TR201901262T4 - (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-Kloro-3-(4-Etoksibenzil)Fenil)-6-(Metiltiyo)Tetrahidro-2H-Piran-3,4,5-Triol İçeren Bileşimler - Google Patents

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-Kloro-3-(4-Etoksibenzil)Fenil)-6-(Metiltiyo)Tetrahidro-2H-Piran-3,4,5-Triol İçeren Bileşimler Download PDF

Info

Publication number
TR201901262T4
TR201901262T4 TR2019/01262T TR201901262T TR201901262T4 TR 201901262 T4 TR201901262 T4 TR 201901262T4 TR 2019/01262 T TR2019/01262 T TR 2019/01262T TR 201901262 T TR201901262 T TR 201901262T TR 201901262 T4 TR201901262 T4 TR 201901262T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
added
mixture
solution
stirred
hours
Prior art date
Application number
TR2019/01262T
Other languages
English (en)
Inventor
Chen Jinling
N Nyamweya Nasser
K H Ong Kenneth
Original Assignee
Lexicon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45507917&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201901262(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lexicon Pharmaceuticals Inc filed Critical Lexicon Pharmaceuticals Inc
Publication of TR201901262T4 publication Critical patent/TR201901262T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Hastaların, özellikle tip 2 diyabetli hastaların kardiyovasküler ve/veya metabolik sağlığının iyileştirilmesi için yararlı farmasötik dozaj formlarının yanı sıra bunların üretim usulleri açıklanmaktadır.

Description

TARIFNAME (2 S,3R,4R,SS,6R)-2-(4-KLORO-3-(4-ETOKSIBENZIL)FENIL)-6- (METILTIYO)TETRAHIDRO-2H-PIRAN-3,4,5-TRIOL IÇEREN BILESIMLER Açiklama Bu basvuruda 5 Ocak 2011 tarihinde tevdi edilen A.B.D. geçici patent basvurusu n0. 61/430,027 için öncelik isteminde bulunulmaktadir. l. BULUSUN ALANI Bu basvuru, hastalarin, özellikle tip 2 diyabetli hastalarin kardiyovasküler ve/veya metabolik sagliginin iyilestirilmesine yönelik usullerle ve bu konuda yararli bilesikler ve farmasötik bilesimlerle ilgilidir. 2. BILINEN HUSUSLAR Tip 2 sekerli diyabet (T2DM), yüksek serum glükoz ile karakterize edilen bir rahatsizliktir. Diyabetli hastalarda serum glükozu azaltmanin bir yolu, böbrekte glükoz tekrar emiliminin engellenmesidir. Böbrek, glükozun genel kontrolünde önemli bir rol oynar, çünkü glükoz, yaklasik 8 g/saat hizla glomerüllerden filtre edilir ve sodyum-glükoz kotransporterleri (SGLT) vasitasiyla proksimal tübülde hemen hemen tamamen tekrar emilir. Komoroski, B. (SGLT2), 14 transmembran bölge SGLT'den biridir ve glomerülde filtreden geçirilen glükozun çogunun tekrar emilmesinden sorumludur. Bu nedenle SGLT2 inhibisyonu, T2DM'nin tedavisi için rasyonel bir yaklasimdir. (Ayni yer). Çok sayida SGLT2 inhibitörü rapor edilmistir. Bakiniz örnegin A.B.D. patentleri no. verilmis ve umut verici sonuçlar elde edilmistir. Özel olarak, 14 günlük bir çalismada bilesigin verildigi rasgele olarak belirlenmis hastalar, plaseboya kiyasla düsük açlik plazma seviyeleri ve gelismis glükoz toleransi ortaya koydu. Komoroski, 513. 12 haftalik bir çalismada bilesigin verildigi rasgele olarak belirlenmis hastalar, plaseboya kiyasla hemoglobin Alc'de bir artis, bir miktar kilo kaybi ve sistolik kan basincinda bir miktar SGLT2 inhibitörlerinin bulunmasina ve gelistirilmesine yönelik farrnasötik çalismalarin çogu, "SGLT2 transporteri için seçici inhibitörlerin tasarlanmasi üzerinde odaklanmistir". azindan kismen, fonksiyonel SGLT2 geni eksik insanlarin, yüksek üriner glükoz atilimi ortaya koyma disinda normal bir yasam sürdürdükleri görülürken, bir SGLT] geni mutasyonuna sahip olanlarda glükoz-galaktoz emilim bozuklugunun görüldügü gerçegine dayandigi açiktir. (Ayni yer). SGLTl, özel olarak insan böbreginde eksprese edilen SGLT2'den farkli olarak, ince bagirsakta ve kalpte de eksprese edilir. (Ayni yer). 3. BULUSUN ÖZETI Bu bulus, kismen, bir API, kroskarmeloz sodyum, silikon dioksit ve mikrokristalize selüloz içeren bir tabletle ilgili olup, burada aktif farmasötik bilesen ("API"), kristalize susuz 3,4,5-trioldür. Bu bulus, kismen, bir API, kroskarmeloz sodyum, koloidal silikon dioksit ve mikrokristalize selüloz içeren bir granülle ilgili olup, burada API, (2S,3R,4R,SS,6R)-2-(4- kloro-3-(4-etoksibenzil)fenil)-6-(metiltiyo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-trioldür. 4. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Bu bulusun belirli özellikleri, sekillere atifla anlasilabilecektir. Sekiller 1 ila 10'da, solüsyon içinde agizdan verildigi rasgele, çift perdeli, plasebo kontrollü bir Faz 2a klinik deneyinden elde edilen sonuçlar gösterilmektedir. Sekil ll'de bir Faz l klinik deneyinden elde edilen sonuçlar saglanmakta olup, burada tip 2 sekerli diyabetli hastalara bilesigin hem kati hem sivi oral dozaj formlari verilmistir. Sekil 1'de, Faz 2a çalismasi süresince plasebo grubundaki ve 150 mg/gün ve 300 mg/gün tedavi gruplarindaki hastalarin plazma glükoz seviyeleri gösterilmektedir. Sekil 2'de, çalisma süresince uygulanan bir glükoz tolerans testinde her grubun ortalama sonuçlari gösterilmektedir. Sekil 3'te, çalisma süresince her grubun ortalama glükoz plazma seviyesi egrinin altindaki alani (AUC) gösterilmektedir. Sekil 4'te her grubun ortalama homeostatik model degerlendirmesi (HOMA) degeri gösterilmektedir. Ölçümler çalismanin baslamasindan önce ve tekrar 27. günde alindi. Sekil 5'te çalisma süresince her grubun ortalama tokluk glükoz seviyesi ölçümleri saglanmaktadir. Sekil 6'da çalisma süresince her grubun ortalama plazma fruktozamin seviyesi ölçümleri saglanmaktadir. Sekil 7'de çalisma süresince her grubun ortalama hemoglobin Alc seviyesi yüzde degisimi saglanmaktadir. Sekil 8'de, temel çizgiye kiyasla çalismanin 28. gününde ölçüldügü sekilde her grubun ortalama diastolik kan basincindaki degisim gösterilmektedir. Sekil 9'da, temel çizgiye kiyasla çalismanin 28. gününde ölçüldügü sekilde her grubun ortalama sistolik kan basincindaki degisim gösterilmektedir. Sekil 10'da, temel çizgiye kiyasla çalismanin 28. gününde ölçüldügü sekilde her grubun ortalama atardamar basincindaki degisim gösterilmektedir. Sekil ll'de, bir Faz l çalismasinda belirlendigi sekilde, iki kati formülasyonun (6x50 mg 6-(metiltiyo)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol sivi formülasyonunun tip 2 sekerli diyabetli hastalarin toplam GLP-l seviyeleri üzerindeki etkileri gösterilmektedir. . DETAYLI AÇIKLAMA Bu bulus, kismen, bulusun bir bilesiginin 150 mg/gün ve 300 mg/gün dozlarinin, tip 2 sekerli diyabetli hastalara bir sivi içinde agizdan verildigi rasgele, çift perdeli, plasebo kontrollü bir Faz 2a klinik deneyinden elde edilen bulgulara dayanmaktadir. Bilesik, (metiltiy0)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol idi: Bu bulus ayrica, bilesigin sivi ve kati dozaj formlarinin karsilastirildigi rasgele, çift perdeli, plasebo kontrollü bir Faz 1 klinik deneyinden elde edilen bulgulara dayanmaktadir. .1. Tanimlar Baska türlü belirtilmedikçe "yaklasik" terimi, sayisal bir degerle iliskili olarak kullanildiginda, degerin, elde edilmesi veya türetilmesiyle iliskili hata (örnegin, standart hata) dahil olarak kabul edilmesi gerektigi anlamina gelir. Baska türlü belirtilmedikçe "alkenil" terimi, 2 ila 20 (örnegin, 2 ila 10 veya 2 ila 6) karbon atomuna sahip ve en az bir adet karbon-karbon çift bagi içeren düz Zincirli, dallanmis ve/veya siklik bir hidrokarbon anlamina gelir. Temsil edici alkenil parçalari, Vinil, alil, 1- bütenil, 2-bütenil, izobütilenil, l-pentenil, 2-pentenil, 3-metil-l-bütenil, 2-metil-2-bütenil, 2,3-dimetil-2-bütenil, l-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, l-heptenil, 2-heptenil, 3-hepteni1, desenili kapsar. Baska türlü belirtilmedikçe "alkoksi" terimi bir -O-alkil grubu anlamina gelir. Alkoksi O(CH2)5CH3'ü kapsar, ancak bunlarla sinirli degildir. Baska türlü belirtilmedikçe "alkil" terimi, 1 ila 20 (örnegin 1 ila 10 veya 1 ila 4) karbon atomuna sahip düz Zincirli, dallanmis ve/veya siklik ("sikloalkil") bir hidrokarbon anlamina gelir. 