TEKNIK ALAN Mevcut bulus, miyeloid hücre lösemi 1 proteinini (McI-1, aynüamanda MCL-l veya MCL1 olarak klîialtllüîaktadlEJ inhibe eden bilesikler; kanser gibi hastalllZlar veya durumlar. tedavi edilmesinde kullanllîhaya yönelik bilesikler ve bu bilesikleri barlEUEn farmasötik bilesimler ile ÖNCEKI TEKNIK Insan kanserinin yaygI bir karakteristigi, McI-1'in asEElekspresyonudur. MCl-l aslEEl ekspresyonu; yaygI genetik hasara ragmen hücrelerin sagkalIilEla olanak saglayan, kanser hücrelerinin programlanmlglhücre ölümü (apoptozis) geçirmesini önlemektedir. McI-1, proteinlerin BcI-2 ailesinin bir üyesidir. Bcl-2 ailesi, aktivasyon üzerine, apoptozis tetiklemede bir adli olan, gözenek olusumuna ve mitokondriyal içeriklerin kaçlglöa yol açan dlglmitokondriyal membranda bir homo-oligomer olusturan pro-apoptotik üyeler (BAX ve BAK gibi) içermektedir. BcI-2 ailesinin antiapoptotik üyeleri (BcI-2, BcI-XL, ve Mcl-1 gibi), BAX ve BAK'I etkinligini engellemektedir. Diger proteinler (BID, BIM, BIK, ve BAD gibi), ek düzenleyici islevler sergilemektedir. Arastlîilna, McI-1 inhibitörlerinin kanserlerin tedavisinde faydallîblabildigini göstermektedir. MCI-1, çesitli kanserlerde aslEIEeksprese edilmektedir. See Beroukhim ve ark. (2010) Nature kanser hücreleri, sagkalIi için bu genlerin ekspresyonuna baglIlEl Beroukhim ve ark. McI-1, çesitli kanser hücrelerinde apoptozisin yeninden baslatllüîasl yönelik ilgili bir hedeftir. C. Akgul Cell. Mol. Life Sci. Vol. 66, 2009; ve Arthur M. Mandelin II, Richard M. Pope, Expert Mcl-1 inhibitörlerinin hazlEllanmaleb ve formüle edilmesine yönelik yeni bilesimler ve yöntemler faydallîcblabilmektedir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, Örnek 4'ün bilesiginin Mcl-l inhibitör i'n vivo etkililigini göstermektedir. Sekil 2, Örnek 17'nin bilesiginin Mcl-l inhibitör in vivo etkililigini göstermektedir. Sekil 3, Örnek 20'nin bilesiginin McI-1 inhibitör In vivo etkililigini göstermektedir. BU LUSUN KISA AÇIKLAMASI Bir yapllând lîiinada, mevcut bulus, Formül I'in bilesiklerini saglamaktadü burada _- sembolü ile temsil edilen, b, cis veya trans olabilen bir tek veya çift kimyasal bagdlîi R, bir halodur; R1; H, Ci-öalkil, ve (CHZCH20)nCH3'tür, burada n; 1 ila 4 arasIda bir CH, alkildir, C3-6 sikloalkildir, veya (CH2)m-C3.6 sikloalkildir, burada m; 1 ila 4 arasIa tam sayIE Bir yapilândlîilnada, R; Cl'dir. Bir yapliândIElnada, R1; CH, alkildir. Baska bir yapllândlülnada, R1; CH3'tür. Bir yapilândlîilnada, R2; H'dir ve RZA; Cm alkildir. Bir yapilândlîtlnada, R3; H'dir ve R3^; CH, alkildir. Baska bir yapilândlEinada, b, bir çift bag belirtmektedir. Bulusun bazlîýapllândlünalaria, Formül I'in bilesigi, Formül II'nin bir bilesigidir, burada R1, R2, RZA, R3 ve R3A; yukar- belirlenmektedir. Bulusun bazlJapilândlEinalarlEUa, mevcut bulus, asaglîlhki yapilâra sahip olan bilesikler: yukarlîîlbki veya asaglElhki yapllândlülnalardan herhangi biri ile baglantlHEblarak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardIiclZl maddesidir. Mevcut bulusun bir yapllândlElnasÇI bir bilesik ile ilgilidir, burada bilesik asaglêibkilerden seçilen bir yaplýla sahiptir: 2 veya yukarIki veya asag-ki yapllândlünalardan herhangi biri ile baglantllIlIblarak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardIiclIl maddesidir. Mevcut bulusun bir yapHândlElnasüasaglBhki yapma sahip olan bir bilesik ile ilgilidir N ,330 13% le yukar-ki veya asaglki yapllândlîrlnalardan herhangi biri ile baglantlHBlJIarak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardIicIZI maddesidir. Mevcut bulusun baska bir yapHândlElnasÇlasag-ki yapMa sahip olan bir bilesik ile ilgilidir yukar-ki veya asag-ki yapilândlünalardan herhangi biri ile baglantll]]]3larak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardIicü maddesidir. Mevcut bulusun baska bir yapHândlElnasüasag-ki yaplýla sahip olan bir bilesik ile ilgilidir yukar-ki veya asag-ki yapllândlîilnalardan herhangi biri ile baglantlHBJIarak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardIicEl maddesidir. Mevcut bulusun baska bir yapllândlElnasDasaglElhki yapma sahip olan bir bilesik ile ilgilidir yukarlfllaki veya asaglâbki yapllândlElnalardan herhangi biri ile baglantlliîblarak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardncü maddesidir. Mevcut bulusun baska bir yapilândlîilnasüasaglîlhki yaplýb sahip olan bir bilesik ile ilgilidir yukarIki veya asaglki yapllândlülnalardan herhangi biri ile baglantlEiEbIarak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardicl] maddesidir. Mevcut bulusun baska bir yapllândlElnasÇlasaglî-Jhki yaplýla sahip olan bir bilesik ile ilgilidir yukaridaki veya asaglElhki yapllândlülnalardan herhangi biri ile baglantlHEblarak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardnclîl maddesidir. Mevcut bulusun baska bir yapilândlîilnasüasaglöhki yaplýb sahip olan bir bilesik ile ilgilidir yukar-ki veya asag-ki yapllândlîilnalardan herhangi biri ile baglantlllllilarak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardIicü maddesidir. Mevcut bulusun baska bir yapllândlElnasÇlasag-ki yapma sahip olan bir bilesik ile ilgilidir yukarlîîhki veya asagldhki yapllândlElnalardan herhangi biri ile baglantllmilarak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardiclîl maddesidir. Mevcut bulusun baska bir yapllândlElnasüasag-ki yaplýla sahip olan bir bilesik ile ilgilidir yukar-ki veya asaglki yapllândlîrlnalardan herhangi biri ile baglantlHBlJIarak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardIicIZI maddesidir. Mevcut bulusun baska bir yapHândlElnasÇlasag-ki yapMa sahip olan bir bilesik ile ilgilidir yukar-ki veya asagIki yapllândünalardan herhangi biri ile baglantllllîblarak, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardIiclZl maddesidir. Mevcut bulusun bir yapHândEnasüFormül I'in bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir yardIicElnaddesini içeren bir farmasötik olarak kabul edilebilir bilesim ile ilgilidir. Mevcut bulusun baska bir yapllândlîrlnasü yukarlElhki veya asaglEllaki yapllândlElnalar ile baglantll]]Zllarak, Mcl-1'i etkili bir miktarda inhibe etmek üzere hücrenin, Formül I'in bilesigi ile temas ettirilmesini içeren bir hücrenin miyeloid hücre lösemi 1 proteininin (Mcl-l) inhibe edilmesinin bir yönteminde kullanllîhaya yönelik bilesikler ile ilgilidir. Bir yapllândlîrlnada, temas etme in i/i'trddur. Baska bir yapllândlülnada, temas etme /n w'vddur. Bir yapllândünada, temas etme, bilesigin bir süjeye uygulanmasIü içermektedir. Bir yapllândlElnada, uygulama, enjeksiyon aracMEMa, inhalasyon araclIigllýla, oral, parenteral, transdermal veya transmukosaldlEl Bir yapllândlîilnada, süjeler kanserden muzdariptir. Mevcut bulusun bir yapllândlElnasÇl kanser tedavisinin yönteminde kullanllüiaya yönelik bilesikler ile ilgilidir, bu yöntem, yukar-ki veya asaglki yapllândünalar ile baglantlIIlZl olarak, Formül I'in bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir yardIiclZhiaddesini içeren Formül I'in bilesigi veya farmasötik bilesiminin tedavi edici bir sekilde etkili bir miktar.. buna ihtiyaclîlolan bir hastaya uygulanmaslülçermektedir. Bir yapllândlîilnada, kanser, bir hematolojik neoplazidir. Bir yapllândlîrlnada, kanser; meme kanseri, kolorektal kanser, cilt kanseri, melanom, over kanseri, böbrek kanseri, akciger kanseri, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, lenfoma, Hodgkin-dlSElenfoma, miyelom, çoklu miyelom, lösemi ve akut miyeloid lösemiden olusan gruptan seçilmektedir. Bir yapllândlünada, kanser çoklu miyelomdur. Baska bir yapüând lîilnada, yöntem ayrlîla, en az bir ilaveten farmasötik olarak aktif bilesigin tedavi edici bir sekilde etkili bir miktar.. buna ihtiyacIZblan