TARIFNAME DEMODIKOZA KARSI MADDE Mevcut bulus harici kullanima yönelik tibbi ürünlerin, özellikle köpeklerde demodikoz tedavisi için kullanilmasi ile ilgilidir, burada tibbi ürün moksidektin ve bir neonikotinoid içermektedir. Makrosiklik laktonlar, özellikle veteriner tibbinda hem mükemmel endoparazit öldürücü etkiye hem de belirli sinirlar dahilinde ektoparazit öldürücü etkiye sahip olan maddeler olarak bilinmektedir. Böylece, örnegin ektoparazitik artropodlara karsi bir etkisi bilinmektedir. Demodikozda, özellikle köpeklerdeki demodikozda, jüvenil, genellikle kendi kendine iyilesen lokal hastalik (ing.: "Iocalized demodicosis") ile eriskin hayvanda meydana gelen jeneralize hastalik (ing.: "generalized demodicosis") birbirinden farklidir. Jeneralize demodikoz, tedavi edilmesi son derecede zor olan ciddi bir klinik hastaliktir. Demodikoz tedavisi amaciyla önceleri akarisit maddeler, örnegin Ronnel (0,0-dimetil O-(2,4,5-triklorofenil) fosforotiyoat) ile yikamalar kullanilmis olsa da bunlarin köpekte ve kullanicida zehirlenme riskinden dolayi terk edilmedi gereklidir. Daha modern maddeler Amitraz ((N'-(2,4-dimetilfenil)-N[[(2,4-dimetilfenil)imin0]metiI]-metanimidamit) ile 1-2 hafta arayla gerçeklestirilen yikamalardir. Günlük ila haftalik veya 2 haftalik araliklarla oral veya enjeksiyon yoluyla uygulanan makrosiklik laktonlar da yine basariyla kullanilmaktadir. Bu tedavi programlari hayvan sahibi için pahalidir ve köpek ve sahibi için zahmetlidir, basarisi kesin degildir. Teknigin bilinen durumunda ivermektin ile haftada 3 sefer damlatma tedavisinin yeterince etkili olmadigi tarif edilmistir. Demodikoz tedavisine iliskin teknigin bilinen durumu asagidaki belgelerde Simdi sasirtici bir sekilde, makrosiklik Iaktonlarin harici kullaniminda da demodikoza karsi iyi bir etki elde edilebildigi bulunmustur. Bulus moksidektinin demodikoz tedavisi için bir akitma veya damlatma formülasyonu formunda haricen uygulamaya yönelik tibbi ürünlerin üretilmesinde kullanilmasi ile ilgilidir, burada formülasyon %0,02 ila 8 (m/m) moksidektin ve ayrica %1 ila 20 (m/m) neonikotinoid içerir ve tedavi edilecek olan hayvanin vücut yüzeyindeki küçük bir bölüme 0,1 ila 20 ml miktarinda uygulanir. Makrosiklik laktonlar özellikle avermektinler, 22,23-dihidroavermektinler B1 (ivermektinler) veya milbemisinlerdir. Avermektinler, mikrobiyal metabolit olarak Streptomyces avermitilis mikroorganizmasindan izole edilmistir (US-Pat. 4 310 519) ve esasen sekiz bilesenden A1a, A1b, Aza A213, B1a, Bu), 823 ve Bzb olusan bir karisim olarak bulunabilmektedirler (I. Putter et al. Experentia 37 (1981) S. 963, Birkhâuser Verlag (Schweiz)). Bunun yani sira, sentetik türevleri, özellikle 22,23-dihidr0avermektin 81 de (ivermektin) ilgi konusudur (US-Pat. 4 199 569). Milbemicin B-41 D StreptOmyces hygroscopicus'tan fermantasyon yoluyla da izole edilebilmistir (bakiniz "Milbemycinz Discovery and Development" I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), S. 1-98; .JP-Pat. Makrosiklik Iaktonlar sinifindan avermektinler, 22,23 dihidroavermektinler B1 (ivermektinler) ve milbemisinlerin endoparazit öldürücü olarak kullanimi uzun zamandir bilinmektedir ve çok sayida patent basvurusunun ve ayrica derleme makalelerinin konusudur (örnegin biyolojik etkileri: "Ivermectin and Abamectin" W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y., 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II" H. G. Lukacs et al. (Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), Chapter 3; Cydectin TM kullanimi da bilinmektedir (bakiniz "Doramectin - a potent novel endectozide" A. C. Goudie et al. Vet. Parasitol. 