1 ila 4 karbona sahip alkil parçalari "düsük alkil" olarak ifade edilir. Alkil gruplarinin örnekleri, metil, etil, propil, izopropil, n-bütil, t-bütil, izobütil, pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dimetilpentil,°Ctyl, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, desil, undesil ve dodesili kapsar, ancak bunlarla sinirli degildir. Sikloalkil parçalari monosiklik veya multisiklik olabilir ve örnekler, siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil ve adamantili kapsar. Alkil parçalarinin ilave örnekleri, lineer, dallanmis ve/veya siklik bölümlere (örnegin, l-etil-4-metil-sikloheksil) sahiptir. "Alkil" terimi, doymus hidrokarbonlarin yani sira alkenil ve alkinil parçalarini kapsar. Baska türlü belirtilmedikçe, "alkilaril" veya "alkil-aril" terimi, bir aril parçasina bagli bir Baska türlü belirtilmedikçe, "alkilheteroaril" veya "alkil-heteroaril" terimi, bir heteroaril parçasina bagli bir alkil parçasi anlamina gelir. Baska türlü belirtilmedikçe, "alkilheterosikl" veya "alkil-heterosikl" terimi, bir heterosikl parçasina bagli bir alkil parçasi anlamina gelir. Baska türlü belirtilmedikçe "alkinil" terimi, 2 ila 20 (Örnegin, 2 ila 20 veya 2 ila 6) karbon atomuna sahip ve en az bir adet karbon-karbon üçlü bagi içeren düz Zincirli, dallanmis veya siklik bir hidrokarbon anlamina gelir. Temsil edici alkinil parçalari, asetilenil, propinil, l-bütinil, 2-bütinil, l-pentinil, 2-pentinil, 3-metil-l-bütinil, 4-pentinil, l-heksinil, 2-heksinil, 5-heksinil, l-heptinil, 2-heptinil, 6-heptinil, 'l-oktinil, 2-oktinil, 7-0ktinil, [- noninil, 2-noninil, 8-n0ninil, l-desinil, 2-desinil ve 9-desinili kapsar. Baska türlü belirtilmedikçe "aril" terimi, karbon ve hidrojen atomlarindan olusan bir aromatik halka veya bir aromatik veya kismen aromatik halka sistemi anlamina gelir. Bir aril parçasi, birbirine bagli veya kaynasmis birden çok halka içerebilir. Aril parçalarinin örnekleri, antrasenil, azulenil, bit`enil, florenil, indan, indenil, naftil, fenantrenil, fenil, l,2,3,4-tetrahidr0-naftalen ve tolili kapsar, ancak bunlarla sinirli degildir. Baska türlü belirtilmedikçe, "arilalkil" veya "aril-alkil" terimi, bir alkil parçasina bagli bir aril parçasi anlamina gelir. Baska türlü belirtilmedikçe, "çift SGLTl/2 inhibitörü" terimi, yaklasik 75, 50 veya 25'ten düsük bir SGLTl IC50 : SGLT2 IC50 oranina sahip bir bilesigi ifade eder. Baska türlü belirtilmedikçe, "halojen" ve "halo" terimleri, flor, klor, brom veya iyotu Baska türlü belirtilmedikçe "heteroalkil" terimi, karbon atomlarindan en az biri bir heteroatom (örnegin, N, 0 veya S) ile degistirilmis olan bir alkil parçasini (örnegin, lineer, dallanmis veya siklik) ifade eder. Baska türlü belirtilmedikçe "heteroaril" terimi, karbon atomlarindan en az biri bir heteroatom (örnegin, N, 0 veya S) ile degistirilmis olan bir aril parçasi anlamina gelir. Örnekler, akridinil, benzimidazolil, benzofüranil, benzoizotiyazolil, benzoizoksazolil, benzokuinazolinil, benzotiyazolil, benzoksazolil, füril, imidazolil, indolil, izotiyazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksazolil, ftalazinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirimidil, pirolil, kuinazolinil, kuinolinil, tetrazolil, tiyazolil ve triazinili kapsar, ancak bunlarla sinirli degildir. Baska türlü belirtilmedikçe, "heteroarilalkil" veya "heteroaril-alkil" terimi, bir alkil parçasina bagli bir heteroaril parçasi anlamina gelir. Baska türlü belirtilmedikçe "heterosikl" terimi, karbon, hidrojen ve en az bir adet heteroatomdan (örnegin, N, 0 veya S) olusan bir aromatik, kismen aromatik veya aromatik olmayan monosiklik veya polisiklik halka veya halka sistemini ifade eder. Bir heterosikl, birbirine kaynasmis veya bagli birden çok (yani, iki veya daha çok) halka içerebilir. Heterosikller, heteroarilleri kapsar. Örnekler, benzo[1,3]di0ksolil, 2,3-dihidr0- benzo[l,4]di0ksinil, sinolinil, füranil, hidantoinil, morfolinil, oksetanil, oksiranil, piperazinil, piperidinil, pirolidinonil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidropiridinil, tetrahidropirimidinil, tetrahidrotiyofenil, tetrahidrotiyopiranil ve valerolaktamili kapsar, ancak bunlarla sinirli degildir. Baska türlü belirtilmedikçe, "heterosiklalkil" veya "heterosikl-alkil" terimi, bir alkil parçasina bagli bir heterosikl parçasini ifade eder. Baska türlü belirtilmedikçe "heterosikloalkil" terimi, aromatik olmayan bir heterosikli ifade eder. Baska türlü belirtilmedikçe, "heterosikloalkilalkil" veya "heterosikloalkil-alkil" terimi, bir alkil parçasina bagli bir heterosikloalkil parçasini ifade eder. Baska türlü belirtilmedikçe, "yönetmek", "yönetme" ve "yönetim" terimleri, önceden bir hastalik veya rahatsizlik geçirmis bir hastada, belirtilen hastalik veya rahatsizligin nüksetmesinin önlenmesini, ve/veya bir hastalik veya rahatsizlik geçirmis bir hastanin remisyonda kalma süresinin uzatilmasini kapsar. Bu terim, hastalik veya rahatsizligin esik, gelisme ve/veya süresinin düzenlenmesini, ya da bir hastanin hastalik veya rahatsizliga yanit verme seklinin degistirilmesini kapsar. Baska türlü belirtilmedikçe, "farmasötik açidan geçerli tuzlar" terimi, inorganik asitler ve bazlar ve organik asitler ve bazlar dahil olmak üzere, farmasötik açidan geçerli, toksik olmayan asitlerden ve bazlardan hazirlanan tuzlari ifade eder. Uygun farmasötik açidan geçerli baz ilave tuzlarinin örnekleri, alüminyum, kalsiyum, lityum, magnezyum, potasyum, sodyum ve çinkodan yapilan maden tuzlari, ya da lizin, N,N'- dibenziletilendiamin, kloroprokain, kolin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N- metilglukamin) ve prokainden yapilan organik tuzlari kapsar, ancak bunlarla sinirli degildir. Uygun toksik olmayan asitler, asetik, aljinik, antranilik, benzensülfonik, benzoik, kamforsülfonik, sitrik, etensülfonik, formik, fümarik, fûroik, galaktüronik, glükonik, glüküronik, glütamik, glikolik, hidrobroinik, hidroklorik, izetionik, laktik, maleik, malik, mandelik, metansülfonik, musik, nitrik, pamoik, pantotenik, fenilasetik, fosforik, propionik, salisilik, stearik, süksinik, sülfanilik, sülû'irik, tartarik asit ve p-tolüensülfonik asit gibi inorganik ve organik asitleri kapsar, ancak bunlarla sinirli degildir. Spesifik toksik olmayan asitler, hidroklorik, hidrobromik, fosforik, sülfürik ve metansülfonik asitleri kapsar. Bu nedenle spesifik tuzlarin Örnekleri, hidroklorür ve mesilat tuzlarini kapsar. Digerleri teknikte iyi bilinmektedir. Bakiniz, örnegin, Remington's Pharinaceutical Sciences, 18. Baski (Mack Publishing, Easton PA: 1990) ve Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Baski (Mack Publishing, Easton PA: 1995). Baska türlü belirtilmedikçe, "önlemek", "önleme" ve "önlem" terimleri, bir hastada, belirtilen hastalik veya rahatsizligin baslamasindan önce gerçeklestirilen, hastalik veya rahatsizligi engelleyen veya siddetini azaltan bir eyleini ifade eder. Bir baska ifadeyle, Baska türlü belirtilmedikçe, bir bilesigin "profilaktik açidan etkin bir miktari", bir hastalik veya rahatsizligi ya da hastalik veya rahatsizlikla iliskili bir veya daha çok semptomu önlemek ya da nüksetinesini önlemek için yeterli bir miktardir. Bir bilesigin "profilaktik açidan etkin bir miktari", terapötik maddenin, tek basina veya baska maddelerle kombinasyon halinde, hastaligin önlenmesinde profilaktik yarar saglayan bir miktari anlamina gelir. "Profilaktik açidan etkin bir miktar" terimi, genel profilaksiyi gelistiren veya bir baska profilaktik maddenin profilaktik etkisini arttiran bir miktari kapsayabilir. Baska türlü belirtilmedikçe "SGLTl IC50" terimi, bir bilesigin, asagida Örnekler'de tarif edilen in vitro insan SGLTI inhibisyon deneyi kullanilarak belirlenen ICso'sidir. Baska türlü belirtilmedikçe "SGLT2 IC50" terimi, bir bilesigin, asagida Ömekler'de tarif edilen in vitro insan SGLT2 inhibisyon deneyi kullanilarak belirlenen ICso'sidir. Baska türlü belirtilmedikçe "sübstitüe edilmis" terimi, bir kimyasal yapiyi veya parçayi tarif etmek için kullanildiginda, 0 yapi veya parçanin, hidrojen atomlarindan birinin veya daha fazlasinin, sinirlayici olmamak üzere, alkol, aldehit, alkoksi, alkanoiloksi, alkoksikarbonil, alkenil, alkil (örnegin, metil, etil, propil, t-bütil), alkinil, alkilkarboniloksi (-OC(O)alkil), amid (-C(O)NH-alki1- veya -alkilNHC(O)alkil), amidinil (-C(NH)NH-alki1 veya -C(NR)NH2), amin (alkilamino, arilamino, arilalkilamino gibi birinci, ikinci ve üçüncü derece), aroil, aril, ariloksi, azo, karbamoil (-NHC(O)O-alkil- veya -OC(O)NH- alkil), karbamil (örnegin, CONHZ, ve ayrica CONH-alkil, CONH-aril ve CONH-arilalkil), karbonil, karboksil, karboksilik asit, karboksilik asit anhidrür, karboksilik asit klorür, siyano, ester, epoksit, eter (örnegin, metoksi, etoksi), guanidino, halo, haloalkil (örnegin, - CC13, -CF3, -C(CF3)3), heteroalkil, hemiasetal, imin (birincil ve ikincil), izosiyanat, izotiyosiyanat, keton, nitril, nitro, oksijen (yani, bir okso grubu saglamak için), fosfodiester, sülfür, sülfonamido (örnegin, SOZNHZ), sülfon, sülfonil (alkilsülfonil, arilsülfonil ve arilalkilsülfonil dahil), sülfoksit, tiyol (örnegin, sülfhidril, tiyoeter) ve üre (-NHCONH-alkil-) gibi bir atom, kimyasal parça veya fonksiyonel grup ile sübstitüe edildigi bir türevini ifade eder. Belirli bir düzenlemede, "sübstitüe edilmis" terimi, 0 yapi veya parçanin, hidrojen atomlarindan birinin veya daha fazlasinin, alkol, alkoksi, alkil (örnegin, metil, etil, propil, t-bütil), amid (-C(O)NH-alkil- veya -alkilNHC(O)alkil), amidinil (-C(NH)NH-alkil veya -C(NR)NH2), amin (alkilamino, arilamino, arilalkilamino gibi birinci, ikinci ve üçüncü derece), aril, karbamoil (-NHC(O)O-alkil- veya -OC(O)NH- alkil), karbamil (örnegin, CONHZ, ve ayrica CONH-alkil, CONH-aril ve CONH-arilalkil), halo, haloalkil (örnegin, -CC13, -CF3, -C(CF3)3), heteroalkil, imin (birincil ve ikincil), izosiyanat, izotiyosiyanat, tiyol (örnegin, sülfhidril, tiyoeter) veya üre (-NHCONH-alkil-) ile sübstitüe edildigi bir türevini ifade eder. Baska türlü belirtilmedikçe, bir bilesigin "terapötik açidan etkin bir miktari", bir hastalik veya rahatsizligin tedavisinde veya