bir hastaya uygulanmasi yönelik adli içermektedir. Bir yapllândlEriada, ilave farmasötik olarak aktif bilesik, yukarlki yapllândlîrlnalardan herhangi biri ile baglantlüFolarak, carfilzomib'dir. Aksi belirtilmedikçe, burada kullanllân tüm teknik ve bilimsel terimler, bu bulusun ait oldugu teknikte orta derecede uzman kisi tarafIan yaygI sekilde anlasllân ile aynünlama sahiptir. Yöntemler ve malzemeler, mevcut bulusta kullanIia yönelik olarak burada açlElanmaktadlEl teknikte bilinen diger uygun yöntemler ve malzemeler aynElzamanda kullanüâbilmektedir. Malzemeler, yöntemler ve örnekler, yalnlîta açIlZJay-lîl ve sIIEllaylEZl olmasEl amaçlanmamaktadlB Uyusmazllß durumunda, tanllarEliçeren mevcut tarifname kontrol edecektir. Bulusun diger özellikler ve avantajlarü asag-ki ayrlEIIDDaçlKlama ve sekillerden ve istemlerden belirgin olacaktB AYRINTILI AÇIKLAMA noktasIElbelirtmesi için bir radikal grupta kullanilâbilmektedir. Kimyasal yaplßrda, sembol (-) yayg olarak, bir molekülde bir metil grubun temsil edilmesi için kullan [IBiaktadlEI Burada kullan-[glü'ialiyle, kesikli ve kaII baglar (yani, '-mive -) ile gösterilen bir veya daha fazla stereomerkez barldün kimyasal yapllâr, kimyasal yap. bulunan stereomerkez(ler)in mutlak stereokimyasIEI belirttigi anlam. gelmektedir. Burada kullanIlglEsekliyle, basit bir çizgi ile simgelenen baglar, bir stereo-tercihi belirtmemektedir. Aksi belirtilmedikçe, mutlak veya ilgili stereokimya belirtmeden burada gösterilen bir veya daha fazla stereo merkez içeren kimyasal yapllâr, bilesigin tüm olasßtereoizomerik formlarIEl (örnegin, diastereomerler, enantiomerler) ve bunlar. karlglfnhlarlüapsamaktadlü Tek bir baga veya kesikli çizgiye ve en az bir ilave basit çizgiye sahi yapllâr, tüm olasü diastereomerlerin tek bir enantiomerik dizisini kapsamaktadlrîl Burada kullanI[giü sekliyle, "yaklasilZl' terimi, deneysel bir hatadan kaynaklanan varyasyonlarI hesaba katllîhaslîliçindir. Burada rapor edilen tüm ölçümlerin, aksi açllZça belirtilmedikçe, terimin aç[IZt_;a kullanIIJE kullanllBiamaleb baklß1aks- "yaklaslEI' terimi ile modifiye edildigi anlasüüiaktadE temsilci örnekleri; metil, etil, propil, izopropil, bütil, izobütil, tert-bütil, sek-bütil, pentil ve heksili içermektedir. Tipik alkil gruplarül ila 8 karbon atomuna sahip olan alkil gruplarIlEl bu gruplar yaygI olarak CH; alkil olarak temsil edilmektedir. Burada kullanI[g]I:lsekliyle, "bilesik" terimi, aç[lZ]anan yapHârlEl tüm stereoizomerlerini, geometrik izomerlerini, totomerlerini ve izotoplarlülçermesi içindir. Isim veya yapElbakl burada özel bir totomerik form olarak belirlenen bilesiklerin, aksi belirtilmedikçe diger totomerik formlarügermesi amaçlanmaktadlB Tüm bilesikler ve bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarÇlsu ve çözücüler (örnegin hidratlar ve solvatlar) gibi diger maddeler ile birlikte bulunabilmektedir. gruplarII temsilci örnekleri; siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil ve sikloheptil içermektedir. Bir Sikloalkik grubu, bir veya daha fazla çift bag bariübilmektedir. Çift baglar bar-[Han sikloalkil gruplarIlEil temsilci örnekleri; siklopentil, sikloheksenil, sikloheksadienil ve siklobütadienil içermektedir. YaygI sikloalkil gruplarüC3-g sikloalkil gruplarIE Burada kullan-@Esekliyle "yardIiclIlmadde" terimi; formülasyona ve/veya bir hastaya uygulamaya tipik olarak dahil edilen, aktif farmasötik içerik (API) dlglEUa herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir katkülnaddesi, taslîlîüseyreltici, adjuvan veya diger içerigi ifade etmektedir. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5'inci BaskÇl R.C. Rowe, P.J. sIlEllama olmadan" ifadesi, aksi açllîça belirtilmedikçe takip etmek olarak anlasüüiaktadß süjeler anlamlEla gelmektedir. Özel hastalar, memelilerdir. Hasta terimi, erkekleri ve kadIarEl içermektedir. fazla hastallKl veya duruma sahip olan veya sahip olma riski olan bir hasta anlamlEla gelmektedir. IhtiyaclZblan bir hastanI belirlenmesi, bir süjenin veya bir sagllKl uzmanII karar. baglEblabilmektedir ve subjektif (örnegin, görüs) veya objektif (örnegin, bir test veya bir diagnostik yöntem ile ölçülebilir) olabilmektedir. Burada kullanIlglljnaliyle, "parenteral uygulama" ve "parenteral olarak olarak uygulanmlgl' terimleri, genellikle enjeksiyon yoluyla, enteral ve topikal uygulama dlglütla uygulama biçimleri anlam. gelmektedir ve sIlEllama olmadan, intravenöz, intramüsküler, intraarteriyel, intratekal, intrakapsüler, intraorbital, intrakardiyak, intradermal, intraperitoneal, transtrekeal, subkütan, subkütiküler, intraartiküler, subkapsüler, subaraknoid, intraspinal ve intrasdermal enjeksiyon ve infüzyonu içermektedir. Parenteral enjeksiyona uygun bilesimler, Fizyolojik olarak kabul edilebilir steril sulu veya sulu olmayan çözeltileri, dispersiyonlarüsüspansyonlarüle emülsiyonlarlZlve steril enjekte edilebilir çözeltilere veya dispersiyonlara sulandlElnaya yönelik steril tozlarlîlçerebilmektedir. Uygun sulu ve sulu olmayan tasls-LlîllârlEJ, seyrelticilerin, çözücülerin veya vehiküllerin örnekleri; su, etanol, poliol (propilen glikol, polietilen glikol, gliserol ve benzeri), bunlarI uygun karlglüiilarlgl bitkisel yaglar (zeytinyagElgibi) ve etil oleat gibi enjekte edilebilir organik esterleri içermektedir. Uygun aklgkanllkî örnegin, Iesitin gibi bir kaplamanI kullanIiEl ile, dispersiyonlarI durumunda gerekli olan partikül büyüklügünün muhafaza edilmesi ile ve sürfaktanlarI kullanIiEiIe muhafaza edilebilmektedir. makul bir fayda/risk oranEile oranlüilarak, bir hastaya uygulamaya uygun olan bu IigandlarÇl malzemeler, bilesimleri ve/veya dozaj formlarIEifade etmesi için burada kullanüüiaktadlEl Burada kullanIEglElhaIier "farmasötik olarak kabul edilebilir taslEîlîlterimi, bir SMS/eye katEl dolgu, seyreltici, yardIicEh'iadde, çözücü veya enkapsülasyon malzemesi gibi, farmasötik olarak kabul edilebilir bir malzeme, bilesim veya vehikül anlam. gelmektedir. Burada kullanI[g]IZlhaIiyle" farmasötik olarak kabul edilebilir taslýlaüifadesi; farmasötik uygulama ile uyumlu olan, enjeksiyona yönelik steril su, çözücü, dispersiyon ortamlarÇI kaplamalar, antibakteriyel ve antifungal ajanlar, izotonik ve absorpsiyon geciktirici ajanlar ve benzerini içermektedir. Her bir taslsîlîüformülasyonunun diger içerikleri ile uyumlu olmasÜ/e hastaya zararlEloImamasElanlamIa "kabul edilebilir" olmaIIE Farmasötik olarak kabul edilebilir tasEIEEblarak islev görebilen malzemelerin uygun örnekleri sunlarEiçermektedir: (1) laktoz, glukoz ve sükroz gibi sekerler; (2) mlîlEnisastasÇlpatates nisastasEl/e ikameli veya ikamesiz ß-siklodekstrin gibi nisastalar; (3) sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz ve selüloz asetat gibi selüloz ve bunun türevleri; (4) toz kitre; (5) malt; (6) jelatin; (7) talk; (8) kakao yaglîl'e fitil mumlarlîgibi yardicünaddeler; (9) yerflêt[gil:yagüpamuk yaglZlaspir yagüsusam yaglÇl zeytin yagümElElyagEl/e soya fasulyesi yagEgibi yaglar; (10) propilen glikol gibi, glikoller; (11) gliserin, sorbitol, mannitol, ve polietilen glikol gibi polioller; (12) etil oleat ve etil Iaurat gibi esterler; (13) agar; (14) magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit gibi tamponlama alkol; (20) fosfat tampon çözeltileri; ve (21) farmasötik formülasyonlarda kullanlßn diger toksik olmayan uygun maddeler. Belirli yapilândlîilnalarda, burada sunulan farmasötik bilesimler, pirojensizdir, baska bir deyisle, bir hastaya uygulandigiia önemli oranda slîaklüa artlglîlindüklememektedir. inorganik ve organik asit ilave tuzlarIlZifade etmektedir. Bu tuzlar, burada sunulan bir bilesigin nihai izolasyonu ve saflastlîilnasßlâsia in si'tu olarak veya uygun bir organik veya inorganik asit ile serbest baz formunda bilesigin ayrEbIarak tepkimeye sokulmasEh/e bu sekilde olusan tuzun izole edilmesi ile hazlîllanabilmektedir. Temsilci tuzlar; hidrobromid, hidroklorür, sülfat, bisülfat, fosfat, nitrat, asetat, valerat, oleat, palmitat, stearat, Iaurat, benzoat, laktat, fosfat, tosilat, sitrat, maleat, fumerat, sukinat, tartrat, naftilat, metirat, glükoat, glükoat, glikoat, laurilsülfonat tuzlarüie amino asit tuzlarü'e benzerini içermektedir. (Bakllâ örnegin, Berge ve ark. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19.) Burada kullanI[g]l:lseklier "sistemik uygulama", "sistemik olarak uygulanm ', "periferik uygulama" ve "periferik olarak uygulanmis!' terimleri, hastanlEI sistemine girecek ve böylelikle parçalanmaya ve örnegin subkütan uygulama gibi diger benzer proseslere tabi tutulacak sekilde, merkez sinir sistemine dogrudan uygulama yerine yol aracilIgüla bir IIgandlEl, iIacI veya diger malzemenin uygulanmasünlam- gelmektedir. fazla semptomunu iyilestiren, hafifleten veya ortadan kaldlßn veya belirli bir hastaligil veya durumun bir veya daha fazla semptomunun baslamasIIZIönIeyen veya geciktiren bilesik miktarßnlaml gelmektedir. profilaktik) ve palyatif tedaviyi içermektedir. Burada sunulan yöntemler, burada sunulan bilesiklerden birini veya daha fazlasIEiçeren, farmasötik bilesimlerin üretimini içermektedir. Aynüzamanda dahil edilenler farmasötik bilesimlerin kendisidir. BazEyapüândErialarda, burada sunulan bir bilesik, bir veya daha fazla asidik islevsel grup barilßbilmektedir ve bu yüzden, farmasötik olarak kabul edilebilir bazlar ile farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olusturabilmektedir. Bu maddelerde "farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar" terimi, burada sunulan bilesigin nispeten toksik olmayan, inorganik ve organik asit ilave tuzlarIDifade etmektedir. Bu tuzlar benzer sekilde, bilesigin nihai izolasyonu ve saflastlîilnasElslüsIa in situ olarak, veya farmasötik olarak kabul edilebilir metal katyonun hidroksidi, karbonatüreya bikorbonatügibi uygun bir baz ile amonyak ile veya farmasötik olarak kabul edilebilir organik birincil, ikincil veya üçüncül amin ile serbest asit formunda saflastlîllîhlgl bilesigin tepkimeye ayrEl olarak tepkimeye sokulmaslîl ile hazlEllanabilmektedir. Temsilci alkali veya alkalin toprak tuzlarEIlityum, sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum ve alüminyum tuzlarEl/e benzerini içermektedir. Baz ilave tuzlarII olusumu için kullanlgllîlolan temsilci organik aminler, etilamin, dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietianolamin, piperazin ve benzerini (bakIlZl örnegin, Berge ve ark., yukar- geçen) içermektedir. Sodyum lauril sülfat ve magnezyum stearat gibi ElatIEElajanlar emülsiyonlastlEEliâr ve yaglaylEllârI yanElsü renklendirici ajanlar, aylElEEbjanlar, kaplama ajanlarÇltatlandlEEllâr, lezzet vericiler ve koku verici ajanlar, koruyucular ve anti-oksidanlar Farmasötik olarak kabul edilebilir antioksidanlar. örnekleri sunlarEliçermektedir: (1) askorbik asit, sistein hidroklorür, sodyum bisülfat, sodyum metabisülfit, sodyum sülfit ve benzeri gibi, suda çözünür antioksidanlar; (2) askorbil palmitat, bütillenmis hidroksianisol (BHA), bütillenmis hidroksitoluen (BHT), Iesitin, propil gallat, alfa-tokoferol ve benzeri gibi yagda çöznür antioksidanlar (3) sitrik asit, etilendiamin tetraasetik asit (EDTA), sorbitol, tartarik asit, fosforik asit ve benzeri gibi metal selatlama ajanlarlîl Farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesim aynElzamanda, koruyucular, lâlatlEElajanlar, emülsiyonlastlEEEl ajanlar ve daglEIEEl ajanlar gibi adjuvanlar barIlBibilmektedir. MikroorganizmalarI etkisinin önlenmesi, çesitli antibakteriyel ve antifungal ajanlarlEl, örnegin, paraben, klorobütanol, fenil sorbik asit ve benzerinin dahil edilmesiyle temin edilebilmektedir. Sekerler ve benzeri gibi tonisite ayarlama ajanlarII bilesimlere dahil edilmesi aynEtamanda arzu edilebilir olabilmektedir. Ek olarak, enjekte edilebilir farmasötik formun uzun absorpsiyonu, alüminyum monostearat ve jelatin gibi absorpsiyonu geciktiren ajanlar. dahil edilmesi ile gerçeklestirilebilmektedir. Bazüjurumlarda, burada sunulan bir veya daha fazla bilesigin etkisinin uzatllüiaslîamacüla, subkütan veya intramüsküler enjekssyondan bilesigin absorpsiyonunun yavaslatllîhasüarzu edilmektedir. Örnegin, parenteral olarak uygulanmlg bir bilesigin geciktirilmis absorpsiyonu, bir yag vehikülünde bilesigin çözündürülmesi veya süspansiyon halinde tutulmasEliIe gerçeklestirilebilmektedir. Mevcut bulusun bilesikleri, bir hastaya tedavi edici sekilde etkili bir miktarda uygulanmaktadlB Bilesikler, farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimin veya formülasyonun bir parçasEloIarak veya tek bas. uygulanabilmektedir. Ek olarak, bilesiklerin veya bilesimlerin tümü aynlîanda, örnegin, birçok defa bir dizi tablet ile gibi bir bolus enjeksiyonla uygulanabilmektedir veya örnegin transdermal tasIia kullanilârak bir zaman dilimi boyunca büyük ölçüde birörnek olarak tas-bilmektedir. Bilesigin veya bilesimin dozu, zaman içinde degisebilmektedir. Tüm kombinasyonlar, tasIia yöntemleri ve uygulama sßlarü tasarlanmaktadlB Mevcut bulusun bilesikleri ve bazElyapllândlElnalarda diger ilave farmasötik olarak aktif bilesikler; ya oral olarak, rektal olarak, parenteral olarak (örnegin intravenöz olarak, intramüsküler olarak veya subkütan olarak), intrasisternal olarak, intravajinal olarak, intraperitoneal olarak, mesane içi olarak, lokal olarak (örnegin, tozlar, merhemler veya damlalar) ya da bir bukkal veya nazal sprey ile bir hastaya uygulanabilmektedir. Teknikte uzman kisilerin bir farmasötik olarak aktif ajanElJyguIamak üzere kullandlglEtüm teknikler tasarlanmaktadE Burada açllZlanan sekilde hazlîlbnan bilesimler, teknikte bilindigi üzere, tedavi edilecek rahatsiZlgb, hastanI yas., durumuna ve vücut aglîlllgl- baglEbIarak, çesitli sekillerde uygulanabilmektedir. Örnegin, bilesimlerin oral olarak uygulanacak ise, bilesimler, tabletler, kapsüller, granüller, tozlar veya suruplar olarak formüle edilebilmektedir; parenteral uygulamaya yönelik olarak, bilesimler, enjeksiyonlar (intravenöz, intramüsküler veya subkütan), damla, infüzyon preparasyonlarElveya fitiller olarak formüle edilebilmektedir. Oftalmik mukoz membran yolu ile uygulamaya yönelik olarak, bilesimler, göz damlasIZl/eya göz merhemi olarak formüle edilebilmektedir. Bu formülasyonlar; burada açllZlanan yöntemler ile baglantmßlarak geleneksel araçlar ile hazlHlanabilmektedir, ve arzu edilirse, aktif içerik, bir baglaylElJ bir daglülna ajanü bir yaglaylîü bir korijen, bir çözme ajanlZI bir süspansiyon yardcEIJ bir emülsiyonlastlEEEbjan veya bir kaplama ajanEgibi, herhangi bir geleneksel katküinaddesi veya yardIicülnadde ile karlStlEllâbilmektedir. Oral uygulamaya uygun formülasyonlar; her birinin bir aktif içerik olarak burada sunulan bir bilesigin önceden belirlenmis bir miktarIEbarIlElliglÇlkapsüller (örnegin, jelatin kapsüller), kaseler, haplar, tabletler, pastiller (genellikle sükroz ve akasya veya kitre olmak üzere, sulu veya sulu olmayan 5- bir çözelti veya süspansiyon olarak veya bir suda yag veya yagda su sMZbmülsiyon olarak, veya bir iksir veya surup olarak veya pastiller (jelatin ve gliserin, veya sükroz ve akasya gibi bir inert matris kullanan) olarak ve/veya aglZgargarasEl ve benzeri olarak olabilmektedir. Bir bilesim aynüamanda, bir bolus, elektuar veya macun olarak uygulanabilmektedir. Oral bilesimler genel olarak, bir inert seyreltici veya bir yenilebilir taslýlîlîçermektedir. Farmasötik olarak uygun baglaymjanlar ve/veya adjuvan malzemeleri, bir oral bilesimin bir parçasElolarak dahil