ve özellikle tercihen 1'dir.

Formülün (I) mevcut bulusun bilesiginde, asagidaki yapi tercihen asagidaki yapilardir (1) ila (7). (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) Bu yapilar arasinda, yapilar (1 ), (3), (5) ve (6) daha tercih edilir, yapilar (1) ve (3) hatta daha tercih edilir ve yapi (3) özellikle tercih edilir.

Mevcut bulusun tercih edilen bir bilesigi, R1'in istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir 04-010 Sikloalkenil grubu, istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir Cs-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir monosiklik veya polisiklik 4- ila 10- üyeli doymamis heterosiklik grubu temsil ettigi bir bilesiktir, R2, bir hidrojen atomu, bir siyano grubu, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Ci-Ce alkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Ci-Ce alkoksi grubu veya N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymamis heterosiklik grubu temsil eder, m 0`i temsil eder, n O'i veya ili temsil eder, R4 bir Cz-Ce alkenil grubu veya bir C2- 05 alkinil grubu temsil eder, Ra, bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu, bir N-oksit grubu, -C(=O)Rx, -C(=O)ORX, 'C(:O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRX, - S(:O)2Rx, -S(=O)2ORX, -S(=O)2N(Rx)(Ry), istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkil grubu. istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Cs alkenil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C2-C5 alkinil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkoksi grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir C3- C1osikloalkil grubu, istege bagli olarak RC-sübstitüe edilmis bir C6-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak RC-sübstitüe edilmis bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder, Rb bir halojen atomu, bir amino grubu. bir hidroksi grubu. bir siyano grubu. bir nitro grubu, bir Ci-Ce alkoksi grubu, bir di- veya mono-(C1-Csalkil)amino grubu veya bir 4- ila -üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder, RE bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu, bir imino grubu, bir N-oksit grubu, bir Ci-Cs alkil grubu, bir C2- Cs alkenil grubu, bir Cz-Ce alkinil grubu, bir C1-Cs alkoksi grubu veya bir di- veya mono- (Ci-Ce alkil)amino grubu temsil eder ve Ayni veya farkli RX, Ry ve Rz'den her biri bir hidrojen atomu, bir C1-Cs alkil grubu, bir C1- Cs haloalkil grubu, bir Cz-Cealkenil grubu, bir Cz-Cs alkinil grubu, bir C3-C10 sikloalkil grubu, bir Ce-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder.

Mevcut bulusun bilesigi daha tercihen R1'in istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir C5-C7sikloalkenil grubu, istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir Cs-Cm aromatik hidrokarbon grubu veya N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymamis heterosiklik grubu temsil ettigi bir bilesigi temsil eder.

R2 bir hidrojen atomu; bir siyano grubu; bir (Ci-Csalkoksi)karb0nil grubu; bir karbamoil grubu; bir di- veya mono-(C1-Csalkil)karbam0il grubu; bir hidroksi grubu, bir C1- Csalkoksi grubu, bir di- veya mono-(Cq-Ce, alkil)amino grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Ci-Cs alkil grubu; bir Ci-Cs alkoksi grubu; veya Ci-Cs alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis 1 ila 3 N atomuna sahip bir monosiklik 5- veya 6- üyeli tamamen doymamis heterosiklik grubu temsil eder, m O'i temsil eder, n O'i veya 1'i temsil eder, R4 bir Cz-Ce alkenil grubu temsil eder ve formülde (l), asagidaki yapi: Re] bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu, bir N-oksit grubu, 'C(=O)Rx, 'C(=O)0Rx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, - S(=O)2Rx, -S(=O)2ORX, -S(=O)2N(Rx)(Ry), istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Ci-Csalkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C2'Cs alkenil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Cs alkinil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkoksi grubu, istege bagli olarak RC-sübstitüe edilmis bir C3- C10 sikloalkil grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 05-014 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder, Rb bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir Ci-Ce alkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Ce alkil)amin0 grubu veya bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder, RC bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu, bir imino grubu, bir N-oksit grubu, bir C1-C6 alkil grubu, bir C2- Cs alkenil grubu, bir Cz-Csalkinil grubu, bir C1-Ce alkoksi grubu veya bir di- veya mono- (Cq-Csalkil)amino grubu temsil eder ve Ayni veya farkli RX, Ry ve Rz'den her biri bir hidrojen atomu, bir Ci-Cs alkil grubu, bir Ci- Cs haloalkil grubu, bir Cz-Ce alkenil grubu, bir Cz-Ca alkinil grubu, bir C3-C10 sikloalkil grubu, bir C5-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder.

Mevcut bulusun bilesigi, hatta daha tercihen Ri'in istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir Siklopentenil grubu, siklohekzenil grubu, fenil grubu, furanil grubu, 1H- pirazolil grubu, tiyazolil grubu, oksazolil grubu, izoksazolil grubu, 1.3.4-tiyadiazolil grubu, 1,2,4-0ksadiazolil grubu, 1,3,4-0ksadiazolil grubu, piridil grubu, dihidropiranil grubu, dihidrofuranil grubu veya 4,5-dihidro-1,3,4-0ksadiazolil grubu temsil ettigi bir bilesiktir, R2 bir hidrojen atomu; bir siyano grubu; bir (C1-Cßalkoksi)karb0nil grubu; bir karbamoil grubu; bir di- veya mono-(Ci-Caalkil)karbamoil grubu; bir hidroksi grubu, bir 01- Csalkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Cs alkil)amino grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkil grubu; bir Ci-Cs alkoksi grubu; veya 01-06 alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis 1 ila 3 N atomuna sahip bir monosiklik 5- veya 6- üyeli tamamen doymamis heterosiklik grubu temsil eder, m Oli temsil eder, n Ol veya 1'i temsil eder, R4 bir Cz-Cs alkenil grubu temsil eder ve formülde (I), asagidaki yapi: asagidaki yapilardan herhangi biridir: R4 «R4 4 0/7, \ `o Ra bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu, bir N-oksit grubu, -C(=O)Rx, -C(=O)0Rx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, - NRXC(=O)ORy, -NRXC(=O)N(RY)(RZ), -NRXS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, :NRX, =N-ORx, S(=O)2Rx, -S(=O)2ORX, -S(=O)2N(Rx)(Ry), istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Csalkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Cs alkenil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Cs alkinil grubu. istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Ci-Cs alkoksi grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir C3- 010 sikloalkil grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 05-014 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder, Rb bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir Ci-Ce, alkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Ce alkil)amin0 grubu veya bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder, RC bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu, bir imino grubu, bir N-oksit grubu, bir Ci-Cs alkil grubu, bir C2- C5 alkenil grubu, bir Cz-Csalkinil grubu, bir C1-Ce alkoksi grubu veya bir di- veya mono- (Cq-Cealkil)amino grubu temsil eder ve Ayni veya farkli RX, Ry ve Rz'den her biri bir hidrojen atomu, bir C1-Cs alkil grubu, bir C1- Cs haloalkil grubu, bir Cz-Ce alkenil grubu, bir Cz-Ce alkinil grubu, bir Cs-Cm sikloalkil grubu, bir 05-014 aromatik hidrokarbon grubu veya bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder.

Mevcut bulusun bilesigi ayrica tercihen Rq'in bir siklopentenil grubu, bir siklohekzenil grubu, bir fenil grubu, bir furanil grubu, bir 1H-pirazolil grubu, bir tiyazolil grubu, bir oksazolil grubu, bir izoksazolil grubu, bir 1,3,4-tiyadiazolil grubu, bir 1,2,4-oksadiazolil grubu, bir 1,3,4-0ksadiazolil grubu, bir piridil grubu, bir dihidropiranil grubu, bir dihidrofuranil grubu veya bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir okso grubu, bir N-oksit grubu, bir formil grubu, bir C1-C5 alkil grubu (bir hidroksi grubu ve bir di- veya mono-(Ci-Csalkil)amino grubundan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan), bir Ci-Cs alkoksi grubu (bir halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan) ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 4,5-dihidr0- 1,3,4-oksadiazolil grubu temsil ettigi bir bilesiktir.

R2 bir hidrojen atomu; bir siyano grubu; bir (C1-Csalkoksi)karbonil grubu; bir karbamoil grubu; bir di- veya mono-(Ci-Csalkil)karbamoiI grubu; bir hidroksi grubu, bir C1- Csalkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Ce alkil)amino grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Ci-Cs alkil grubu; bir C1-Cs alkoksi grubu; veya C1-06 alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis 1 ila 3 N atomuna sahip bir monosiklik 5- veya 6- üyeli tamamen doymamis heterosiklik grubu temsil eder, m O'i temsil eder, n O'i veya 1'i temsil eder, R4 bir Cz-Ce alkenil grubu temsil eder ve formülde (l), asagidaki yapi: asagidaki yapilardan herhangi biridir: Mevcut bulusun bilesigi, özellikle tercihen Rq'in bir siklopentenil grubu; bir siklohekzenil grubu; bir fenil grubu; bir formil grubu ve bir C1-Cs alkil grubundan (bir hidroksi grubu ve bir di- veya mono-(Ci-Cealkil)amino grubundan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan) olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir furanil grubu; bir C1-Ce alkil grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1H-pirazolil grubu; bir tiyazolil grubu; bir oksazolil grubu; bir izoksazolil grubu; bir 1,3,4- tiyadiazolil grubu; bir 1,2,4-0ksadiazolil grubu; Ci-Cs alkil grubu ile Istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1,3,4-oksadiazolil grubu; bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir N-oksit grubu, bir Ci-Ce alkil grubu (bir hidroksi grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan) ve bir C1-Cs alkoksi grubundan (bir halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis olan) olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir piridil grubu bir dihidropiranil grubu; bir dihidrofuranil grubu; veya bir okso grubu ve bir C1-C5 alkil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazolil grubu temsil ettigi bir bilesiktir, R2 bir hidrojen atomu; bir siyano grubu; bir (Ci-Csalkoksi)karb0nil grubu; bir karbamoil grubu; bir di- veya mono-(C1-C5alkil)karbamoil grubu; bir hidroksi grubu, bir C1- Csalkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Cs alkil)amino grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkil grubu; bir C1-Cs alkoksi grubu; veya Ci-Cs alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis 1 ila 3 N atomuna sahip bir monosiklik 5- veya 6- üyeli tamamen doymamis heterosiklik grubu temsil eder, m O'i temsil eder, n O'i veya 1'i temsil eder, R4 bir Cz-Cs alkenil grubu temsil eder ve formülde (l), asagidaki yapi: asagidaki yapilardan herhangi biridir: vvwmnni -^^^l `iiii/v Mevcut bulusun tercih edilen bilesiginin spesifik örnekleri asagidakileri içerir: (Bilesik 3), il)akrilamid (Bilesik 6), (Bilesik 12), il)akrilamid (Bilesik 14), il)akrilamid (Bilesik 34), (Bilesik 48), il)akrilamid (Bilesik 49), il)akrilamid (Bilesik 55), il)akrilamid (Bilesik 57) ve il)akrilamid (Bilesik 59).

Daha sonra mevcut bulusa göre bilesiklerin üretimine yönelik yöntemler açiklanacaktir.

Formülün (I) mevcut bulusun bilesigi örnegin asagidaki Üretim Yöntemleri A ila E ile üretilebilir. < Yöntem A'nin Üretimi› (R3)~ NHP L1 R'O' OR` \/`/ (R3) (R3)n\ NHP (Rh NHP1 \/~/ (Rgim NH burada ayni veya farkli olan L1, L2 ve Ls'ten her biri bir ayrilma grubunu temsil eder, P1 ve Fidan her biri bir koruyucu grubu temsil eder ve diger semboller yukarida açiklanan ayni anlamlara sahiptir.

Bu adim, arilboronik asit veya arilboronik asit esteri ile veya doymamis hetero halka- boronik asit veya doymamis hetero halka-boronik asit esteri ile reakte etmek üzere formül 1iin bilesigine olanak saglayan bir yöntemdir, formül 1'in bilesigindeki L2, formül 2lnin bilesigini elde etmek üzere halojen olarak bir ayrilma grubuna sahip oldugunda bunlardan her biri ticari olarak elde edilebilir üründür veya bir kenetlenme reaksiyonuna göre bilinen bir yöntemle üretilebilir.

Bu adim genellikle bilinen bir yönteme göre gerçeklestirilebilir (örnegin, Chemical solvent içinde bir geçis metali katalizörü ve bir bazin varliginda gerçeklestirilebilir.

Arilboronik asit veya arilboronik asit esteri veya doymamis hetero halka-boronik asit veya doymamis hetero halka-boronik asit esteri, formül 1'in bilesik miktarina (1 mol) dayali olarak 1 ila 10 esdeger ve tercihen 1 ila 3 esdeger arasinda bir miktarda kullanilabilir.

Burada kullanilan geçis metali katalizörünün örnekleri, paladyum katalizörleri (örnegin, paladyum asetat, paladyum klorit ve tetrakis(trifenilfosfin)paladyum) ve nikel katalizörler (Örnegin, nikel klorit) içerir. Gerektiginde bir Iigand (örnegin, trifenilfosfin ve tri-tert- bütilfosfin) katalizöre eklenir ve bir metal oksit (örnegin, bakir oksit ve gümüs oksit) ko- katalizör olarak kullanilabilir. Kullanilacak olan geçis metali katalizörü miktari, katalizör türüne bagli olarak degisir ve geçis metali katalizörü, formül 1'in bilesik miktarina (1 mol arasinda bir miktarda kullanilir. Ligand, formül 1'in bilesik miktarina (1 mol) dayali bir miktarda kullanilir ve ko-katalizör formül 1'in bilesik miktarina (1 mol) dayali olarak miktarda kullanilir.

Bazin örnekleri, organik aminler (örnegin, trimetilamin, trietilamin. diizopropiletilamin, N- metilmorfolin, 1,8-diazabisiklo[5,4,0]undek-7-en, piridin ve N,N-dimetilanilin). alkalin metal tuzlari (örnegin, sodyum hidrojen karbonat, potasyum hidrojen karbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat, sodyum fosfat, potasyum fosfat, sodyum hidroksit ve potasyum hidroksit), metal hidritler (örnegin, potasyum hidrit ve sodyum hidrit), alkalin metal alkoksitler (örnegin, sodyum metoksit, sodyum etoksit, sodyum tert-bütoksit ve potasyum tert-bütoksit) ve alkalin metal disilazidler (örnegin, miktarina (1 mol) dayali olarak genellikle 0.1 ila 10 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 5 mol arasinda bir miktarda kullanilir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe özellikle sinirli degildir. Solvent örnekleri, hidrokarbonlar (örnegin, benzen, tolüen ve ksilen), halojenli hidrokarbonlar (örnegin, kloroform ve 1,2-dikloroetan), nitriller (örnegin, asetonitril), eterler (örnegin, dimetoksietan ve tetrahidrofuran), alkoller (örnegin, metanol ve etanol), aprotik polar solventler (örnegin, dimetilformamid, dimetil sülfoksit ve hekzametilfosforamid), su ve bunun karisimlari içerir. ila solventin kaynama noktasi ve tercihen 0°C ila 150°C'dir.

Böylece formül 2inin elde edilen bilesigi, izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, formül 4'ün bilesigini elde etmek üzere bir kenetlenme reaksiyonuna göre ticari olarak elde edilebilir ürün veya bilinen bir yöntemle hazirlanabilen formül 3'ün bilesigi ile reakte etmek üzere formül 2'nin bilesigine olanak saglayan bir yöntemdir. Bu adim adim 1yde oldugu gibi ayni yöntemle hazirlanabilir.

Bu adim, formül 5'in bilesigini elde etmek üzere formül 4'ün bilesigini halojenleme yöntemidir. Halojenasyon örnegin florin, klorin, bromin, iyodin, vb. kullanilan bir yöntem veya N-klorosüksinimid, N-bromosüksinimid veya N-iyodosüksinimid kullanilan bir yöntem ile gerçeklestirilebilir. Bu reaksiyonda, N-klorosüksinimid, N-bromosüksinimid, N-iyodosüksinimid, vb. kullanma yöntemi tercih edilir.

Böyle bir N-klorosüksinimid, N-bromosüksinimid, N-iyodosüksinimid, vb., formül 4'ün bilesik miktarina (1 mol) dayanan 1 ila 10 esdeger ve tercihen 1 ila 3 esdeger miktarinda kullanilir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe özellikle sinirli degildir. Solvent örnekleri hidrokarbonlar (örnegin, benzen, tolüen ve ksilen), halojenli hidrokarbonlar (örnegin, kloroform ve 1,2-dikloroetan), nitriller (örnegin, asetonitril), eterler (örnegin, dimetoksietan ve tetrahidrofuran), alkoller (örnegin, metanol ve etanol), aprotik polar solventler (örnegin, dimetilformamid, dimetil sülfoksit ve hekzametilfosforamid), su ve Reaksiyon süresi 0.1 ila 100 saat ve tercihen 0.5 ila 24 saattir. Reaksiyon sicakligi O°C ila solventin kaynama noktasi ve tercihen O°C ila 100°C'dir.

Böylece elde edilen formül 5'in bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim formül G'nin bilesigini elde etmek üzere formül 5”in bilesigine koruyucu grubun uygulanmasi yöntemidir. Koruma, genellikle bilinen bir yöntem, örnegin, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)'de açiklanan bir yöntem veya buna esdeger bir yöntem ile gerçeklestirilebilir. Bu reaksiyonda, bir tolüensülfonat grubu, bir benzensülfonat grubu, bir metansülfonat grubu, bir 2- (trimetilsilil)et0ksimetil grubu, bir metoksimetil grubu, bir tritil grubu tercih edilir.