yönetilmesinde terapötik bir yarar saglamak, ya da hastalik veya rahatsizlikla iliskili bir veya daha çok semptomu geciktirmek veya en aza indimek için yeterli bir miktardir. Bir bilesigin "terapötik açidan etkin bir miktari", terapötik maddenin, tek basina veya baska terapilerle kombinasyon halinde, hastalik veya rahatsizligin tedavisinde veya yönetilmesinde terapötik yarar saglayan bir miktari anlamina gelir. "Terapötik açidan etkin miktar" terimi, genel terapiyi gelistiren, bir hastalik veya rahatsizligin semptomlarini veya nedenlerini azaltan veya ortadan kaldiran, ya da bir baska terapötik maddenin terapötik etkisini arttiran bir miktari kapsayabilir. Baska türlü belirtilmedikçe, "tedavi etmek", "tedavi etme" ve "tedavi" terimleri, bir hastanin, belirtilen hastalik veya rahatsizliga sahip oldugu sirada gerçeklestirilen, hastalik veya rahatsizligin siddetini azaltan ya da hastalik veya rahatsizligi erteleyen veya ilerleyisini yavaslatan bir eylemi ifade eder. Baska türlü belirtilmedikçe, "kapsar" terimi, "kapsar, ancak sinirli degildir'' ile ayni anlama sahiptir. Benzer sekilde, "gibi" terimi, "sinirlayici olinainak üzere, bunun gibi" terimi ile ayni anlama sahiptir. Baska türlü belirtilmedikçe, bir dizi isimden hemen önce gelen bir veya daha çok sifat, isimlerden her biri için geçerli olacak sekilde yorumlanmalidir. Örnegin, "istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, aril veya heteroaril" ifadesi, "istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis aril veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroaril" ile ayni anlama sahiptir. Burada, daha büyük bir bilesigin bir parçasini olusturan kimyasal bir parçanin, tek bir molekül olarak mevcut oldugunda genel olarak kendisine verilen bir ad, ya da genel olarak onun radikaline verilen bir ad kullanilarak tarif edilebilecegi belirtilinelidir. Örnegin kullanildiginda ayni anlami tasir. Bu nedenle, "X'in piridil oldugu XOH" ve "X'in piridin oldugu XOH" terimleri ayni anlami tasir ve piridin-2-ol, piridin-3-ol ve piridin-4-ol bilesiklerini kapsar. Ayrica, bir yapinin veya bir yapinin bir bölümünün stereokimyasinin, örnegin kalin veya kesik çizgilerle belirtilmemesi halinde, o yapinin veya yapinin bölümünün, onun tüm stereoizomerlerini kapsayacak sekilde yorumlanacagi da belirtilmelidir. Ayrica, bir çizimde yerine getirilmemis degerliklerle gösterilen herhangi bir atomun, degerliklerin yerine getirilmesi için yeterli hidrojen atomuna baglandigi varsayilmaktadir. Ek olarak, bir adet kesik çizgiye paralel bir adet düz çizgi ile gösterilen kimyasal baglar, degerliklerin izin vermesi halinde hem tek hem çift (örnegin, aromatik) baglari kapsar. .2. Bilesikler Bu bulus, asagidaki formüle uygun bir çift SGLTl/2 inhibitörü ile ilgilidir: .\ 5\ '›"i,/O\-""S\ Bu bilesik, teknikte bilinen usullerle hazirlanabilir. Bakiniz örnegin A.B.D. patent Basvuru Sahibi, bu bilesigin yaklasik 20 seviyesinde bir SGLTl IC50 : SGLT2 ICso oranina sahip oldugunu tespit etmistir. Bu bilesigin kristalize kati formlari, Uluslararasi Basvuru tarama kalorimetrisine (DSC) sahiptir. Bu baglamda, "yaklasik" terimi ± 50°C anlamina birinde veya daha fazlasinda pikler içeren bir X isini toz difraksiyonu (XRPD) deseni saglar. Bu baglamda, "yaklasik" terimi ± 0.3 derece anlamina gelir. Kristalize susuz Form 2, yaklasik 134°C`de bir DSC endotermine sahiptir. Bu baglamda, içeren bir XRPD deseni saglar. Bu baglamda, "yaklasik" terimi ± 0.3 derece anlamina .3. Kullanim Usulleri Bu bulus, bir hastanin kardiyovasküler ve/veya metabolik sagligini iyilestiren, bulusun çift SGLT1/2 inhibitörünün güvenli ve etkin bir miktarinin, buna ihtiyaci olan bir hastaya verilinesini içeren usullerle ilgilidir. Bu iyilestirrneye ihtiyaci olan hastalar, ateroskleroz, kardiyovasküler hastalik, diyabet (Tip 1 ve 2), hemokonsantrasyon ile iliskili rahatsizliklar (örnegin, hemokromatoz, polisitemi vera), hiperglisemi, hipertansiyon, hipomagnezemi, hiponatremi, lipid bozukluklari, obezite, böbrek yetmezligi (örnegin, 1, 2 veya 3. evre böbrek yetmezligi) ve Sendrom X gibi hastaliklari veya rahatsizliklari olanlardir. Belirli hastalar, tip 2 sekerli diyabeti olanlar veya bu riski tasiyanlardir. Çift SGLTl/2 inhibitörü uygulamasi, hastanin plazma glükozunda bir azalma gerçeklestirebilir. Bu uygulama, hastada gelismis bir oral glükoz toleransi gerçeklestirebilir. Uygulama, hastanin tokluk plazma glükoz seviyesini düsürebilir. Uygulama, hastanin plazma fruktozamin seviyesini düsürebilir. Uygulama, hastanin HbAlc seviyesini düsürebilir. Uygulama, hastanin kan basincini (örnegin, sistolik ve diastolik) düsürebilir. Uygulama, hastanin trigliserit seviyelerini düsürebilir, Hasta, ayni zamanda bir baska terapötik madde alabilir. Diger terapötik maddeler, antidiyabetik maddeler; antihiperglisemik maddeler; hipolipidemik/lipid düsürücü maddeler; antiobezite maddeleri; antihipertansif maddeler ve istah bastiricilar dahil olinak üzere, söz konusu rahatsizliklarin tedavisinde yararli olan bilinen terapötik maddeleri Uygun antidiyabetik maddelerin örnekleri, biguanidler (örnegin, metformin, fenformin), glükosidaz inhibitörleri (örnegin, akarboz, miglitol), insülinler (insülin sekretagoglari ve insülin duyarlilastiricilari dahil), meglitinidler (örnegin, repaglinid), sülfonilüreler (örnegin, glimepirid, gliburid, gliklazid, klorpropamid ve glipizid), biguanid/gliburid kombinasyonlari (örnegin, Glucovance), tiazolidindionlar (örnegin, troglitazon, rosiglitazon ve pioglitazon), PPAR-alfa agonistleri, PPAR-gama agonistleri, PPAR alfa/gama çift agonistleri, glikojen fosforilaz inhibitörleri, yag asidi baglayici protein (aP2), glukagon benzeri peptit-l (GLP-l) veya GLP-l reseptörünün diger agonistlerinin inhibitörleri, ve dipeptidil peptidaz IV (DPP4) inhibitörlerini kapsar. Meglitinidlerin örnekleri, nateglinid (Novartis) ve KAD1229'u (PF/Kissei) kapsar. darglitazon (CP-, L-, veya YM-440 (Yamanouchi) ürünlerini kapsar. PPAR-alfa agonistleri, PPAR-gama agonistleri ve PPAR alfa/gama çift agonistlerinin örnekleri, muraglitizar, peliglitazar, AR-HO, GW-409544 (Glaxo- Wellcome), GW- yani sira, 6,653,314'te açiklananlari kapsar. aP2 inhibitörlerinin örnekleri, burada ortaya kondugu sekilde dozajlarin kullanildigi 7 edilen A.B.D basvurusu Seri No. 09/519,079'da açiklananlari kapsar. DPP4 inhibitörlerinin örnekleri, sitagliptin (Janiuvia®, Merck), Vildagliptin (Galvus®, WO, WO açiklananlar, Hughes ve digerleri, siyanopiridin-Z-i1)amino]etil]amino]asetil]-2-siyano-(S)-pir0-1idin) (Novartis), TSL-225 (triptofil-l,2,3,4-tetrahidroizokuinolin-3-karboksilik asit (Yamada ve digerleri, Bioorg. & 2-siyanopirolididler ve 4-siyan0pir01ididler, yukaridaki referanslarda ortaya kondugu ABD. Pat. No. 6,395,767'de açiklanan bilesikleri kapsar. Antihiperglisemik maddelerin örnekleri, glukagon benzeri peptit-l (GLP-l), GLP-l(l-36) amid, GLP-, eksenatid (Amylin/Lilly), LY-, ZP-lO (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC- ve WO 03/033671'de açiklanan bilesikleri kapsar. Hipolipidemik/lipid düsürücü maddelerin örnekleri, MTP inhibitörleri, HMG CoA redüktaz inhibitörleri, skualen sentetaz inhibitörleri, fibrik asit türevleri, ACAT inhibitörleri, lipoksijenaz inhibitörleri, kolesterol einiliin inhibitörleri, Nal/safra asidi kotransporter inhibitörleri, LDL reseptör aktivitesinin yukari yönde düzenleyioileri, safra asidi selatlayicilari, kolesterol ester transfer proteini (örnegin, CP- ve JTT- HMG CoA redüktaz inhibitörlerinin örnekleri, A.B.D. Pat. No. 3,983,140'ta açiklandigi gibi mevastatin ve ilgili bilesikler, A.B.D. Pat. No. 4,231,938'de açiklandigi gibi lovastatin (mevinolin) ve ilgili bilesikler, A.B.D. Pat. No. 4,346,227'de açiklandigi gibi pravastatin ve simvastatin ve ilgili bilesikleri kapsar. Burada kullanilabilen diger HMG CoA redüktaz inhibitörleri, A.B.D. Pat. No. 5,354,772'de açiklanan fluvastatin, A.B.D. Patentleri No. Pat. No. 5,011,930'da açiklandigi sekilde atavastatin (Nissan/Sankyo'dan nisvastatin (NK- No. 4,613,610'da açiklandigi sekilde inevalonolakton türevlerinin pirazol analoglari, PCT basvurusu WO 86/03488'de açiklandigi gibi mevalonolakton türevlerinin inden analoglari, A.B.D. Pat. No. 4,647,576'da açiklandigi gibi 6-[2-(sübstitüe edilmis pirol-l-il)-alkil)piran- 2-on'lar ve bunlarin türevleri, Searle'den SC-45355 (bir 3-sübstitüe pentandioik asit türevi) dikloroasetat, PCT basvurusu WO 86/07054'te açiklandigi sekilde mevalonolaktonun imidazol analoglari, Fransiz Patenti No. 2,596,393'te açiklandigi sekilde 3-karboksi-2- hidroksi-propan-fosfonik asit türevleri, Avrupa Patent Basvurusu No. 0221025'te açiklandigi gibi 2,3-disübstitüe pirol, türan ve tiyofen türevleri, A.B.D. Pat. No. 4,686,237'de açiklandigi gibi mevalonolaktonun naftil analoglari, A.B.D. Pat. No. A2'de açiklandigi gibi mevinolinin (lovastatin) keto analoglari, ve ABD. Patentleri No. bunlarla sinirli degildir. Hipolipidemik maddelerin örnekleri, pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, Iluvastatin, serivastatin, atavastatin ve ZD-4522'yi kapsar. HMG CoA redüktazin