49 (1993), S. 5-15). Avermektinler genel formül (I) ile gösterilen makrolid Iakton madde ve madde karisimlaridir R1 ila R4 radikalleri, asagidaki Tablo 1'de verilen anlamlara sahiptir ve X, 022 ve 023 pozisyonu arasindaki bir tek veya çift bagi (-022R1-X-023R2-) gösterebilir. Çift bag söz konusu oldugunda, 022 ve 023 pozisyonunda sübstitüent (R1, R2) bulunmaz. Makrosiklik Lakton Avermektin A1a Avermektin A1.) Avermektin Aza Avermektin A2b Avermektin B1a Avermektin Bu, Avermektin B2a Avermektin B2b 22,23-Dihidroavermektin B1a 22,23-Dihidroavermektin B1b -C22R1-X-C23R2- Makrosiklik Lakton -C22R1-X-C23R2- R3 R4 Doramektin -CH=CH- -Chx -H 22,23-Dihidr0avermektin B1, ivermektin Bi'i gösterir; sec-Bu = sekonder bütil; iso-Pr = izopropil; Chx = siklohekzil; -Me = metil Formül (I) ile gösterilen avermektinler ve 22,23-dihidroavermektinler 81 (ivermektinler) genellikle karisim olarak kullanilirlar. Burada özellikle, esasen avermektinleri B1 ve bunlarin hidrojenlenme ürünleri olan 22,23-dihidroavermektinleri B1 (ivermektin) içeren abamektin ürünü ilgi konusudur. Makrosiklik Iaktonlarin (325 pozisyonunda bir is_o-pr0pil radikali bulunan, "b" ile tanimlanan bilesiklerinin, C25 pozisyonunda bir &g-bütil grubuna sahip olan "a" bilesiklerinden ayrilmasi sart degildir. Genel olarak, bu iki maddenin %80 m/m &- bütil türevinden (813) ve < %20 m/m isipropil türevinden (Bm) olusan karisimi izole edilir ve kullanilabilir. Bu amaçla, stereoizomerlerde C13 ve 023 pozisyonlarindaki sübstitüentler halka sistemi üzerinde hem o hem de [3 pozisyonunda, yani molekül düzleminin üst tarafinda veya alt tarafinda bulunabilirler. Her durumda, tüm stereoizomerler dikkate alinir. Avermektin 813 ile avermektin Bib'nin 421 oranindaki karisimi literatürde abamektin olarak adlandirilir. Ayrica, avermektinlerden yari sentetik makrosiklik Iakton selamektin (5-hidroksiimin0- -siklohekziI-avermektin B1-monosakkarit) elde edilmektedir: Avermektinlerden ayrica eprinomektin ((4"R)-4"-(asetilamin0)-4"-deoksiavermektin Bi) elde edilmektedir; bu ifade, %90 veya daha yüksek oranda B1a bileseni ve %10 veya daha düsük oranda Bu, bileseni içeren bir karisimi belirtmektedir: B1a bileseni: R = Csz Bu› bileseni: R = CH3 Milbemisinler avermektinler veya 22,23-dihidroavermektinler B1 (ivermektinler) ile ayni makrolid halka yapisina sahiptirler ancak 13 pozisyonunda sübstitüent bulunmaz (yani eksik oleandroz disakkarit fragmani) (R5 = hidrojen). Makrosiklik Iaktonlar sinifindan milbemisinlere örnek olarak genel formül (II) ile gösterilen bilesikler verilmistir. R1 ila R5 radikalleri asagidaki Tablo 2'de verilen anlamlara sahiptir: Makrosiklik Lakton R1 R2 R3 R4 R5 Milbemisin B41D -H -H -iso-Pr -H -H Nemadektin -H -OH -H -H Moksidektin -H =N-O-Me -H -H iso-Pr = Izopropil Milbemisinlerle baglantili olarak, genellikle %80 milbemisin A4 5-oksim ve %20 milbemisin A3 5-oksimin bir karisimi seklinde kullanilan milbemisin oksim de belirtilmelidir: Milbemisin A4 oksim: R = -CH20H3 Milbemisin A4 oksim: R = -CH3 Bulus baglaminda etkin maddelerden ayrica bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari da anlasilacaktir. Demodikoz, uyuz olarak da bilinen hastaligin özel birformudur ("demodeks uyuzu") ve hastaliga kil folikülü akarlari Demodex türleri, özellikle örnegin Demodex can/'s neden olmaktadir. Demodikoz örnegin sigirlar ve kediler gibi çesitli ev ve çiftlik hayvanlarinda görülebilmektedir ancak özellikle köpeklerde özel önem tasimaktadir. Bu nedenle, bulusa göre köpeklerin tedavisi tercih edilmektedir. Uygulama hem profilaktik hem de terapötik olabilir. Beklenmedik bir sekilde, moksidektinin harici uygulamasi ile köpekteki demodikoza karsi iyi ve uzun süre kalici bir etki elde edilebildigi ortaya çikmistir. Harici uygulama, tercihen örnegin 1-10 ml'lik düsük bir hacmin tedavi edilecek hayvanin vicut yüzeyi üzerindeki bir bölgeye dökülmesi (akitma ve damlatma) seklinde gerçeklesir. Burada özellikle sasirtici olan ise, görece düsük hacimlerdeki uygulama sonucunda iyi ve uzun süre devam eden bir etki saglanabilmis olmasi idi; bu nedenle, bulusa göre kullanim bugüne kadar bilinen demodikoz tedavilerinden daha kolay ve uygulayici dostudur. Uygun