edilebilmektedir. Oral uygulamaya yönelik katEldozaj formlarlEtla (kapsüller, tabletler, haplar, drajeler, tozlar, granüller ve benzeri), aktif içerik, sodyum sitrat veya dikalsiyum fosfat ve/veya sunlardan herhangi biri gibi bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir taslîlîile karlgtlîilâbilmektedir: (1) nisastalar, siklodekstrinler, laktoz, sükroz, sakkarin, glukoz, mannitol, ve/veya silisik asit gibi dolgular veya katkllâr; (2) örnegin, karboksimetilselüloz, mikrokristalin selüloz, kitre, aljinatlar, jelatin, polivinil pirrolidon, sükroz ve/veya akasya gibi baglaylîilâr; (3) gliserol gibi nemlendiriciler; (4) agar-agar, kalsiyum, karbonat, patates, mlîlEl veya tapyoka nisastasüaljinik asit, Primogel, belirli silikatlar ve sodyum karbonat gibi dagltîlna ajanlarü (5) parafin gibi çözelti geciktirici ajanlar; (6) kuaterner amonyum bilesikleri gibi absorpsiyon hlîlandlElEßr; (7) örnegin asetil alkol ve gliserol monostearat gibi ElatlEEiajanlar; (8) kaolin ve bentonit kil gibi absorbanlar; (9) bir talk, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, Sterotlar, katlîpolietilen glikoller, sodyum Iauril sülfat, ve bunlar. karElEilarEgibi yaglayEllâr; (10) koloidal silikon dioksit gibi bir glidant; (11) renklendirici ajanlar; ve (12) tllîbi nane, metil salisilat veya portakal lezzet verici gibi bir lezzet verici ajan. Kapsüllerin, tabletlerin ve haplarI durumunda, farmasötik bilesimler aynü zamanda tamponlama ajanlarlElEiçerebilmektedir. Benzer tipte olan katEbilesimler; Iaktoz veya süt sekerlerinin yanii& yüksek molekül aglElilKIEpolietilen glikoller ve benzeri olarak bu tür yardIicÜnaddeleri kullanan yumusak ve sert dolgulu jelatin kapsüllerde dolgular olarak kullanlßbilmektedir. Bir tablet, istege baglüblarak bir veya daha fazla aksesuar içerigi ile birlikte, leIStlEilna veya kalljîlama ile yapllâbilmektedir. SlElgIlEllBügl tabletler; baglaylEEl(örnegin, jelatin veya hidroksipropilmetil selüloz), yaglaylEDinert seyreltici, koruyucu, dagElElJörnegin sodyum nisastasEglikolat veya çapraz baglßodyum karboksimetil selüloz), yüzey aktif veya dagitîlna ajanElkullanllârak hazthnabilmektedir. Kallülanmlgl tabletler; bir inert slîljseyreltici ile nemlendirilmis bir toz bilesigin bir karlglmII uygun bir makinede kalLölanmasEIile yapllâbilmektedir. Tabletler, ve drajeler, kapsüller, haplar ve granüller gibi diger katEdozaj formlarüenterik kaplamalar veya farmasötik-formüle etme tekniginde iyi bilinen diger kaplamalar gibi, kaplamalar ve kabuklar ile istege bagllîblarak çentiklenebilmekte veya hazlEIlanabilmektedir. Bunlar aynElzamanda, arzu edilen aylElEIZIprofiIi, diger polimer matrisler, Iipozomlar, mikroküreler ve/veya nanopartiküller saglamak üzere çesitli oranlarda örnegin hidroksipropilmetil selüloz kullanan aktif içerigin yavas veya kontrollü saIIIiII saglanmasEl amaclîla formüle edilebilmektedir. Bunlar, örnegin, bir bakteri tutucu filtre aracUJgilîla filtrasyon ile, veya steril suda, veya kullanIidan hemen önce baska bir steril enjekte edilebilir ortamda çözündürülebilen steril katElbiIesimler formunda sterilizasyon ajanlarII dahil edilmesiyle sterilize edilebilmektedir. Bu bilesimler aynElzamanda istege baglEloIarak opaklastlîlîüjanlar barIlübilmektedir veya istege baglüalarak geciktirilmis sekilde, yalnizca veya tercihen gastrointestinal traktI belirli bir bölümünde aktif içerigi(içerikleri) saldllZlarÜbir bilesime sahip olabilmektedir. Kullanllâbilen gömme bilesimlerinin örnekleri, polimerik maddeler ve mumlar içermektedir. Aktif bilesik aynlîtamanda, uygun oldugunda, yukari açlEIanan yard Iicülnaddelerden birine veya daha fazlasi sahip mikro-kapsüllenmis formda olabilmektedir. Oral uygulamaya yönelik slîEldozajlar, farmasötik olarak kabul edilebilir emülsiyonlarlZl mikroemülsiyonlarÇlçözeItileri, süspansiyonlarÇlsuruplarül'e iksirleri içermektedir. Aktif içerige ek olarak, slîIJIozaj formlarüörnegin, su veya diger çözücüler, çözme ajanlarÇIve etil alkol, izopropil alkol, etil karbonat, etil asetat, benzil alkol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3- bütilen glikol, yaglar (özellikle, pamuk tohumu, yerflgtlglümlglîl öz, zeytin kastor ve susam yaglarm gliserol, tetrahidrofuril alkol, polietilen gliokoller gibi emülsiyonlastlEIEllâr ve sorbitanI yaglüasit esterleri ve bunlari karlglmlarllîgibi, teknikte yaygI olarak kullanllân inert seyrelticileri barißibilmektedir. Inert seyrelticilerin yanEtlîa, oral bilesimler aynllamanda, Elatlîlljanlar, emülsiyonlastlEED ve süspansiyon ajanlarü tatlandlEEJIezzet verici, renklendirici, koku verici ve koruyucu ajanlar gibi adjuvanlarEilçerebilmektedir. Aktif bilesige(bilesiklere) ek olarak, süspansiyonlar; süspansiyon ajanlarIlZl örnegin etiloksillenmis izostearil alkoller, polioksietilen sorbitol ve sorbitan esterler, mikrokristalin selüloz, alüminyum metahidroksit, bentonit, agar-agar ve kitre ve bunlar. karlgülarllîl barIÜbilmektedir. Parenteral uygulamaya uygun farmasötik bilesimler; formülasyonu, tasarlanan aI-I kanIZI veya süspansiyon veya kaIIastlElEElajanIar ile izotonik klßn antioksidanlar, tamponlar, bakteri önleyiciler, çözünen maddeler barldßbilen, kullanIidan hemen önce steril enjekte edilebilir çözeltilere veya dispersiyonlara sulandElllâbilen bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir steril sulu veya 5qu olmayan çözeltiler, dispersiyonlar, süspansiyonlar veya emülsiyonlar veya steril tozlar ile kombinasyon halinde burada saglanan bir veya daha fazla bilesik içerebilmektedir. Bir yapllândlElnada, IV formülasyonu, bir tamponlanmßveya tamponlanmamEçözelti olarak 8 ila 10 arasIa bir pH'da hidroksipropil beta siklodekstrin bariün bir bilesimden olusmaktadE IV formülasyonu, enjeksiyona hazlElolan bir steril çözelti sulandlîilna için bir IV karlgtlEIEl- veya bir steril katüla seyreltmeye hazlE olan steril çözelti olarak formüle edilebilmektedir. IV formülasyonundaki API, bir serbest asit/baz olarak veya bir in situ tuz olarak mevcut olabilmektedir. Burada saglanan farmasötik bilesimlerde kullanüâbilen uygun sulu ve sulu olmayan taslýlîllârl örnekleri; enjeksiyon için su (örnegin, enjeksiyon için steril su), bakteri önleyici su, etanol (gliserol, propilen glikol; süolietilen glikol gibi polietilen glikol ve benzeri gibi), steril tampon (sitrat tampon gibi), ve bunlarlEl uygun karlgliîlilarlüzeytin yagEgibi bitkisel yaglar, etil oleat ve Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) gibi enjekte edilebilir organik esterler içermektedir. Tüm durumlarda, bilesim steril olmaslîl gerekmektedir kolay slîllülgalabilirligin mevcut oldugu dereceye kadar aklgkan olmalIlEl Uygun aklg partikül büyüklügünün muhafaza edilmesi ile ve sürfaktanlarI kullanIiüile muhafaza edilebilmektedir. Bilesim, üretim ve depolama kosullarüaltia stabil olmalIlElve bakteriler ve mantarlar gibi mikroorganizmalar. bulasEEI etkisine karsEI korunmalIlEI Mikroorganizmalarl etkisinin önlenmesine, çesitli antibakteriyel ve antifungal ajanlarlEl, örnegin, parabenler, klorobütanol, fenol, asorbik asit, timerosal ve benzeri ile ulasüâbilmektedir. Çogu durumda, bilesimde, izotonik ajanlarlEl, örnegin, sekerler, mannitol, sorbitol ve sodyum klorür gibi polialkollerindahil edilmesi tercih edilebilir olacaktE Enjekte edilebilir bilesimlerin uzun absorpsiyonu, bilesimde, absorpsiyonu geciktiren bir ajanlEl, örnegi alüminyum ve jelatinin dahil edilmesiyle gerçeklestirilebilmektedir. Steril enjekte edilebilir çözeltiler, filtrelenmis sterilizasyonu takiben, gerekli oldugunda, yukar- Iistelene içeriklerin biri veya bir kombinasyonu ile uygun bir çözücüde gerekli olan miktarda aktif bilesigin dahil edilmesiyle hazlîllanabilmektedir. Genel olarak, dispersiyonlar, bir basik dispersiyon