engellenmesinde yararli fosfinik asit bilesiklerinin örnekleri, GB 220583 7'de açiklananlari kapsar. Skualen sentetaz inhibitörlerinin örnekleri, A.B.D. Pat. No. 5,712,396'da açiklanan 0t- fosfono-sülfonatlar, izoprenoid (fosfinil-metil)fosf0natlar dahil olmak üzere Biller ve Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40'ta (1996) açiklandigi gibi diger bilinen skualen sentetaz inhibitörlerini kapsar. Burada kullanilmaya uygun ilave skualen sentetaz inhibitörlerinin örnekleri, P. Ortiz de famesil difosfat analogu A ve preskualen pirofosfat (PSQ-PP) analoglari, McClard, R. W. tarafindan (Doktora tezi, Haziran 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Özet, Içindekiler, sf. Bu bulusla ilgili bilesikle kombinasyon halinde kullanilabilen fibrik asit türevlerinin ömekleri, A.B.D. Pat. No. 3,674,836'da açiklandigi gibi fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, siprofibrat, klinotibrat ve benzerleri, probukol ve ilgili bilesikler (tercihen probukol ve gemfibrozil), kolestiramin, kolestipol ve DEAE-Sephadex (Secholex, Policexide) gibi safra asidi selatlayicilarinin yani sira lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E- istigmastanilfos-forilkolin (SPC, Roche), aminosiklodekstrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulen türevi), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL- açiklandigi gibi nikotinik asit, asipimoks, asifran, neomisin, p-aminosalisilik asit, aspirin, poli(dialilmetilamin) türevleri, A.B.D. Pat. No. 4,027,009'da açiklandigi gibi dörtlü amin poli(dialildimetilam0nyum klorür) ve iyonenler ve diger bilinen serum kolesterol düsürücü maddeleri kapsar. Bu bulusla ilgili bilesikle kombinasyon halinde kullanilabilen ACAT inhibitörlerinin örnekleri, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); Nicolosi ve digerleri, 6(1), 47-50; Krause ve digerleri, Editör/Editörler: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Yayinci: CRC, Boca Pharrnaceutical Co. Ltd) açiklananlari kapsar. Hipolipidemik maddelerin örnekleri, MD- ve LY gibi LD2 reseptör aktivitesinin yukari yönde düzenleyicilerini Kolesterol emilim inhibitörlerinin örnekleri, SCH48461'in (Schering-Plough) yani sira Ileal NaVsafra asidi kotransporter inhibitörlerinin örnekleri, Drugs of the Future, 24, 425- 430'da (1999) açiklandigi gibi bilesikleri kapsar. Lipoksijenaz inhibitörlerinin örnekleri, WO 97/12615'te açiklandigi sekilde, benzimidazol LO inhibitörleri, WO 96/38144'te açiklandigi gibi izotiyazolonlar, ve Sendobry ve Bu bulusla ilgili bilesikle kombinasyon halinde kullanim için uygun antihipertansif maddelerin örnekleri, beta adrenerjik blokerler, kalsiyum kanali blokerleri (L tipi ve T tipi; örnegin diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin ve mibefradil), diüretikler (örnegin klorotiyazid, hidroklorotiyazid, Humetiyazid, hidrotlumetiyazid, bendroflumetiyazid, metilklorotiyazid, triklorometiyazid, politiyazid, benztiyazid, etakrinik asit trikrinafen, klortalidon, ûirosemid, muzolimin, bumetamid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), renin inhibitörleri, ACE inhibitörleri (örnegin kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, seranopril, silazopril, delapril, pentopril, kuinapril, ramipril, lisinopril), AT-l reseptör antagonistleri (örnegin losartan, irbesartan, valsartan), ET reseptör antagonistleri (örnegin bilesikler), Çift ET/All antagonistleri (örnegin WO 00/01389'da açiklanan bilesikler), nötr endopeptidaz (NEP) inhibitörleri, vazopepsidaz inhibitörleri (çift NEP-ACE inhibitörleri) (örnegin, omapatrilat ve gemopatrilat), ve nitratlari kapsar. Antiobezite maddelerinin örnekleri, beta 3 adrenerjik agonistler, arlipaz inhibitörleri, serotonin (ve dopamin) geri alim inhibitörleri, tiroid reseptörü beta ilaçlari, 5HT2C MCHRI antagonistleri, melanokortin reseptörü (MC4R) agonistleri, melanin konsantre edici hormon reseptörü (MCHR) antagonistleri (Synaptic SNAP-794l ve Takeda T- 226926 gibi), galanin reseptörü modülatörleri, oreksin antagonistleri, CCK agonistleri, NPYl veya NPY5 antagonistleri, NPY2 ve NPY4 modulatörleri, kortikotropin salim faktörü agonistleri, histamin reseptör-3 (H3) modülatörleri, ll-beta-HSD-l inhibitörleri, adinopektin reseptörü modülatörleri, monoamin geri alim inhibitörleri veya açiga çikarici maddeleri, bir silier nörotrophik faktör (CNTF, Regeneron'dan AXOKINE gibi), BDNF (beyin kaynakli nörotrofik faktör), leptin ve leptin reseptörü modülatörleri, kannabinoid-l reseptörü antagonistleri (SR-, ve/veya bir anorektik maddeyi kapsar. Beta 3 adrenerjik agonistlerin örnekleri, AJ, Lipaz inhibitörlerinin örnekleri, orlistat ve ATL-962'yi (Alizyme) kapsar. Serotonin (ve dopamin) geri alim inhibitörlerinin (veya serotonin reseptör agonistlerinin) örnekleri, BVT- ve Axokine ürününü (Regeneron) kapsar. Tiroid reseptörü beta bilesiklerinin örnekleri, WO97/, WO açiklananlar gibi, tiroid reseptörü ligandlarim Monoamin geri alim inhibitörlerinin örnekleri, fenfluramin, deksfenfluramin, fluvoksamin, iluoksetin, paroksetin, sertralin, klorfentermin, kloforeks, klortermin, pisiloreks, sibutramin, deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin ve mazindolü kapsar. Anorektik maddelerin örnekleri, deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin ve mazindolü kapsar. Bu bulus, yukaridaki Bölüm 5.3'te açiklananlar gibi, istege bagli olarak bir veya daha çok sayida ikinci aktif bilesenle kombinasyon halinde olmak üzere, çift SGLT1/2 inhibitörü 3,4,5-triol içeren farmasötik bilesimlerle ilgilidir. Bilesikleri içeren tabletler, tercihen form 1 veya 1 olmak üzere, burada açiklanan kristalize piran-3,4,5-triol kullanilarak yapilir. Tek birim dozaj formlari, önceden belirlenmis miktarlarda aktif bilesenler içerir ve teknikte deneyimli kisilerce iyi bilinen ilaç yapim usulleri ile hazirlanabilir. Bakiniz, örnegin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Baski (Mack Publishing, Easton PA: 1990). Tipik oral dozaj formlari, aktif bilesenin/bilesenlerin, geleneksel farmasötik bilesik hazirlama tekniklerine uygun olarak en az bir adet eksipiyan ile homojen bir karisim halinde bir araya getirilmesi yoluyla hazirlanir. Uygulama kolayliklarindan dolayi, tabletler ve kapsüller, en avantajli oral dozaj birim formlarini temsil eder. Arzu edilmesi halinde, tabletler, standart sulu veya susuz tekniklerle kaplanabilir. Bu tip dozaj formlari geleneksel ilaç yapim usulleri ile hazirlanabilir. Genel olarak, faimasötik bilesimler ve dozaj formlari, aktif bilesenleri farniasötik açidan geçerli eksipiyanlar ve/veya seyrelticilerle tekdüze ve homojen olarak karisim haline getirme ve daha sonra ürünü, gerekirse arzu edilen sunum halinde sekillendirme yoluyla hazirlanir. Hizli çözünmeyi kolaylastirmak için kati dozaj fomilarina parçalara ayirieilar eklenebilir. Dozaj formlarinin (örnegin tabletler) üretimini kolaylastirmak için yaglayicilar da eklenebilir. 6. ÖRNEKLER 6.1. In Vitro Insan SGLTZ Inhibisvon Deneyi memeli ekspresyonu için leESpur02 vektörüne klonlandi (yapi: HA-SGLTZ- pIRESpuroZ). HEK293 hücreleri, insan HA-SGLTZ-leESpuroZ vektörüyle transfekte edildi ve 0.5 tig/ml puromisin mevcudiyetinde kitle stabil hücre türü seçildi. Insan HA-SGLTZ hücreleri, %10 PES, %1 GPS ve 0.5 ug/ml puromisin içeren DMEM ortaminda muhafaza Insan HA-SGLT2 eksprese eden HEK293 hücreleri, %10 PES, %1 GPS ve 0.5 ug/ml puromisin içeren DMEM ortaminda 384 hazneli plakalarda (30,000 hücre/hazne) tohumlandi, daha sonra 37°C, %5 COg'de gece boyunca inkübe edildi. Hücreler daha sonra mM Tris, l mg/ml sigir serum albümin (BSA), pH 7.3) ile yikandi. Test bilesikleri içeren veya içermeyen yirmi mikrolitre aliin tamponu, hücrelere ilave edildi. Daha sonra hücrelere, 14C-AMG ( içeren 20 mikrolitre alim tamponu ilave edildi. Hücre plakalari 1 ila 2 saat boyunca 37°C, %5 COz'de inkübe edildi. Hücrelerin alim tamponuyla yikanmasindan sonra, sintilasyon akiskan] ilave edildi (40 mikrolitre/hazne) ve bir sintilasyon sayaci (TopCoulter NXT; Packard Instruments) kullanarak radyoaktiviteyi sayma yoluyla 14C-AMG alimi ölçüldü. 6.2. In Vitro Insan SGLTl Inhibisvon Denevi Insan sodyuin/glükoz kotransporter tip 1 (SGLT1; katilim numarasi NP_000334; GI: 4507031), memeli ekspresyonu için leESpuro2 vektörüne klonlandi (yapi: HA-SGLTl- pIRESpuro2). HEK293 hücreleri, insan HA-SGLTl-pIRESpuro2 vektörüyle transfekte edildi ve 0.5 ug/ml puromisin mevcudiyetinde kitle stabil hücre türü seçildi. Insan HA-SGLTl hücreleri, %10 PES, %1 GPS ve 0.5 ug/ml puromisin içeren DMEM ortaminda muhafaza Insan HA-SGLT] eksprese eden HEK293 hücreleri, %10 PES, %1 GPS ve 0.5 tig/ml puromisin içeren DMEM ortaminda 384 hazneli plakalarda (30,000 hücre/hazne) tohumlandi, daha sonra 37°C, %5 COg'de gece boyunca inkübe edildi. Hücreler daha sonra alim tamponu (140 mM NaCl, 2 mM KCI, l mM CaClg, l mM MgClg, 10 mM HEPES, 5 mM Tris, 1 mg/ml sigir serum albümin (BSA), pH 7.3) ile yikandi. Test bilesikleri içeren veya içermeyen yirmi mikrolitre alim tamponu, hücrelere ilave edildi. Daha sonra hücrelere ayrica '4C-AMG ( içeren 20 mikrolitre alim tamponu ilave edildi. Hücre plakalari 1 ila 2 saat boyunca 37°C, %5 COz'de inkübe edildi. Hücrelerin alim tamponuyla yikanmasindan sonra, sintilasyon akiskani ilave edildi (40 mikrolitre/hazne) ve bir sintilasyon sayaci (TopCoulter NXT; Packard Instruments) kullanarak radyoaktiviteyi sayma yoluyla 14C-AMG alimi ölçüldü. 