preparatlar asagidakilerdir: Solüsyonlar, örnegin deri üzerinde veya vücut bosluklarinda kullanim amaçli solüsyonlar, infüzyon formülasyonlari, jeller; Emülsiyonlar ve süspansiyonlar, yari kati preparatlar. Deri üzerinde kullanim amaçli solüsyonlar damlatilir, sürülür, ovalanir, serpilir, püskürtülür. Bu solüsyonlar hazirlanirken etkin madde uygun bir solvent içerisinde çözülür ve sonunda çözünmeyi artiricilar, asitler, bazlar, tamponlayici maddeler, antioksidanlar, koruyucu maddeler gibi katki maddeleri ilave edilir; steril çalisma gerçeklesti rilmeyebilir. Solvent olarak sunlar belirtilebilir: Örnegin su, örnegin etanol, bütanol, benzil alkol, gliserin gibi alkoller, hidrokarbonlar, propilen glikol, polietilen glikoller, N-metil pirolidon gibi fizyolojik açidan kabul edilebilir çözücüler ve ayrica bunlarin karisimlari. Etkin maddeler gerektiginde farmasötik olarak uygun, fizyolojik açidan kabul edilebilir bitkisel veya sentetik sivi yaglar içerisinde de çözülebilir. Çözünmeyi artiricilar olarak sunlar belirtilebilir: Etkin maddenin esas solvent içerisindeki çözünmesini artiran veya çökelmesini önleyen solventler. Örnek olarak polivinil pirolidon, polioksietillenmis kastor yagi, polioksietillenmis sorbitan esterleri verilebilir. Koruyucu maddeler sunlardir: Benzil alkol, triklorobütanol, p-hidroksibenzoik asit esteri, n-bütanol. Üretim sirasinda kivam artiricilarin ilave edilmesi avantajli olabilir. Kivam artiricilar sunlardir: Bentonitler, kolloidal silika, alüminyum monostearat gibi inorganik kivam artiricilar, selüloz türevleri, polivinil alkoller ve bunlarin kopolimerleri, akrilatlari ve metakrilatlari gibi inorganik kivam artiricilar. Jeller deri üzerinde sürülür ya da vücut bosluklarina uygulanir. Gellerin hazirlanmasinda, yukarida tarif edilen sekilde hazirlanan solüsyonlar, merhem benzeri bir kivama sahip berrak seffaf bir kütle elde etmek için gerekli miktarda kivam articilar ile karistirilirlar. Kivam artiricilar olarak yukarida belirtilmis olan kivam artiricilar kullanilir. Dökme formülasyonlari deri üzerindeki sinirlandirilmis bölgelere dökülür veya püskürtülürler, burada etkin madde ya deriden emilir ve sistemik etki gösterir ya da Dökme formülasyonlari hazirlanirken etkin madde deri için uygun solvent veya solvent karisimlari içerisinde çözülür, süspanse edilir veya emülsifiye edilir. Opsiyonel olarak renklendiriciler, absorpsiyon artirici maddeler, antioksidanlar, isiga karsi koruyucu maddeler, yapistirici maddeler gibi baska yardimci maddeler de ilave edilir. Solvent olarak sunlar belirtilebilir: Su, etanol, izopropanol, 2-hekzil dekanol, oktil dodekanol ve tetrahidrofurfuril alkol gibi alkanoller, gliserol, propilen glikol, polietilen glikoller, polipropilen glikoller gibi glikoller, benzil alkol, fenil etanol, fenoksietanol gibi aromatik sübstitüe edilmis alkoller, etil asetat, bütil asetat, benzil benzoat, dibütil adipat, dikaprilil karbonat, dietilhekzil karbonat, propilen karbonat gibi esterler, dikaprilil eter gibi eterler, dipropilen glikol monometil eter, dietilen glikol monoetil eter gibi alkilen glikol alkil eterler, aseton, metil etil keton, metil izobütil keton gibi ketonlar, aromatik ve/veya alifatik hidrokarbonlar, örnegin yer fistigi yagi, zeytinyagi, Rapsöl, susam yagi, soya yagi, ayçiçek yagi, gliseril risin oleat, orta zincir uzunluguna sahip trigliseritler, propilen glikol dikaprilat/dikaprat, propilen glikol dipelargonat ve propilen glikol Iaurat gibi bitkisel veya sentetik yaglar; 2-oktil dodesil miristat, setearil izononanoat, setearil oktanoat, setil etil hekzanoat, kokokaprilat/kaprat, desil kokoat, desil oleat, etil oleat, izosetil palmitat, izopropil miristat, izopropil palmitat, izostearil izostearat, oktil palmitat, oktil stearat, oleil erusat gibi diger yag asidi esterleri; setil dimetikon, dimetikon ve simetikon gibi silikon yaglari; dimetil formamit, dimetil asetamit, gliserol