Bu reaksiyonda kullanilan koruyucu grubu ajani örnekleri tolüensülfonil klorit, benzensülfonil klorit, metansülfonil klorit, 2-(klorometoksi)etiltrimetilsilan, kloro(metoksi)metan ve tritil klorit içerir. Böyle bir koruyucu grubu ajani, genellikle formül 5'in bilesigi miktarina (1 mol) dayanan yaklasik 1 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Baz örnekleri organik aminler (örnegin, trimetilamin, trietilamin, diizopropiletilamin, N- metilmorfolin, 1,8-diazabisiklo[5,4,0]undek-7-en, piridin ve N,N-dimetilanilin), alkalin metal tuzlari (örnegin, sodyum hidrojen karbonat, potasyum hidrojen karbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat, sodyum fosfat, potasyum fosfat, sodyum hidroksit ve potasyum hidroksit), metal hidritler (örnegin, potasyum hidrit ve sodyum hidrit), alkalin metal alkoksitler (örnegin, sodyum metoksit, sodyum etoksit, sodyum tert-bütoksit ve potasyum tert-bütoksit) ve alkalin metal disilazidler (örnegin, miktarina (1 mol) dayali olarak genellikle 0.1 ile 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe özellikle sinirli degildir. Solvent örnekleri hidrokarbonlar (örnegin, benzen, tolüen ve ksilen), halojenli hidrokarbonlar (örnegin, kloroform ve 1,2-diklor0etan), nitriller (örnegin, asetonitril), eterler (örnegin, dimetoksietan ve tetrahidrofuran), alkoller (örnegin, metanol ve etanol), aprotik polar solventler (örnegin, dimetilformamid, dimetil sülfoksit ve hekzametilfosforamid), su ve bunun karisimlari içerir. ila solventin kaynama noktasi ve tercihen 0°C ila 100°C'dir.

Böylece elde edilen formül 6'nin bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, arilboronik asit veya arilboronik asit esteri ile veya doymamis hetero halka- boronik asit veya doymamis hetero halka-boronik asit esteri ile reakte edilmek üzere formül 6'nin bilesigine olanak saglayan bir yöntemdir, bunlardan her biri bir ticari olarak elde edilebilir üründür veya bir kenetlenme reaksiyonuna göre bilinen bir yöntem ile hazirlanabilir veya formül 7'nin bilesigini elde etmek üzere bir ticari olarak elde edilebilir ürün veya bir kenetlenme reaksiyonuna göre bilinen bir yöntem ile üretilebilen bir organik kalay bilesigi ile reakte edilmek üzere formül Ginin bilesigine olanak saglar.

Bu adim adim 1'deki ayni yöntem ile gerçeklestirilebilir.

Bu adim, formül 8'in bilesigini elde etmek üzere formül 7'nin bilesiginin Pz koruyucu grubunun korumasiz birakilmasini adimidir. Korumasiz birakma, genellikle bilinen bir yöntem, örnegin Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)`de açiklanan yöntem ile veya buna esdeger bir yöntem ile gerçeklesti rilebilir.

Koruyucu grubun örnekleri bir paratolüensülfonik asit grubu ve bir trimetilsililetoksimetil grubu içerir. Bir paratolüensülfonik asit grubu bir koruyucu grup olarak kullanildiginda örnegin, Iityum hidroksit, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, tetrabütilamonyum florid, vb. tercihen kullanilir. Böyle bir koruyucu grup, formül 7'nin bilesiginin miktarina (1 mol) dayanan genellikle 0.5 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Dahasi, Pz koruyucu grubu bir trimetilsililetoksimetil grubu veya bir tritil grubu oldugunda, Iityum hidroksit, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, tetrabütilamonyum florid, asit (örnegin, hidroklorik asit, trifloroasetik asit, asetik asit ve sülfürik asit) tercihen kullanilir. Böyle bir koruyucu grup, formül 7'nin bilesiginin miktarina (1 mol) dayanan genellikle 0.5 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe özellikle sinirli degildir. Burada kullanilan solvent örnekleri, alkoller (örnegin, metanol), hidrokarbonlar (örnegin, benzen, tolüen ve ksilen), halojenli hidrokarbonlar (örnegin, metilen klorit, kloroform ve 1,2- dikloroetan), nitriller (örnegin, asetonitril), eterler (örnegin, dimetoksietan ve tetrahidrofuran), aprotik polar solventler (örnegin, N,N-dimetilformamid, dimetil sülfoksit ve hekzametilfosforamid) ve bunun karisimlarini içerir. ila solventin kaynama noktasi ve tercihen 0°C ila 100°C”dir.

Böylece elde edilen formül 8'in bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, formül 9lun bilesigini elde etmek üzere formül 8`in bilesiginin amino grubuna yönelik koruyucu grubun korumasiz birakilmasi yöntemidir. Korumasiz birakma, genellikle bilinen bir yöntem, örnegin Protective Groups in Organic Synthesis, T. W.

Greene, John Wiley & Sons (1981)'de açiklanan yöntem ile veya buna esdeger bir yöntem ile gerçeklestirilebilir.

Böyle bir koruyucu grubun bir örnegi tert-bütiloksikarbonildir. Tert-bütiloksikarbonil grubu bir koruyucu grup olarak kullanildiginda, örnegin, korumasiz birakma tercihen asidik kosullar altinda gerçeklestirilir. Asit örnekleri hidroklorik asit, asetik asit, trifloroasetik asit, sülfürik asit ve tosik asidi içerir. Asit, formül 8'in bilesigi miktarinda (1 mol) dayanan tercihen yaklasik 1 ila 100 esdeger bir miktarda kullanilir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe özellikle sinirli degildir. Burada kullanilan solvent örnekleri alkoller (örnegin, metanol), hidrokarbonlar (örnegin, benzen, tolüen ve ksilen), halojenli hidrokarbonlar (örnegin, metilen klorit, kloroform ve 1,2-dikl0roetan), nitriller (örnegin, asetonitril), eterler (örnegin, dimetoksietan ve tetrahidrofuran), aprotik polar solventler (örnegin, N,N-dimetilformamid, dimetil sülfoksit ve hekzametilfosforamid) ve bunun karisimlarini içerir.

Reaksiyon süresi 0.1 ila 100 saat ve tercihen 0.5 ile 24 saattir. Reaksiyon sicakligi O°C ila 100°C ve tercihen O°C ila 50°C'dir.

Böylece elde edilen formül 9'un bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, R4-COOH ile temsil edilen karboksilik asit ile veya R4-C(=O)-L ile temsil edilen bir asit halidi ile (burada L bir klorin atom veya bir bromin atomunu temsil eder) formülün (I) mevcut bulusa ait bilesigini elde etmek üzere bir amidasyon reaksiyonuna göre reakte etmek üzere formül 9'un bilesiginin amino grubuna olanak saglayan bir yöntemdir.

R4-COOH ile temsil edilen karboksilik asit kullanildiginda, karboksilik asit bir kondenserin varliginda formül 9'un bilesigi miktarina (1 mol) dayanan genellikle 0.5 ila mol ve tercihen yaklasik 1 ila 5 mol miktarinda kullanilir. Karboksilik asidin bir ticari olarak elde edilebilir ürün oldugu veya bilinen bir yönteme göre üretilebildigi dikkate alinmalidir.

Kondenserin örnekleri, N,N'-disiklohekzilkarbodiimid (DCC), N,N'-diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorit (WSC), difenilfosforil azid (DPPA), benzotriazoI-1-iI-oksitrisdimetilaminofosfonyum hekzaflorofosfat (BOP), benzotriazol-1-iI-oksitripirrolidinofosfonyum hekzaflorofosfat (PyBOP), 7- azabenzotriazol-1-iloksitrispirrolidinofosfonyum fosfat (PyAOP), bromotrispirrolidinofosfonyum hekzaflorofosfat (BroP), klorotris(pirr0lidin-1-il)fosfonyum hekzaflorofosfat (PyCroP), 3-(dietoksifosforiloksi)-1 ,2,3-benzotria2in-4(3H)-0n (DEPBT), O-(benzotriazoI-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametilüronyum hekzaflorofosfat (HATU) ve 4-( içerir. Burada kullanilan katki maddesinin örnekleri 1-hidroksibenzotriazol (HOBI), 1-hidroksi-7- azabenzotriazol (HOAt) ve N-hidroksisüksinimid (HOSu) içerir. Böyle bir madde, formül 9'un bilesigi miktarina (1 mol) dayanan genellikle 1 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Ayrica gerekli ise bir baz eklenebilir. Böyle bir bazin örnekleri organik aminler (örnegin, trimetilamin, trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, 1,8- diazabisiklo[5,4,0]undek-7-en, piridin ve N,N-dimetilanilin), alkalin metal tuzlari (örnegin, sodyum hidrojen karbonat, potasyum hidrojen karbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat, sodyum fosfat, potasyum fosfat, sodyum hidroksit ve potasyum hidroksit), metal hidritler (örnegin, potasyum hidrit ve sodyum hidrit) ve alkalin metal alkoksitler (örnegin, sodyum metoksit, sodyum etoksit, sodyum tert-bütoksit ve potasyum tert-bütoksit) içerir. Baz, formül 9'un bilesigi miktarina (1 mol) dayanan genellikle 1 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Reaksiyon süresi 0.1 ila 100 saat ve tercihen 0.5 ila 24 saattir. Reaksiyon sicakligi O°C ila solventin kaynama noktasi ve tercihen O°C ila 100°C`dir. R4-C(=O)-L ile temsil edilen bir asit halid (burada L bir klorin atom veya bromin atomunu temsil eder) kullanildiginda, asit halidi formül 9yun bilesigi miktarina (1 mol) dayanan genellikle 0.5 ila 10 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 5 mol miktarinda kullanilir. Asit halidin bir ticari olarak elde edilebilir ürünü oldugu veya bilinen bir yönteme göre hazirlanabildigine dikkat edilmelidir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe özellikle sinirli degildir. Burada kullanilan solvent örnekleri alkoller (örnegin, metanol), hidrokarbonlar (örnegin, benzen, tolüen ve ksilen), halojenli hidrokarbonlar (örnegin, metilen klorit, kloroform ve 1,2-dikloroetan), nitriller (örnegin, asetonitril), eterler (örnegin, dimetoksietan ve tetrahidrofuran), aprotik polar solventler (örnegin, N,N-dimetilformamid, dimetil sülfoksit ve hekzametilfosforamid) ve bunun karisimlarini içerir.

Reaksiyon süresi 0.1 ila 100 saat ve tercihen 0.5 ila 24 saattir. Reaksiyon sicakligi O°C ila solventin kaynama noktasi ve tercihen O°C ila 100°C'dir.

Böylece formülün (I) mevcut bulusa ait elde edilen bilesigi, izole edilebilir ve konsantrasyon, vakum konsantrasyon, kristalizasyon, solvent ekstraksiyonu, tekrar çöktürme veya kromatografi gibi bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir.

Dahasi, Üretim Yöntemi A'da, "formül 3'ün bilesigi ile bir azaindol skeleton baglantisi," Riün uygulanmasi" bu sirada gerçeklestirilir. Ancak. bu sira degisebilir. Yani, bilesik baglantisi" ve "Pi'in korumasiz birakilmasi ve -C(=O)-R4'ün uygulanmasi" sirasinda sentezlenebilir. Spesifik olarak, formül 2'nin bilesigi adim 3, adim 4, adim 5 ve adim 2 sirasinda ayri ayri adimlara tabi tutulmustur, böylece formül 7'nin bilesigine indüklenebilir. Her adima uygulanan kosullar, yukari açiklananlara aynidir. Ayrica, bilesik "formül 3'ün bilesigi ile bir azaindol skeleton baglantisi", "P1'in korumasiz birakilmasi ve -C(=O)-R4*ün uygulanmasi" ve "R1'in bir azaindol skeletona uygulanmasi" sirasinda sentezlenebilir. Spesifik olarak, formül 6”nin bilesigi adim 7, adim 8, adim 5 ve adim 6 sirasinda ayri ayri adimlara tabi tutulmustur, böylece formülün (I) mevcut bulusun bilesigine indüklenebilir.

Ayrica, Üretim Yöntemi A'daki uygun bir ara üründe, R2 ile temsil edilen sübstitüent, R2 ile temsil edilen diger bir sübstitüente dönüstürülebilir. Örnegin, bir formil grubu, bir di- veya mono-alkilamino grubu ile sübstitüe edilmis bir metil grubuna dönüstürülebilir, bir formil grubu bir hidroksimetil grubuna dönüstürülebilir, bir ester grubu bir karboksi grubuna dönüstürülebilir ve bir ester grubu bir amid grubuna dönüstürülebilir. Formül 7'nin bilesiginden formül 8'in bilesigine R2 sübstitüentinin dönüstürülmesi, Üretim Yöntemi B'de gösterilir ve formül 8'in bilesiginden formül 9'un bilesigine R2 sübstitüentinin dönüstürülmesi Üretim Yöntemleri C ve D'de gösterilir. R2 dönüsümü bu ara ürünlerle sinirli degildir ve uygun sekilde yapilabilir.

Ayrica, Üretim Yöntemi A'nin adim 5'inde, Ri'in bir azaindol skeletona uygulanmasi yöntemi açiklanmistir. Bu yöntemin yerine, R1 bir formil grubundan ayrica elde edilebilir. Böyle bir yöntem Üretim Yöntemi E'de açiklanacaktir. <Üretim Yöntemi B> Üretim Yöntemi B, formülün (I) mevcut bulusa ait bilesigini elde etmek üzere formül 7'nin bilesiginden formül 8'in bilesigine R2 sübstitüentinin süregelen dönüsümünü yöntemidir.

Bu Üretim Yönteminde sübstitüentin dönüsümü, bir di- veya mono-alkilamino grubu ile sübstitüe edilmis bir metil grubuna bir formil grubunun dönüstürülmesidir. Formül 7-1'in bilesigi, Rg'nin bir formil grubu oldugu formül 7'nin bilesigidir. R1a sübstitüenti, R1 olarak tanimlanan sübstitüentler arasinda bunun RX sübstitüentinde formil gruplara sahip olmadigi bir sübstitüenttir. Rza sübstitüenti, R2 olarak tanimlanan sübstitüentler arasinda bir di- veya mono-alkilamino grubu ile sübstitüe edilmis bir metil grubudur.

Ayni anlamlara sahip diger semboller yukarida açiklanan gibidir.

Bu adim, formül 10,un bilesigini elde etmek üzere bir hidroksimetil grubuna dönüstürülmesiyle sonuçlanan formül 7-1`in bilesigi bir redüksiyon reaksiyonuna uygulanmasi yöntemidir.

Redüktörün örnekleri, alkalin metal hidritler (örnegin, sodyum borohidrit, Iityum borohidrit, sodyum siyanoborohidrit, sodyum triasetoksiborohidrit ve Iityum alüminyum hidrit), metal hidrojen kompleksler bilesikler (örnegin, bis(2-metoksietoksi)alüminyum sodyum hidrit ve diizobütil alüminyum hidrit) ve boran kompleksler (bir boran tetrahidrofuran kompleksler, bir boran piridin kompleksler, vb.) içerir. Redüktör, formül 7-1iin bilesiginin miktarina dayanan (1 mol) genellikle yaklasik 0.1 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe özellikle sinirli degildir. Solvent örnekleri hidrokarbonlar (örnegin, benzen, tolüen ve ksilen), halojenli hidrokarbonlar (örnegin, kloroform ve 1,2-dikloroetan), nitriller (örnegin, asetonitril), eterler (örnegin, dimetoksietan ve tetrahidrofuran), alkoller (örnegin, metanol ve etanol), aprotik polar solventler (örnegin, dimetilformamid, dimetil sülfoksit ve hekzametilfosforamid), su ve bunun karisimlarini içerir. ila solventin kaynama noktasi ve tercihen 0°C ila 100“C'dir.

Böylece elde edilen formül 10'un bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, formül 11'in bilesigini elde etmek üzere formül 10`un bilesiginin bir Mitsunobu reaksiyonuna uygulanmasi yöntemidir.

Burada kullanilan Mitsunobu reaktifi örnekleri azodikarboksilat ve diizopropil azodikarboksilat dietili içerir. Mitsunobu reaktifi formül 10'un bilesiginin miktarina (1 mol) dayanan genellikle yaklasik 1 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Burada kullanilan fosfin reaktifi örnekleri trifenilfosfin, tribütilfosfin ve trifurilfosfin içerir.

Fosfin reaktifi formül 10“un bilesiginin miktarina (1 mol) dayanan genellikle yaklasik 1 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe özellikle sinirli degildir. Solvent örnekleri hidrokarbonlar (örnegin, benzen, tolüen ve ksilen), halojenli hidrokarbonlar (örnegin, kloroform ve 1,2-dikl0roetan), nitriller (örnegin, asetonitril), eterler (örnegin, dimetoksietan ve tetrahidrofuran), alkoller (örnegin, metanol ve etanol), aprotik polar solventler (örnegin, dimetilformamid, dimetil sülfoksit ve hekzametilfosforamid), su ve bunun karisimlarini içerir.

Reaksiyon süresi 0.1 ila 100 saat ve tercihen 0.5 ila 24 saattir. Reaksiyon sicakligi O°C ila solventin kaynama noktasi ve tercihen 0°C ila 100°C”dir.

Böylece elde edilen formül 11`in bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, formül 11`in bilesigini elde etmek üzere redüktörün kullanilmasiyla indirgeyici aminasyon reaksiyonuna göre bilinen bir yöntem ile elde edilebilen veya ticari olarak elde edilebilir ürünler olan aminler ile reakte edilmek üzere formül 7-1'in bilesigine Burada kullanilan redüktör örnekleri, sodyum borohidrit, Iityum borohidrit, sodyum siyanoborohidrit, sodyum triasetoksiborohidrit, Iityum alüminyum hidrit, bis(2- metoksietoksi)alüminyum sodyum hidrit, bir boran tetrahidrofuran kompleksler veya diizobütil alüminyum hidrit gibi metal hidritleri içerir. Dahasi, hidroklorik asit veya hidrobromik asit gibi mineral asitler, asetik asit, paratolüensülfonik asit veya triflorometansülfonik asit gibi organik asitler veya titanium tetraklorit veya iterbiyum triflorometansülfonat gibi Lewis asitleri gerekli oldugunda eklenebilir ve kullanilabilir.