11)( m0rf01in0)metan0nun sentezi Mekanik karistirici, sicaklik problu kauçuk septum ve gaz verici içeren 12 L hacimli üç ortam sicakliginda karismaya ayarlandi ve daha sonra konsantre HZSO4 (50 mL, 0.938 mol / 0.28 esdegeri) ilave edildi. Yumusak ve hafif bir ekzoterm fark edildi (sicaklik, yaklasik 1 saatte 24°C'ye yükseldi) ve reaksiyon, gece boyunca ortam sicakliginda karisinaya birakildi. 16.25 saat sonra, TLC, tüm L-ksilozun tüketildigini ve baslica ürünün, bir miktar birlikte bis-asetonit oldugunu düsündürdü. Reaksiyon karisimi filtreden geçirildi ve toplanan kati maddeler iki kez asetonla yikandi (yikama basina . Karistirilan sari filtrat, konsantre NH4OH solüsyonu (39 mL) ile pH : 8.7'ye kadar nötrlestirildi. 10 dakika karistirildiktan sonra, süspansiyon halinde tutulan kati maddeler filtrasyonla giderildi. Filtrat, sari renkli bir yag (725.23 g) olarak ham bis-asetonit ara ürününü saglamak üzere konsantre edildi. Sari renkli yag, mekanik karistirici, sicaklik problu kauçuk septum ve gaz verici içeren 5 L hacimli üç boyunlu yuvarlak tabanli bir sise içinde karistirilan 2.5 L suda süspansiyon halinde tutuldu. pH, 1 N sulu HCl ( ile 9 ila 2'ye ayarlandi ve GC, bis-asetonit ara ürününün (3aS,5S,6R,6aS)-5-(hidroksimetil)-2,2-dimetiltetrahidrofüro[2,3- d][1,3]di0ksol-6-ol'e yeterli dönüsümünü gösterene kadar, oda sicakliginda 6 saat karistirildi. Reaksiyon, %50 ag/ag sulu K2HPO4 ilave edilerek pH=7'ye kadar nötrlestirildi. Daha sonra çözücü buharlastirildi, beyaz renkli bir süspansiyon saglamak üzere etil asetat (1.25 L) ilave edildi ve bu süspansiyon filtreden geçirildi. Filtrat, turuncu renkli bir yag saglamak üzere in vacuo ortamda konsantre edildi ve 1 L inetil tert-bütil eter içinde çözündürüldü. Bu solüsyon agirlikça %023 KF'e sahipti ve turuncu renkli bir yag (551.23 dimetiltetrahidrofüro[2,3-d][l,3]dioksol-6-ol saglamak üzere konsantre edildi. 1H NMR ( 3.61 Aseton (- NaHC03 ( ilave edildi. Karisim 0°C ila 5°C`ye kadar sogutuldu ve daha sonra bölümler halinde kati trikloroizosiyanürik asit (TCCA, 30.5 g, 1.0 esdegeri) ilave edildi. Süspansiyon, 20°C'de 24 saat karistirildi. Metanol (20 mL) eklendi ve karisim, 20°C'de 1 saat karistirildi. Bu noktada beyaz renkli bir süspansiyon olustu. Karisim filtreden geçirildi ve asetonla (50 mL, 2X) yikandi. Organik çözücü vakuin altinda giderildi, sulu katman EtOAc (300 mL, 12X X3) ile ekstrakte edildi ve birlesik organik katmanlar, bir miktar kati madde kalintisi içeren yagli bir karisim saglamak üzere konsantre edildi. Aseton ( ilave edildi ve karisim fîltreden geçirildi. Daha sonra aseton solüsyonu, sari renkli bir kati madde (21.0 d][l,3]di0ksol-5-karb0ksi1ik asit) saglamak üzere konsantre edildi. , THF (-6-hidroksi-2,2-dimetiltetrahidrofüro[2,3- esdegeri), N-metilmorfolin (NMM, ilave edildi ve karisim, 20°C'de dakika karistirildi. Daha sonra morfolin ( ilave edildi ve reaksiyon karisimi, 20°C'de 6 saat daha karistirildi. Kati inadde, filtrasyonla filtreden geçirildi ve kek, THF (`10 mL, 2X x2) ile yikandi. Organik solüsyon vakum altinda konsantre edildi ve kalinti, beyaz renkli bir kati madde olarak arzu edilen morfolin amidi (%64) saglamak üzere silis jeli sütun kromatografisiyle (heksanlar:EtOAc, 1:4'ten 4:1'e kadar) saflastirildi. il)(m0rfolin0)metan0nun alternatif sentezi dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioksol-6-ol solüsyonu, su (10.5 L) içinde bir KzHPO4 ( solüsyonu hazirlandi. Agartici (30 L, yaklasik %6 ev tipi), K2HPO4 solüsyonuyla karistirildi. Yaklasik %20 NaClOZ solüsyonu kalani ayni zamanda ilave edildi. Reaksiyon karisimi koyu kirmizi kahverengi bir renk aldi ve yavas ekzoterm gözlendi. Bu parti 15°C ila 25°C'de muhafaza edilirken, NaC102 solüsyonunu ilave etme hizi yaklasik 40 mL/dk (3-4 saat ilave) ve agartici/KgHPO4 solüsyonunu ilave etme hizi yaklasik idi. Reaksiyon tamamlanana kadar 5 ila 6 saatte bir ilave TEMPO (14.3 g, %05 mol) yüklemeleri gerçeklestirildi. Yesil-sarimsi gazin tankin içinde birikmesini önlemek için üst boslugun sulu maddeyle bir temizleyiciye azot süpürmesi gerçeklestirildi. Reaksiyon karisimi < esdegeri) ile sulandirildi. Daha sonra reaksiyon karisimi. 5°C ila 15°C'de, pH 2.0-2.l'e (2.5-2.7 L) ulasana kadar H3PO4 ile asitlendi. Katmanlar ayrildi ve sulu katman, asetonitril (10.5 L x 3) ile ekstrakte edildi. Birlesik organik katman, düsük hacine (~ 6-7 L) kadar < konsantre edildi ve daha sonra, asetonitrille yaklasik 12-15 L hacme kadar seyreltildiginde solüsyonun KF'si < %l'e ulasana kadar asetonitrille (40 L) dolduruldu. 4 ila 6 saat süresince morfolin (1.61 L, 18.4 mol, 1.0 esdegeri) ilave edildi ve bulamaç, azot altinda gece boyunca yaslandirildi. Karisim 0°C ila 5°C'ye kadar sogutuldu ve 3 saat yaslandirildi, daha sonra filtreden geçirildi. Filtre keki asetonitrille (10 L) yikandi. Akan azot altinda kurutma, beyaz renkli bir kati madde (iç standart olarak 1,4-dimetoksibenzen ile iH .49 mol, 0.2 esdegeri), tolüene (31 L) ilave edildi. Ortaya çikan bulamacin gazi giderildi, 12 saat boyunca azot altinda bir Dean-Stark kapani ile geri akista isitildi, ve daha sonra oda sicakligina kadar sogutuldu. Çözünmeyen maddeleri gidermek için karisim filtreden geçirildi ve filtre keki, tolüen (5 L) ile yikandi. Filtrat, yaklasik 14 L'ye kadar konsantre edildi ve fazla morfolini gidermek için tolüen (-80 L) ile dolduruldu. Nihai hacim -12 L'ye ulastiginda, 60°C ila 70°C'de yavasça heptan (14 L) ilave edildi. Ortaya çikan bulamaç, yavas yavas oda sicakligina kadar sogutuldu ve 3 saat boyunca yaslandirildi. Daha sonra filtreden geçirildi, heptan (12 L) ile yikandi ve azot altinda kurutma, hafif pembe renkli bir kati madde sagladi (, Mekanik karistirici, sicaklik problu kauçuk septum ve gaz vericili basinç dengeleyici ekleme hunisi içeren 2 L hacimli üç boyunlu yuvarlak tabanli bir sise, 2-kloro-5- ile yüklendi ve süspansiyon, ortam sicakliginda karismaya ayarlandi. Daha sonra N,N- dimetilformamid (, ardindan da 1 1 dakika süresince ilave edilen oksalil klorür (63 mL, 0.722 mol, 1.02 esdegeri) eklendi. Reaksiyon gece boyunca ortam sicakliginda karismaya birakildi ve bir solüsyon haline geldi. 18.75 saat sonra, reaksiyona girmeyen baslangiç malzemesinin tüketilmesi için ilave oksalil klorür (6 mL, 0.069 mol, 0.10 esdegeri) eklendi. 2 saat sonra, soluk sari renkli bir köpük olarak ham 2-kloro-5- iyodobenzoil klorür saglamak için, reaksiyon karisimi in vacuo ortamda konsantre edildi, daha sonra bu, bir sonraki asamaya tasindi. Mekanik karistirici, sicaklik problu kauçuk septum ve gaz vericili basinç dengeleyici ekleme hunisi içeren kilifli, 2 L hacimli üç boyunlu yuvarlak tabanli bir sise, alüminyum su) ile yüklendi; süspansiyon, azot altinda karismaya ayarlandi ve yaklasik 6°C'ye kadar sogutuldu. Daha sonra iç sicaklik 9°C`nin altinda tutularak, 7 dakika süresince etoksibenzen (90 mL, 0.712 mol, 1.01 esdegeri) ilave edildi. Ortaya çikan turuncu renkli solüsyon, diklorometan (75 mL) ile seyreltildi ve -7°C'ye kadar sogutuldu. Daha sonra, iç sicaklik +3°C'nin altinda tutularak, 13 dakika süresince, 350 mL dikloroinetan içinde bir 2- kloro-5-iyodobenzoil klorür solüsyonu (5 0.706 mol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi hafifçe isitildi ve 2 saat boyunca +5°C'de tutuldu. HPLC analizi, reaksiyonun tamamlandigini düsündürdü ve reaksiyon, kilifli yuvarlak tabanli bir sise içinde karistirilarak, 2N sulu HCl'de sulandirildi. Bu sulandirma, iç sicaklik 28°C'nin altinda kalarak, 10 dakika süresince bölümler halinde yapildi. Sulandirilmis bifazik karisim, 20°C'de 45 dakika karistirildi ve alttaki organik faz, 1 N sulu HCl ( ve doymus sulu sodyum klorür ( ile yikandi. Yikanmis ekstrakt, kirli beyaz renkli regioizomer, %985 "oldugu gibi" verim) olarak ham (2-kloro-5-iyodofenil)(4- etoksifenil)metanon saglamak üzere bir döner buharlastiricida konsantre edildi. Mekanik karistirici, sicaklik problu kauçuk septum ve gaz verici içeren kiliIli, 1 L hacimli üç boyunlu yuvarlak tabanli bir sise, ham (2-klor0-5-iyodofenil)(4-etoksifenil)metanon (30.13 g, 77.93 mmol), asetonitril ( ile yüklendi; süspansiyon, azot altinda karismaya ayarlandi ve yaklasik 5°C`ye kadar sogutuldu. Daha eklendi. Reaksiyon, 30 dakika süresince ortam sicakligina kadar isitildi ve 17 saat karistirildi. Reaksiyon, metil tert-bütil eter (, ardindan da yaklasik 1 dakika süresince ilave edilen doymus sulu sodyum bikarbonat ( ile seyreltildi. Hafif gaz çikisi fark edildi ve bifazik solüsyon, ortam sicakliginda 45 dakika karistirildi. Üstteki organik faz, doymus sulu sodyuin bikarbonat ( ile ve doymus sulu sodyum klorür (50 mL) ile yikandi. Yikanan ekstrakt, bir döner buharlastiricida, baslangiç hacminin yaklasik yarisina kadar konsantre edildi ve suyla (70 mL) seyreltildi. 