formal, glikofurol, 2-pir0lid0n, N-metil pirolidon, 2-dimetiI-4-hidroksi-metilen-1,3-di0ksolan, dioktil siklohekzan. Renklendiriciler, hayvanlarda kullanim için izin verilmis olan, çözülmüs veya süspanse edilmis olabilecek bütün renklendiricilerdir. Absorpsiyon artirici maddeler örnegin DMSO, örnegin izopropil miristat, izopropil palmitat, dipropilen glikol pelargonat gibi yayilan yaglar, silikon yaglari, yas asidi esterleri, trigliseritler, yag alkolleridir. Antioksidanlar potasyum metabisülfit gibi sülfitler veya metabisülfitler, askorbik asit, bütil hidroksitolüen, bütil hidroksianisol, tokoferoldür. maddelerdir. Yapistirici maddeler örnegin selüloz türevleri, nisasta türevleri, poliakrilatlar, alginatlar gibi dogal polimerler, jelatinlerdir. Emülsiyonlar ya yagda-su tipinde ya da suda-yag tipinde emülsiyonlardir. Üretimlerinde etkin madde hidrofobik veya hidrofilik fazda çözülür ve bu, uygun emülgatörlerin ve opsiyonel olarak örnegin renklendiriciler, absorpsiyon artirici maddeler, koruyucu maddeler, antioksidanlar, isiga kasi koruyucu maddeler, viskoziteyi artirici maddeler gibi baska yardimci maddelerin yardimiyla diger fazdaki Hidrofobik faz (yaglar) olarak sunlar belirtilebilir: Parafin yaglari, silikon yaglari, dogal bitkisel yaglar, örnegin susam yagi, badem yagi, bezir yagi, sentetik trigliseritler, örnegin kapril/kaprik asit trigliserit, zincir uzunlugu Cs-12 olan bitkisel ya asitleri veya diger özel olarak seçilmis dogal yag asitleri ile trigliserit karisimi, doymus veya doymamis, bazen ayni zamanda hidroksil gruplari içeren yag asitleri ile kismi gliserit karisimlari, C8/C10 yag asitlerinin mono ve digliseritleri. Etil stearat, di-n-bütiriI-adipat, Iaurik asit hekzil esteri, dipropilen-glikol pelargonat gibi yag asidi esterleri, orta zincir uzunluguna sahip dallanmis bri yas asidi ile C1e-C1g zincir uzunluguna sahip doymus yag alkollerinin esterleri, izopropil miristat, izopropil palmitat, C12-C18 zincir uzunluguna sahip doygun yag alkollerinin kapriI/kaprik asit esterleri, izopropil stearat, oleik asit oleik esteri, oleik asit desil esteri, etil oleat, Iaktik asit etil esteri, mumsu yag asidi esterleri, örnegin yapay örnek üropigial bez yagi, dibütil ftalalt, adipik asit diizopropil esteri, bu sonuncularla iliskili ester karisimlari vb. Izotridesil alkol, 2-0ktil dodekanol, setilstearil alkol, oleil alkol gibi yag alkolleri. Örnegin oleik asit gibi yag asitleri ve bunlarin karisimlari. Hidrofilik faz olarak sunlar belirtilebilir: Su, örnegin etanol, izopropanol, propilen glikol, gliserol, sorbitol gibi alkoller ve bunlarin karisimlari. Emülgatörler olarak sunlar belirtilebilir: iyonojenik olmayan yüzey aktif maddeler, örnegin polioksietillenmis hintyagi, polioksietillenmis sorbitan monooleat, sorbitan monostearat, gliserin monostearat, polioksietil stearat, alkilfenol poliglikol eter; amfolit yüzey aktif maddeler, örnegin di-Na-N-Iauril-ß-iminodipropionat veya lesitin; anyon aktif yüzey aktif maddeler, örnegin Na-Iauril sülfat, yag alkolü eter sülfatlar, mono/dialkil poliglikol eter ortofosforik asit ester monoetanolamin tuzu; katyon aktif yüzey aktif maddeler, örnegin setil trimetilamonyum klorür. Diger yardimci maddeler olarak sunlar belirtilebilir: Viskoziteyi artirici ve emülsiyonu stabilize edici maddeler, örnegin karboksimetil selüloz, metil selüloz ve diger selüloz ve nisasta türevleri, poliakrilatlar, aljinatlar, jelatinler, arap zamki, polivinil pirolidon, polivinil alkol, metil vinil eter ve maleik asit anhidrit kopolimerleri, polietilen glikoller, mumlar, kolloidal silikalar veya listelenen maddelerin karisimlari. Süspansiyonlar etkin maddenin bir tasiyici sivi içerisinde, gerektiginde islatici ajanlar, boyar maddeler, absorpsiyonu artirici maddeler. koruyucu maddeler, stabilizörler, antioksidanlar, isiga karsi kouruyucu maddeler gibi baska yardimci maddeler ilave edilerek süspanse edilmesi