Redüktör, formül 7-1lin bilesigi (1 mol) miktarina dayanan genellikle 0.5 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 0.5 ila 10 mol miktarinda kullanilir. Asit formül 7-1'in bilesigi (1 mol) miktarina dayanan genellikle 0.5 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe özellikle sinirli degildir. Solvent örnekleri hidrokarbonlar (örnegin, benzen, tolüen ve ksilen), halojenli hidrokarbonlar (örnegin, kloroform ve 1,2-dikloroetan), nitriller (örnegin, asetonitril), eterler (örnegin, dimetoksietan ve tetrahidrofuran), alkoller (örnegin, metanol ve etanol). aprotik polar solventler (örnegin, dimetilformamid, dimetil sülfoksit ve hekzametilfosforamid), su ve bunun karisimlarini içerir. ila solventin kaynama noktasi ve tercihen 0°C ila 100°C”dir.

Bu adim, formül 8-1'in bilesigini elde etmek üzere formül 11'in bilesiginin koruyucu Pz grubunun korumasiz birakilmasi yöntemidir. Bu adim, adim 6'daki ayni yöntemle gerçeklesti rilebilir.

Böylece elde edilen formül 8-1'in bilesigi, formülün (I) mevcut bulusuna ait bilesigi elde etmek üzere Üretim Yöntemi A'da formülün (I) mevcut bulusun bilesigine ait formül 8'in bilesigini indüklemesi halinde ayni sekilde muamele edilmistir. <Üretim Yöntemi C> Üretim Yöntemi C, formülün (I) mevcut bulusa ait bilesigini elde etmek üzere formül 8'in bilesiginden formül 9'un bilesigine R2 sübstitüentinin süregelen dönüsümünü yöntemidir.

(R3)m NHP1 R1a )" Ad 15 _1 3-2 *m ,/ R1& In Adim*4 R'la . j; 12.1 13'* Sübstitüentin dönüsümü, bir di- veya mono-alkilamino grubu ile sübstitüe edilmis bir metil grubuna bir formil grubunun dönüsümü ve bir hidroksimetil grubuna bir formil grubunun dönüsümüdür. Formül 8-2'in bilesigi, R2'nin bir formil grubu oldugu formül 8'in bilesigidir. Sübstitüent Rzb, bir hidroksimetil grubudur veya R2 olarak tanimlanan sübstitüentler arasinda di- veya mono-alkilamino grubu ile sübstitüe edilmis bir metil grubudur. Diger semboller, yukarida tanimlananlarla ayni anlamlara sahiptir.

Bu adim, 8-2'in bilesiginin formil grubunun bir redüksiyon reaksiyonuna tabi tutulmasi yöntemidir, böylece bu formül 12-1'in bilesigini elde etmek üzere bir hidroksimetil grubuna dönüstürülür. Bu adim, adim 9'daki ayni yöntem ile gerçeklestirilebilir.

Bu adim, formül 12-1”in bilesiginin, formül 13-1'in bilesigini elde etmek üzere bir Mitsunobu reaksiyonuna tabi tutulmasi yöntemidir. Bu adim, adim 10'daki ayni yöntem ile gerçeklestirilebilir.

Bu adim, formül 9-2'in bilesigini elde etmek üzere formül 12-1'in bilesigi veya formül 13-1'In bilesiginin amino grubuna yönelik koruyucu grubun korumasiz birakilmasi yöntemidir. Bu adim adim 7'deki ayni yöntem ile gerçeklestirilebilir.

Böylece elde edilen formül 9-2'in bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Böylece elde edilen formül 9-2'in bilesigi, formülün (l) mevcut bulusuna ait bilesigi elde etmek üzere Üretim Yöntemi A'da formülün (l) mevcut bulusun bilesigine ait formül 9'un bilesigini indüklemesi halinde ayni sekilde muamele edilmistir. <Üretim Yöntemi D> Üretim Yöntemi D, formülün (I) mevcut bulusa ait bilesigini elde etmek üzere formül 8'in bilesiginden formül 9'un bilesigine R2 sübstitüentinin süregelen dönüsümünü yöntemidir.

(R3)m NHZ Adim 16 Step 13 (R3)\m^ /NHp1 (R3)m/\/NHP1 12-2 1 3-2 Formül 8-3iün bilesigi, R2'nin bir ester grubu C(=O)ORx'u temsil ettigi formül 8'in bilesigidir. Sübstitüentin dönüsümü, bir karboksi grubu ve bir amid grubuna ester grubunun dönüstürülmesidir. Sübstitüent Rzc, R2 olarak tanimlanan sübstitüentler arasinda bir karboksi grubu veya -C(=O)-N(Rx)(Ry) ile temsil edilen bir gruptur. Diger semboller yukarida açiklanan ayni anlamlara sahiptir.

Bu adim, formül 12-2'nin bilesigini elde etmek üzere bazik kosullar altinda bir hidroliz reaksiyonuna formül 8-3'ün bilesiginin tabi tutulmasi yöntemidir.

Tercihen burada kullanilan baz örnekleri, sodyum hidrojen karbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit ve lityum hidroksit içerir. Baz, formül 8-3'ün bilesiginin miktarina (1 mol) dayanan genellikle 0.5 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe Özellikle sinirli degildir. Solvent örnekleri su, metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ve N,N-dimetilformamid içerir. Bu solventler, tek basina veya kombinasyon halinde kullanilabilir. Reaksiyon solventin kaynama noktasi ve tercihen 0°C ila 100°C`dir. Böylece elde edilen formül 12- 2'nin bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, formül 13-2lnin bilesigini elde etmek üzere formül 12-2'nin bilesigi ve aminin bir amidasyon reaksiyonuna tabi tutulmasi yöntemidir.

Amidasyon, klasik olarak bilinen bir yöntemle gerçeklestirilebilir. Böyle bir klasik olarak bilinen bir yöntemin örnegi, bir kondenserin varliginda karsilik gelen amin ile reakte edilmek üzere formül 12-2'nin bilesigine olanak saglayan bir yöntemdir (bakiniz (Nobuo IZUMIYA, et al., Maruzen, 1983)). Böylece elde edilen formül 13-2'nin bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, formül 9-3'ün bilesigini elde etmek üzere formül 12-2'nin bilesigi veya formül 13-2'nin bilesiginin amino grubuna yönelik koruyucu grubun korumasiz birakilmasi yöntemidir. Bu adim, adim 7*deki ayni yöntem ile gerçeklestirilebilir. Böylece elde edilen formül 9-3'ün bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir. <Üretim Yöntemi E> (R3)\ OHC Admzg ”OZC Adm21 214 15 16 AdimZÖ (R3)m NHP HJNOC Â Adim19 Pz Üretim Yöntemi E, formil grubunun dönüstürülmesi yoluyla R1'e sahip formül 7-2”nin bilesigine azaindol sübstitüenti olarak bir formil grubuna sahip formül 14'in bilesiginin indüklenmesi yöntemidir. R1b, R1 ile temsil edilen sübstitüentler arasinda bir oksazoI-S-il iI grubu veya bir 1,2,4-0ksadiazoI-5-il grubunu içerir. Formül 14'in bilesigi, adim 2 ve adim 4 yoluyla ticari olarak elde edilebilir 4-kl0r0-1H-pirrol0[2,3-b]piridin-3- karbaldehitten elde edilebilir. Diger semboller yukarida açiklanan ayni anlamlara sahiptir.

Bu adim, formül 7-2'nin bilesigini elde etmek üzere bir oksazol halka olusturmak üzere bazik kosullar altinda para-tolilsülfonilmetilizosiyanid üzerinde etki etmek üzere formül 14iin bilesigine olanak saglanmasi yöntemidir.

Para-tolilsülfonilmetilizosiyanid, formül 14'in bilesigi miktarina (1 mol) dayanan genellikle 1 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 miktarinda kullanilir.

Bir organik baz veya bir inorganik baz, burada bir baz olarak kullanilabilir. Organik baz örnekleri, disiklohekzilamin. diizopropilamin, dietilamin, trietilamin. tribütilamin veya diizopropiletilamin gibi alkil aminleri, N,N-dimetilanilin gibi alkil anilinleri, as piperidin, pirrolidin, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin, morfolin, piperazin, imidazol, 1-etilpiperidin, 4- 7-undeken gibi heterosiklik aminleri, benziltrietilamonyum klorit veya metiltrioktilamonyum klorit gibi dörtlü amonyum tuzlarini ve N,N,N',N'- tetrametiletilendiamin gibi diaminleri içerir. Inorganik baz örnekleri, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sodyum hidrojen karbonat ve potasyum hidrojen karbonat içerir. Baz, formül 14'in bilesigi miktarina (1 mol) dayanan genellikle 0.5 ila 10 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 5 mol miktarinda kullanilir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe özellikle sinirli degildir. Solvent örnekleri burada kullanilan alkoller (örnegin, metanol), hidrokarbonlar (örnegin, benzen, tolüen ve ksilen), halojenli hidrokarbonlar (örnegin, metilen klorit, kloroform ve 1,2-diklor0etan), nitriller (örnegin, asetonitril), eterler (örnegin, dimetoksietan ve tetrahidrofuran), aprotik polar solventler (örnegin, N,N-dimetilformamid, dimetil sülfoksit ve hekzametilfosforamid) ve bunun karisimlarini içerir.

Böylece elde edilen formül 7-2`nin bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, formül 15”in bilesigini elde etmek üzere bir oksidasyon reaksiyonuna formül 14tin bilesiginin tabi tutulmasi yöntemidir.

Oksidasyon, genellikle bilinen bir yöntem, örnegin Chemical Society of Japan (2005) tarafindan düzenlenen "5th edition, Jikken Kagaku Koza 17, Yuki Kagobutsu no Gosei V, Sanka Hanno (5th Edition, Experimental Chemistry Seminar 17, Synthesis of Organic COmpounds V, Oxidation Reaction)" içinde açiklanan bir yöntem veya buna esdeger bir yöntem ile gerçeklestirilebilir. Bu reaksiyonda, Pinnick oksidasyonu Böylece elde edilen formül 15'in bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, formül 16`nin bilesigini elde etmek üzere bir dehidrasyon yogunlastirma reaksiyonuna ticari olarak elde edilebilir ürünler olan veya bilinen bir yöntem ile üretilebilen formül 15'in bilesigi ve hidrazinlerin tabi tutulmasi yöntemidir. Bu adimda kullanilan hidrazinlerin örnekleri, hidrazin monohidrat ve formil hidrazini içerir. Bu adim formül 16'nin bilesigini elde etmek üzere ortak bir kondenserin kullanilmasiyla bilinen bir yönteme göre gerçeklestirilebilir.

Bu adim adim 8ideki ayni yöntem ile gerçeklestirilebilir.

Böylece elde edilen formül 16”nin bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, formül 7-2'nin bilesigini elde etmek üzere bir 1,3,4-0ksadiazol halkasina formül 16'nin bilesiginin asil hidrazid grubunun dönüstürülmesi yöntemidir.

Bu adim, genellikle bilinen yöntemlere göre gerçeklestirilebilir (örnegin, J. Med. Chem, edilmek üzere trietil ortoformat, trietil ortoasetat, trietil ortopropionat, asit anhidrit, asetil klorite izin verilerek sentezlenebilir ve böyle bir bilesik, formül 16'nin bilesigi miktarina (1 mol) dayanan genellikle 1 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 1 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Gerektigi sekilde, hidroklorik asit veya hidrobromik asit gibi mineral asitleri ve asetik asit, para-tolüensülfonik asit veya triflorometansülfonik asit gibi organik asitleri içeren Lewis asidi eklenebilir. Asit, Bilesik 16 miktarina (1 mol) dayanan genellikle 0.01 ila 100 mol ve tercihen yaklasik 0.05 ila 10 mol miktarinda kullanilir.

Solvent, reaksiyonu ters etkilemedikçe özellikle sinirli degildir. Solvent örnekleri burada kullanilan alkoller (örnegin, metanol), hidrokarbonlar (örnegin, benzen, tolüen ve ksilen), halojenli hidrokarbonlar (örnegin, metilen klorit, kloroform ve 1,2-dikloroetan), nitriller (örnegin, asetonitril), eterler (örnegin, dimetoksietan ve tetrahidrofuran), aprotik polar solventler (örnegin, N,N-dimetilformamid, dimetil sülfoksit ve hekzametilfosforamid) ve bunun karisimlarini içerir. Böylece elde edilen formül 7-2'nin bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim adim 14'teki ayni yöntem ile gerçeklestirilebilir.

Böylece elde edilen formül 17'nin bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, formül 7-2'nin bilesigini elde etmek üzere formül 17'nin bilesiginin amid grubunun bir 1,2,4-0ksadiazol halkasinda dönüstürülmesi yöntemidir.

Bu adim adim 22'deki ayni yöntem ile gerçeklestirilebilir.

Bu adim, formül 18'in bilesigini elde etmek üzere formül 16'nin bilesiginin asil hidrazid grubunun bir 1,3,4-oksadiazol0n halkasina dönüstürülmesi yöntemidir. Formül 18'in bilesigi örnegin formül 16inin bilesigi ile reakte edilmek üzere karbonilimidazol, fosgene izin verilerek sentezlenebilir.

Bu adim adim 22'deki ayni yöntem ile gerçeklestirilebilir.

Böylece elde edilen formül 18`in bilesigi izole edilebilir ve bilinen ayirma saflastirma araçlari ile saflastirilabilir veya böyle bir izolasyon ve saflastirma olmaksizin sonraki adima uygulanabilir.

Bu adim, formül 7-2`nin bilesigini elde etmek üzere bir bazin varliginda formül 18'in bilesiginin bir alkilasyon reaksiyonuna tabi tutulmasi yöntemidir.

Alkilasyon bilinen klasik bir yöntem ile gerçeklestirilebilir.

Böylece elde edilen formül 7-2'nin bilesigi, Üretim Yöntemi Asda formül 7`nin bilesiginden formülün (I) mevcut bulusun bilesiginin elde edilmesi yöntemi olarak ayni sekilde formülün (l) mevcut bulusun bilesigine indüklenebilir.

Mevcut bulusun bilesigi, siradan ayirma araçlarina göre kolayca izole edilebilir ve saflastirilabilir. Böyle araçlarin ömekleri, solvent ekstraksiyonu, yeniden kristalizasyon, hazirlayici revers-faz yüksek-performansli sivi kromatografisi, kolon kromatografisi ve hazirlayici ince-katman kromatografisini içerir.

Mevcut bulusun bilesigi, optikal izomer, bir stereoizomer, bir regioizomer, bir rotasyonel izomer gibi izomerlere veya bir totomere sahip oldugunda böyle izomerler ve bunun karisimlarinin tümü mevcut bulusun bilesigine dahildir. Örnegin, mevcut bulusun bilesigi bir optikal izomere sahip oldugunda, bir rasemik karisimin resolüsyonunun sonucu olarak bir optikal izomer ayrica mevcut bulusun bilesigine dahildir.

Mevcut bulusun bilesigi veya bunun bir tuzu bir kristal olabilir. Kristal formun tek bir form veya bir polimorfik karisim olmasi halinde, kristal mevcut bulusun bilesigi veya bunun bir tuzuna dahildir. Böyle bir kristal, bilinen bir kristalizasyon yöntemine göre bu bilesigin kristalize edilmesi ile üretilebilir. Mevcut bulusun bilesigi veya bunun bir tuzu, bir solvat (örnegin, bir hidrat) veya bir solvat olmayan olabilir ve her ikisi mevcut bulusun bilesigi veya bunun bir tuzuna dahildir. Izotoplar ile etiketli olan bilesikler bir tuzunda açiklanir.

Mevcut bulusun bilesiginin tuzu farmasötik olarak kabul edilebilir oldugu müddetçe özellikle sinirli degildir ve bu organik kimya alaninda genellikle kullanilan bir tuz anlamina gelir. Böyle bir tuzun örneklerine mevcut bilesik karboksi grubuna sahip oldugunda bir karboksi grubuna bir baz-eklenen tuz gibi veya bu bilesik amino grubu veya bazik heterosiklik gruba sahip oldugunda bir amino grubu veya bir bazik heterosiklik grubunda asit-eklenen bir tuz gibi tuzlar dahildir.

Baz örnekleri-eklenen tuza: bir sodyum tuzu veya bir potasyum tuzu gibi alkalin metal tuzlari; bir kalsiyum tuzu veya bir magnezyum tuzu gibi alkalin-toprak metal tuzlari; amonyum tuzlari; ve bir trimetilamin tuzu, bir trietilamin tuzu, bir disiklohekzilamin tuzu, bir etanolamin tuzu, bir dietanolamin tuzu, bir trietanolamin tuzu, bir prokain tuzu ve bir N,N'-dibenziletilendiamin tuzu gibi organik amin tuzlari dahildir.

Asit-eklenen tuz örneklerine: bir hidroklorit, bir sülfat, bir nitrat, bir fosfat veya bir perklorat inorganik asit tuzlari; bir asetat, bir format, bir maleat, bir fumarat, bir tartrat, bir sitrat, bir askorbat veya bir trifloroasetat gibi organik asit tuzlari; ve bir metansülfonat, bir isetiyonat, bir benzensülfonat veya bir p-tolüensülfonat gibi sülfonatlar dahildir.