ortamEbarIEin, aktif bilesigin ve yukarlfila Iistelenenlerden gerekli olan diger içeriklerin bir steril vehiküle dahil edilmesiyle hazlEIianmaktadE Steril enjekte edilebilir çözeltilerin preparasyonuna yönelik steril tozlarI durumunda, preparasyon yöntemleri, aktif içerigin bir tozunu ayrlEb bunun önceden steril olarak filtrelenmis çözeltisinden herhangi bir ek arzu edilen içerigi veren, dondurarak kurutmad|El(liyofilizasy0n). Enjekte edilebilir depo formlarÇIpoliaktid-poliglikolid gibi biyobozunur polimerlerde burada saglanan bir bilesigin mikrokapsül veya nanokapsül matrislerinin olusturulmaslýla yapllâbilmektedir. Ilaç-polimer oran. ve kullanllân belirli polimerin yap_ bagllîblarak, ilaç saIIi hlîlîkontrol edilebilmektedir. Diger biyobozunur polimerlerin örnekleri, pol(ortoesterler) ve poli(anhidridler) içermektedir. Depo enjekte edilebilir formülasyonlar aynlîamanda, vücut dokusu ile uyumluolan Iipozomlar, mikroemülsiyonlar veya nanoemülsiyonlarda ilacI hapsedilmesiyle hazlElianabilmektedir. Inhalasyon ile uygulamaya yönelik olarak, bilesikler, bir baleÇIEkaptan veya uygun bir itici (örnegin, karbon dioksit gibi bir gaz) barIdan dag-n veya bir sislestiriciden bir aerosol sprey formunda tasübbilmektedir. Bu tür yöntemler, 6,468,798 NumaraIEIU.S. Patent dokümanlEtla açmananlarüçermektedir. Ek olarak, intranazal tasIia, digerlerinin arasIa, (örnegin, 6,472,375 NumaraIEllJ.S. Patent dokümanlda açligandigilîiiizere) eserinde açiElanan sekilde gerçeklestirilebilmektedir, mikroenkapsülasyon ve nanoenkapsülasyon aynüamanda kullanllâbilmektedir. Biyobozunur hedeflenebilir mikropartikül tasma sistemleri veya biyobozunur hedeflenebilir nanopartikül tasma sistemleri aynllamanda kullanüâbilmektedir (örnegin, 6,471,996 Numarall]J.S. Patent dokümanlElda açlKland[giEilizere). Burada açlEland[gil:lsekIiyle tedavi edici bir bilesigin sistemik uygulamasElaynElzamanda, transmukozal veya transdermal yollar ile gerçeklestirilebilmektedir. Burada saglanan bir bilesigin topikal veya transdermal uygulamasII dozaj formlarlîl tozlarÇl spreyleri, merhemleri, macunlarÇl kremleri, losyonlarÇljelleri, çözeltileri, yamalar ve inhalanlarEl içermektedir. Aktif bilesen, farmasötik olarak kabul edilebilir bir taslsîlîlîile ve gerekli olabilen herhangi bir koruyucu, tampon veya itici ile steril kosullar altIa karlgtlîllâbilmektedir. Transmukozol veya transdermal uygulamaya yönelik olarak, içine geçilecek olan bariyere uygun penetranlar formülasyonda kullanllßîaktadlü Bu tür penetranlar genel olarak teknikte bilinmektedir ve örnegin transmukozol uygulama, deterjanlar, öd tuzlarElve fusidik asit türevleri içermektedir. Transmukozal uygulama, nazal spreylerin veya fitillerin kullaniüle gerçeklestirilebilmektedir. Transdermal uygulamaya yönelik olarak, aktif bilesikler, genel olarak teknikte bilinen sekilde merhemlere, yatEtlElEllâr, jeller veya kremlere formüle edilmektedir. Merhemler, macunlar, kremler ve jeller, burada saglanan bir veya daha fazla bilesige ek olarak, hayvan ve bitkisel katElyaglar, SEElyaglar, mumlar, parafinler, nisastalar, kitreler, selüloz türevleri, polietilen glikoller, silikonlar, bentoitler, silisik asit, talk ve çinko oksit veya bunlari karlgliiilarügibi yardIiclIrlnaddeler içerebilmektedir. Tozlar ve Spreyler, burada saglanan bir bilesige ek olarak, lazktoz, talk, silisik asit, alüminyum hidroksit, kalsiyum silikatlar ve poliamid toz veya bu maddelerin karlglEiilarEgibi yardIicEl maddeler barnßbilmektedir. Spreyler ek olarak, bütan ve propan gibi, kloroflorohidrokarbonlar ve uçucu Ikamesiz hidrokarbonlar gibi, geleneksel iticiler barEtlEabilmektedir. Burada saglanan bir bilesik, aerosol yoluyla uygulanabilmektedir. Buna, bir 5qu aerosol, liposomal preparasyonu, veya burada saglana bir bilesigi veya bilesimi barlübßn katEI partiküller ile ulasllâbilmektedir. Bir sulu olmayan (örnegin, florokarbon itici), süspansiyon kullanlßbilmektedir. Bain/apliândlElnalarda, sonik sislestirici kullaniiBiaktadlEçünkü bunlar, bilesigin bozunumu ile sonuçlanabilecek olan, ajanI kaymaya maruz kalmasIlZlen aza indirmektedir. Allglagelmis sekilde, bir sulu aerosol, ajanI bir sulu çözeltisinin veya süspansiyonun, geleneksel farmasötik olarak kabul edilebilir tasMöEr ve stabilizatörler ile birlikte formüle edilmesiyle yapilâbilmektedir. TasEIEliâr ve stabilizatörler, belirli bilesimin gerekliliklerine göre degisemektedir, ancak tipik olarak iyonik olmayan sürfaktanlar (TWEEN® (polisorbatlar), PLURONIC® (poloksamerler), sorbitan esterler, lesitin, CREMOPHOR® (polietoksilatlar)), polietilen glikol gibi farmasötik olarak kabul edilebilir es-çözücüler, serum albumin gibi zararslîl proteinler, sorbitan esterler, oleik asit, Iesitin; glisin, tamponlar, tuzlar, sekerler veya seker alkolleri gibi amino asitler içermektedir. Aerosoller genel olarak, izotonik çözeltilerden hazlîlianmaktadlîl Transdermal yamalar, burada saglanan bir bilesigin vücuda kontrollü taslElnasIIlEaglaman ek avantaj. sahiptir. Bu tür dozaj formlarÇluygun bir ortamda ajanlEl çözündürülmesiyle veya daglEllfhasEile yapllâbilmektedir. Absorpsiyon artlElEEr aynElzamanda, bilesigin deri boyunca akmasII artlEllIhasEilçin kullanllâbilmektedir. Bu tür akmanI hlîLIlya bir hlîlkontrol membranEl ya da bir polimer matriste veya jelde bilesigin daglîlmîaslîl ile kontrol edilebilmektedir. Farmasötik bilesimler aynElzamanda, rektal ve/veya vajinal tasIiaya yönelik fitiller veya saglanan bir veya daha fazla bilesigin, örnegin kakao yagÇlgliseridler, polietilen glikol, bir fitil mumu veya bir salisilatlîlçeren oda slîakl[g]Ia katüncak vücut slîlakligia slîlllan ve bu yüzden rektum veya vajinal boslukta eriyecek ve aktif ajanlîsalacak olan bir veya daha fazla uygun tahris edici olmayan yardIicIZI madde veya tasISLIEEI ile karlgtlEilüiaslsîla hazlIIlanabilmektedir. Vajinal uygulamaya uygun olan formülasyonlar aynEI zamanda, pesarileri, tamponlarükremleri, macunlarÇlköpükleri veya teknikte uygun oldugu bilinen bu tür taslsîlEHârEbarlîJUlBin sprey formülasyonIarlElEiÇermektedir. Bir yapllândlülnada, tedavi edici bilesikler, implantlarEIve mikroenkapsüllenmis tasIia sistemlerini içeren, kontrollü sall formülasyonu gibi, tedavi edici bilesikleri vücuttan hlîllîyok etmeye karsEkoruyacak olan taslsîlîllâr ile hazliîlianmaktadE Etilen vinil asetet, polianhidridler, poliglikolik asit kolajen, poliortoesterler ve polilaktik asit gibi biyobozunur, biyouyumlu polimerler kullanllâbilmektedir. Bu tür formülasyonlar, standart teknikler kullanilarak hazlîlbnabilmektedir veya piyasadan elde edilebilmektedir (örnegin, Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Sirketinden). Lipozomal süspansiyonlar (hücresel antijenlere monoklonal antikorlar ile seçili hücreleri hedef alan lipozomlarüiçeren) aynElzamanda farmasötik olarak kabul edilebilir taslîlößr olarak kullanlEbiImektedir. Bunlar, örnegin 4,522,811 NumaralElU.S. Patent dokümanlda açllZlandtgiElüzere, teknikte uzman kisiler taraflEldan bilinen tekniklere göre hazlEllanabilmektedir. Mevcut bulusun bilesikleri, Mcl-1 inhibisyonu aracHJD hastallEIarlEl, rahatslîlllZlar veya semptomlar. tedavisinde kullanllüiaktadlîl Mcl-1 inhibisyonu aracim] hastalilZlarlEl, rahatsiZllZlar veya semptomlarlEl örnekler, bunlarla sIlHlü olmamak üzere kanserleri içermektedir. Kanserlerin sIlBlayIEEblmayan örnekleri; meme kanserini, kolorektal kanseri, cilt kanserini, melanomu, over kanserini, böbrek kanserini, akciger kanserini, küçük hücreli olmayan akciger kanserini, IenfomayÇlHodgkin dEEllenfomaylZImiyelomu, çoklu miyelomu, ve akut miyeloid Iösemiyi içermektedir. Kanserler; karsinomlarü (cildin ve iç membranlarI hücrelerinin dlgl tabakalarIan kaynaklanan, örnegin memeleri