suretiyle hazirlanirlar. Tasiyici sivilar olarak tüm homojen solventler ve solvent karisimlari belirtilebilir. belirtilebilir. Diger yardimci maddeler olarak daha yukarida verilmis olanlar belirtilebilir. Yari kati preparatlar, yukarida tarif edilen süspansiyonlardan ve emülsiyonlardan yalnizca daha yüksek viskoziteleri ile farklilik gösterirler. Moksidektin, ayni zamanda, sinerjistler veya baska etkin maddeler ile kombine olarak da bulunabilir. Bulusa göre, neonikotinoidler (insektlerin nikotinerjik asetilkolin reseptörlerinin agonistleri grubundan insektisitler) ile kombine olarak kullanilirlar. Bu tür kombinasyonlar ile, demodikozun yani sira ektoparazitik insektler ve endoparazitlerle de mücadele edilebilir. Neonikotinoidlerden özellikle formül (I) ile gösterilen bilesikler anlasilacaktir: R-NYlz) (i), R hidrojeni, opsiyonel olarak sübstitüe edilmis açil, alkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroarilalkil veya heterosiklilalkil grubundan radikalleri belirtir; A hidrojen, açil, alkil, aril dizisinden monofonksiyonel bir grubu veya 2 radikaliyle bagli bir difonksiyonel grubu belirtir; E elektron çeken bir radikali belirtir; X -CH= veya =N- radikallerini belirtir, burada -CH= radikali bir H atomu yerine bir 2 radikaliyle de bagli olabilir; Z alkil, -O-R, -S-R dizisinden monofonksiyonel bir grubu, belirtir, R ayni veya farkli radikalleri belirtir ve yukarida verilen anlama sahiptir, veya 2, A radikaliyle veya X radikaliyle bagli bir difonksiyonel grubu belirtir. Formül (I) ile gösterilen ve radikallerin asagidaki anlamlara sahip oldugu bilesikler özellikle tercih edilir: hidrojeni ve ayrica opsiyonel olarak sübstitüe edilmis açil, alkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterosiklilalkil dizisinden radikalleri belirtir. Açil radikalleri olarak, sübstitüe edilmis olabilecek formil, (C1.g-alkiI)-karbonil, (Ce.1o-ariI)-karbonil, (C1.g-alkiI)-sülfonil, (06.10-aril)-sülf0nil, (C1.g-alkiI)-(Ce.1o-aril)- fosforil belirtilebilir. Alkil olarak, sübstitüe edilmis olabilecek C1-1o-alkil, özellikle 01-4-alkil, spesifik olarak metil, etil, i-propil, sec.- veya t.-bütil belirtilebilir. Aril özellikle Ce-1o-arildir, örnek olarak denil, naftil, özellikle fenil belirtilebilir. Aralkil özellikle (Cs.1o-ariI)-(Ci-4-aIkil)dir, örnek olarak fenil metil, fenetil belirtilebilir. Heteroaril olarak 10 adede kadar halka atomuna sahip olan ve heteroatom olarak N, 0, S, özellikle N içeren heteroariller belirtilebilir. Spesifik olarak, tiyenil, furil, tiyazolil, imidazolil, piridil, benztiyazolil belirtilebilir. Heteroaril alkil özellikle heteroaril-(C1-4-alkil)dir, burada heteroaril yukaridaki gibi tanimlanmistir. Örnek olarak, 6 adede kadar halka atomuna sahip olan ve heteroatom olarak N, O, 8, özellikle N içeren heteroaril metil, heteroaril etil belirtilebilir. Heterosiklil özellikle, 6 adede kadar halka atomuna sahip olan ve N, O, 8 içerisinden seçilen 3 adede kadar heteroatom içeren, doymamis ancak aromatik olmayan veya doymus bir heterosiklustur, örnegin tetrahidrofurildir. Heterosiklil alkil özellikle heterosiklil-Ci.2-alkildir, örnegin: tetrahidrofuranil metil ve tetrahidrofuranil etil. Sübstitüentler olarak örnegin ve tercihen asagidakiler sayilabilir: Tercihen 1 ila 4, özellikle 1 veya 2 karbon atomuna sahip alkil, örnegin metil, etil, n- ve i-propil ve n-, i- ve t-bütil; tercihen 1 ila 4, özellikle 1 veya 2 karbon atomuna sahip alkoksi, örnegin metoksi, etoksi, n- ve i-propiloksi ve n-, i- ve t- bütiloksi; tercihen 1 ila 4, özellikle 1 veya 2 karbon atomuna sahip alkil tiyo, örnegin metil tiyo, etil tiyo, n- ve i-propil tiyo ve n-, i- ve t-bütil tiyo; tercihen 1 ila 4, özellikle 1 veya 2 karbon atomuna sahip ve tercihen 1 ila 5, özellikle 1 ila 3 halojen atomuna sahip halojen alkil, burada halojen atomlari ayni veya farkli olabilir ve halojen atomlari olarak, tercihen flor, klor veya brom, özellikle flor