45°C'de in vacuo ortamda, beyaz renkli ufak boncuklar olusana kadar ilave konsantrasyon yapildi; bunlar, karistirilirken ortam sicakligina kadar sogumaya birakildi. Ortam sicakliginda yaklasik 30 dakika sonra, süspansiyon halinde tutulan kati maddeler filtrasyonla izole edildi, suyla (30 mL) yikandi ve 45°C'de in vacuo ortamda kurutuldu. Bu, yaklasik 2.5 saat sonra, hafif gibi" verim) olarak l-k10ro-2-(4-et0ksibenzil)-4-iyodobenzen sagladi. dimetiltetrahidrofüro[2,3-d] I1,3]dioksol-S-il)metan0nun sentezi solüsyonuna OOC ila 5°C'de i-PrMgCl (THF'de 2.0 M, ilave edildi ve karisim 0°C ila 5°C'de -6- 0.536 mmol) solüsyonu, 0°C ila SOC'de damla damla ilave edildi; karisiin, 1 saat boyunca karistirildi, 20°C'ye kadar isitildi ve 20°C'de 2 saat karistirildi. Reaksiyon, doymus sulu NH4C1 ile sulandirildi, MTBE ile ekstrakte edildi, tuzlu suyla yikandi. Organik katman konsantre edildi ve kalinti, beyaz renkli bir kati madde olarak arzu edilen ketonu (178 mg, dimetiltetrahidrofüro[2,3-d]Il,3ldîoksol-S-il)metan0nun alternatif sentezi Bir mekanik karistirici, bir sicaklik kontrol aygiti ve bir azot girisi ile donatilmis 20 L hacimli bir reaktöre, oda sicakliginda iyodür (3.00 kg, 8.05 mol) ve THF (8 L, inorfolinoamide göre 4X) yüklendi ve -5°C'ye kadar sogutuldu. Yukaridaki solüsyona THF içinde bir i-PrMgCl solüsyonu (Aldrich 2 M, 4.39 L, 8.82 mol) -5°C'de 3 saat süresince damla damla ilave edildi. Bu Grignard solüsyonu, asagidaki keton olusumunda kullanildi. Bir mekanik karistirici, bir sicaklik kontrol aygiti ve bir azot girisi ile donatilmis 50 L hacimli bir reaktöre, oda sicakliginda morfolinoamid (HPLC safligi : agirlikça %97, 2.01 kg, yüklendi ve oda sicakliginda 45 dakika ve 30°C'de 15 dakika karistirildi. Homojen solüsyon daha sonra -25°C'ye kadar sogutuldu. Bu solüsyona - mol) ilave edildi. Daha sonra bu solüsyona -20°C`de 41 dakika süresince yukaridaki Grignard solüsyonu ilave edildi. Ortaya çikan solüsyon, sulandirilmadan önce ayrica - °C'de karistirildi. Reaksiyon karisimi, siddetli bir sekilde karistirilarak OOC'de agirlikça solüsyon elde etmek üzere bu solüsyona yavasça 6 N HCl (4 L, 2X) ilave edildi ve 10°C'de dakika karistirildi. Faz ayrilmasindan sonra, organik katman agirlikça %25 sulu NaCl (5 L, 2.5X) ile yikandi. Daha sonra organik katman, bu kosullar altinda (200 mbar, banyo sicakligi 50°C) 3X solüsyona kadar konsantre edildi. EtOAC (24 L, 12X) ilave edildi ve bu kosullar altinda (150 mbar, banyo sicakligi 50°C) 3X solüsyona kadar buharlastirildi. Kati maddelerin bir parlatma filtrasyonu ile giderilmesinden sonra EtOAc (4 L, 2X) ilave edildi ve kumyana kadar konsantre edildi (150 mbar, banyo sicakligi 50°C). Yas kek daha sonra bir mekanik karistirici, bir sicaklik kontrol aygiti ve bir azot girisi ile donatilmis 50 L hacimli bir reaktöre aktarildi. EtOAc ilave edildikten sonra, bu süspansiyon, 2.5X homojen bir solüsyon elde etmek üzere 70°C'de isitildi. Ortaya çikan homojen solüsyona ayni sicaklikta yavasça heptan (5 L, 2.5X) ilave edildi. Homojen bir solüsyon tohumlandi ve saat karistirildiktan sonra, süspansiyon 60°C'ye kadar yavasça sogutuldu ve 60°C'de 1 saat karistirildi. Daha sonra süspansiyon oda sicakligina kadar yavasça sogutuldu ve ayni sicaklikta 14 saat karistirildi. Kristaller toplandi ve heptan ile yikandi (8 L, 4X); kabarik kati maddeler ( olarak arzu edilen ketonu saglamak üzere 45°C'de vakuin altinda kurutuldu. piran-3,4,5-triil triasetatm sentezi solüsyonuna CeC ilave edildi ve karisim, tüm kati maddeler çözünene kadar 20°C'de karistirildi. Karisim daha sonra -78°C'ye kadar sogutuldu ve reaksiyonun sicakligi -70°C'yi asmayacak sekilde, bölümler halinde NaBH4 (12.03 g, 1.2 esdegeri) ilave edildi. Karisim, -78°C'de 1 saat karistirildi, yavasça O°C'ye kadar isitildi ve doymus sulu NH4C1 ( ile sulandirildi. Karisim, MeOH'nin giderilmesi için vakum altinda konsantre edildi, daha sonra, EtOAc (1.1 L, 10)( X2) ile ekstrakte edildi ve tuzlu suyla ( olarak arzu edilen alkolü saglamak üzere vakum altinda konsantre edildi. Bu renksiz yaga ACOH ( ilave edildi; karisim 100°C'ye kadar isitildi ve 15 saat karistirildi. Karisim daha sonra oda sicakligina kadar (20°C) sogutuldu ve sari renkli bir yag (ham, -118 g) saglamak üzere vakum altinda konsantre edildi. Bu ham yaga piridin ( ilave edildi ve karisim, O°C'ye kadar sogutuldu. Daha sonra A020 (195 mL, -8.0 esdegeri) ilave edildi; karisim, 20°C'ye kadar isitildi ve 20°C'de 2 saat karistirildi. Reaksiyon, HZO ( ile seyreltildi. Organik katman ayrildi ve EtOAc ve piridinin giderilmesi için vakum altinda konsantre edildi. Kalinti, EtOAc ( ve tuzlu suyla ( olarak arzu edilen tetraasetat ara ürününü saglamak üzere konsantre edildi. Dioksan ( ve tiyoüre ( (64.5 mL, 1.5 esdegeri) ilave edildi ve reaksiyon karisimi, 3.5 saat boyunca 80°C'ye kadar isitildi. Karisim, 20°C'ye kadar sogutuldu, Mel (37 mL, 2.5 esdegeri) ve N,N-diizopropiletilamin (DiPEA) ( ilave edildi ve karisim, 20°C'de 3 saat karistirildi. Karisim daha sonra metil üçüncü derece bütil eter (MTBE) (1.3 L, 10X) ile seyreltildi ve HgO ( ile yikandi. Organik katman ayrildi ve EtOAc ve sari renkli bir kati madde saglamak üzere vakum altinda konsantre edildi. Bu sari renkli kati inaddeye MeOH ( ilave edildi; karisim, 60°C'de 2 saat boyunca tekrar bulamaç haline getirildi, daha sonra 0°C`ye kadar sogutuldu ve 0°C`de 1 saat karistirildi. Karisim filtreden geçirildi ve kek, MeOH (0°C, 70 mL, X3) ile yikandi. Bu kek, soluk sari renkli bir kati madde olarak (metiltiyo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triasetati (88 g, 4 asamada %60) saglamak üzere piran-3,4,5-triil triasetatin alternatif sentezi Azot atmosferi altinda 50 L hacimli bir reaktöre 40 L MeOH, ardindan keton (2.50 kg, içinde taze olarak hazirlanmis bir NaBH4 (87.5 g, 0.4 esdegeri) solüsyonu, yavasça (35 dk) ilave edildi. Karisim daha sonra 15 dakika karistirildi. Reaksiyon karisiminin HPLC analizi, yaklasik 90: 10 diastereomerik oran gösterdi. Reaksiyon, agirlikça %10 sulu NH4C1 (2.5 L, IX) ile sulandirildi; kansim, vakum altinda 5X konsantre edildi ve su (10 L, 4X) ve MTBE (12.5L, 5X) ile seyreltildi. Karisim 10°C'ye kadar sogutuldu ve karisimin pH'i 2.0'a ulasana kadar 6 N sulu HCl ilave edildi. Karistirma islemi 10 dakika devam etti ve katmanlar ayrildi. Organik katman HZO (5L, 2X) ile yikandi. Birlesik sulu katman, MTBE (12.5 L, SX) ile ekstrakte edildi. Birlesik organik katmanlar tuzlu suyla (2.5 L, IX) yikandi ve vakum altinda 3X konsantre edildi. MeCN (15 L, 6X) ilave edildi. Karisim tekrar 10 L'ye kadar (4X) konsantre edildi ve herhangi bir kati kalinti, bir parlatma filtrasyonu ile giderildi. Kek, minimum miktarda MeCN ile yikandi. Organik filtrat, 50 L reaktöre aktarildi ve önceden hazirlanmis %20 mol sulu H2S04 solüsyonu ( ilave edildi. Karisim 2 saat boyunca 80°C'ye kadar isitildi ve daha sonra 20°C'ye kadar sogutuldu. Reaksiyon, doymus sulu K2CO3 (5 L, 2X) solüsyonuyla sulandirildi ve MTBE (15 L, 6X) ile seyreltildi. Organik katman ayrildi, tuzlu suyla (5 L, 2X) yikandi ve vakum altinda 5 Uye kadar (2X) konsantre edildi. MeCN (12.5 L, 5X) ilave edildi ve karisim, 7.5 L'ye kadar ( (3X) konsantre edildi. yukaridaki MeCN solüsyonu 10°C'ye kadar sogutuldu, dimetilaminopiridin (17.53 g, %25 mol) ilave edildi; ardindan, karisimin sicakliginin 20°C'nin altinda tutulacagi sekilde yavasça asetik anhidrür (3.23 L, 6.0 esdegeri) ve trietilamin (5 L, 2X, 6.0 esdegeri) ilave edildi. Reaksiyon daha sonra 20°C'ye kadar isitildi, 1 saat karistirildi ve MTBE (15 L, 6X) ile seyreltildi. Karisim suyla (7.5 L, 3X) yavasça seyreltildi. Organik katman ayrildi ve sirayla, doymus sulu KHCO3 (SL, 2X), 1 N NaHSO4 (5 L, 2X) ve tuzlu suyla (S L, 2X) yikandi. Organik katman daha sonra vakum altinda 5 L'ye kadar (2X) konsantre edildi. MeCN ( 12.5 L, SX) ilave edildi ve solüsyon, 7.5 L'ye kadar (3X) konsantre edildi (KF = %008). Dioksan (12.5 L, SX) ilave edildi ve solüsyon, 7.50 L'ye kadar (3X) konsantre edildi (KF : minimum miktarda dioksan ( ile yikandi. Yukaridaki filtrata tiyoüre ( ilave edildi. Reaksiyon karisimi 3 saat boyunca 80°C'ye kadar isitildi ( %97 konversiyon). Karisim 20°C'ye kadar sogutuldu, metil iyodür ( ve dietilizopropilamin (3.02 L, 3.0 esdegeri) ilave edildi ve karisim, 20°C'de 18 saat karistirildi. Fazladan bir metil iyodür yükü (90 mL, 0.25 esdegeri) ilave edildi ve karisim, °C'de 1 saat karistirildi. Karisim daha sonra MTBE (25 L, 10X) ile seyreltildi ve suyla ( 12.5 L, SX X2) yikandi. Organik katman ayrildi ve vakum altinda ~5 L'ye kadar (2X) konsantre edildi. MeOH (12.5 L, SX) ilave edildi ve karisim, bir bulamaç elde etmek üzere SX konsantre edildi. Karisim daha sonra 60°C'de 1 saat isitildi, 0°C'ye kadar sogutuldu ve 0°C'de 1 saat karistirildi. Karisim filtreden geçirildi ve kek, MeOH (0°C, 2.5 L, lX x2, 1.0 L, 0.4X) ile yikandi. Kek, soluk sari/kirli beyaz renkli kati madde olarak arzu edilen triasetati (1.49 kg, 4 asamada %47) saglamak üzere, 45°C'de vakum altinda gece boyunca kurutuldu. piran-3,4,5-tri01ün