TR201901449T4 - Yeni bifenil türevi ve bunun hazırlanmasına yönelik yöntem. - Google Patents

Yeni bifenil türevi ve bunun hazırlanmasına yönelik yöntem. Download PDF

Info

Publication number
TR201901449T4
TR201901449T4 TR2019/01449T TR201901449T TR201901449T4 TR 201901449 T4 TR201901449 T4 TR 201901449T4 TR 2019/01449 T TR2019/01449 T TR 2019/01449T TR 201901449 T TR201901449 T TR 201901449T TR 201901449 T4 TR201901449 T4 TR 201901449T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
carbamate
biphenyl
methyl
methylpyrrolidin
compound
Prior art date
Application number
TR2019/01449T
Other languages
English (en)
Inventor
Kim Soon-Hoe
Im Weon-Bin
Cho Chong-Hwan
Choi Sun-Ho
Park Jung-Sang
Kim Mi-Yeon
Choi Sung-Hak
Lee Min-Jung
Cho Kang-Hun
Original Assignee
Dong A St Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dong A St Co Ltd filed Critical Dong A St Co Ltd
Publication of TR201901449T4 publication Critical patent/TR201901449T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, yeni bifenil türevleriini, bunun izomerlerini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını, bunun veya bunu içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzun hazırlanmasına yönelik yöntemleri sağlar. Mevcut buluşta açıklandığı üzere yeni bifenil türevleri, bunun izomerleri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları, muskarinik M3 reseptörü antagonistleri olarak işlev görür ve bu nedenle kronik obstrüktif pulmoner hastalık, astım, irritabl bağırsak sendromu, üriner inkontinans, rinit, spazmodik kolit, kronik sistit, Alzheimer hastalığı, yaşlılık bunaması, glokom, şizofreni, gastroözofajeal reflü hastalığı, kardiyak aritmi ve hipersalivasyon sendromlarından oluşan gruptan seçilen bir hastalığın önlenmesine veya tedavisine yönelik faydalıdır.