Mevcut bulusun bilesigi veya bunun bir tuzu JAK1 ve JAK2 üzerinde oldugundan JAK3 üzerinde daha fazla selektif inhibitör aktiviteye sahiptir. Ayrica mevcut bulusun bilesigi veya bunun bir tuzu insan PBMC büyümesini bastirmak üzere çok iyi etkinlige sahiptir.

Mevcut bulusun bilesigi veya bunun bir tuzu, çok iyi JAK3-inhibitör aktiviteye sahip oldugundan bu, JAK3 içeren bir hastaligin önlenmesinde ve tedavisinde kullanima yönelik farmasötik bir ajan olarak kullanislidir. Dahasi mevcut bulusun bilesigi veya bunun bir tuzu JAK3'e çok iyi selektiviteye sahiptir, bu JAK1 ve JAK2'den (yani, lipid artisi, anemi, nötropeni, immünosüpresyon, vb.) kaynaklanan indirgenmis yan etkiler ile bir farmasötik ajan olarak kullanislidir. "JAK3 içeren bir hastalik", insidansi azaltilan ve semptomlari remisyon elde eden, JAK3 fonksiyonunu silerek, baskilayarak ve/veya inhibe ederek hafifletilen ve/veya tamamen iyilestirilen bir hastaliktir. JAK3 içeren böyle bir hastaligin örneklerine otoimmün hastalik (romatoid artrit, sistemik Iupus eritematozus, skleroderma, polimiyozit/dermatomiyozit, Sjogren sendromu, Behçet hastaligi, vb.), alerjik hastalik (bronsiyal astim, alerjik rinit/saman nezlesi, atopik dermatit, gida alerjisi, anafilaksi, ilaç alerjisi, kurdesen, konjuktivit, vb.), sinir sistemi hastaligi (multipl skleroz, Alzheimer hastaligi, vb.), inflamatuvar bagirsak hastaligi (ülseratif kolit, Crohn hastaligi), psöriyazis, kontakt dermatit, diyabet, çölyak hastaligi, viral enfeksiyonel hastalik, akut solunum yetersizligi sendromu (ARDS), graft-versus- host hastaligi (GVHD), transplant reddi, hematolojik neoplazi (Ienfoma, lösemi) ve diger malign tümörler dahildir. Bu hastaliklar arasinda, psöriyazis, graft-versus-host hastaligi, multipl skleroz, inflamatuvar bagirsak hastaligi, sistemik Iupus eritematozus ve romatoid artrit tercih edilir ve romatoid artrit veya multipl skleroz daha çok tercih edilir.

Mevcut bulusun bilesigi veya bunun bir tuzu farmasötik bir ajan olarak kullanildiginda, farmasötik bir tasiyici gerektigi sekilde bilesige karistirilabilir ve çesitli dozaj formlari önleme veya tedavi amaçlarina bagli tatbik edilebilir. Böyle bir dozaj formu olarak, bir oral ajan, bir enjeksiyon, bir supozituvar, bir merhem, bir inhalan, bir yamadan herhangi biri tatbik edilebilir. Mevcut bulusun bilesigi veya bunun bir tuzu çok iyi oral sogurulabilirlige sahip oldugundan, bir oral ajan tercihen tatbik edilir. Bu dozaj formlari, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen, genellikle kullanilan formülasyon yöntemleri ile üretilebilir.

Böyle farmasötik tasiyicilar olarak, hazirlama materyalleri olarak genellikle kullanilan çesitli türdeki organik veya inorganik tasiyici maddeler kullanilir. Böyle bir tasiyici, kati bir preperasyon içinde bir eksipiyan, bir baglayici, bir parçalayici veya bir yaglayici olarak karistirilir ve ayrica sivi bir preperasyon içinde bir solvent, bir çözündürücü, bir süspanse edici ajan, bir tonisite ajani, bir tampon, bir yatistirici ajan olarak karistirilir.

Ayrica gerektigi sekilde bir antiseptik, bir antioksidan, bir renklendirici ajan, bir tatlandirici veya bir stabilizör gibi preperasyon katki maddeleri ayrica kullanilabilir.

Oral kullanima yönelik kati bir preperasyonun hazirlanmasinda bir eksipiyan ve gerektigi sekilde bir eksipiyan, bir baglayici, bir parçalayici, bir yaglayici, bir renklendirme ajani, bir lezzet veren ajan mevcut bulusun bilesigine eklenir ve bundan sonra bir tablet, kapli bir tablet, bir granül, bir toz ajani, bir kapsül siradan bir yöntem ile üretilebilir.

Enjeksiyonun hazirlanmasinda, bir pH ayarlayici, bir tampon, bir stabilizör, bir tonisite ajani, lokal bir anestezik mevcut bulusun bilesigine eklenir ve bundan sonra subkütanöz, intramüsküler ve intravenöz enjeksiyonlar siradan bir yöntem ile üretilebilir.

Daha önce belirtilen dozaj birim formlarinin her birine karistirilmak üzere mevcut bulusun bilesiginin miktari sabit degildir ve bilesigin veya dozaj formunun uygulanacagi hastanin semptomlarina baglidir. Genelde, mevcut bulusun bilesigi, bir oral ajan durumunda dozaj birim formu basina yaklasik 0.05 ile 1,000 mg`lik bir dozda ve bir enjeksiyon durumunda yaklasik 0.01 ila 500 mg'lik bir dozda ve supozituvar durumunda yaklasik 1 ila 1,000 mg'lik bir dozda istenir sekilde kullanilir.

Daha önce belirtilen dozaj formuna sahip bir Ilacin uygulanan dozu, semptomlara, vücut agirligina, yasa, hastanin cinsiyetine bagli olarak degisir ve bu kosulsuz bir sekilde belirlenemez. Mevcut bulusun bilesigi, bir yetiskin için günde (vücut agiligi: 50 uygulanabilir. Bu doz tercihen hastaya günde bir defa veya 2 veya 3 uygulamaya bölünerek uygulanir.

Buradan sonra, mevcut bulus, asagidaki örneklerde detayli olarak açiklanacaktir. Örneklerde kullanilan çesitli türdeki reaktifler aksi belirtilmedikçe ticari olarak elde edilebilir ürünlerdir. Silika jel kromatografisi için Biotage tarafindan üretilen Biotage SNAP Cartridge Ultra kullanilmistir ve bazik silika jel kromatografisi için Biotage tarafindan üretilen Biotage SNAP Cartridge KP-NH kullanilmistir.

Hazirlayici ince-katman kromatografisi için Merck tarafindan üretilen Kieselgel TM60F254, Art. 5744 veya Wako Pure Chemical Industries, Ltd. tarafindan üretilen NH2 Silica Gel 60F254 Plate Wako kullanilmistir. 1H-NMR için JEOL tarafindan üretilen AL4OO (, Varian tarafindan üretilen Mercury ( kullanilmistir ve ölçüm standart bir madde olarak tetrametilsilanin kullanilmasi ile gerçeklestirilmistir. ilaveten kütle spektrumu için Waters tarafindan üretilen Micromass ZQ veya SQD kullanilmistir ve ölçüm, bir elektrosprey iyonizasyon yöntemi (ESI) veya bir atmosferik basinçli kimyasal iyonizasyon yöntemine (APCI) göre gerçeklestirilmistir. Bir mikrodalga reaksiyonu Biotage tarafindan üretilen Initiator kullanilmasi ile gerçeklesti rilmistir.

Kisaltmalar asagidaki anlamlara sahiptir. 8: tekli q: dörtlü dd: çift ikili dt: çift üçlü td: üçlü ikili ddd: çift çift ikili ddt: çift çift üçlü dtd: çift üçlü ikili tdd: üçlü çift ikili m: çoklu br: genis 800: tert-bütoksikarbonil DMSO-de: dötoryumlanmis dimetil sülfoksit CDCIaI dötoryumlanmis kloroform THF: tetrahidrofuran DMF: N,N-dimetilformamid DMSO: dimetil sülfoksit TFA: trifloroasetik asit HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametilüronyum hekzaflorofosfat HBTU: O-(benzotriazoI-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametilüronyum hekzaflorofosfat Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfin)paladyum PdCl2(dppf)CH2CI2: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen]dikloropaladyum(ll) diklorometan kompleksleri PdCI2(PPh3)2: diklorobis(trifeniIfosfin)paIadyum(II) Referans Örnegi 1 Referans Örnegi 1(1 a) 5-((tert-Bütoksikarbonil)amino)siklohekz-1-en-1 -il triflorometansülfonat Referans Örnegi 1 (1 lg) 3-((tert-Qtoksikarponil)aminolsiklohek5-1 -en-1 -il triflorometansülfonat Tert-Bütil (3-oksosiklohekzil)karbamat (5.0 9) ve N-feniI-bis(triflorometansülf0nimid) ( içinde çözünmüstür ve elde edilen solüsyon akabinde -78°C'ye sogutulmustur. Bundan sonra, 2.0 M Iityum diizopropilamidin bir THF solüsyonu ( reaksiyon solüsyonuna eklenmistir, karisik solüsyonun sicakligi 0°C'ye yükselmistir ve karisik solüsyon akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, potasyum hidrojen sülfatin bir 0.5 M aköz solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen solüsyon akabinde etil asetat ile özütlenmistir.

Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, Referans Örnegi 1(1a) bilesigi (4.39 9, verim: %54) ve Referans Örnegi 1(1b) bilesiginden (2.00 9, verim: %25) her birini elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

Referans Örnegi , 4.06 ESl-MS m/z Referans Örnegi , ESl-MS m/z il)siklohekz-3-en-1-il)karbamat nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir. Bundan sonra, PdCI2(dppf)CH2CI2 (980 mg) ortaya çikan ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 80°C'de 14 saat karistirilmistir.

Bundan sonra reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve etil asetat ve su akabinde karisima eklenmistir. Bundan sonra, böylece elde edilen karisim Celite ile filtrelenmistir. Filtrat etil asetat ile özütlenmistir ve bundan sonra, toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (6.51 9, verim: %75) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir. 1.25 (5, 12H) ESI-MS m/z il)siklohekz_-2-en-1-iI)kaLbamat Ilgili bir ürün, Referans Örnegi 1(1a) bilesigi yerine Referans Örnegi 1(1b) bilesiginin kullanilmasi haricinde Referans Örnegi 1(2a)'ya göre elde edilir. 9H), 1.26 (5, 12H) Esi-Ms m/z Referans Örnegi 2 Referans Örnegi ;(1 a) 4-((tert-_Bütoksikarbonillamino)siklopent-1-en-1 -il triflorometansülfonat Referans Örnegi 2(1b) 3-((tert-Bütoksikarbonil)amino)siklopent-1-en-1-il triflorometansülfonat Bir nitrojen atmosferi altinda 1.0 M Iityum hekzametildisilazidin bir THF solüsyonu ( eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde -78°C'ye sogutulmustur. Tert-bütil ( solüsyonu, 10 dakikada reaksiyon solüsyonuna eklenmistir. Bundan sonra, N-fenil- bis(trifl0r0metansülfonimid) (19.4 9) karisima eklenmistir ve elde edilen karisimin sicakligi akabinde 0°C'ye yükseltilmistir, akabinde 10 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, su, tolüen ve bir 5 M aköz sodyum hidroksit solüsyonu, reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir.

Bundan sonra reaksiyon karisimi tolüen ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman sirasiyla bir 0.5 M aköz potasyum hidrojen sülfat solüsyonu, doymus bir sodyum hidrojen karbonat aköz solüsyonu ve doymus bir tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir.

Elde edilen kalinti, Referans Ömegi 2(1a) bilesigi (8.61 9, verim: %58) ve Referans Örnegi 2(1b) bilesiginden (4.31 9, verim: %29) birini elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

Referans Örnegi , (8, 9H) ESl-MS m/z Referans Örnegi , ESl-MS m/z il)siklopent-3-en-1-il)karbamat Ilgili bir ürün, Referans Örnegi 1(1a) bilesigi yerine Referans Örnegi 2(1a) bilesiginin kullanilmasi haricinde Referans Örnegi 1(2a)'ya göre elde edilir.

ESl-MS m/z il)siklopent-Z-en-1-il)karbamat Ilgili bir ürün, Referans Örnegi 1(1a) bilesigi yerine Referans Örnegi 2(1b) bilesiginin kullanilmasi haricinde Referans Örnegi 1(2a)'ya göre elde edilir.

Referans Örnegi 3 Referans Örnegi 3(11tert-Bütil ((1 S,3R)-3-hidroksisiklohekzil)karbamat (1R,38)-3-Aminosiklohekzanol (13.7 9), 2-metiltetrahidrofuran ( içinde çözünmüstür ve bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu (70 mL) akabinde elde edilen solüsyona eklenmistir. Bundan sonra, di-tert-bütil dikarbonat (27.5 9), 0°C'de reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 16 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Bundan sonra, su seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 2-metiltetrahidrofuran ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu ile, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen kati, ilgili bir ürünü (22.7 9, verim: %89) elde etmek üzere heptan ile yikanmistir.

ESI-MS m/z Referans Örnegi 3(2) (S)-tert-Bütil (3-oksosiklohekzil)karbamat Referans Örnegi 3(1) bilesigi (21.5 9), etil asetat ( içinde çözünmüstür ve bundan sonra, 1-metiI-2-azaadamantan N-oksil (166 mg), bir 5 M aköz sodyum bromid (6 mL) solüsyonu ve bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ( yukarida elde edilen solüsyona sirasiyla eklenmistir. Bundan sonra, bir %10 aköz sodyum hipoklorit ( solüsyonu karisik solüsyona 0°C`de eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir %10 aköz sodyum hidrojen sülfit solüsyonu, 0°C'de reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim bir %10 aköz potasyum karbonat solüsyonu ile seyreltilmistir ve akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman, 1 M hidroklorik asit ile, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ile, su ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen kati, ilgili bir ürünü (19.4 9, verim: %91) elde etmek üzere diizopropil eter-heptan ile yikanmistir.

ESI-MS m/z Referans Örnegi 3(3) (S)-5-((tert-Bütoksikarbonil)amino)siklohekz-1-en-1-il triflorometansülfonat Referans Örnegi solüsyonu. -78°C”ye sogutulan sodyum bis(trimetilsilil)amidin ( damlatilarak eklenmistir ve reaksiyon karisimi akabinde 30 dakika karistirilmistir. N- fenil-bis(trifl0rometansüIfonimid) (64.3 9), -78°C'de reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, reaksiyon karisimi sicakligi 0°C'ye yükselmistir ve karisim ayrica 2 saat karistirilmistir. Bundan sonra su ve bir 1 M aköz sodyum hidroksit solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir, elde edilen karisimin sicakligi akabinde oda sicakligina yükseltilmistir ve karisim akabinde tolüen ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman, bir 1 M aköz potasyum hidrojen sülfat solüsyonu ile, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ile, su ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Heptan elde edilen kalintiya eklenmistir ve çökeltilen kati filtrasyon ile toplanmistir ve akabinde ilgili bir ürünü (41.6 9, verim: %79) elde etmek üzere heptan ile yikanmistir.

ESI-MS m/z il)siklohekz-3-en-1-il)karbamat Referans Örnegi 3(3) bilesiginin (32.8 9) bir tolüen ( solüsyonuna PdCI2(PPh3)2 (3.33 9) sirasiyla eklenmistir. Elde edilen karisimin sicakligi, 60°C'ye yükseltilmistir ve karisim akabinde nitrojen atmosferi altinda 4 saat karistirilmistir.

Bundan sonra reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, tolüen akabinde karisima eklenmistir ve bundan sonra böylece elde edilen karisim Celite ile filtrelenmistir. Filtrat bir 1 M aköz sodyum hidroksit solüsyonu ile, 1 M hidroklorik asit ile, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ile, su ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Etil asetat-heptan ve aktive karbon elde edilen kalintiya eklenmistir ve elde edilen karisim 1 saat birakilmistir ve akabinde Celite ile filtrelenmistir. Filtrat düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve siklohekzan-heptan akabinde elde edilen kalintiya eklenmistir. Çökeltilmis kati filtrasyon ile toplanmistir ve akabinde ilgili bir ürünü (21.3 9, verim: %69) elde etmek üzere siklohekzan-heptan ile yikanmistir. 1.25 (3, 12H) ESI-MS m/z Yapisal formül Yapisal formül Yapisal formül Yapisal formül Referans Örnegi 1(2b) QNHBOC QNHBOC Referans Örnegi 1(2a 7+0 o 794» Referans Örnegi 2(2a) Referans Örnegi 2(2b) Referans Örnegi 3 Örnek 1(1) tert-B_ütil (3-(3-ivodo-1-tosiI-1H-pirroloIZ 3-b iridin-4-il siklohekz-S-en- 1-il)karbamat (Bilesik 1(1)). tripotasyum fosfat (5.41 9), 1,4-dioksan (20 mL) ve su ( eklenmistir, akabinde nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir ve akabinde PdCI2(dppf)CHzCI2 (746 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir. Böylece elde edilen karisim 100°C'de 5 saat karistirilmistir.

Bundan sonra reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve etil asetat ve su akabinde karisima eklenmistir. Bundan sonra, böylece elde edilen karisim Celite ile filtrelenmistir. Filtrat akabinde etil asetat ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman akabinde su ile ve akabinde bir doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, bir karsilik gelen kenetlenme ürününü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. Elde edilen kenetlenme ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

DMF (30 mL), elde edilen kenetlenme ürününe eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C`ye sogutulmustur. Sonrasinda, N-iyodosüksinimid (2.52 g) karisima eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C`de 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir 0.5 M aköz sodyum hidrojen sülfit solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, bir karsilik gelen iyodin ürünü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. Elde edilen iyodin ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

DMF (30 mL), elde edilen iyodin ürününe eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°Ciye sogutulmustur. Bundan sonra, %60 sodyum hidrit (1.02 9) ve akabinde, para- tolüensülfonil klorit (2.33 9) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C*de 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, buzlu su reaksiyon karisimina eklenmistir ve su katmani akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (3.49 9, verim: %58) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir. 1H NMR(CDCI3) ESl-MS m/z Örnek 1ig) N-(3-(3-Fenil-1H-pirrolorgß-b]piridin-4-il)siklohek;-3-en-1-illakrilamid (Bilesik 1! dioksan ( eklenmistir akabinde nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir.