sentezi MeOH içinde NaOMe (agirlikça %25, 18 mL, 0.2X) ilave edildi ve karisim, tüm kati maddeler kaybolana kadar 20°C'de 2 saat karistirildi. Karisim daha sonra 300 mL'ye kadar konsantre edildi, HZO'ya (1 L) ilave edildi ve 1 saat karistirildi. Kati madde filtreden geçirildi, H20 ( saglamak üzere gece boyunca 45°C'de vakum altinda kurutuldu. lH NMR (CDCl3) 5 7.38 (metiltiv0)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol Form l'in hazirlanmasi 50 L hacimli bir reaktöre, hafifçe pozitif azot basinci altinda MeOH (12 L) ve triasetat (1.70 Kg, 3.09 mol) yüklendi. Durulama sivisi olarak metanol (5L) ilave edildi. Bulamaca daha sonra 20°C'de 15 dakika süresince MeOH içinde NaOMe (agirlikça %25, 340 mL, 0.2X) ilave edildi ve karisim, tüm kati maddeler kaybolana kadar 20°C'de 2 saat karistirildi. Karisiina, 5 g tohumlama (DSC 123°C) ile 45 dakika süresince yavasça su (25.5 L, 15X) ilave edildi. Kati maddeler parçalandi; karisim 20°C`de 1 saat karistirildi, 0°C'ye kadar sogutuldu ve 30 dakika karistirildi. Kati madde tiltreden geçirildi, suyla (1.7 L, IX, X2) yikandi ve kek, basliktaki bilesigi saglamak üzere 45°C'de vakum altinda gece boyunca kurutuldu (mp. . (metiltiy0)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol Form 2'nin hazirlanmasi 50 L hacimli bir reaktöre, hafifçe pozitif azot basinci altinda MEK (2-bütan0n, 4 L) ve ilave edildi. Karisim 80°C'ye kadar isitildi ve 1.5 saatte yavasça heptan (14.9 L, 10X) ilave edildi. Kati maddeler parçalanmaya basladi ve karisima, 6 saatte heptan (14.9 L, 10X) yüklendi. Karisim 80°C'de 15 saat karistirildi. Karisim 3 saatte 20°C'ye kadar sogutuldu ve 20°C'de 1 saat karistirildi. Kati maddeler filtreden geçirildi; kek, MEIUheptan (2.5:7.5, ha/ha, 1.49 kazanim) olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere 12 saat boyunca azot altinda ve 24 saat boyunca 50°C'de vakum altinda kurutuldu. (metiltiv0)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol Form 2'nin alternatif hazirlanmasi 250 L hacimli bir reaktöre triasetat (10 kg) ve metanol (75 kg) yüklendi. 5 kg metanol durulama sivisi ile birlikte sodyum metoksit (1.6 kg, %30 solüsyon) ilave edildi. Karisim en az 2 saat boyunca veya reaksiyon tamamlanana kadar oda sicakliginda karistirildi. 5 kg metanol durulama sivisi ile birlikte kömür (Darco G-60, 1 kg) ilave edildi. Bu karisim 40°C'de 1 saat isitildi, oda sicakligina kadar sogutuldu ve selitten filtre edildi. Kek, metanol (10 kg) ile yikandi. Su (100 kg) ilave edildi ve karisim, vakum altinda konsantre edildi. MTBE (200 kg) ve su (50 kg) ilave edildi ve fazlar ayrildi. Organik katman suyla ( ilave edildi ve ayni miktarda çözücü, vakum altinda damitildi. Bu MEK ilavesi ve damitma, solüsyonu etoksibenzil)feni1)-6-(meti1tiyo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol solüsyonu üretmek için yeterince MEK ilave edildi. Bu solüsyona parlatma filtrasyonu uygulandi ve yaklasik 80°C'de heptan (100 L) ilave edildi. Form 2 tohumlari (0.1 kg) ilave edildi; ardindan 80°C'de yavasça heptan (100 L) ilave edildi. Isitmaya 80°C'de 8 saat daha devam edildi, en az 3 saat süresinde 20°C'ye kadar sogutuldu, en az 2 saat bu sicaklikta tutuldu, filtreden geçirildi ve MEIQheptan ile yikandi. Kek, beyaz renkli bir kati madde (6.6 kg, %86 verim) olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere 50°C'de vakum altinda kurutuldu. piran-3,4,5-triolün Kati Oral Dozai Formu (metiltiyo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triolü içeren tabletler, asagida Tablo 1'de açiklanan genel bir harmandan hazirlandi; bu, birinci üretim asamasinda harrnanlandi ve silindirle sikistirildi. Tablo 1 - Genel Harman Malzeme Yüzde kg Aktif Bilesen (API) 70.107 3.856* Kroskarmeloz sodyum, NF 2.944 0.147 Koloidal silikon dioksit, NF 0.916 0.046 Magnezyum stearat, NF 0.654 0.033 TOPLAM 100.00 5.00 * Ilk ögütme sirasindaki islem kaybinin hesaba katilmasi için %10 fazlalik içerir (metiltiyo)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol Form 2), 032R elekle donatilmis bir konik degirmen kullanilarak dagitildi. Dagitilan ilaç maddesi, bir V blender kullanilarak, granül içi eksipiyanlar kroskarmeloz sodyum, koloidal silikon dioksit ve mikrokristalize selüloz (Avicel PH 102) ile 10 dakika harmanlandi. Daha sonra magnezyum stearatin granül içi bölümü malzemelere ilave edildi ve iki dakika daha harmanlandi. Granül içi harman daha sonra granülasyon için bir silindir kompaktörden geçirildi. Silindirle sikistirilan seritler, 79G elekle donatilmis bir konik degirmen kullanilarak ögütüldü. Ögütülen granüller daha sonra arzu edilen granül partikül boyutunu elde etmek için daha ince bir 55R elek kullanilarak ikinci kez bir konik degirmenden geçirildi. Mikrokristalize selülozun (Avicel PH 200) bir kismi daha sonra 20 gözlü bir elekten geçirildi ve bir V blendere yüklendi. Ortaya çikan genel granül içi hannanin uygun miktari gözlü bir elekten geçirildi ve V blendere yüklendi. Granül disi eksipiyanlar kroskarmeloz sodyum, koloidal silikon dioksit, talk ve geri kalan mikrokristalize selülozun (Avicel PH 200) zorunlu miktari 20 gözlü bir elekten geçirildi, ayni V blendere yüklendi ve 10 dakika harmanlandi. Daha sonra magnezyum stearatin granül disi bölümü V blendere ilave edildi ve iki dakika daha harmanlandi. Nihai harmanlar 50 mg ve 150 mg tabletler halinde sikistirildi. Tablet nüveleri daha sonra yaklasik %3 agirlik artisi ile, bir Opadry II Clear sulu süspansiyonuyla kaplandi. Tablolar 2 ve 3'te sirasiyla 50 ve 150 mg tabletler için harmanlama formülü saglanmaktadir. Tablo 2 - 50 mg Tabletler Için Harmanlama Formülü Malzeme Yüzde mg/tablet kg Toplam (Kapli Tablet) -- 257.50 4.12 * Genel Harmandan 71.320 mg, nihai üründe 50 mg API meydana getirir. Tablo 3 - 150 mg Tabletler Için Harmanlama Formülü Malzeme Yüzde mg/tablet kg Toplam (Kapli Tablet) -- 288.40 4.12 * Genel Harmandan 213.960 mg, nihai üründe 150 mg API meydana getirir. piran-3,4,5-triolün Sivi Oral Dozai F ormunun Farmakoloiisi veya 300 mg olarak verilen iki oral dozundan biri, ya da ona uygun plasebo, 28 gün boyunca solüsyon içinde verildi. Ilk veriler, plasebo ile karsilastirildiginda her iki doz seviyesi için 28 gün süresince önemli ve uzun süreli glükozüri ortaya koydu. Olumsuz durumlar genel olarak hafifti; plasebo dahil olmak üzere tüm doz gruplarinda esit biçimde dagilmisti ve herhangi bir doz sinirlayici toksisite belirtisi gözlenmedi. Bu çalismada, metformin alan hastalar, dozlamanin ilk basladigi gün olan 0. günden 16 gün önce ilaç almayi birakti. Sekil 1'de gösterildigi gibi, plasebo grubundaki ve 150 mg/gün ve 300 mg/gün tedavi grubundaki hastalarin plazma glükoz seviyeleri 0 dönem boyunca yükseldi. Tedavinin ardindan, her iki tedavi grubundaki hastalarda plazma glükoz seviyeleri, hizli ve istatistiksel açidan anlamli bir düsüs gösterdi. Çalisma süresince hastalarin glükoz toleransi, geleneksel bir sekilde test edildi. Sekil 2'de gösterildigi gibi her iki tedavi grubundaki hastalar, plasebo grubundakilere kiyasla daha fazla glükoz toleransi ortaya koydu. Sekil 3'te hastalarin ortalama glükoz plazma seviyesi egrinin altindaki alani (AUC) gösterilmektedir. Tedaviden sadece bir gün sonra, 150 mg/gün ve 300 mg/gün tedavi gruplarinin her ikisi de, ortalama plazma glükoz AUC'lerinde istatistiksel açidan anlamli düsüsler ortaya koymustur. Sekil 4'te gösterildigi gibi, rasgele olarak 150 mg/gün ve 300 ing/gün tedavi gruplarina alinan hastalar, plaseboya kiyasla gelismis insülin duyarliligi gösterdi. Bu Sekilde gruplarin homeostatik model degerlendirmesi (HOMA) degerlerinin bir özeti saglanmaktadir. Sekil 5'te gösterildigi gibi her iki tedavi grubundaki hastalar, plaseboya kiyasla, tokluk glükoz seviyelerinde hizli ve istatistiksel açidan anlamli bir düsüs ortaya koydu. Kan sekerinin kisa süreli kontrolünü degerlendirmek üzere çogu zaman fruktozamin (glikozillenmis albümin) ölçülür. Sekil 6'da, bilesigin hastalarin ortalama plazma fruktozamin seviyeleri üzerindeki etkisi gösterilmektedir. Sekil 7'de glikozillenmis hemoglobin (hemoglobin Alc; HbAlc) seviyeleri açisindan hastalarda ortalama degisim yüzdesi gösterilmektedir. HbAlc, esas olarak hemoglobinin, uzun süre boyunca ortalama plazma glükoz konsantrasyonunu tanimlamak için kullanilan bir formudur. Bu çalismanin sadece dört hafta süreli olmasina ragmen, rasgele olarak 150 mg/gün ve 300 mg/gün tedavi gruplarina alinan hastalar, ortalama HbAlc seviyelerinde belirgin bir düsüs ortaya koydu. Sasirtici bir sekilde, 150 mg/gün ve 300 ing/gün tedavi gruplarindaki hastalar ayrica, plaseboya kiyasla, 28 günlük dozlamadan sonra azalan ortalama diastolik ve sistolik kan basinçlari ortaya koydu. Bakiniz, Sekiller 8 ve 9. Ayrica Sekil lO'da gösterildigi gibi, her iki tedavi grubundaki hastalarin ortalama atardamar basinçlari da düstü. Asagida Tablo 4'te gösterildigi gibi, bilesigin verilmesinin, hastalarin serum trigliserit seviyelerini düsürdügü ve kilo kaybi sagladigi da tespit edildi: Oturmus Sistolik BP (mmHg) -10.3 -l3.l -4.3 Oturmus Diastolik BP (mmHg) -5.8 -5.3 -2.9 Serum Trigliserit (mg/dL) -66.6 -62.8 -20.2 Bu sonuçlar, dört haftalik bir tedavi döneminde, bilesigi alan hastalarin, glisemik parametrelerdeki iyilesmelerle iliskili kan basinci kontrolü, kilo azalmasi ve trigliserit seviyeleri açisindan gelismeler gösterdigini kanitlamaktadir. piran-3,4.5-triolün Kati Oral Dozai Formunun Farmakoloiisi Tip 2 sekerli diyabetli hastalara (n : 12), dozlar arasinda 5 günlük bir arindirma dönemiyle birlikte, bir Latin Kare çapraz tasariminin uygulandigi rasgele bir dizi halinde iki 150 mg tablet, alti 50 mg tablet veya 10 mg/mL solüsyondan 30 mL olmak üzere, 3,4,5-triolün üç adet 300 mg oral formülasyonundan biri, kahvaltidan önce verildi. Üç formülasyonun faimakokinetikleri karsilastirilabilir nitelikteydi ve olumsuz durumlar seyrekti. -1, 1, 6 ve 11. günlerde üriner glükoz atilimi, açlik plazma glükoz (FPG), insülin, tokluk glükoz (PPG), peptit YY (PYY) ve glukagon benzeri peptit-1'deki (GLP-l) degisimler ölçüldü. Asagida Tablo 5'te saglanan sonuçlarla kanitlandigi gibi, bilesigin tek dozlari, hastalarin FPG ve PPG seviyelerini belirgin bir sekilde iyilestirmis olup, bu etkiler artan GLP-l ve PYY seviyeleri ile iliskilendirilmistir. TR