Description

TARIFNAME YENI BIFENIL TÜREVI VE BUNUN HAZIRLANMASINA YÖNELIK YÖNTEM Mevcut bulus, yeni muskarinik M3 reseptörü antagonistleri ve özellikle muskarinik M3 reseptörü antagonist aktivitesine sahip olan yeni bifenil türevleri veya bunun stereoizomerleri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, bunun ve aktif katki maddesi olarak bunu içeren farmasötik bilesimin hazirlanmasina yönelik yöntemler ile ilgilidir.
Muskarinik reseptörler, beyin ve tükürük bezleri dahil olmak üzere insan vücudunun bütün kisimlarinda bulunur. Bu tür reseptörler, G-proteini bagli reseptörlerin üyeleridir ve ayrica bes alt türe (M1 ila M5) bölünür. Bu alt türler arasinda M1, M2 ve M3 reseptörleri, hayvan ve insanlarin dokularinda genis ölçüde bulunur ve bunlarin farmakolojik özellikleri açiklanmistir. Muskarinik M1 reseptörü, baslica serebral kortekste ifade edilir ve daha yüksek bilissel fonksiyonlarin regülasyonunda yer alir. M2 reseptörü baslica kalp ve mesane düz kaslarinda bulunur ve kalp atis hizinin regülasyonunda yer alir. M3 reseptörünün birçok çevre dokuda kapsamli olarak ifade edildigi ve mide bagirsak yolu ve idrar yolu ve tükürük salgilamanin stimülasyonunda yer alir. M4 ve M5 reseptörleri beyinde bulunur ve M4 reseptörü baslica harekette yer alir ancak M5 reseptörünün rolü gizli kalir.
Genel olarak muskarinik reseptör antagonistlerinin çesitli hastaliklarin, örnegin kronik obstrüktif pulmoner hastalik, astim, irritabl bagirsak sendromu, üriner inkontinans, rinit, spazmodik kolit, kronik sistit, Alzheimer hastaligi, yaslilik bunamasi, glokom, sizofreni, gastroözofajeal reflü hastaligi, kardiyak aritmi ve hipersalivasyon sendromlarinin türevlerini açiklar. olarak kullanimi ile ilgilidir.
Ayni zamanda muskarinik reseptörler arasinda M2 ve M3 reseptörlerinin insan mesanesinde baskin oldugu ve mesane küçülmesinin regülasyonunda bir rol oynadigi bilinir. M2 reseptörü, M3 reseptörünün en az üç kati kadar bir miktarda mesane içinde mevcuttur ve dogrudan mesane küçülmesinde yer almaktan çok beta reseptörü tarafindan mesane gevsemesinin inhibe edilmesinde bir rol oynar. Bu nedenle M3 reseptörünin mesane küçülmesinde en önemli rolü oynadigi görünür. Bu nedenle M3 reseptörüne karsi seçici antagonistler, muskarinik mesane küçülmesine karsi mükemmel inhibitör etkileri gösterir ancak tükürük salgilamanin agiz kuruluguna neden olmasini inhibe eder.
Buna göre mevcut bulusçilar, bunlarin muskarinik M3 reseptörüne seçici baglanmasi ile fonksiyonel aktivite gösterebilen yeni türevler hazirlamistir ve yan etkilerini minimuma indirmistir, böylece mevcut bulus tamamlanmistir.
Mevcut bulusun bir amaci, yeni bifenil türevleri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini saglamaktir.
Mevcut bulusun diger bir amaci, yeni bifenil türevlerinin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin hazirlanmasina yönelik yöntemler saglamaktir.
Mevcut bulusun diger bir amaci, yeni bifenil türevlerini, bunun stereoizomerlerini veya bir aktif içerik maddesi olarak bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren muskarinik M3 reseptörü saglamaktir.
Mevcut bulus, yeni bifenil türevlerini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini saglar.
Mevcut bulus ayni zamanda yeni bifenil türevlerinin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin hazirlanmasina yönelik yöntemler saglar.
Mevcut bulus ayni zamanda yeni bifenil türevlerini, bir aktif içerik maddesi olarak bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren muskarinik M3 reseptörü saglar.
Burada kullanildigi üzere “alkil” ifadesi, düz veya dallanmis hidrokarbon radikali anlamina gelir. Örnegin C1-Ce alkil, 1 ila 6 karbon atomuna sahip olan alifatik hidrokarbondur ve bunun metil, etil, propil, n-bütil, n-pentil, n-hekzil, izopropil, izobütil, sec-bütil, tert-bütil, neopentil, izopentil ve benzerini içermesi amaçlanir.
Burada kullanildigi üzere “alkoksi” ifadesi, bir hidroksil grubunun hidrojen atomunun alkil ile sübstitüe edildigi bir radikal anlamina gelir. Örnegin Ci-Ce alkoksinin metoksi, etoksi, propoksi, n-bütoksi, n-pentiloksi, izopropoksi, sec-bütoksi, tert-bütoksi, neopentiloksi, izopentiloksi ve benzerini içermesi amaçlanir.
Yeni Bifenil Türevleri Mevcut bulus, Formül 1 takip edilerek temsil edilen yeni bifenil türevlerini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini saglar: / HJLOWVN.
R3_k` \| R4 “ R2 burada R1, hidrojen, halojen, hidroksi, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Ci-Cs alkil veya 01-06 alkoksidir; R2, R3 ve R4'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis amino, nitro, siyano, hidroksi, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Ci-Cs alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1- C5 alkoksi veya -C(O)Rs'dir; R5, hidrojen veya 01-05 alkildir; N, 0 veya 1'dir; ve R5, hidrojen veya aminodur.
Mevcut bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde Formül 1'deki R1, hidrojen veya halojen olabilir; R2, R3 ve R4'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halojen veya C1-Ce alkil olabilir; ve R5, Ci-Cs alkil olabilir.
Mevcut bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde Formül 1`deki R1, hidrojen olabilir; R2, R3 ve R4'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen veya halojen olabilir; R5, 01-05 alkil olabilir; ve n, 0 veya 1 olabilir.
Mevcut bulusta farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar tercihen farmasötik olarak kabul edilebilir serbest asitler ile olusturulan asit eklentili tuzlardir. Mevcut bulusta kullanilabilen serbest asitler, organik asitleri veya organik olmayan asitleri içerir.
Organik olmayan asitler, hidroklorik asit, hidrobromik asit, süldürik asit, fosforik asit, vb. içerir ve organik asitler, sitrik asit, asetik asit, Iaktik asit, maleik asit, kumarik asit, glukonik asit, metansülfonik asit, glikolik asit, süksinik asit, 4-toluensülf0nik asit, trifloroasetik asit, galakturonik asit, embonik asit, glutamik asit, aspartik asit, vb. içerir.
Ayrica Formül 1'in bilesikleri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, polimorfizm gösterir ve ayni zamanda solvatlar (örnegin, hidratlar, vb.) olarak mevcut olabilir. Ayrica mevcut bulusun bilesikleri ayni zamanda ayri stereoizomerler veya stereoizomerlerin karisimlari olarak mevcut olabilir.