böbrekler, akcigerler, cilt); sarkomlar (kemik, kas, klEIElak ve kan damarlarügiibi bag dokulardan dogan) ve hematolojik neoplazi (örnegin, kari veya dalak, lenf dügümleri ve kemik iligi gibi kan yapan organlarda ortaya çllZlan Ienfomalar ve Iösemiler) içerebilmektedir. Kanser hücreleri; örnegin, tümör hücrelerini, neoplastik hücreleri, kötücül hücreleri, metastatik hücreleri ve hiperplastik hücreleri içerebilmektedir. Bir yapllândünada, hastallEl rahatslîlllZl veya semptom; hiperproliferatif rahatslîllKl örnegin, bir lenfoma, lösemi, karsinom (örnegin, renal, meme, akciger, cilt), çoklu miyelom veya bir sarkomdur. Bir yapllândlülnada, lösemi, akut miyeloid Iösemidir. Bir yapllândlülnada, hiperproliferatif rahatslîlllîl nükseden veya tedaviye cevap vermeyen kanserdir. Burada saglana farmasötik bilesimlerde aktif içeriklerin aslIJdozaj seviyeleri, hasta için toksik olmadan, belirli bir hastaya, bilesime ve uygulama biçimine yönelik arzu edilen tedavi edici yanl'râ ulasElBwasElçin etkili olan bir aktif içerik miktarII elde edilmesi amaclýla degisim gösterebilmektedir. Spesifik dozaj ve dozaj aral[glÇlhastanI ihtiyaçlarIÇltedavi edilen durumunun veya hastallglI siddeti, kullanllân bilesigin(bilesiklerin) farmakokinetik karakteristikleri ve uygulama yolunu içeren, çok say. unsura baglIIEl BazlZIyapHândlElnalarda, burada saglanan bilesimler, parenteral uygulamaya yönelik olarak, diger maddelerin arasIa, burada açlKlanan bilesigin yaklaslEl aglîlillg'hacim cinsinden %0.1-10 oranIEiçeren bir sulu çözeltide saglanabilmektedir. Tipik dozaj aralllZlarÇll-4 bölünmüs dozda verilen, günde bir vücut aglîllEglII yaklasllZl 0.01 ila yaklasllZl 50 mg/kg'IlZiçerebilmektedir. Her bir bölünmüs doz, aynlZlveya farklEbilesikleri barißbilmektedir. Dozaj, hastanI genel sagllglIEl ve seçili bilesigin(bilesiklerin) formülasyonunu ve uygulama yolunu içeren birçok unsura baglßlan tedavi edici olarak etkili bir miktar olacaktIEl Toksik olmayan taslýlîlfllan düzenlenen denge ile %0.005 ila %100 araliglIa olan burada aç[lZIanan sekilde bir bilesik barilûm dozaj formlarljl'eya bilesimler hazIEllanabilmektedir. Bu bilesimlerin preparasyonuna yönelik yöntem, teknikte uzman kisiler taraflEUan bilinmektedir. baska bir yapllândlîiinada yaklasllg %75 ila yaklasilZi 85 oranIa aktif içerik barIEabilmektedir. DozajlEI, hastanI semptomlar., yas. ve vücut aglEIllgllEh, tedavi edilecek veya önlenecek olan rahatslîligll yaplgEl/e siddeti, uygulama yolu ve ilaç formuna baglülegisecek olmas. ragmen, genel olarak bilesigin yaklasiE10.01 ila yaklasiKJ3,000 mg'IiKl günlük bir dozajÇlyetiskin bir insan hasta için önerilmektedir ve bu tek bir doz halinde veya bölünmüs dozlar halinde uygulanabilmektedir. Tek bir dozaj formunun üretilmesi için bir taslýlajnalzeme ile birlestirilebilen aktif içerigin miktarEgeneI olarak, tedavi edici bir etki üreten bilesik miktarmlacaktlü Farmasötik bilesim bir defada uygulanabilmektedir veya zaman aral[lZIarIEUa uygulanacak olan çok sayida daha küçük doza bölünebilmektedir. Dogru dozaj ve tedavi süresinin, tedavi edilen hastaligll bir islevi oldugu ve deneysel olarak bilinen test yöntemleri kullanilârak veya bir in vivo veya in vitro test verilerinden uyarlama ile saptanabilecegi anlasÜBiaktadlE Konsantrasyon ve dozaj degerlerinin aynIZtamanda hafifletecek olan durumunda siddetine göre degisebildigi belirtilmelidir. Herhangi bir belirli hastaya yönelik olarak, spesifik dozaj rejimlerinin; bireyin ihtiyaci ve bilesimleri uygulayan veya uygulamaylîgözetleyen kisinin profosyonel kararli-la göre zaman içinde ayarlanabilecegi ve burada belirtilen konsantrasyon araliEIarIlEl, yalnlîta örnekleyici oldugu ve talep edilen bilesimlerin kapsamIIZIveya uygulamasIIßiEiamasIIamaçlanmad iglßyriîh anlasilBialIlEl Uygulaman dogru zamanIZlie/veya belirli bir hastada tedavinin etkililigi bakIilEUan en etkili sonuçlarEi/erecek olan bilesim miktarlîl belirli bir bilesigin etkinligine, farmakokinetigine ve biyoyararlanla, hastanI fizyolojik durumuna (yas, cinsiyet, hastal[El tipi ve evresi, genel fiziksel durumu, verilen bir dozaja yanitjverebilirligi ve ilaç tipini içeren) uygulama yoluna, ve benzerine baglEI olacaktlB Bununla birlikte, yukarEliaki kilâvuzlar, tedavinin Ince ayarlanmasi, örnegin, hastanI izlenmesinden ve dozaj ve/veya sürenin ayarlanmasIan olusan rutin deneyden daha fazlalelElgerektirmeyecek olan, optimum sürenin ve/veya uygulama miktarII saptanmas- yönelik bir temel olarak kullanilâbilmektedir. Mevcut bulusun bilesikleri, tek baslEb, mevcut bulusun diger bilesikleri ile veya diger farmasötik olarak aktif bilesikler veya ajanlar ile kombinasyon halinde uygulanabilmektedir. Diger farmasötik olarak aktif bilesikler/ajanlar, mevcut bulusun bilesikleri olarak aynEl hastallgll veya durumun veya farklübir hastallglü veya durumun tedavi edilmesi için tasarlanabilmektedir. HastanlEJ, birçok farmasötik olarak aktif bilesik veya ajan alacak olmasEl veya allýbr almasü durumunda, bilesikler, es zamanIEl olarak veya sßlü olarak uygulanabilmektedir. Mevcut bulusun bilesikleri veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarl,`_l bir veya daha fazla ilave farmasötik olarak aktif bilesik/ajan ile kombinasyon halinde kullanllâbilmektedir. Bir veya daha fazla farmasötik olarak aktif bilesik veya ajan, Formül I'in bilesiginden, bir çoklu doz rejiminin bir parçaslîblarak, ayrEbyrEKÖrnegin Fromül I'in bir veya daha fazla bilesiginin (bunun herhangi bir alt cinsler veya spesifik bilesiklerini içeren) farklElçaklSbn zamanlamalarlîida örnegin SENI] olarak) uygulamasEl ile uygulanabilmektedir. Diger yapllândlülnalarda, bir veya daha fazla ilave bilesik/ajan, bir tek bilesimde Formül I'in bilesigi ile birlikte karlgtlîllân bir tek dozaj formunun bir parçasElolabilmektedir. Yine baska bir yapllând Elnada, bir veya daha fazla ilave bilesik (ajan, Formül I'in bir veya daha fazla bilesigi ile yaklasllZl olarak aynlîtamanda (örnegin Formül I'In (bunun herhangi bir alt cinsini veya spesifik bilesigini içeren) bir veya daha fazla bilesiginin uygulanmaslîlle es zamanIIZblarak) uygulanan ayrEbir doz olarak verilebilmektedir. Hem Formül I'in bilesigi hem de bir veya daha fazla ilave bilesik/ajan, bir monoterapi rejiminde normal olarak uygulanan dozajI yaklas[lZl %1 ila %100'ü arasIa ve daha tercihen yaklas[la%5 ila %95'i araleUa olan dozaj seviyelerinde bulunabilmektedir. Belirli bir yapllândIElnada, ilave farmasötik olarak atif bilesik/ajan, bir kanserin tedavi edilmesi için kullanllâbilen bir bilesik veya ajandlE Örnegin, ilave farmasötik olarak aktif bilesik/ajan; antineplastik ajanlar, anti-anjiyojenik ajanlar, kemoterapötik ajanlar ve peptidal kanser terapi ajanlarIan seçilebilmektedir. Baska bir yapüândlîilnada, antineoplastik ajanlar; antibiyotik- tip ajanlar, alkilleyici ajanlar, antimetabolit ajanlar, hormonol ajanlar, immünolojik ajanlar, interferon-tip ajanlar, kinaz inhibitörler, proteazom inhibitörler ve bunlar. kombinasyonlar-an seçilmektedir. Ilave farmasötik olarak aktif bilesigin/ajanlEl, geleneksel bir küçük organik kimyasal molekül olabilecegi veya bir protein, antikor, peptibody, DNA, RNA gibi bir makromolekül veya bu tür makromoleküllerin bir fragmanüolabilecegi belirtilmelidir. Kanserlerin tedavisinde kullanllâbilen ve mevcut bulusun bir veya daha fazla bilesigi ile kombinasyon halinde kullanllâbilen ilave farmasötik olarak aktif bilesiklerin/ajanlarI örnekleri sunlarElçermektedir: asemanan; aklarubisin; aldeslökin; alitretinoin; amifostin; amrubisin; amsakrin; anagrelid; arglabin; arsenik trioksit; BAM ; bikalutamid; broksuridin; selmolökin; setroreliks; kladribin; klotrimazol; DA ; daklizumab; denilökin diftitoks; deslorelin; dilazep; dokosanol; dokserkalsiferol; doksifluridin; bromokriptin; sitarabin; HIT