bulunur, örnegin triflorometil; hidroksi; halojen, tercihen flor, klor, brom ve iyot, özellikle flor, klor ve brom; siyano; nitro; amino; her bir alkil grubunda tercihen 1 ila 4, özellikle 1 veya 2 karbon atomuna sahip monoalkil ve dialkil amino, örnegin metil amino, metil-etiI-amino, n- ve i-propil amino ve metil-n-bütil amino; karboksil; tercihen 2 ila 4, özellikle 2 veya 3 karbon atomuna sahip karbalkoksi, örnegin karbometoksi ve karboetoksi; sülfo (-SOaH); tercihen 1 ila 4, özellikle 1 veya 2 karbon atomuna sahip alkil sülfonil, örnegin metil sülfonil ve etil sülfonil; tercihen 6 veya 10 aril karbon atomuna sahip aril sülfonil, örnegin fenil sülfonil ve ayrica heteroaril amino ve heteroaril alkil amino, örnegin klorpiridil amino ve klorpiridil metil amino. özellikle tercihen hidrojeni ve ayrica opsiyonel olarak sübstitüe edilmis açil, alkil, aril dizisinden radikalleri belirtir, burada bunlar tercihen R'de belirtilen anlamlara sahiptir. A ayrica bir bifonksiyonel grubu belirtir. Burada opsiyonel olarak 1-4, özellikle 1-2 C atomu ile sübstitüe edilmis olan alkilen belirtilebilir, burada sübstitüent olarak yukarida sayilan sübstitüentler belirtilebilir ve burada alkilen gruplari N, 0, S dizinden heteroatomlar tarafindan bölünmüs olabilir. A ve Z bagli olduklari atomlar ile birlikte bir doymus veya doymamis heterosiklik halka olusturabilirler. Heterosiklik halka ayrica 1 veya 2 ayni veya farkli heteroatom ve/veya heterogrup daha içerebilir. Heteroatom olarak tercihen oksijen, kükürt veya azot ve heterogrup olarak N-alkil bulunur, burada N-alkil grubundaki alkil tercihen 1 ila 4, özellikle 1 veya 2 karbon atomuna sahiptir. Alkil olarak metil, etil, n- ve i-propil ve n-, i- ve t-bütil belirtilebilir. Heterosiklik halkada 5 ila 7, tercihen 5 veya 6 halka üyesi bulunur. Heterosiklik halka örnekleri olarak, opsiyonel olarak metil ile sübstitüe edilmis olabilecek pirolidin, piperidin, piperazin, hekzametilenimin, hekzahidro-1,3,5-triazin, morfolin ve oksadiazin belirtilebilir. elektron çeken bir radikali belirtir, burada özellikle N02, CN, 1 ila 9 halojen atomuna sahip halojen-C1.4-alkil karbonil gibi halojen alkil karbonil, özellikle COCF3, ve ayrica 01-4-alkil sülfonil ve 1 ila 9 halojen atomuna sahip halojen-C1- 4-alkil sülfonil, özellikle SO2CF3 belirtilebilir. X -CH= veya -N= radikalini belirtir Z opsiyonel olarak sübstitüe edilmis alkil, -OR, -SR, -NRR radikallerin belirtir, burada R ve sübstitüentler tercihen yukarida verilen anlamlara sahiptir. Z yukarida belirtilen halka disinda, bagli oldugu atom ve X konumunda radikali ile doymus veya doymamis bir heterosiklik halka olusturabilir. Heterosiklik halka ayrica 1 veya 2 ayni veya farkli heteroatom ve/veya heterogrup daha içerebilir. Heteroatom olarak tercihen oksijen, kükürt veya azot ve heterogrup olarak N-alkil bulunur, burada alkil veya N-alkil grubu tercihen 1 ila 4, özellikle 1 veya 2 karbon atomuna sahiptir. AIkiI olarak metil, etil, n- ve I- propil ve n-, i- ve t-bütil belirtilebilir. Heterosiklik halkada 5 ila 7, tercihen 5 veya 6 halka üyesi bulunur. Heterosiklik halka örnekleri olarak pirolidin, piperidin, piperazin, hekzametilenimin, morfolin ve N-metil piperazin belirtilebilir. Çok özellikle tercih edilen bulusa göre kullanilabilen bilesikler olarak genel formüller (II), (III) ve (IV) ile gösterilen bilesikler belirtilebilir: Subsi _I | (N n 1 veya 2 anlamina gelir, m 0, 1 veya 2 anlamina gelir, Subst. yukarida sayilan sübstitüentlerden birini, özellikle halojeni, en özellikle kloru belirtir, A, 2, X ve E yukarida belirtilen anlamlara sahiptir. Spesifik olarak asagidaki bilesikler belirtilebilir: Imidakloprid l "4 N r--i - ('H "GC" _N 5 lymî T «Km iii:: CiQCli-N ] H_JÇ`P (IN N - NO:@GÖR-"VQ CI / \ GHZ-N 8 C'OCHr-NVN-H N-r-io: CI4(/:\~CH -N-C-CH CI4(/î\ýni -N- C-Niicii (_:I Q` CH._ N N:CH: i.. ~ - 1./ 8 CH.. -N N - H CH.. - N N - ci 1.. 