Bundan sonra, PdCl2(dppf)CH2Cl2 (12.3 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 100°Cide 2 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve etil asetat ve su akabinde karisima eklenmistir. Bundan sonra, böylece elde edilen karisim Celite ile filtrelenmistir. Filtrat etil asetat ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

THF ( elde edilen kalintiya eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve akabinde karsilik gelen bir kenetlenme ürününü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. Elde edilen kenetlenme ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

Metanol (1 mL) ve 4 M hidroklorik asidin bir 1,4-di0ksan solüsyonu (1 mL), elde edilen kenetlenme ürününe eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bir nitrojen atmosferi altinda, diklorometan (2 mL) ve diizopropiletilamin ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C'ye sogutulmustur. Bundan sonra, akriloil klorit ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, aköz bir amonyak solüsyonu, kloroform ve metanol sirasiyla reaksiyon karisimina eklenmistir ve böylece elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi kloroform ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (38.1 mg, verim: %66) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z 344(MH*) il akrilamid Bile ik 2 il)piridin kullanilmasi haricinde Örnek 1(2)'ye göre elde edilmistir. 1.37 (m, 1H) ESI-MS m/z 345(MH*) illakrilamid (Bilesik 3! Basliktaki bilesik, fenilboronik asit yerine tert-bütil 4-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2- dioksaborolan-Z-iI)-1H-pirazoI-1-karboksilat kullanilmasi haricinde Örnek 1(2)'ye göre elde edilmistir. 1H), , 6.86 (d, J=4.8 Hz, ESI-MS m/z 334(MH*) il akrilamid Bile ik4 Basliktaki bilesik, fenilboronik asit yerine piridin-3-ilb0r0nik asit kullanilmasi haricinde Örnek 1(2)'ye göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z 345(MH*) Örnek 5 N-(3-(3-(6-(Hidroksimetil) piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ilisiklohek5-3-en-1-il)akrilamid_(_Bilesik 5) Basliktaki bilesik, fenilboronik asit yerine (6-(hidr0ksimetil) piridin-3-il)boronik asit kullanilmasi haricinde Örnek 1(2)'ye göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z Örnek 6 N-(3-(3-(g-Metoksigiridin-ß-iIMH-pirrololg.3-b19iridin-4-il)siklohekg-3-en- 1-il)akrilamid (Bilesik 6) Basliktaki bilesik, fenilboronik asit yerine (2-metoksipiridin-3-il)b0ronik asit kullanilmasi haricinde Örnek 1(2)'ye göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z 1-illakrilamid (Bilesik 7) dioksaborolan-2-il)piridin kullanilmasi haricinde Örnek 1(2)'ye göre elde edilmistir. 1H NMR(DMSO-de) 6: 11.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), , ESI-MS m/z 1-illgkrilamid (Bilesik 8) Basliktaki bilesik, fenilboronik asit yerine (2-hidroksipiridin-3-il)b0r0nik asit kullanilmasi haricinde Örnek 1(2)'ye göre elde edilmistir. 1H), .6.88 (d, ESI-MS m/z illakrilamid (Bilesik 91 Basliktaki bilesik, fenilboronik asit yerine (5-f0rmilfuran-2-il)bor0nik asit kullanilmasi haricinde Örnek 1(2)'ye göre elde edilmistir. 1.62 - 1.40 (m, 1H) ESI-MS m/z Örnek 10 N-(3-(3-(5-(Hidroksimetil) furan-Z-il)-1H-pirrolol'2,3-b]piridin-4- il)siklohek;-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 10) Metanol (1 mL), bilesik 9`a (15 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C'ye sogutulmustur. Bundan sonra, sodyum borohidrit (2 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 5 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus tuzlu su reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kloroform ile özütlenmistir. Ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (13 mg, verim: %87) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (metanol : kloroform) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 11) Bir bilesik, fenilboronik asit yerine (5-f0rmilpiridin-3-il)b0ronik asit kullanilmasi haricinde Örnek 1(2)'ye göre elde edilmistir. Sonrasinda, basliktaki bilesik, bilesik 9“un yerine yukarida elde edilen bilesigin kullanilmasi haricinde Örnek 10'a göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z il akrilamid Bile ik 12 DMF ( eklenmistir akabinde nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir. Bundan sonra, PdCI2(PPh3)2 (12.0 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 100°C'de 2 saat isitma altinda karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ve etil asetat reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim karistirilmistir ve akabinde Celite ile filtrelenmistir. Filtrat etil asetat ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Elde edilen kalinti THF (1 mL) içinde çözünmüstür, bir THF (1 mL) 10 M tetrabütilamonyum florid solüsyonu akabinde elde edilen solüsyona eklenmistir.

Böylece elde edilen karisim, oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir 0.067 M fosfat tamponu (pH 7.4) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, karsilik gelen bir kenetlenme ürününü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

Elde edilen kenetlenme ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur. Metanol (1 mL) ve 4 M hidroklorik asidin bir 1,4-dioksan solüsyonu (1 mL) elde edilen kenetlenme ürününe eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bir nitrojen atmosferi altinda, diklorometan (2 mL) ve diizopropiletilamin ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C`ye sogutulmustur. Bundan sonra, akriloil klorit ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir.

Bundan sonra, bir aköz amonyak solüsyon, kloroform ve metanol sirasiyla reaksiyon karisimina eklenmistir ve böylece elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi kloroform ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (40.3 mg, verim: %72) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. 1.69 - 1.52 (m, 1H) ESI-MS m/z illakrilamid (Bilesik 13) Basliktaki bilesik, tribütiI(furan-2-il)stannan yerine 5-(tribütilstannil)tiyazol kullanilmasi haricinde Örnek 12*ye göre elde edilmistir. 1.35 - 1.19 (m, 1H) ESI-MS m/z illsiklohek5-3-en-1-illkarbamat (_Bilesik 14(1)) 1,4-Dioksan (b0r0nik ve elde edilen karisim akabinde 95°C'de 7 saat karistirilmistir. Bundan sonra, su reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (110 mg, verim: %39) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid_(_Bilesik 14) bilesik 14(1)'e (50 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kloroform ile özütlenmistir. Ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Elde edilen kalinti, metanol ( içinde çözünmüstür ve elde edilen solüsyon akabinde 0°C'ye sogutulmustur. Sodyum borohidrit (4.6 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 10 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus tuzlu su reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kloroform ile özütlenmistir. Ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, karsilik gelen alkol ürününü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. Elde edilen alkol ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

TFA (1 mL), elde edilen alkol ürününün bir diklorometan solüsyonuna (1 mL) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 40 dakika karistirilmistir.

Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Diklorometan (2 mL) ve diizopropiletilamin (, elde edilen kalintiya eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C'ye sogutulmustur. Akriloil klorit (7 uL) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 15 dakika karistirilmistir.

Bundan sonra, bir amonyak aköz solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi kloroform ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (15 mg, verim: ESl-MS m/z il)siklohekz-3-en-1-illakrilamid (Bilesik 15) Dikloroetan (3 mL) ve 'e (100 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 10 dakika karistirilmistir. Bundan karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 20 dakika karistirilmistir.

Bundan sonra, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kloroform ile özütlenmistir.

Ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Elde edilen kalinti, THF (1 mL) ve metanol (1 mL) içinde çözünmüstür ve bir 2 M aköz sodyum hidroksit solüsyonu (1 mL) akabinde yukarida elde edilen solüsyona eklenmistir. Elde edilen karisim, oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kloroform ile özütlenmistir. Ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Elde edilen kalinti bir karsilik gelen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürünü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. Elde edilen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

Diklorometan (3 mL) ve TFA (1 mL) elde edilen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir.

Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Asetonitril ( elde edilen kalintiya eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C`ye sogutulmustur. Akriloil klorit (25 uL) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir.

Bundan sonra, bir amonyak aköz solüsyon reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi kloroform ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi elde etmek üzere (4 mg, verim: %6) silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESl-MS m/z il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 16) Basliktaki bilesik, dimetilaminin yerine izopropilaminin kullanilmasi haricinde Örnek 'e göre göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z il)siklohekz-3-en-1 -il)karbamat (Bilesik 1 7(1)) b]piridin kullanilmasi haricinde Örnek 1(1)'e göre renksiz bir kati formunda elde edilmistir.

ESI-MS m/z Basliktaki bilesik, bilesik 1(1) yerine bilesik 17(1) kullanilmasi haricinde Örnek 12lye göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z 364(MH+) Örnek 18(1) 4-KIoro-5-(1-met_iI-1H-Qirazol-4-ill-1H-pirrololZß-bmiridin (Bilesik 18(1n 1,4-Di0ksan (15 mL), bir 2 M aköz sodyum karbonat solüsyonu (3 mL) ve elde edilen karisimin sicakligi akabinde 100°C`ye yükseltilmistir, akabinde 13 saat karistirilmistir. Bundan sonra, su seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (573 mg, verim: %82) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z 233(MH*) b]giridin-4-illsiklohek5-3-en-1-il)karbamat (Bilesik 18(2n Ilgili bir ürün, 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin yerine bilesik 18(1) kullanilmasi haricinde 4-il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 18) Basliktaki bilesik, bilesik 1(1) yerine bilesik 18(2) kullanilmasi haricinde Örnek 12'ye göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z 414(MH*) il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 19) Basliktaki bilesik, fenilboronik asit yerine 3-piridinboronik asidin kullanilmasi ve bilesik 1(1) yerine bilesik 18(2) kullanilmasi haricinde Örnek 1(2)'ye göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z 425(MH+) Örnek 20(1) Met_il 4-(5-((tert-bi_itoksikgrbonil)amino)siklohek;-1-en-1-iI)-3-ivoc_Io-1- tosiI-1H-pirrolol2,3-b]piridin-5-karboksilat (gilesik 20(1)) b]piridin-5-karb0ksilat kullanilmasi haricinde Örnek 1(1)'e göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z 652(MH*) Örnek 2_0(g) Metil 4-(5-((tert-bütoksikarbonillaminolsiklohekz-1-en-1-iI)-3-(furan-2- il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-karboksilat (Bilesik 20(2)) DMF (5 mL), bilesik 20(1) (375 mg) ve tribütil(furan-2-il)stannana ( eklenmistir akabinde nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir. Bundan sonra, PdCI2(PPh3)2 (40.0 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisimin sicakligi 120°C'ye yükseltilmistir, akabinde 3 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman, su ile, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve karsilik gelen bir kenetlenme ürününü elde etmek üzere anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen kenetlenme ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

THF (10 mL) ve , elde edilen kenetlenme ürününe eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (187 mg, verim: %74) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z 438(MH+) blgiridin-S-kaiboksilat (Bilesik 2_0) Metanol (, bilesik (2)'ye (44.0 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bir nitrojen atmosferi altinda, diklorometan ( ve diizopropiletilamin ( karisima eklenmistir ve böylece elde edilen karisim akabinde 0°C'ye sogutulmustur. Akriloil klorit ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir metanol 7 M amonyak solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, su seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde bir %20 etanol kloroform solüsyonu ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (23.7 mg, verim: %60) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. - 1.28 (m, 1H) ESI-MS m/z Örnek gm) tart-@l (3-(5-karbamoil-3-(fgran-g-ill-1H-pirrolol2,3-b|Qiridin-4- illsiklohekz-3-en-1-illkarbamat (Bilesik 21 (1)) Metanol (1 mL) ve bir 1 M aköz sodyum hidroksit solüsyonu (1 mL), bilesik 20(2)`ye (92 mg) eklenmistir ve elde edilen karisimin sicakligi akabinde 80°C`ye yükseltilmistir, akabinde 13 saat karistirilmistir. Bundan SOnra reaksiyOn karisimi 0°C'ye sogutulmustur ve 1 M hidroklorik asit akabinde seyreltmek üzere karisima eklenmistir.

Bundan sonra, elde edilen karisim bir %20 etanol kloroform solüsyonu ile özütlenmistir.

Toplanmis organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde bir karsilik gelen karboksilik asidi elde etmek üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen karboksilik asit tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

DMF (2 mL), amonyum klorit (45.0 mg), diizopropiletilamin ( ve HBTU (159 mg) elde edilen karboksilik aside eklenmistir ve elde edilen karisimin sicakligi akabinde 80°C'ye yükseltilmistir, akabinde 3 saat karistirilmistir. Bundan sonra, su seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde bir %20 etanol kloroform solüsyonu ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (77.2 mg, verim: %87) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z 423(MH*) b]Qiridin-5-karboksamid (Bilesik g) Etanol (, bilesik 21(1),e (77.2 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 10 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bir nitrojen atmosferi altinda, etanol ( ve diizopropiletilamin ( karisima eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C'ye sogutulmustur. Bir 2 M akriloil klorit asetonitril solüsyonu ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir metanol 7 M amonyak solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve böylece elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, su seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde bir %20 etanol kloroform solüsyonu ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (45.4 mg, verim: %66) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z Örnek 22 4-(5-Akrilamidsiklohekz-1-en-1-iI)-3-(furan-2-iI)-N-metiI-1H-pirrololgg mpiridin-S-karboksamid (Bilesik 22) Basliktaki bilesik, amonyum klorit yerine bir %40 metilamin metanol solüsyonu kullanilmasi haricinde Örnekler 21 (1) ve 21(2)'ye göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z 391(MH*) Örnek 23 4-(5-AkriIamidsiklohekz-1-en-1-iI)-3-(furan-2-il)-N,N-dimetiI-1 H- pirrolol2,3-b]piridin-5-karboksamid_(_Bilesik 2_3) Basliktaki bilesik, amonyum klorit yerine 2 M dimetilamin THF solüsyonu kullanilmasi haricinde Örnekler 21 (1 ) ve 21 (2)'ye göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z 405(MH+) il)karbamat (_Bilesik 24(1)) 1,4-Di0ksan (20 mL), bir 2 M aköz sodyum karbonat solüsyonu (6 mL) ve Örnegi 1(Za) bilesigine (1.96 9) eklenmistir ve elde edilen karisimin sicakligi akabinde 100°C'ye yükseltilmistir, akabinde 14 saat karistirilmistir. Bundan sonra, su seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kloroform ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (1.70 9, verim: %91) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS ml: iI)sikIohekz-3-en-1-illkarbamat (Bilesik 24(2n DMF (5 mL), bilesik 24(1)'e (341 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C'ye sogutulmustur. Bundan sonra, N-iyodosüksinimid (247 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir %10 aköz sodyum hidrojen sülfit solüsyonu reaksiyon karisimina 0°C”de eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ile seyreltilmistir ve akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, bir karsilik gelen iyodin ürünü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. Elde edilen iyodin ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

DMF (5 mL), elde edilen iyodin ürününe eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C'ye sogutulmustur. Akabinde, %60 sodyum hidrit (96.0 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir. Böylece elde edilen karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir ve para-tolüensülfonil klorit (229 mg) akabinde reaksiyon karisimina 0°C`de eklenmistir.

Elde edilen karisim oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (352 mg, verim: %57) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESl-MS m/z 622(MH*) il)siklohek5-3-en-1-il)karbamat (_Bilesik g4(3)) DMF (3 mL), bilesik 24(2) (186 mg) ve tribütil(furan-2-il)stannana ( eklenmistir, akabinde nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir. Bundan sonra, PdCI2(PPh3)2 (21.0 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisimin sicakligi akabinde 120°C'ye yükseltilmistir, akabinde 3 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir.

Toplanmis organik katman su ile, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde karsilik gelen bir kenetlenme ürününü elde etmek üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kenetlenme ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

THF (6 mL) ve , elde edilen kenetlenme ürününe eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (110 mg, verim: %90) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z illsiklohek5-3-en-1-ilikzßmmat (Silesik 24(4)) Metanol (3 mL) bilesik 24(3)'e (55.0 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C'ye sogutulmustur. Sodyum borohidrit (22.0 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, seyreltmek üzere bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu 0°C`de reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir.

Toplanmis organik katman su ile, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (53.2 mg, verim: %96) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z 410(MH*) Örnek g4rsi N-(3-(3-l Fu ran-2-iI)-5-( hidroksimetiI)-1 H-pirrolol2,3-b]giridin-4- il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 2_4) Etanol (, bilesik 24(4),e (53.2 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bir nitrojen atmosferi altinda, diklorometan ( ve diizopropiletilamin ( karisima eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°Ciye sogutulmustur. Akriloil klorit ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir 7 M amonyak metanol solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, su seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde bir %20 etanol kloroform solüsyonu ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (22.9 mg, verim: %49) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. 1H NMR(DMSO-ds) 6: 11.90 (br. s., 1H), , ESI-MS m/z Örnek 25(1) tert-Bütil (3-(5-formil-3-iyodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H- pirrololg.3-b'lpiridin-4-il)siklohek5-3-en-1-il)karbamat (Bilesik 25(1)) DMF ( eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C,ye sogutulmustur. N-iyodosüksinimid (156 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir %10 aköz sodyum hidrojen sülfit solüsyonu O°C`de reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ile seyreltilmistir ve akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Elde edilen kalinti, bir karsilik gelen iyodin ürünü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir. Elde edilen iyodin ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

DMF ( elde edilen iyodin ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°Ciye sogutulmustur. Bundan sonra, %60 sodyum hidrit (60.0 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir. Böylece elde edilen karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir ve 2-(trimetilsiIil)et0ksimetil klorit ( akabinde reaksiyon karisimina 0°C`de eklenmistir. Elde edilen karisim oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (190 mg, verim: %50) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESl-MS m/z Örnek 25_(g) ten-@til (3-(3-(furan-g-iI)-5-(hic_lroksimetiI)-1M& (Bilesik 2512!! eklenmistir, akabinde nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir. Bundan sonra, PdCl2(PPh3)2 (22.0 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisimin sicakligi akabinde 120°C”ye yükseltilmistir, akabinde 3 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir.

Toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde karsilik gelen bir kenetlenme ürününü elde etmek üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kenetlenme Ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

Metanol ( elde edilen kenetlenme ürününe eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C`ye sogutulmustur. Sodyum borohidrit (37.0 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir.

Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu 0°C`de reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir.

Toplanmis organik katman su ile, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (117 mg, verim: %68) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESl-MS m/z Örnek 25(3) tert-Bütil (3-(3-(furan-2-iI)-5-(metoksimetil)-1-((2- (trimetilsiIil)etoksi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)siklohekz-3-en-1-il)karbamat (Bilesik 2513)) DMF (1 mL) bilesik 25(2)'ye (54.0 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C`ye sogutulmustur. Bundan sonra, %60 sodyum hidrit (10.0 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir. Elde edilen karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir ve iyodometan ( reaksiyon karisimina 0°C'de eklenmistir. Böylece elde edilen karisim oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (26.1 mg, verim: %47) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 2_5) THF (1 mL) ve , bilesik (3)'e (26.1 mg) eklenmistir ve elde edilen karisimin sicakligi akabinde 70°C'ye yükseltilmistir, akabinde 4 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, bir karsilik gelen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürünü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir. Elde edilen bilesik tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

Etanol (, elde edilen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 10 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bir nitrojen atmosferi altinda, THF (, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ( karisima eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C'ye sogutulmustur. Asetonitril ( içinde bir 2 M akriloil klorit solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, su seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kloroform ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (10.4 mg, verim: %58) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. 1H), 1.57 - 1.42 (m, 1H) ESI-MS m/z b]piridin-4-iI)siklohekz-3-en-1-il)karbamat (Bilesik 26(1)) THF ( ve trifenilfosfin (35.0 mg), bilesik 24(4)`e (45.8 mg) eklenmistir ve diizopropil azodikarboksilat ( akabinde O°C`de yukaridaki karisima eklenmistir. Elde edilen karisim, oda sicakliginda 17 saat karistirilmistir. Bundan sonra, su seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde bir %20 etanol kloroform solüsyonu ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (12.4 mg, verim: %25) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. Örnek &(2) N-(3-(5-((Dimetilamino)metiI)-3-(furan_-2-il)-1H-pirrolo[2.3-b]piridin-4- il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 26) Etanol ( bilesik 26(1)'e (12.4 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 10 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bir nitrojen atmosferi altinda, etanol (1 mL) ve diizopropiletilamin ( karisima eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C`ye sogutulmustur. Bir 2 M akriloil klorit asetonitril solüsyonu ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir 7 M amonyak metanol solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve böylece elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, su seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde bir %20 etanol kloroform solüsyonu ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (7.3 mg, verim: %66) elde etmek üzere bazik silika jel kromatografisi (etil asetat : metanol) ile saflastirilmistir.

ESl-MS m/z Örnek 27 N-(3-(3-(Fgran-g-ill-S-(morfolinometiI)-1H-pirrolol2,3-b|giridin-4- illsiklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 2_7) Basliktaki bilesik, 2 M dimetilamin THF solüsyonu yerine morfolin kullanilmasi haricinde Örnekler 26(1) ve 26(2)`e göre elde edilmistir. 1H), , ESI-MS m/z illakrilamid (Bilesik 28(1)) Metanol (60 mL) ve 4 M hidroklorik asidin bir 1,4-dioksan solüsyonu (10 mL) bilesik 1(1)'e (5.91 9) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve diklorometan (60 mL) ve diizopropiletilamin ( akabinde konsantre ürüne eklenmistir. Elde edilen karisim 0°C'ye sogutulmustur. Akriloil klorit ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°Cide 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir amonyak aköz solüsyon, kloroform ve metanol, sirasiyla reaksiyon karisimina eklenmistir ve böylece elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi kloroform ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistiri anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (3.90 9, verim: %72) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir. 1.85 - 1.70 (m, 2H) ESI-MS m/z 3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 28) 1,4-Dioksan (, 1-metiI-4-(4,4,5,5- mg) eklenmistir, akabinde nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir. Bundan sonra, PdCl2(dppf)CH2CI2 (4.9 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 100°C'de 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve etil asetat ve su akabinde karisima eklenmistir. Böylece elde edilen karisim Celite ile filtrelenmistir. Filtrat etil asetat ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman akabinde su ile ve akabinde bir doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

THF (, elde edilen kalintiya eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve bir 0.067 M fosfat tamponu (pH 7.4) akabinde konsantre ürüne eklenmistir.

Su katmani etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (14.0 mg, verim: %60) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESl-MS m/z illsiklohek5-3-en-1 -illakrilamiq kullanilmasi haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z 1-iliakrilamid (Bilesik 301 haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z 3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 31) haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir. 1.51 (m, 1H) ESI-MS m/z illsiklohek5-3-en-1-illgkrilamid_(_Bilesik 32) haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z 3-en-1-iI)akrilamid_(_BiIesik 33) haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir.

ESI-MS m/Z haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z Örnek 35 N-(3-(3-(4.5-Dihidrofuran-3-il iridin-4-il siklohekz-3- haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir. 1.65 (m, 1H) ESI-MS m/z yerine (6-metoksipiridin-3-il)boronik asit kullanilmasi haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir. 1.89 - 1.69 (m, 1H) Esi-Ms m/z illakrilamid (Bilesik 37) yerine (6-fl0ropiridin-3-il)b0r0nik asit kullanilmasi haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z illakrilamid (Bilesik 38) yerine (2-flor0piridin-3-il)b0ronik asit kullanilmasi haricinde Örnek 28(2)”ye göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z 1-il)akrilamid (Bilesik 39) yerine (6-amin0piridin-3-il)bor0nik asit kullanilmasi haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir. 1.32 (m, 1H) ESI-MS m/z il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 40) kullanilmasi haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 41) kullanilmasi haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z 1-iliakrilamid (Bilesik 421 yerine (2-aminopiridin-3-il)b0ronik asit kullanilmasi haricinde Örnek 28(2)'ye göre elde edilmistir. 1-oksit (Bilesik 431 eklenmistir, akabinde nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir. Bundan sonra, PdCI2(PPh3) (12.8 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 100°C'de isitma altinda 6 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ve kloroform akabinde reaksiyon karisimina eklenmistir. Böylece elde edilen karisim karistirilmistir ve akabinde Celite ile filtrelenmistir. Filtrat kloroform ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman akabinde bir doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, karsilik gelen bir kenetlenme ürününü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. Elde edilen kenetlenme ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

THF (, elde edilen kenetlenme ürününe eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir 0.067 M fosfat tamponu (pH 7.4) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kloroform ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (4.3 mg, verim: %7) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z 1-oksit (Bilesik 44) Basliktaki bilesik, 3-(tribütilstannil)piridin 1-0ksit yerine 4-(tribütilstannil)piridin 1-oksit kullanilmasi haricinde Örnek 43'e göre elde edilmistir. 2.26 - 1.79 (m, 5H) ESl-MS m/z Örnek 45(1) 4-KIoro-3-ivodo-1-tosiI-1H-pirrolo[2.3-b]giridin-S-karbonitril (Bilesik 45(1)) karbonitrile (533 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 20 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, iyodin (1.14 9) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim ayrica oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir.

Toplanmis organik katman bir %10 sodyum tiyosülfat aköz solüsyonu ile ve akabinde bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, akabinde karsilik gelen bir iyodin ürünü elde etmek üzere vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen iyodin ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

DMF (9 mL) elde edilen iyodin ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C`ye sogutulmustur. Bundan sonra, %60 sodyum hidrit (144 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir. Böylece elde edilen karisim oda sicakliginda 10 dakika karistirilmistir ve para-tolüensülfonil klorit (858 mg) akabinde reaksiyon karisimina O°C'de eklenmistir. Elde edilen karisim oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve çökeltilmis kati filtrasyon ile toplanmistir ve akabinde ilgili bir ürünü (767 mg, verim: ESI-MS m/z (Bilesik 45(2)! DMF (10 mL) bilesik 45(1) (458 mg) ve tribütil(furan-2-il)stannana ( eklenmistir, akabinde nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir. Bundan sonra, PdCI2(PPh3) (35 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisimin sicakligi akabinde 100°C'ye yükseltilmistir, akabinde 15 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu seyreltmek üzere reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman su ile, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen kalinti ilgili bir ürünü (348 mg, verim: %88) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z 1,4-Dioksan ('nin (156 mg) bilesigi ve tripotasyum fosfata (175 mg) eklenmistir, akabinde nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir. Bundan sonra, PdCl2(dppf)CHZCI2 (24.0 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 100°C'de 1 saat karistirilmistir.

Bundan sonra reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve etil asetat ve su akabinde karisima eklenmistir. Böylece elde edilen karisim akabinde Celite ile filtrelenmistir. Filtrat etil asetat ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman su ile ve akabinde doymus tuzlu su ile yikanmistir. Ortaya çikan madde anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

THF (1 mL) ve elde edilen kalintiya eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir, akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Bir 0.067 M fosfat tamponu (pH 7.4) kalintiya eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, karsilik gelen bir kenetlenme ürününü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. Elde edilen kenetlenme ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

Metanol (1 mL) ve 4 M hidroklorik asidin bir 1,4-di0ksan solüsyonu (1 mL) elde edilen kenetlenme gövdesine eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bir nitrojen atmosferi altinda, diklorometan (3 mL) ve diizopropiletilamin ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C'ye sogutulmustur. Bundan sonra, akriloil klorit ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 20 dakika karistirilmistir. Bir amonyak aköz solüsyonu, kloroform ve metanol sirasiyla reaksiyon karisimina eklenmistir ve böylece elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi kloroform ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (52.2 mg, verim: %44) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z Örnek 46 N-(3-(5-Sivano-3-(furan-2-ill-1H-pirrololZß-bigiridin-4-il)siklopent-3-en- 1-illgkrilgmid (Bilesik 46) Basliktaki bilesik, Referans Örnegi 1(2a),nin bilesigi yerine Referans Örnegi 2(2a)'nin bilesiginin kullanilmasi haricinde Örnek 45(3)'e göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z elde edilen karisim akabinde 0°C`ye sogutulmustur. Bundan sonra. %60 sodyum hidrit (1.2 9) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, para-tolüensülfonil klorit (3.43 9) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, buz ve su sirasiyla reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve kalinti bir ürünü (3.28 9, verim: %98) elde etmek üzere akabinde su ile yikanmistir.

ESl-MS m/z en-1-il)karl_:›amat (_Bilesik 47(2)) 1,4-Dioksan (44 mL) ve bir 2 M aköz sodyum karbonat solüsyonu (, bilesik eklenmistir akabinde nitrojen sübstitüsyonu yapilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi 100°C'de 10 saat karistirilmistir. Bundan sonra, su reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (2.05 9, verim: %63) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z Örnek 47(3) 4-(5-((tert-Bütoksikarbonil)amino)siklohekz.-1-en-1-iI)-1-tosil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-karboksilik asit (Bilesik 47(3)) Bir tert-bütanol solüsyon (25 mL) ve 2-metiI-2-büten ( ve bir sodyum kloridin aköz solüsyonu (10 mL) (1.37 9) ve sodyum dihidrojen fosfata (970 mg) eklenmistir, akabinde buz üzerinde sogutma altinda yukaridaki karisima eklenmistir. Böylece elde edilen karisim 1.5 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve akabinde kloroform ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (1.09 9, verim: %99) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z il)siklohekz-3-en-1-il)karbamat (Bilesik 47(4)) DMF (10 mL), HATU (1.48 9) ve diizopropiletilamin ( eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 10 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, amonyak su ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve böylece elde edilen karisim akabinde 5 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman sirasiyla su ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen kalinti, bir karsilik gelen karbamoil ürünü (380 mg, verim: %78) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (metanol : kloroform) ile saflastirilmistir.

N,N-Dimetilformamiddimetilasetal (3 mL) elde edilen karbamoil ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 80°C'de 40 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bir 1 M aköz sodyum hidroksit solüsyonu ( elde edilen kalintiya eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 20 saat karistirilmistir ve ayrica 60°C'de 4 saat karistirilmistir. Sonrasinda, reaksiyon karisimi oda sicakliginda 15 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (32 mg, verim: %20) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESl-MS m/z Diklorometan (1 mL) ve TFA ( eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 20 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Diizopropiletilamin (25 uL) elde edilen kalintinin bir etanol solüsyonuna (1 mL) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C'ye sogutulmustur. Sonrasinda, akriloil klorit (5 uL) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 10 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus tuzlu su reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kloroform ile özütlenmistir. Ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, bir karsilik gelen akrilamid ürünü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. Elde edilen akrilamid ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur. THF ( ve bir 2 M aköz sodyum hidroksit solüsyonu ( sirasiyla elde edilen akrilamid ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kloroform ile özütlenmistir. Ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (2 mg, verim: %12) elde etmek üzere hazirlayici ince katman kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS ml: karbaldehit (Bilesik 48(1)) elde edilen karisim akabinde 0°C'ye sogutulmustur. Bundan sonra, %60 sodyum hidrit (625 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, 2-(klorometoksi)etiltrimetilsilan ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz amonyum klorit solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman sirasiyla su ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (2.03 9, verim: %84) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z b]piridin-4-il)siklohekz-3-en-1-il)karbamat (Bilesik 48(2)) 1,4-Dioksan (15 mL) ve bir 2 M aköz sodyum karbonat solüsyonu ( nitrojen atmosferi altinda, karisim 90°C'de 14 saat karistirilmistir. Bundan sonra, su reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti. ilgili bir ürünü (1.78 9, verim: %84) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z Örnek 48(3) tert-Sütil (3-(3-(oksa_zoI-5-iI)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)met_il)-1 H- pirrolo[g,3-b]piridin-4-il)siklohek5-3-en-1-il)karbamat (_Bilesik 48(3)) Metanol ( ve potasyum karbonat (46 mg) bilesik 48(2)'ye (120 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 28 saat reflükse isitma altinda karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (54 mg, verim: %42) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir. 1H NMR (CDCI3) 6: , 6.98 ESI-MS ml: iI akrilamid Bile ik 48 THF (2 mL) ve , bilesik 48(3),e (52 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 60°C'de 21 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir 0.067 M fosfat tamponu (pH 7.4) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir.

Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, bir karsilik gelen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürünü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir. Elde edilen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

Bir metanol solüsyonu (2 mL) ve 4 M hidroklorik asidin bir 1,4-di0ksan solüsyonu (1 mL) elde edilen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Diizopropiletilamin ( elde edilen kalintinin bir diklorometan solüsyonuna (3 mL) eklenmistir ve böylece elde edilen karisim akabinde O°C*ye sogutulmustur. Akriloil klorit (15 uL) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir amonyak aköz solüsyon reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi kloroform ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (13 mg, verim: %38) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z Örnek 49(1) 4-(5-((tert-Bütoksikarboniliaminoisiklohekz-1-en-1-il)-1-((2- (trimetilsiIiI)etoksi)metiI)-1H-pirrolol2,3-b]piridin-3-karboksilik asit (Bilesik 49(1)) Tert-bütanol (30 mL) ve 2-metiI-2-büten ( ve sodyum kloridin (2.88 9) bir aköz solüsyonuna (12 mL) eklenmistir ve sodyum dihidrojen fosfat (2.23 9) akabinde buz üzerinde sogutma altinda yukaridaki karisima eklenmistir.

Böylece elde edilen karisim 1.5 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve akabinde kloroform ile özütlenmistir.

Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (1.15 9, verim: %90) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z Örnek 49(2) tert-Bütil (3-(3-(hidrazinkarbonil)-1-((2_-(t_rimetilsilil)etoksi)metil)-1H- DMF (6 mL), HATU (975 mg) ve diizopropiletilamin ( eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 10 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, hidrazin monohidrat ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 15 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman sirasiyla su ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen kalinti. ilgili bir ürünü (283 mg, verim: ESI-MS m/z 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)siklohekz-3-en-1-il)karbamat (Bilesik 49(3)) Trietil ortoformat (2 mL) bilesik 49(2)'ye (283 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 1.5 saat reflükse isitma altinda karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve elde edilen kalinti akabinde ilgili bir ürünü (250 mg, verim: %87) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (metanol : kloroform) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z THF (5 mL) ve 1 M tetrabütilamonyum floridin bir THF solüsyonu (3 mL) bilesik 49(3)'e (240 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 60°C'de 16 saat karistirilmistir.

Bundan sonra, bir 0.067 M fosfat tamponu (pH 7.4) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, bir karsilik gelen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürünü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (metanol : kloroform) ile saflastirilmistir. Elde edilen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

Hekzafloroizopropanol (, elde edilen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 145°C`de 1.5 saat bir mikrodalgada karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Diizopropiletilamin (, elde edilen kalintinin bir etanol solüsyonuna (4 mL) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C'ye sogutulmustur. Akriloil klorit (32 uL) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 5 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir amonyak aköz solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 5 dakika karistirilmistir.