diklofenak; interferon alfa; tretinoin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; emitefur; epirubisin; epoetin beta; etoposid fosfat; eksisulind; fadrozol; finasterid; fludarabin fosfat; formestan; fotemustin; galyum nitrat; gemtuzumab zogamisin; gimerasil/oterasil/tegafur kombinasyonu; glikopin; goserelin; heptaplatin; insan kronik gonadotropin; insan fetal alfa fetoprotein; ibandronik asit; interferon alfa; interferon alfa dogal; interferon alfa-2; interferon alfa-Za; interferon alfa-2b; interferon alfa-NI; interferon alfa-n3; interferon alfacon-l; interferon alfa dogal; interferon beta; interferon beta-la; interferon beta-lb; interferon gamma dogal; interferon gamma-la; interferon gama-lb; interlökin-l beta; iobenguan; irsogladin; Ianreotid; LC ; leflunomid; lenograstim; lentinan sülfat; letrozol; Iökosit alfa interferon; Iöprorelin; levamisol+florourasil; liarozol; Iobaplatin; Ionidamin; lovastatin; masoprokol; melarsoprol; metoklopramid; mifepriston; miltefosine; mirimostim; uyumsuz çift zincirli RNA; mitoguazon; mitolactol; mitoksantron; molgramostim; nafarelin; nalokson+pentazosin; nartograstim; nedaplatin; nilutamid; noskapin; yeni eritropoez uyarlEElprotein; NSC 631570 oktreotid; oprelvekin; osateron; paklitaksel; pamidronik asit; peginterferon alfa-2b; pentosan polisülfat sodyum; pentostatin; picibanil; pirarubisin; tavsan antitimosit poliklonal antikor; polietilen glikol interferon alfa-Za; porûmer sodyum; raltitreksed; rasburikas; renyum Re 186 etidronat; RII retinamid; romurtid; samaryum (153 Sm) Ieksidronam; sargramostim; sizofuran; sobuzoksan; sonermin; strontyum-89 klorür; suramin; tasonermin; tazaroten; tegafur; temoporfin; teniposid; tetraklorodekaoksit; timalfasin; tirotropin alfa; toremifen; tositumomabiodin 131; treosülfan; tretinoin; trilostan; trimetreksat; triptorelin; tümör nekroz faktör alfa dogal; ubenimeks; mesane kanseri aslgîlMaruyama aslglümelanoma Iisat aslîlsîl valrubisin; verteporfin; virulizin; zinostatin stimalamer; abareliks; AE ; ambamustin; antisens oligonükleotit; bcI-2 (Genta); APC ; deksaminoglutetimid; diazikuon; EL ; enilurasil; etanidazol; fenretinid; galositabin; gastrin 17 immünojen; HLA-B7 gen terapisi (Vical); granülosit makrofaj koloni uyarEElfaktör; histamin dihidroklorür; ibritumomab tiuksetan; Ilomastat; IM ; Ieridistim; lintuzumab; CA 125 monoklonal antikor (MAb) (Biomira); kanser MAb (Japonya Farmasötik Gelisim); HER-2 ve Fc MAb (Medarex); idiyotipik ; idiyotipik CEA MAb (Trilex); LYM-1-iyodin ; polimorfik epitelyal musin-itriyum 90 MAb (Antisoma); marimastat; menogaril; mitumomab; moteksafin gadolinum; MX 6 (Galderma); nolatreksed; P 30 protein; pegvisomant; porfiromisin; prinomastat; RL ; SU etiopurpurin; tirapazamin; kanser asE]Z[Bi0mira); melanom aslgü melanom onkolisat aslgîl viral melanom hücre IisatlarElasElIl valspodarl; florurasi|; 5-florurasil; pakitaksel; imatinib; altretamin; kladibrin; siklofosfamin; dekarazin; irinotekan; mitosmisin; mitoksan; topotzmab; eksemestan; bevasizumab; setuksimab; azasitidin; klofarabin; desitabin; desatinib; deksrazoksan; doketaksel; epirubisin; oksaliplatin; erlotinib; raloksifen; fulvestrant; letrozekan; vinorelbine; adriamisin; mitram; imikuimod; alemtuol; gefitinib; gemtuzumab; trastuzumab; gefitinib; iksabepilon; Iapatinib; Ienalidomid; aminolevulinik asit; temozolomide; nelarabin; sorafenib; nilotinib; pegaspargas; pemetreksed; rituksimab; dasatinib; talidomid; beksaroten; temsirolimus; bortezomib; karfilozmib; oprozomib; vorinostat; kapesitabin; zoledronik asit; anastrozol; sunitinib; aprepitant ve nelarabin, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu. Mevcut bulusun bir veya daha fazla bilesigi ile kombinasyon halinde kullanllâbilen ve kanserlerin tedavisinde kullanllâbilen farmasötik olarak aktif bilesikler/ajanlar ek olarak sunlarEilçermektedir: epoetin alfa; darbepoetin alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermin; 951; ve AMG 706, veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu. Belirli yapllândlElrialarda, burada saglanan bilesim, bir kemoterapötik ajan ile birlesik olarak uygulanmaktadlü Uygun kemoterapötik ajanlar; vinka alkoidler (örnegin vinblastin, vinkristin, ve vinorelbin) gibi dogal ürünler, paklitaksel, epidipodofillotoksinler (örnegin, etoposid ve teniposid), antibiyotikler (e.g., daktinomisin (aktinomisin D), daunorubisin, doksorubisin, ve idarubisin), antrasiklinler, mitoksantron, bleomisinler, plikamisin (mitramisin), mitomisin, enzimler (örnegin, L-asparjini sistemik olarak parçalayan ve kendi asparjinlerini sentezleyemeyen hücreleri yoksun blEikan L-asparajinaz), antiplatelet ajanlarü nitrojen hardallarlîiörnegin, mekloretamin, siklofosfamid ve analoglar, melfalan, ve klorambusil) gibi antiproliferatif/antimitotik alkilleyici maddeler, etilenîminler ve metilmelaminler (örnegin, heksaametilmelaamin ve tiyotepa), CDK Inhibitörler (örnegin, selisiklib, UCN-Ol, P1446A-05, PD-, alkil sülfonatlar (örnegin, busülfan), nitrosoureaz (örnegin, karmustin (BCNU) ve analoglar, ve streptozosin), trazen-dakarbazinin (DTIC), folik asit analoglarEl (örnegin metotreksat) gibi antiproIiferatif/antimitotik antimetabolitler, pirimidin analoglarD (örnegin, floroürasil, fluksuridin ve sitarabin), purin analoglarüve ilgili inhibitörler (örnegin, merkaptopürin, tiyoguanin, pentostatin ve 2-klor0deoksiadenozin), aromataz inhibitörleri (örnegin, anastrozol, eksemestan ve Ietrozol) ve platin koordinasyon kompleksleri (örnegin sisplatin ve arboplatin), prokarbazin, hidroksiüre, mitotan, aminoglütid-imid, histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri (örnegin, trikostatin, sodyum bütirat, apicidan, suberoil anil hidroamik asit, vorinostat, LBH , mTor inhibitörleri (örnegin, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus ve sirolimus), KSP (EgS) inhibitörleri (örnegin Array TGR-1202), PI3K delta ve gama inhibitörü (örnegin, ÇAL-130), multi-kinaz inhibitörü (örnegin, TG02 ve sorafenib), hormonlar (örnegin östrojen) ve Iötinize edici hormon salg [lâyan hormon (LHRH) agonistleri (örnegin, goserin, Iöprolid ve triptorelin) gibi hormon agonistleri, BAFF-nötrlestirici antikor (örnegin, LY2127399), IKK inhibitörleri, p38MAPK inhibitörleri, anti-IL-6 (örnegin, CNTO, aurora kinaz inhibitörleri (örnegin, MLN8237), hücre yüzeyi monoklonal antikorlarlîiörnegin, anti-CD38 (HUMAX-CD38), anti-CSI (örnegin, elotuzumab), HSP90 inhibitörleri (örnegin, 17 AAG ve KOS 953), PI3K/Akt inhibitörleri (örnegin perifosin), Akt inhibitörü (örnegin, GSK- (örnegin, GS-, cFMS inhibitörü (örnegin, ARRY-, PARP inhibitörü (örnegin, olaparib ve veliparib (ABT-888)), BCL-2 antagonisti. Diger kemoterapötik ajanlar; mekloroetamin, kampototesin, ifosfamid, tamoksifen, raloksifen, gemsitabin, navelbin, sorafenib veya yukaridbkilerin herhangi bir analogu veya türevini içerebilmektedir. Mevcut bulusun bilesikleri aynlîtamanda, radyasyon terapisi, hormon terapisi, ameliyat ve immünoterapi ile kombinasyon halinde kullanllâbilmektedir, bu terapiler teknikte uzman kisilerce iyi bilinmektedir. Belirli yapllândlünalarda, burada saglanan bir farmasötik bilesim, bir steroidle birlesik olarak uygulanmaktadlB Uygun steroidler, bunlarla sIlEllEblmamak üzere, 21-aset0ksipregnenol0n, alklometazon, algeston, amsinonid, beklometazon, betametazon, budesonid, kloroprednizon, klobetasol, klokortolon, kloprednol, kortikosteron, kortizon, kortivazol, deflazakort, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorazon, diflukortolon, difuprednat, enoksolon, fluazakort, flukloronid, flumetazon, flunisolid, fluosinolon asetonid, fluosinonid, fluokortin