TR2019/01262T 2011-01-05 2012-01-03 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-Kloro-3-(4-Etoksibenzil)Fenil)-6-(Metiltiyo)Tetrahidro-2H-Piran-3,4,5-Triol İçeren Bileşimler TR201901262T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161430027P 2011-01-05 2011-01-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201901262T4 true TR201901262T4 (tr) 2019-02-21

Family

ID=45507917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/01262T TR201901262T4 (tr) 2011-01-05 2012-01-03 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-Kloro-3-(4-Etoksibenzil)Fenil)-6-(Metiltiyo)Tetrahidro-2H-Piran-3,4,5-Triol İçeren Bileşimler

Country Status (22)

Country Link
US (6) US20120172320A1 (tr)
EP (1) EP2661256B1 (tr)
JP (3) JP2014501780A (tr)
KR (1) KR102024204B1 (tr)
CN (1) CN103458875A (tr)
AR (1) AR084781A1 (tr)
AU (1) AU2012204567B9 (tr)
BR (1) BR112013017314B1 (tr)
CA (1) CA2823736C (tr)
DK (1) DK2661256T3 (tr)
ES (1) ES2710341T3 (tr)
HU (1) HUE041364T2 (tr)
IL (1) IL295438B1 (tr)
MX (1) MX360554B (tr)
PL (1) PL2661256T3 (tr)
PT (1) PT2661256T (tr)
RU (1) RU2669921C2 (tr)
SG (2) SG191865A1 (tr)
TR (1) TR201901262T4 (tr)
TW (1) TWI631963B (tr)
WO (1) WO2012094293A1 (tr)
ZA (1) ZA201304694B (tr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9200025B2 (en) * 2012-11-20 2015-12-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
JP6727419B2 (ja) * 2016-05-25 2020-07-22 クリスタル ファーマシューティカル（スーチョウ）カンパニー，リミテッド ナトリウム−グルコース共輸送体阻害薬の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途
US11723929B2 (en) 2017-06-13 2023-08-15 The Regents Of The University Of California Methods of improving cell-based therapy
CN107540685B (zh) * 2017-09-04 2020-05-05 杭州科巢生物科技有限公司 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体
EP3456320A1 (de) * 2017-09-15 2019-03-20 Stada Arzneimittel Ag Dpp-4-inhibitor-mono-zusammensetzung
JP6917527B2 (ja) * 2018-01-05 2021-08-11 シャンドン ダンホン ファーマスーティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｄｏｎｇ Ｄａｎｈｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｓｇｌｔ阻害剤及びその応用
CN110117304A (zh) * 2018-04-23 2019-08-13 中国科学院成都生物研究所 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2抑制剂的药物用途
CN110818722B (zh) * 2018-08-14 2022-12-02 苏州鹏旭医药科技有限公司 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途
EP3957634A4 (en) 2019-07-05 2022-08-31 Shangdong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. SGLT INHIBITOR IN CRYSTAL FORM AND ITS USE
US12378277B2 (en) 2019-07-26 2025-08-05 Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. SGLTS/DPP4 inhibitor and application thereof
US12421269B2 (en) * 2019-07-26 2025-09-23 Cgenetech (Suzhou, China) Co., Ltd. SGLT2/DPP4 inhibitor and application thereof
EP3771480A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Continuous process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin
CA3156136A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Michael Hadd Sodium-glucose linked transporter inhibitors for the management of chronic kidney disease, hypertension, and heart failure in companion animals
WO2022144465A1 (en) 2021-01-04 2022-07-07 Charité-Universitätsmedizin Berlin Sotagliflozin for improving left atrial function
US20220370485A1 (en) 2021-01-14 2022-11-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating or preventing cardiovascular diseases and conditions
US20250108032A1 (en) 2023-09-28 2025-04-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating type 1 diabetes and kidney disease
AU2024356182A1 (en) 2023-10-06 2026-04-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of reducing the risk of cardiovascular events in patients with left ventricular hypertrophy

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB284425A (en) 1926-11-22 1928-02-02 James Last Improvements in and relating to sand or like moulds for making castings
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (tr) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ATE60571T1 (de) 1984-12-04 1991-02-15 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
KR900001212B1 (ko) 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ES2009918A6 (es) 1987-05-22 1989-10-16 Squibb & Sons Inc Procedimiento para preparar inhibidores de hmg-coa-reductasa que contienen fosforo.
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
JP3254219B2 (ja) 1993-01-19 2002-02-04 ワーナー−ランバート・コンパニー 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
EP2583675A1 (en) 1998-02-02 2013-04-24 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
JP2002506075A (ja) 1998-03-09 2002-02-26 フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ セリンペプチダーゼ調節剤
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
HUP0104634A3 (en) 1998-07-06 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
CO5200844A1 (es) * 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
KR20040054729A (ko) 2001-10-18 2004-06-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US7846945B2 (en) 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
TW200904405A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
TWI472521B (zh) * 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
KR100968825B1 (ko) * 2008-07-18 2010-07-08 현대자동차주식회사 차량용 트위터 스피커
DK2396005T3 (da) * 2009-02-13 2026-02-09 Boehringer Ingelheim Int Sglt2 hæmmer til at forbedre glykæmisk kontrol
JP5685550B2 (ja) * 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
JP2012528170A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する２型糖尿病患者をｓｇｌｔ２阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法
US20110077212A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Theracos, Inc. Therapeutic uses of sglt2 inhibitors
ES2689107T3 (es) * 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
TWI562775B (en) * 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2

Also Published As

Publication number Publication date
US20210038626A1 (en) 2021-02-11
CA2823736C (en) 2018-12-04
EP2661256B1 (en) 2018-11-14
BR112013017314A2 (pt) 2017-10-31
JP2017105814A (ja) 2017-06-15
US20160296547A1 (en) 2016-10-13
JP2019048866A (ja) 2019-03-28
EP2661256A1 (en) 2013-11-13
DK2661256T3 (en) 2019-02-25
RU2669921C2 (ru) 2018-10-17
MX360554B (es) 2018-11-07
NZ612116A (en) 2015-09-25
RU2013136384A (ru) 2015-02-10
TW201309345A (zh) 2013-03-01
ES2710341T3 (es) 2019-04-24
AU2012204567B9 (en) 2016-12-22
SG191865A1 (en) 2013-08-30
SG10201602670QA (en) 2016-05-30
KR20130132575A (ko) 2013-12-04
US20230218650A1 (en) 2023-07-13
WO2012094293A1 (en) 2012-07-12
IL295438A (en) 2022-10-01
US20180311266A1 (en) 2018-11-01
TWI631963B (zh) 2018-08-11
CN103458875A (zh) 2013-12-18
IL295438B1 (en) 2026-01-01
JP2014501780A (ja) 2014-01-23
BR112013017314B1 (pt) 2019-10-22
HUE041364T2 (hu) 2019-05-28
ZA201304694B (en) 2014-09-25
PT2661256T (pt) 2019-02-06
AU2012204567B2 (en) 2016-12-08
CA2823736A1 (en) 2012-07-12
JP6682460B2 (ja) 2020-04-15
AU2012204567A1 (en) 2013-07-11
KR102024204B1 (ko) 2019-09-24
US20120172320A1 (en) 2012-07-05
US20150111840A1 (en) 2015-04-23
PL2661256T3 (pl) 2019-05-31
AR084781A1 (es) 2013-06-26
MX2013007826A (es) 2013-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201901262T4 (tr) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-Kloro-3-(4-Etoksibenzil)Fenil)-6-(Metiltiyo)Tetrahidro-2H-Piran-3,4,5-Triol İçeren Bileşimler
JP6278971B2 (ja) ナトリウムグルコース共輸送体１の阻害剤
AU2011223861B2 (en) 6 -benzylphenyl- 2 - sulfurterahydropyran-3, 4, 5 -triol derivatives as inhibitors of sodium -glucose cotrans porters 1 and 2 for use in diabetic patients
BRPI0809233B1 (pt) Immediate release pharmaceutical formulation containing daplagliflozine propylene glycol hydrate
BR112021004839A2 (pt) formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
NZ612116B2 (en) Compositions comprising and methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
HK1187263A (en) Compositions comprising and methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2