Bundan sonra reaksiyon karisimi kloroform ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (43 mg, verim: %28) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 50) Basliktaki bilesik, trietil ortoformat yerine trietil ortoasetat kullanilmasi haricinde Örnek 49ia göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z illsiklohek5-3-en-1-illgkrilamid_(_Bilesik 51) Basliktaki bilesik, trietil ortoformat yerine trietil ortopropionat kullanilmasi haricinde Örnek 49'a göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z (trimetilsilil)etoksi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)siklohekz-3-en-1-il)karbamat (Bilesik 52(1n THF (3 mL), bilesik 49(2)'ye (282 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°Ciye sogutulmustur. Karbonildiimidazol (273 mg) ve trietilamin (1 mL), reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistiri anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (270 mg, verim: %91) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (metanol : kloroform) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z b]piridin-4-il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 52) Basliktaki bilesik, bilesik 49(3) yerine bilesik 52(1) kullanilmasi haricinde Örnek 49(4)'e göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z (trimetilsiIiI)etoksi)metil)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)siklohekz-3-en-1-il)karbamat (Bilesik 5341)! DMF ( eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 15 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, iyodometan ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 20 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, su reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (120 mg, verim: %89) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (metanol : kloroform) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z pirrolo[g,3-b]piridin-4-il)siklohek5-3-en-1-il)akrilamid_(_BiIesik 53) Basliktaki bilesik, bilesik 49(3) yerine bilesik 53(1) kullanilmasi haricinde Örnek 49(4)'e göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z pirrolol2,3-b]piridin-4-iIlsiklohekz-S-en-1-il)karbamat (Bilesik 54(1)) DMF (4 mL), HATU (624 mg) ve diizopropiletilamin ( eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 10 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, formohidrazid (148 mg) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Toplanmis organik katman sirasiyla su ile ve bir doymus tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen kalinti, bir asil hidrazid ürünü (166 mg, verim: %76) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. THF (5 mL) ve bit Lawesson reaktifi (380 mg), elde edilen asil hidrazid ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 60°C'de 2 saat karistirilmistir.

Bundan sonra, bir doymus aköz sodyum hidrojen karbonat solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir. Elde edilen karisim etil asetat ile özütlenmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir.

Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (19 mg, verim: %12) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (metanol : kloroform) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z Örnek 54(g) N-(3-(3-(1,3.4-ThiadiazoI-2-il iridin-4-il siklohekz-3- THF (1 mL) ve bilesik 54(1)'e (19 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 60°C'de 15 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir 0.067 M fosfat tamponu (pH 7.4) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir.

Toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, bir karsilik gelen koruyucu grubu-uzaklastirilmis gövdeyi elde etmek üzere silika jel kromatografisi (metanol : kloroform) ile saflastirilmistir. Elde edilen koruyucu grubu-uzaklastirilmis gövde tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

Diklorometan ( elde edilen koruyucu grubu-uzaklastirilan ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 5 dakika karistirilmistir.

Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir.

Diizopropiletilamin (3 uL) elde edilen kalintinin bir etanol solüsyonuna ( eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C'ye sogutulmustur. Akriloil klorit ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 5 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir amonyak aköz solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 5 dakika karistirilmistir.

Bundan sonra reaksiyon karisimi kloroform ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (1 mg, verim: %7) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z elde edilen karisim akabinde O°C'ye sogutulmustur. Bundan sonra, %60 sodyum hidrit (1.2 9) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, tritil klorit (5.02 9) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 40 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi 0°C`ye sogutulmustur ve buz ve su sirasiyla karisima eklenmistir, akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve kalinti akabinde su ile yikanmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir bilesigi (1.49 g, verim: 55(2)) haricinde Örnek 49(1)'e göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z haricinde Örnek 49(2)'ye göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z (Bilesik 55(4n Ilgili bir ürün, bilesik 49(2) yerine bilesik 55(3) kullanilmasi haricinde Örnek 49(3)'e göre elde edilmistir. 10H), 7.20 - 7.13 (m, 6H) ESI-MS m/z b|giridin-4-il)siklohek5-3-en-1-il)karl_)amat (Bilesik 55(5)) Referans Örnegi 3 bilesigi (711 mg), paladyum(ll) asetat (82 mg), 2- disiklohekzilfosfino-2',6'-dimet0ksibifenil (301 mg) ve tripotasyum fosfata (780 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 110°C'de 42 saat karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus tuzlu su reaksiyon karisimina eklenmistir. Elde edilen karisim etil asetat ile özütlenmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur akabinde vakum konsantrasyonu yapilmistir. Elde edilen kalinti, ilgili bir ürünü (800 mg, verim: - 1.70 (m, 2H), 1.47 (8, 9H) ESl-MS m/z il)siklohek;-3-en-1-il)akrilamid (Bilesik 55) TFA (1 mL), bilesik 55(5)'e (100 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bir 2 M aköz sodyum karbonat solüsyonu. elde edilen kalintiya eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etanoI/kloroform solvent karisimi ile özütlenmistir. Ekstrakt, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Etanol ( ve diizopropiletilamin (54 uL), elde edilen kalintiya eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde O°C”ye sogutulmustur. Akriloil klorit (14 uL) reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 5 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir doymus tuzlu su reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kloroform ile özütlenmistir. Ekstrakt, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, basliktaki bilesigi (38 mg, verim: %70) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. 1H), , ESI-MS m/z 1,4-Di0ksan ( bilesigi (98 mg), paladyum(|l) asetat (4.8 mg), 2-disiklohekzilfosfino-2',4',6`- triizopropilbifenil (20.6 mg) ve disodyum karbonata (45.8 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde bir mikrodalga reaksiyon aparati kullanilarak 130°C'de 90 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, su reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, bir kenetlenme ürünü elde etmek üzere silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat) ile saflastirilmistir. Elde edilen kenetlenme ürünü tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

TFA (1 mL), elde edilen kenetlenme ürününe eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 20 dakika karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, bir amin ürünü elde etmek üzere bazik silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir. Elde edilen amin ürün tekrar saflastirma olmadan sonraki reaksiyona tabi tutulmustur.

Metilen klorit ( elde edilen amin ürüne eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 0°C`ye sogutulmustur. Akriloil klorit ( reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 30 dakika karistirilmistir. Bundan sonra, bir amonyak aköz solüsyon, kloroform ve metanol sirasiyla reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Bundan sonra reaksiyon karisimi kloroform ile özütlenmistir ve toplanmis organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti basliktaki bilesigi (381 mg, verim: %66) elde etmek üzere silika jel kromatografisi (kloroform : metanol) ile saflastirilmistir.

ESI-MS m/z iridin-4-il siklo ent-3- Basliktaki bilesik, Referans Örnegi 1(2b) bilesigi yerine Referans Örnegi 2(2a) bilesigi kullanilmasi haricinde Örnek 56'ya göre elde edilmistir.

ESl-MS m/z Basliktaki bilesik, Referans Örnegi 1(2b) bilesigi haricinde Referans Örnegi 2(2b) bilesigi kullanilmasi haricinde Örnek 56”ya göre elde edilmistir.

ESI-MS m/z (Bilesik 5911!) (dimetilamino)pr0p-2-en-1-on (250 mg) ve hidroksiamin hidrokloride (53 mg) eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde 80°C'de 2 saat karistirilmistir. Bundan sonra, su reaksiyon karisimina eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde etil asetat ile özütlenmistir. Ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kati ilgili bir ürünü (191 mg, verim: %83) elde etmek üzere etil asetat ve diizopropil eter ile yikanmistir.

ESI-MS m/z 360(MH*) 1-il)akrilamid (Bilesik 59) Basliktaki bilesik, bilesik 45(2) yerine bilesik 59(1) kullanilmasi haricinde örnek 45(3)'e göre elde edilmistir. 1.96 - 1.75 (m, 3H) ESI-MS m/z Karsilastirmali Örnek 1 4-(Siklohekz-1-en-1-iI)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin açiklanan yöntem ile uyumlu olarak sentezlenmistir.

Karsilastirmali Örnek 2 4-(Siklopent-1-en-1-iI)-1H-pirrolol2,3-b]piridin açiklanan yöntem ile uyumlu olarak sentezlenmistir.

Karsilastirmali Örnek 3 2-MetiI-4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)tiyazol yöntem ile uyumlu olarak sentezlenmistir.

Buradan sonra, Örnekler 1 ila 59 ve Karsilastirmali Örnekleri 1 ila 3'te açiklanan bilesiklerin yapisal formülleri gösterilecektir.

Bilesik No. Yapisal formül Bilesik No. Yapisal formül Bilesik No. Yapisal formül Bilesik No.

Bilesik No. Yapisal formül Bilesik No.

Yapisal formül Bilesik No. Yapisalformül Bilesik No. Yapisalformül 02/ O O` / \ 0 1 i /N ' , N/%\ û/Nî& / /ßVNT/A` / 'Ev/NK NLVMO/ Bilesik No. Yapisal formül Bilesik No. Yapisal formül Bilesik No. Yapisal formül Bilesik No. Yapisal formül Bilesik No. Yapisal formül Bilesik No. Yapisal formül Bilesik No. Yapisal formül Bilesik No. Yapisal formül ö »1 x 0 r Bilesik Yapisal formül Bilesik No. Yapisal formül 641“ \ 0 0 /N \ O Bilesik Yapisal formül Bilesik No. Yapisal formül 59 Karsilastirmali Örnek Bilesik No. Yapisal Bilesik No. Yapisal formül formül Karsilastirmali Örnek Karsilastirmali Örnek Test Örnekleri Mevcut bulusa göre bilesik, asagidaki test yöntemleri ile degerlendirilmistir: Test Örnegi 1 Çesitli JAK kinaz aktivitelerini inhibe etmek üzere aksiyona iliskin test (in vitro) 1) JAK1 kinaz-inhibitör aktivitesinin ölçümü JAK1 kinaz aktivitesini inhibe etmek üzere mevcut bulusun bilesigi aktivitesi ölçülmüstür.

Bu inhibitör aktivitesinin ölçülmesine yönelik materyaller arasinda bir substrat peptidi ve bir kinaz proteini asagidaki gibi elde edilmistir. Böyle bir substrat peptidi olarak, QSS AssistTM JAK1-MSA analiz kiti (Carna Biosciences, Inc.) için bir substrat peptidi alinmistir. Böyle bir kinaz proteini olarak, saflastirilmis bir rekombinant insan JAK1 proteini (Carna Biosciences, Inc.) alinmistir. inhibitör aktivitesinin ölçülmesine yönelik yöntem asagidaki gibidir. Birincisi, mevcut bulusun bilesiklerin her biri, dimetil sülfoksit (DMSO) içinde çözünmüstür ve seri bir seyrelti akabinde DMSO'nun kullanimi ile hazirlanmistir. Sonrasinda, bilesigin seri bir seyrelti solüsyonu (kinaz reaksiyonu üzerine DMSO'nun nihai konsantrasyonu: %5.0) veya DMSO (nihai konsantrasyon: %5.0), kinaz reaksiyonuna yönelik bir tampon (20 mM HEPES (pH 7.5), 2 mM ditiyotreitol ve %0.01 Triton X-100) içinde substrat peptidi (nihai konsantrasyon: 1 (M), magnezyum klorit (nihai konsantrasyon: 5 mM) ve ATP (nihai konsantrasyon: 75 uM) içeren bir solüsyon ile karistirilmistir. Bundan sonra, bir JAK1 proteini ayrica karisik solüsyona eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kinaz reaksiyonunu gerçeklestirmek üzere 25°C'de 120 dakika inkübe edilmistir.

Reaksiyon solüsyonuna, reaksiyonu sonlandirmak üzere 30 mMilik bir nihai konsantrasyona EDTA eklenmistir. Son olarak, LabChip EZ Reader II (Perkin Elmer Corp.) ile bir fosforile edilmemis substrat peptidi (S) ve bir fosforile peptid (P) mikrokanalli kapiler elektroforezise tabi tutulmustur, böylece iki peptit birbirlerinden ayrilmistir ve akabinde tespit edilmistir. Bir fosforilasyon reaksiyonu miktari 8 ve P piklerinin yüksekligine bagli olarak elde edilmistir ve %50 fosforilasyon reaksiyonunu inhibe edebilen bilesik konsantrasyonu, bir ICSO degeri (nM) olarak tanimlanmistir.

Elde edilen veri asagidaki tabloda gösterilir. 2) JAK2 kinaz-inhibitör aktivitesinin ölçümü JAK2 kinaz aktivitesini inhibe etmek üzere mevcut bulusun bilesiginin aktivitesi ölçülmüstür.

Bu inhibitör aktivitesinin ölçülmesine yönelik materyaller arasinda bir substrat peptidi ve bir kinaz proteini asagidaki gibi elde edilmistir. Böyle bir substrat peptidi olarak, FL- Peptid 22 (Perkin Elmer Corp.) alinmistir. Böyle bir kinaz proteini olarak, bir saflastirilmis rekombinant insan JAK2 proteini (Carna Biosciences, Inc.) alinmistir.

Inhibitör aktivitesinin ölçülmesine yönelik yöntem asagidaki gibidir. Birincisi, mevcut bulusun bilesiginin seri bir seyreltisi, JAK1'e iliskin yukaridaki bölümde açiklanan ayni yöntem ile hazirlanmistir. Bu seri seyrelti solüsyonu (kinaz reaksiyonu üzerine DMSO'nun nihai konsantrasyonu: %, kinaz reaksiyonuna yönelik bir tampon (15 mM Tris (pH 7.5), 2 mM ditiyotreitol ve klorit (nihai konsantrasyon: 10 mM) ve ATP (nihai konsantrasyon: 10 uM) içeren bir solüsyon ile karistirilabilir. Bundan SOnra, bir JAK2 proteini ayrica karisik solüsyona eklenmistir ve elde edilen karisim kinaz reaksiyonunu gerçeklestirmek üzere akabinde °C'de 80 dakika inkübe edilmistir. Reaksiyon solüsyonuna, reaksiyonu sonlandirmak üzere 30 mM*Iik bir nihai konsantrasyona EDTA eklenmistir. Reaksiyonun sonlandirilmasindan sonra ölçüm ve veri analizleri JAK17e iliskin yukaridaki bölümde açiklanan ayni yöntemler ile gerçeklestirilmistir. 3) JAK3 kinaz-inhibitör aktivitesinin ölçümü JAK3 kinazi aktivitesini inhibe etmek üzere mevcut bulusun bilesiginin aktivitesi ölçülmüstür.

Bu inhibitör aktivitesinin ölçülmesine yönelik materyaller arasinda bir substrat peptidi ve bir kinaz proteini asagidaki gibi elde edilmistir. Böyle bir substrat peptidi olarak, QSS AssistTM JAK3-MSA analiz kiti (Carna Biosciences, Inc.) için bir substrat peptidi alinmistir. Böyle bir kinaz proteini olarak, saflastirilmis bir rekombinant insan JAK3 proteini (Carna Biosciences, Inc.) alinmistir.

Inhibitör aktivitesinin ölçülmesine yönelik yöntem asagidaki gibidir. Inhibitör aktivitesinin ölçülmesine yönelik yöntem asagidaki gibidir. Birincisi, mevcut bulusun bilesiginin seri bir seyreltisi, JAK1'e iliskin yukaridaki bölümde açiklanan ayni yöntem ile hazirlanmistir. Bu seri seyrelti solüsyonu (kinaz reaksiyonu üzerine DMSO'nun nihai konsantrasyonu: %, kinaz reaksiyonuna içinde substrat peptid (nihai konsantrasyon: 1 (M), magnezyum klorit (nihai konsantrasyon: 5 mM) ve ATP (nihai konsantrasyon: 5 (M) içeren bir solüsyon ile karistirilmistir. Bundan sonra, bir JAK3 proteini ayrica karisik solüsyona eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde kinaz reaksiyonunu gerçeklestirmek üzere 25°C'de 80 dakika inkübe edilmistir. Reaksiyon solüsyonuna, reaksiyonu sonlandirmak üzere 30 mM'Iik bir nihai konsantrasyona EDTA eklenmistir. Reaksiyonun sonlandirilmasindan sonra ölçüm ve veri analizleri JAK1'e iliskin yukaridaki bölümde açiklanan ayni yöntemler ile gerçeklestirilmistir.

Sonuç olarak asagida Tablo 8'de gösterildigi üzere mevcut bulusun bilesiginin veya bunun bir tuzunun Patent Literatürleri 1 ve ?de açiklanan bilesiklerin her birininkinden güçlü JAK3-inhibitör aktiviteye sahip oldugu ve JAK3'e son derece yüksek selektiviteye sahip oldugu bulunmustur. Örnek No. JAK1IC50(nM) JAK Karsilastirmali Örnek 1 JAK1ICSO(nM) >10000 >10000 >1000 Karsilastirmali Örnek 2 2200 Karsilastirmali Örnek 3 2900 Test Örneu Insan periferal kan mononükleer hücrelerinin (PBMC) büyümesine iliskin test JAK3'ün neden oldugu insan PBMCisinin IL-2-bagimli büyüme reaksiyonunu inhibe etmek üzere mevcut bulusun bilesigi aktivitesi ölçülmüstür (Arthritis Rheum. 2010; 62 (8):2283-93y JAK2IC50(nM) JAK3IC50(nM) ug/mL PHA-M (Sigma) (%10 insan serum tipi AB (MP Biomedicals) içeren RPMI- (hücre yogunlugu: 1 x 106 hücreler/mL) %5 karbon dioksit içeren bir kültür kabi içinde 37°C'de 3 gün kültürlenmistir. Bundan sonra, kültür dört kez RPMI-164O ile yikanmistir ve bir ortam (%10 insan serum tipi AB içeren RPMI-1640) akabinde bir hücre süspansiyonu hazirlamak üzere ortaya çikan kültüre eklenmistir. Hücreler (hücre basina 1 x 104 hücreler) ve mevcut bulusun seri olarak seyreltilen bilesigi 96-gözlü U-tabanli bir mikroplakanin her bir gözüne eklenmistir ve böylece elde edilen karisim akabinde %5 karbon dioksit içeren bir kültür kabinda 37°C'de 30 dakika kültürlenmistir. Kültürün tamamlanmasindan sonra, rekombinant insan IL-2 (Peprotech), 2 ng/mL nihai konsantrasyon için kültüre eklenmistir ve elde edilen karisim akabinde%5 karbon ul/her hücre). Kültürün tamamlanmasindan sonra, ortaya çikan madde, 30 dakika oda sicakliginda birakilmistir ve 100 ul CeIITiter-Glo Luminesans Hücre Canliligi Analizi (Promega) akabinde ortaya çikan ürüne eklenmistir akabinde bu karistirilmistir.