bütil, flo- kortolon, florometolon, fluperolon asetat, flupredniden asetat, fluprednizolon, flurandrenolid, flutikazon propionat, formokortal, halsinonid, halobetasol propionat, halometazon, hidrokortizon, loteprednol etabona, mazipredon, medrizon, meprednizon, metilprednizolon, mometason furoat, parametazon, prednikarbat, prednizolon, prednizolon 25- dietilaminoasetat, prednizolon sodyum fosfat, prednizon, prednival, predniliden, rimekzolon, tiksokortol, triamsinolon, triamsinolon asetonid, triamsinolon benetonid, triamsinolon heksasetonid ve bunlarlEl tuzlarEl ve/veya türevlerini içerebilmektedir. Belirli bir yapllând Enada, mevcut bulusun bilesikleri, bulantEEliedavi eden ilave farmasötik olarak aktif ajanlar ile kombinasyon halinde kullanllâbilmektedir. BulantII tedavi edilmesi için kullantlâbilen ajanlar. örnekleri sunlarEl içermektedir: dronabinol; granisetron; metoklopramid; ondansetron; ve proklorperazin; veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Mevcut bulusun bir yönü, ayrlZblarak uygulanabilen farmasötik olarak aktif bilesiklerin bir kombinasyonu ile hastal[g]|EVdurumlar|El tedavisini tasarladlglüçin, bulus ayrlEla kit formunda ayrIZI farmasötik bilesimlerin birlestirilmesi ile ilgilidir. Kit iki ayrlîl farmasötik bilesim içermektedir: mevcut bulusun bir bilesigi ve bir ikinci farmasötik bilesik. Kit, bölünmüs bir sise veya bölünmüs bir folyo ambalangibi ayrEbilesimlerin muhafaza edilmesine yönelik bir kap içermektedir. KaplarI diger örnekleri, slrîllrîgalar, kutular ve torbalardlE BazEl yapllândünalarda, kit, ayrEbilesenlerin kullanIia yönelik talimatlar içermektedir. Kit formu, ayrEbilesenlerin tercihen farklEüozaj formlarIa (örnegin, oral ve parenteral) uygulanmaslZl farklEldozaj arallKlarIda uygulanmasEldurumunda veya kombinasyonun tek bilesenlerinin titrasyonunun reçete yazan saglllg uzmanEltaraflEdan arzu edilmesi durumunda özellikle avantajlIlE Mevcut bulusun bilesikleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, esterler, amidler veya ön ilaçlar olarak uygulanabilmektedir. "Tuzlar" terimi, mevcut bulusun bilesiklerinin inorganik ve organik tuzlarIElifade etmektedir. Tuzlar, bir bilesigin nihai izolasyonu ve saflastlîrlnasü leisIa in situ olarak veya uygun bir organik veya inorganik asit ile serbest baz formunda bilesigin ayrüolarak tepkimeye sokulmasElve bu sekilde olusan tuzun izole edilmesi ile hazlîllanabilmektedir. Temsilci tuzlar; hidrobromid, hidroklorür, sülfat, bisülfat, nitrat, asetat, oksalat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tosilat, sitrat, maleat, fumarat, süksinat, tartarat, naftilalat, mezilat, glukotonat, Iaktobiyonat ve laurilsülfonat tuzlarIEi ve benzerlerini içermektedir. Tuzlar, sodyum, lityum, potasyl, kalsiyum, magnezyum, ve benzeri gibi alkali ve alkalin toprak metallerine dayanan katyonlarI yanlîslüi bunlarla sIlEllEblmamak üzere amnyum, tetrametilamonyum, tetraetilamonyum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin ve benzerini içeren toksik olmayan amonyum, kuaterner amonyum ve amin katyonlarlülçerebilmektedir. Bakliîi örnegin, 5. M. Berge, ve ark., "Pharmaceutical Salts,"J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977). anlam. gelmektedir. Dönüsüm, kanda hidroliz yoluyla gibi, çesitli mekanizmalarla meydana gelebilmektedir. Ön ilaçlarI kullanIiEla yönelik bir tartlgma, A.C.S Symposium Series, ve Bioreversible Carriers in Drug Design, baskElEdward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 14'üncü Cildinde T. Higuchi ve W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," tarafIan saglanmaktadlü Mevcut bulusun bilesiginin karboksilik asit islevsel grubunu barim barlEUlîilnadlgiIlîl göstermek için, bir ön ilaç; 4 ila 9 karbon atomuna sahip olan (Cl-C8 alkil, (C2- CI2)aIkanoiIoksimetiI, 1-(alkan0iloksi)etil, 5 ila 10 karbon atomuna sahip olan 1-metil-1- (alkanoiloksi)etil, 3 ila 6 karbon atomuna sahip olan alkoksikarboniloksimetil, 4 ila 7 karbon atomuna sahip olan 1-(alk0ksikarboniloksi)etil, 5 ila 8 karbon atomuna sahip olan 1-metiI-1- (alkoksikarboniloksi)etil, 3 ila 9 karbon atomuna sahip olan N-(alkoksikarboniI)aminometil, 4 ila 10 karbon atomuna sahip olan 1-(N-(alkoksikarbonil)aminometil, 3-ftalidil, 4- krotonolaktonil, gama-bütirolakton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (ß- dimetilaminoetil), karbamoiI-(Ci-C2)alkil, N,N-di(C1-C2)alkilkarbamoiI-(Ci-C2)alkil ve piperidino- degisimi ile olusturulan bir ester içerebilmektedir. Benzer sekilde, mevcut bulusun bir bilesiginin bir alkol islevsel grubunu içermesi halinde, bir ön ilaç; (Cl-C6)alkanoiloksimetil, 1-((C1-C6)alkanoiloksi)etil, 1-metil-1-((C1-C6)alkan0iloksi)etil, (Cl-C5)alk0ksikarboniloksimetil, N-(Ci-C6)alk0ksi-karb0nilaminometil, süksinoil, (C1- C6)alkan0il, u-amin0(C1-C4)alkanoil, arilasil ve a-aminoasil, veya u-aminoasil-oi-aminoasil gibi bir grupla alkol grubunun hidrojen atomunun yer degistirilmesi ile olusturulabilmektedir burada her bir a-aminoasil grubu, dogal olarak olusan L-amino asitleri, -P(O)(OH)2, - P(0)(O(C1-C6)alkil)2 veya glikosilden (bir karbohidratI hemiasetalinin bir hidroksil grubunun çlKhrlEnasIan kaynaklanan radikal) baglisiîlolarak seçilmektedir. Mevcut bulusun bilesikleri, asimetrik veya kiral merkezler barIBibilmektedir ve bu yüzden farklElstereoizomerik formlarda olusabilmektedir. Bilesiklerin tüm stereoizomerik formlarII yanlis& rasemik kariSEilarEiçeren, bunlarI kariglülarißll mevcut bulusun bir parçasIEi olusturdugu tasarlanmaktadEi Ek olarak, mevcut bulus, tüm geometrik ve konumsal izomerleri tasarlamaktadlü Örnegin, bilesik bir çift bag içermekte ise, hem cis hem de trans formlarII (süsüa, 2 ve E olarak tasarlanan) yanßüa karlglEJilar tasarlanmaktadlB Diastereomerik karlglüiilar gibi, stereoizomerlerin karEiînllZlkromatografi ve/veya fonksiyonel kristalizasyon gibi bilinen yöntemlerle fiziksek kimyasal farklIIJKIariTila dayanarak her bir stereokimysal bilesenlerinden ayrllâbilmektedir. Enantiyomerler aynEIzamanda, uygun bir istege baglüktif bilesikle (örnegin bir alkol) tepkimeye sokularak enantiyomerik kariglEiiI bir diasteromerik karma çevrilmesiyle, diasteremerlerin ayrllüiasüie tek diastereomerlerin ilgili saf enantiyomerlere çevrilmesiyle (örnegin, hidrolize etmeyle) ayrllâbilmektedir. Mevcut bulusun bilesikleri, su (hidrat), etanol ve benzeri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir çözücü ile çözünmemis bunun yanlis& çözünmüs formlarda mevcut olabilmektedir. Mevcut bulus, hem çözünmüs hem de çözünmemis formlarEliasarlamaktadiEve kapsamaktadlü AynEizamanda mevcut bulusun bilesiklerinin farklEtotomerik formlarda mevcut olabilmesi mümkündür. Mevcut bulusun bilesiklerinin tüm totomerleri tasarlanmaktadlü Teknikte uzman kisiler, burada dahil edilen bilesik isimlerinin ve yapllârliül, bir bilesigin belirli bir totomerine dayanabilecegini anlayacaktiEI Yalniîta belirli bir totomere yönelik isim veya yapIII kullanißbilirken tüm totomerleri aksi belirtilmedikçe mevcut bulusun kapsayabilmesi amaçlanmaktad lü Mevcut bulusun, sentetik kimyacllâr taraflEUan iyi bilinenler gibi, laboratuvar teknikleri kullanlßrak in vitro sentezlenen; veya parçalama, fermentasyon, sindirim ve benzeri yoluyla gibi in vivo teknikler kullanilârak sentezlenen bilesikleri kapsamaslîamaçlanmaktadß Mevcut bulusa ait bilesiklerin, in vitro ve in vivo tekniklerin bir kombinasyonu kullanilârak sentezlenebilmesi aynüamanda tasarlanmaktadlEi Mevcut bulusun bilesikleri, kristalin hallerini içeren çesitli katElhallerde ve bir amorf hali olarak mevcut olabilmektedir. Mevcut bulusun aynlîtamanda polimorflar olarak adlandlEilân farklEI kristalin halleri ve amorf halleri, bu bulusun bir parçasiîcblarak tasarlanmaktadlü TR TR TR TR TR TR TR TR TR