64004_ -NYN riJ-CH_ CI _<\ N ` O "TH-CH CIQCHINH NHCH ci-(S/ CH- NO_ C" Spesifik olarak asagidaki özellikle tercih edilen bilesikler belirtilebilir: Imidakloprid Tiyakloprid Nitcnpiram Tiyametoksam (Diakloden) (Jr-GL * i ciiî. Asetamiprid S Cll_-NH Nil-CH' Klotiyanidin Bulusa göre kullanilabilen maddenin kullanima hazir preparatlari genellikle etkin maddeleri 10 ppm ila %30 m/m araligindaki konsantrasyonlarda içerirler; makrosiklik lakton 0,02 ila 8 m/m konsantrasyonlarinda kullanilir; neonikotinoid %1 ila 20 mlm, özellikle tercihen %5-15 m/m konsantrayonlarinda kullanilir. Kullanimdan önce seyreltilen preparatlar etkin maddeleri buna uygun olarak yüksek konsantrasyonlarda, örnegin %05 ila 90 m/m, tercihen %5 ila 50 m/m konsantrasyonlarinda içerirler. Genel olarak, etkili sonuçlar elde etmek amaciyla her gün vücut agirliginin her kg'si için yaklasik olarak 0,01 ila 100 mg etkin madde miktarlarinin uygulanmasinin avantajli oldugu gösterilmistir, tercih edilen olagan günlük dozlar makrosiklik Iakton için 0,05 ila mg/kg, özellikle tercihen 0,1 ila 8 mg/kg araligindadir; bir neonikotinoid kullanildiginda, olagan günlük dozlar tercihen 1 ila 20 mg/kg, özellikle tercihen 5-10 mg/kg araliginda yer almaktadir. Pour-on (akitma) veya spot-on (damlatma) formülasyonlari bulusa göredir. Bunlar tedavi edilecek olan hayvanin vücut yüzeyi üzerindeki küçük bir alana genellikle 0,1 ila ml, tercihen 0,4 ila 10 ml gibi görece küçük miktarlarda uygulanirlar. Bu tür formülasyonlar makrosiklik Iaktonu %0,02 ila 8 m/m miktarinda içerirler. Neonikotinoid içerigi %1-20 m/m, tercihen %5-15 m/m araligindadir. Akitma ve damlatma formülasyonlari için solvent olarak yukarida belirtilen solventler uygundur. Burada makrosiklik laktonlar için çok iyi çözücü özelliklerine sahip solventler, örnegin etanol, izopropanol, propilen glikol, 2-hekzil dekanol, oktil dodekanol, dibütil adipat, orta zincir uzunluguna sahip trigliseritler, propilen glikol dikaprilat/dikaprat, propilen glikol monometil eter, dietilen glikol monoetil eter ve ketonlar tercih edilmektedir. Ayrica iyi yayici özelliklere sahip solventler, örnegin 2-hekzil dekanol, oktil dodekanol, 2-oktil dodesil miristat, setearil izononanoat, setearil oktanoat, setil etil hekzanoat, koko-kaprilat/kaprat, desil kokoat, desil oleat, etil oleat, izosetil palmitat, izopropil miristat, izopropil palmitat, izostearil izostearat, oktil palmitat, oktil stearat, oleil erüsat, orta zincir uzunluguna sahip trigliseritler, propilen glikol dikaprilat/dikaprat, dipropilenglikol monometil eter, dietilenglikol monoetil eter, setil dimetikon, dimetikon ve Burada makrosiklik Iaktonlar için iyi çözücü özelliklere ve iyi yayici özelliklere sahip olan solventler, örnegin 2-hekzil dekanol, oktil dodekanol, dibütil adipat, dipropilen glikol monometil eter, dietilen glikol monoetil eter, orta zincir uzunluguna sahip trigliseritler, propilen glikol dikaprilat/dikaprat, propilen glikol Iaurat, izopropil miristat ve izopropil palmitat özellikle tercih edilmektedir. Solventler tek baslarina veya kombine olarak kullanilabilirler. Toplam konsantrasyonlari genellikle %10 ile 98 m/m arasinda, tercihen %30 ile 95 m/m arasinda yer alir. Tercihen edilen damlatma veya akitma formülasyonlari ayrica olagan farmasötik katki maddeleri ve yardimci maddeler de içerebilirler. Damlatma veya akitma formülasyonlari emülsiyon konsantreleri olarak da formüle edilebilirler. Bu amaçla, etkin maddeler yüksek konsantrasyonda, bir dispersan yardimci madde ile birlikte bir solvent içerisinde çözülürler. Uygulayici bu konsantrenin belirli bir miktarini suya katar ve spontane olarak ve çalkalama üzerine bir emülsiyon meydana gelir. Solvent olarak yukarida velirtilen maddeler ve dispersan yardimci madde olarak yine yukarida belirtilen iyonojenik ve iyonojenik olmayan emülgatörler kullanilabilir. WO 00/30449'da makrosiklik Iaktonlar için, özellikle damlatma uygulamasi amaciyla uygun olan formülasyonlar tarif edilmektedir. Özellikle tercih edilen diger bir düzenlemeye göre, asagidaki baz, bulusa göre kullanilabilen formülasyonlar, özellikle damlarma formülasyonlari için özellikle uygundur: Solvent A olarak benzil alkol veya opsiyonel olarak sübstitüe edilmis bir pirolidon kullanilir. Opsiyonel olarak sübstitüe edilmis pirolidonlar örnegin sunlardir: 2-pirolidon; 1-(C1-C10)-pirolidon-2, örnegin 1-metil pirolidon, 1-etil pirolidon, 1-oktil pirolidon, 1- dodesil pirolidon, 1-izopropil pirolidon, 1-(n-, sek.