Bundan sonra reaksiyon karisimi 10 dakika birakilmistir ve her bir gözde yasayan hücrelerden elde edilen Iuminesans miktari akabinde bir mikroplaka okuyucu (TECAN) ile ölçülmüstür. lL-2 stimülasyonundan kaynaklanan hücre büyümesine göre bilesigin inhibisyon orani hesaplanmistir ve %50 hücre büyümesini inhibe edebilen bilesigin konsantrasyonu bir IC50 degeri (nM) olarak tanimlanmistir. Elde edilen veri asagidaki tabloda gösterilir.

Sonuç olarak mevcut bulusun bilesiginin veya bunun bir tuzunun Patent Literatürleri 1 ila 3'te açiklanan bilesiklerin her birininkinden güçlü PBMC büyüme-inhibitör etkiye sahip oldugu bulunmustur.

Bilesik No. PBMC IC50 (nM) 136 Bilesik NO. PBMC IC5O (nM) 12 123 14 1 14 37 159 48 1 14 49 122 53 162 54 170 57 304 Karsilastirmali Örnek 1 >3000 Karsilastirmali Örnek 2 >3000 Karsilastirmali Örnek 3 >3000 Test Örnegi 3 Romatoid artrit üzerinde terapötik etki Romatoid artrite yönelik bir fare deneysel modeli olan kolajen-indüklü artrit kullanilmistir. Artritin klinik semptomlari puanlanmistir, elde edilen puanlar belirleyici olarak kullanilmistir ve oral uygulama ile mevcut bulusun bilesiginin etkinligi dogrulanmistir. Alti haftalik erkek DBA/1 fareler (Charles River Laboratories Japan, bir Freund tam adjuvani (DIFCO) ile bir 4 mg/ mL bovin tip 2 kolajen solüsyonunun (Collagen Research Center) karistirilmasiyla elde edilen bir 100 uL/vücut solüsyonu (emülsiyon) ile uygulanmistir. Baslangiç immünizasyonundan yirmi bir gün sonra fareler, artrit reaksiyonunu indüklemek üzere bunun kuyruk bazina (rapel) intradermal enjeksiyon ile esit miktarda Freund tam adjuvani (DIFCO) ile 4 mg/ mL bovin tipi 2 kolajen solüsyon (Collagen Research Center) ile karistirilarak elde edilen bir 100 93). Rapelin uygulama gününden yedi gün sonra (gün 0 olarak tanimlanan), mevcut bulusun bilesigi, günde iki defa oral uygulama yoluyla13 gün farelere kesintisiz uygulanmistir. Gün 7, gün 9, gün 12, gün 15 ve gün 19'da artritin klinik semptomlari çiplak gözle gözlenerek puanlanmistir ve akabinde mevcut bulusun bilesiginin etkinligi dogrulanmistir. Her bacak için klinik semptomlar puanlanmistir (0: degismemis, 1: bir parmak sismis, 2: iki veya daha fazla parmak sismis, 3: ayak taragi sismis, 4: tüm parmaklar sismis ve ayrica el bilegi veya ayak bilegi sismis) ve dört bacaktan elde edilen toplam puan ayri ayri farelere yönelik bir puan olarak tanimlanmistir (en yüksek Sonuç olarak mevcut bulusun bilesiginin romatoid artrit üzerinde çok iyi bir terapötik etki gösterdigi bulunmustur.

Test Örnegi 4 multipl skleroz üzerinde teragötik etki Multipl skleroza yönelik bir fare deneysel modeli olan deneysel otoimmün ensefalomiyelit kullanilmistir. Sekiz haftalik erkek SJL/J fareler (Charles River Laboratories Japan, Inc.), ensefalomiyeliti indüklemek için her farenin dorsal parçasinin iki bölgesinden her birine 100 uL'Iik bir miktarda intradermal enjeksiyon yoluyla esit miktarlarda 4 mg/mL öldürülmüs Mycobacteri'um tuberculosis (H37Ra) içeren bir Freund tam adjuvani (DIFCOI) ile bir proteolipid proteinin 139-151 kalintisina karsilik gelen bir peptidin (Toray Research Center, lnc.) normal tuzlu su aköz solüsyonunun (1 mg/ mL) karistirilmasiyla elde edilmis olan karisik bir solüsyon (emülsiyon) ile uygulanmistir. Immünizasyonun (gün 0 olarak tanimlanan) uygulama gününden yedi gün sonra, mevcut bulusun bilesigi, günde iki kez oral uygulama ile 4 hafta farelere kesintisiz uygulanmistir. Gün 0, gün 2, gün 5 ve gün 7 ila 35'de, ensefalomiyelitin klinik semptomlari çiplak gözle gözlenmistir ve mevcut bulusun bilesiginin etkisi akabinde dogrulanmistir. Gözlenen klinik semptomlar puanlanmistir (O: semptom yok, 1: zayiflatilmis kuyruk, 1.5: kuyrugun tam pitozisi, 2: ataksi, 3: arka bacaklarin hafif paralizisi, 3.5: arka bacaklarin hafif paralizisi, 4. arka bacaklarin tam paralizisi, 4.5: dört bacagin paralizisi, ölme, 5: ölüm).

Sonuç olarak mevcut bulusun bilesiginin multipl skleroz üzerinde çok iyi bir terapötik etki gösterdigi bulunmustur.

Test Örnegi 5 Oral sogurulabilirligin degerlendirilmesi Mevcut bulusun bilesigi süspanse edilir veya %05 HPMC içinde çözünür ve elde edilen süspansiyon veya solüsyon oral uygulama yoluyla BALB/CA farelerine uygulanir. Oral uygulamanin tamamlanmasindan 0.5, 1, 2, 4 ve 6 saat sonra, kan plazmayi elde etmek üzere her farenin göz dibinden toplanir. Elde edilen plazmadaki bilesik konsantrasyonu, LCMS ile ölçülür ve oral sogurulabilirlik akabinde degerlendirilir.

Sonuç olarak oral uygulamanin tamamlanmasindan sonra mevcut bulusun bilesiginin plazmada yeterli konsantrasyonun bulundugu ve bilesigin iyi oral sogurulabilirlik gösterdigi bulunmustur.

Claims

ISTEMLER Asagidaki formülün (I) bir bilesigi veya bunun bir tuzudur: R1, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C4-C10 sikloalkil grubu, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 04-010 sikloalkenil grubu, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Ce-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder; R2, bir hidrojen atomu, bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, 'C(=O)Rx, -C(=O)ORX, -C(=O)N(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), - S(=O)2Rx, -S(=O)2ORX, Istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Ca alkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Ce alkenil grubu, Istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Ce alkinil grubu, istege bagli olarak Rb' sübstitüe edilmis bir Ci-Ce alkoksi grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir Ca-Cm sikloalkil grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 03- C14 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder; R3, bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir Ci-Cs alkil grubu, bir Cz-Cs alkenil grubu, bir Cz-Ce alkinil grubu veya bir Ci-Ce alkoksi grubu temsil eder; R4, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Cs alkenil grubu veya istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C2-Ca alkinil grubu temsil eder; Rb, bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir C1-Ce alkoksi grubu, bir di- veya mono-(C1-Cs alkil)amin0 grubu veya bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder; RC bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu. bir imino grubu, bir N-oksit grubu, bir C1-Ce alkil grubu, bir Cz-Cs alkenil grubu, bir Cz-Cs alkinil grubu. bir C1-Ce alkoksi grubu veya bir di- veya mono-(Ci-Cs alkil)amin0 grubu temsil eder; ayni veya farkli RX, Ry ve Rziden her biri bir hidrojen atomu, bir C1-C5 alkil grubu, bir C1-C6 haloalkil grubu, bir Cz-Cs alkenil grubu, bir 02-C6 alkinil grubu, bir 03- Cio sikloalkil grubu, bir CG'CM aromatik hidrokarbon grubu veya bir 4- ila 10- üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder; m, 0 ila 3 arasinda bir tamsayiyi temsil eder; ve n, 0 ila 2 arasinda bir tamsayiyi temsil eder. istem 1'e göre bilesik veya bunun bir tuzudur, burada R1 ile temsil edilen C4- C1o sikloalkil grubu, C4-Cio sikloalkenil grubu, 05-014 aromatik hidrokarbon grubu veya 4- ila 'ID-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubun istege bagli olarak sübstitüe edildigi bir grup Ra'dir ve R3, bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, bir okso grubu, bir N-oksit grubu, 'C(:O)Rx. - S(=O)2N(Rx)(Ry), istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Ci-Ce alkil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Cs alkenil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Cz-Cß alkinil grubu, istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir C1-Ce alkoksi grubu, istege bagli olarak RC-sübstitüe edilmis bir Cg-C10 sikloalkil grubu, istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir Cs-C14 aromatik hidrokarbon grubu veya istege bagli olarak RC-sübstitüe edilmis bir 4- ila 10-üyeli doymus veya doymamis heterosiklik grubu temsil eder. istem 1 veya 2'ye göre bilesik veya bunun bir tuzudur, burada R1, istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir C5-C7 sikloalkenil grubu, istege bagli olarak Ra- sübstitüe edilmis bir Cs-Cm aromatik hidrokarbon grubu veya N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymamis heterosiklik grubu temsil eder. Istemler 1 ila 3lten herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzudur, burada R1, istege bagli olarak Ra-sübstitüe edilmis bir siklopentenil grubu, siklohekzenil grubu, fenil grubu, furanil grubu, 1H-pirazolil grubu. tiyazolil grubu, oksazolil grubu, izoksazolil grubu, 1,3.4-tiyadiazolil grubu, 1,2,4-oksadiazolil grubu. 1,3,4- oksadiazolil grubu, piridil grubu, dihidropiranil grubu, dihidrofuranil grubu veya 4,5- dihidro-1,3,4-oksadiazolil grubu temsil eder. Istemler 1 ila 4lten herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzudur, burada R1, bir siklopentenil grubu, bir siklohekzenil grubu, bir fenil grubu, bir furanil grubu, bir 1H-pirazolil grubu, bir tiyazolil grubu, bir oksazolil grubu, bir izoksazolil grubu, bir bir piridil grubu, bir dihidropiranil grubu, bir dihidrofuranil grubu veya bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir okso grubu, bir N-oksit grubu, bir formil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 4,5-dihidr0-1,3,4-0ksadiazolil grubu, bir hidroksi grubu ve bir di- veya mono-(Ci-Cealkil)amino grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-Cio` alkil grubu, bir halojen atomu ve bir 4- ila 10- üyeli doymus heterosiklik grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1- Ce alkoksi grubu temsil eder. Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzudur, burada R1, bir siklopentenil grubu; bir siklohekzenil grubu; bir fenil grubu; bir hidroksi grubu ve bir di- veya mono-(C1-Cealkil)amino grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-Csalkil grubu ve bir formil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir furanil grubu; bir C1-Cs alkil grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1H- pirazolil grubu; bir tiyazolil grubu; bir oksazolil grubu; bir izoksazolil grubu; bir 1,3,4-tiyadiazolil grubu; bir 1,2,4-oksadiazolil grubu; bir C1-Cs alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1,3,4-oksadiazolil grubu; bir halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-Cealkoksi grubu ve bir hidroksi grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir N-oksit grubu, bir C1-Ce, alkil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir piridil grubu; bir dihidropiranil grubu; bir dihidrofuranil grubu; veya bir okso grubu ve bir C1-C5 alkil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 4,5- dihidr0-1,3,4-oksadiazolil grubunu temsil eder. Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzudur, burada R2, bir hidrojen atomu, bir siyano grubu, -C(=O)ORX, - C(=O)N(Rx)(Ry), istege bagli olarak Rb-sübstitüe edilmis bir Ci-Ce alkil grubu, istege bagli olarak Rb- sübstitüe edilmis bir Ci-Cs alkoksi grubu veya N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip istege bagli olarak Rc-sübstitüe edilmis bir monosiklik 4- ila 7-üyeli doymamis heterosiklik grubu temsil eder. Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzudur, burada R2, bir hidrojen atomu; bir siyano grubu; bir (Ci-Cealkoksi)karb0nil grubu; bir karbamoil grubu; bir di- veya mono-(01-Cealkil)karbam0il grubu; bir hidroksi grubu, bir Ci-Ce alkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Cs alkil)amin0 grubu ve bir 4- ila 10- üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Ci-Cs alkil grubu; bir Ci-Ce alkoksi grubu; veya bir Ci-Ce alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis 1 ila 3 N atomuna sahip bir monosiklik 5- veya 6-üyeli tamamen doymamis heterosiklik grubu temsil Istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzudur, burada m O'i temsil eder, n 0 veya 1'i temsil eder, R4 bir Cg-Caalkenil grubu temsil eder ve formülde (I), asagidaki yapi: asagidaki yapilardan herhangi biridir: 10. Istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre bilesik veya bunun birtuzudur, burada R1, bir siklopentenil grubu; bir siklohekzenil grubu; bir fenil grubu; bir hidroksi grubu ve bir di- veya mono-(Ci-Ce alkil)amin0 grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkil grubu ve bir formil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir furanil grubu; bir C1-Cs alkil grubu ve bir 4- ila 10-üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1H-pirazolil grubu; bir tiyazolil grubu; bir oksazolil grubu; bir izoksazolil grubu; bir 1,3,4-tiyadiazolil grubu; bir 1,2,4-oksadiazolil grubu; bir C1-Ce alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 1,3,4- oksadiazolil grubu; bir halojen atomu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-Cs alkoksi grubu ve bir hidroksi grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir halojen atomu, bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir N-oksit grubu, bir C1- C5 alkil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir piridil grubu; bir dihidropiranil grubu; bir dihidrofuranil grubu; veya bir okso grubu ve bir C1- C5 alkil grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazolil grubu temsil eder, R2, bir hidrojen atomu; bir siyano grubu; bir (C1-Cs alkoksi)karbonil grubu; bir karbamoil grubu; bir di- veya mono-(C1-Cs alkil)karbam0il grubu; bir hidroksi grubu, bir C1- C5 alkoksi grubu, bir di- veya mono-(Ci-Cs alkil)amino grubu ve bir 4- ila 10- üyeli doymus heterosiklik grubundan olusan gruptan seçilen bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir Ci-Ca alkil grubu; bir 01-05 alkoksi grubu; veya bir Ci-Ce alkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis 1 ila 3 N atomuna sahip bir monosiklik 5- veya 6-üyeli tamamen doymamis heterosiklik grubu temsil eder, m O'i temsil eder, n 0 veya 1'i temsil eder, R4 bir Cz-Cealkenil grubunu temsil eder, ve formülde (l), asagidaki yapi: asagidaki yapilardan herhangi biridir: 11. lstemler 1 ila 10`dan herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzudur, burada bilesik, asagidakiler (1) ila (11) ile temsil edilen bilesiklerden herhangi biridir: (1) N-(3-(3-feniI-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)siklohekz-3-en-1-il)akrilamid, il)akrilamid, il)akrilamid, en-1-Il)akrilamid, il)akrilamid, il)akrilamid, il)akrilamid,

1-il)akrilamid, il)akrilamid ve il)akrilamid. Aktif bir içerik maddesi olarak istemler 1 ila 11'den herhangi birine göre bilesik veya bunun birtuzunu içeren bir JAK3 inhibitörüdür. istemler 1 ila 11'den herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzunu içeren bir farmasötik bilesimdir. Otoimmün hastalik, alerjik hastalik, sinir sistemi hastaligi, inflamatuvar bagirsak hastaligi, psöriyazis, kontakt dermatit, diyabet, çölyak hastaligi, viral enfeksiyonel hastalik, akut solunum yetersizligi sendromu (ARDS), graft-versus-host hastaligi (GVHD), transplant reddi, hematolojik neoplazi ve diger malign tümörlerden olusan gruptan seçilen JAK3 içeren bir hastaligin tedavisinde kullanima yönelik olarak istem 13”e göre farmasötik bilesimdir. Aktif bir içerik maddesi olarak istemler 1 ila 11'den herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzunu içeren romatoid artrit veya multipl sklerozun önlenmesinde ve/veya tedavisinde kullanima yönelik bir ajandir. Bir ilaç olarak kullanima yönelik istemler 1 ila 11'den herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzudur. Otoimmün hastalik, alerjik hastalik, sinir sistemi hastaligi, inflamatuvar bagirsak hastaligi, psöriyazis, kontakt dermatit, diyabet, çölyak hastaligi, viral enfeksiyonel hastalik, akut solunum yetersizligi sendromu (ARDS), graft-versus-host hastaligi (GVHD), transplant reddi, hematolojik neoplazi ve diger malign tümörlerden olusan gruptan seçilen JAK3 içeren bir hastaligin tedavisinde kullanima yönelik istemler1 ila 11`den herhangi birine göre bilesik veya bunun bir tuzudur. Romatoid artrit veya multipl sklerozun önlenmesinde ve/veya tedavisinde kullanima yönelik istemler 1 ila 11'den herhangi birine göre bilesik veya bunun bir