- veya tert.-bütil)-pir0lidon, 1-hekzil pirolidon; 1-(C2-C10-alkeniI)-pirolidon-2 örnegin 1-vinil pirolidon-2; 1-(C3-Cg-sikloalkil)- pirolidon-2 örnegin 1-sikl0hekzil pirolidon; 1-(3-hidroksipropiI)-pirolid0n, 1-(2- metoksietil)-pir0lid0n, 1-(3-metoksi-pr0pil)-pir0lidon, 1-benzil pirolidon. Bunlar içerisinden benzil alkol özellikle tercih edilir. Tercihen, solvent A, siklik karbonatlar ve Iaktonlardan (tercih edilen örnekleri y- bütirolakton, etilen karbonat ve özellikle propilen karbonat) olusan gruptan seçilen bir kosolvent B ile karisim seklinde kullanilir, burada solvent A %20 ila 99 m/m, tercihen oranindadir. Solvent veya solvent karisimi içerisinde, etkin madde ve opsiyonel olarak baska yardimci maddeler ve katki maddeleri çözünmüstür. Bu tip formülasyonlar imidakloprid gibi bir neonikotinoid ile kombine moksidektin için uygundur. Demodikozun bulusa göre topikal tedavisi, hastalik için kolay ve rahat ancak buna karsin etkili bir tedaviyi mümkün kilmaktadir. Iyi bir tedavi basarisi saglamak için genellikle en az bir hafta, tercihen en az iki hafta, özellikle tercihen en az üç hafta arayla, özellikle dört haftada bir gerçeklestirilen uygulamalar yeterli olmaktadir. Tedavi genellikle 2 ila 4 ay devam etmektedir. Bulusa göre formülasyonlara ait asagidaki örnekler bulusu herhangi bir sekilde sinirlandirmaksizin açiklamaktadir. Asagidaki örneklerde belirli formülasyonlarin içeriginde moksidektinden farkli bir makrosiklik Iakton varsa ve/veya neonikotinoid yoksa, bunlar bulusa göre örnekler degil referans örnekleridir. Örnekler (Referans) (Referans) (Referans) 100 ml ,63 9 69,79 9 Selamektin Dipropilen glikol monometil eter Izopropanol Selamektin Dipropilen glikol monometil eter Izopropanol Formülasyon içeriginde: Selamektin Dipropilen glikol monometil eter Izopropanol (Referans) 100 ml ,63 g 69,8 9 (Referans) ,0 9 83,1 9 16,5 9 0,109 (Referans) ,0 9 0,20 9 83,2 9 16,3 9 0,109 Formülasyon içeriginde: Selamektin Dipropilen glikol monometil eter Izopropanol Imidakloprid Ivermektin Benzil alkol Propilen ka foonat Imidakloprid Ivermektin Benzil alkol Propilen karbonat ,0 9 Imidakloprid 2,5 9 Moksidektin 80,7 g Benzil alkol 16,5 9 Propilen karbonat 0,10 g BHT ,0 9 Imidakloprid 1,0 9 Moksidektin 82,2 g Benzil alkol 16,5 9 Propilen karbonat 0,10 9 BHT Biyoloiik Örnek Alan çalismasi: Köpeklerde demodikoz tedavisi Yirmi üç köpekte jeneralize demodikoz Advocate® spot-on (damlatma) (her ml'de 100 mg imidakloprid ve 25 mg moksidektin) ile tedavi edilmistir. Madde 0. ve 28. günlerde birer defa olmak üzere 4 hafta süreyle uygulanmistir; 28. veya 56. günde üzerinde hala demodeks akari varligi gösterilen köpekler üçüncü bir sefer daha tedavi edilmistir; 56. veya 84. günde üzerinde hala demodeks akari varligi gösterilen köpekler dördüncü bir sefer daha tedavi edilmistir. Köpeklerin %87'sinde tedavi sonunda akar kalmamistir, kalan köpeklerde hastalik tablosunda belirgin iyilesmeler tespit edilebilmistir. Karsilastirma amaciyla bu çalismada Intercept0r® (milbemisin oksim içeren tabletler) ürünü test edilmistir. Bu tabletler 2 ila 4 ay süreyle her gün oral olarak uygulanmistir. Demodikoz tedavisindeki sonuçlar Advocate® ile karsilastirilabilir olmustur, bununla birlikte 4 haftada bir defa gerçeklestirilen spot-on (damlatma) uygulamasi, Interceptor® ile günlük tablet uygulamasindan belirgin sekilde daha kolay ve rahat olmustur. TR