Mevcut bulus ayni zamanda asagidaki bilesiklerden olusan gruptan seçilen yeni bifenil türevlerine yöneliktir: 1) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (4'-fl0ro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat; 4) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (3'-fl0ro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; ) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (4'-metoksi-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat; 6) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 7) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (4'-kI0ro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat; 8) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (3'-kl0ro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; ) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; ) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (4-metoksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 26) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (5-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 31) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (4'-(tert-bütiI)-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat; ) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (2'-kloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 36) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (2'-hidroksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 40) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (3'-hidroksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 7) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (5-(trifl0rometiI)-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; il)karbamat; 60) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (5-metoksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 78) (R)-pirr0lidin-3-ilmetil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 79) (S)-pirrolidin-3-ilmetil [1,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 81) (8)-pirrolidin-3-ilmetil (3',5'-difloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 84) (R)-pirrolidin-3-ilmetil (3',5,5'-trifloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 85) (S)-pirrolidin-3-ilmetil (3',5,5'-trifloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 86) (R)-pirr0lidin-3-ilmetil (5-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 88) (S)-pirrolidin-2-ilmetil (4'-fl0ro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat; 89) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 90) (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil [1,1'-bifenil]-2-Ilkarbamat; 93) (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil -roro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 97) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (5-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 98) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-floro-5-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 99) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (4'-roro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 100) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-metil-[1.1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 102) (R)-(1-etilpirrolidin-3-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 103) (8)-(1-etilpirrolidin-3-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 104) (R)-(1-etilpirrolidin-3-il)metil (3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 105 (8)-(1-etilpirrolidin-S-il metil (3'-metil-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 106 (8)-(1-etilpirrolidin-Z-il metil [1,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 107 (8)-(1-izobütiIpirrolidin-2-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 109) (R)-(1-metilpirrolidIn-2-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 110) (R)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 112) (8)-(1-izopropilpirrolidin-2-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; il)karbamat; il)karbamat; 137) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-hidroksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; 153) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-karbamoII-[1,1`-bifeniI]-2-Il)karbamat; 154) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-amino-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 155) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-siyano-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; il)karbamat; 197) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 204 (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil -floro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; 222) (8)-(1-metilpirrolidin-Z-il)metil (5-metoksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; il)karbamat; ve il)karbamat.
Yeni Bifenil Türevlerinin Hazirlanisina yönelik Yöntemler Mevcut bulus, formül 17in bilesiklerinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin hazirlanisina yönelik yöntemleri (Hazirlanis Yöntemleri 1 ila 4) saglar.
Hazirlanis Yöntemi 1 Formül 1'in bilesiklerinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin mevcut bulusa göre hazirlanmasina yönelik yöntem, asagidaki formül 2'nin bir bilesiginin bir karbamat sentezi reaktifi varliginda asagidaki formül 3'ün bir bilesigi ile reakte edilmesi adimini içerebilir: burada R1 ila R5 ve n, formül 1'de tanimlanan ile aynidir.
Karbamat sentezi reaktifi tercihen bir azid bilesigini içerir. Spesifik olarak mevcut bulusta kullanilan karbamat sentezi reaktifi, bir difenilfosforil azid (DPPA) ve trietilamin karisimi, bir propilfosfonik anhidrit (T3P), trimetilsilil azid (TMSN3) ve trietilamin karisimi, bir sodyum azid (NaNa), tetrabütilamonyum bromid ve çink0(ll) triflat karisimi veya benzeri olabilir.
Ayrica karbamat sentezi reaksiyonu, 4 ila 12 saat boyunca 100°C ve 120°C arasinda bir sicaklikta gerçeklestirilebilir.
Hazirlanis Yöntemi 2 Ayrica formül 1”in bilesiklerinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin mevcut bulusa göre hazirlanmasina yönelik yöntemler, asagidaki adimlari içerebilir: asagidaki formül 2'nin bir bilesiginin asagidaki formül 4'ün bir bilesigini hazirlamak üzere bir karbamat sentezi reaktifi varliginda asagidaki formül 3a'nin bir bilesigi ile reakte edilmesi; asagidaki formül la'nin bir bilesigini hazirlamak üzere formül 4'ün bilesiginden bir amin koruma grubunun uzaklastirilmasi; ve formül 1a'nin bilesigine bir R5 Sübstitüentinin eklenmesi: R4/ R2 burada R1 ila R4 ve n, formül 1'de tanimlanan ile aynidir ve PG1, Boc (tert- bütiloksikarbonil), benzil, tert-bütil. PMB (4-metoksibenzil), Fmoc (fluorenilmetiloksikarbonil), Ts (tosilat), MOM (metoksimetil), THP (tetrahidropiranil), TBDMS (tert-bütildimetilsilil) ve TBDPS'den (tert-bütildifenilsilil) olusan gruptan seçilebilen bir amin koruma grubudur.
Karbamat sentezi reaktifi ve reaksiyon kosullari, hazirlanis yöntemi 1'e yönelik yukarida açiklanan ile aynidir.
Ayrica paladyum-karbon (Pd-C), güçlü bir asit, örnegin, trifloroasetik asit, sülfürik asit, hidrobromik asit veya benzeri; veya bir baz, örnegin piperidin; amonyum seryum (IV) nitrat; tetra-n-bütil amonyum florid veya benzeri, amin koruma grubunun uzaklastirilmasi reaksiyonunda kullanilabilir. Reaksiyon, 3 ila 12 saat boyunca oda sicakliginda gerçeklestirilebilir.
Ayrica R5 sübstitüentinin eklenmesi reaksiyonu, formaldehid solüsyonu, asetik asit ve çinko kullanilarak gerçeklestirilebilir veya alkil halid, potasyum karbonat, potasyum iyodid veya trietilamin kullanilarak gerçeklestirilebilir. Su veya dimetilformamid, bir solvent olarak kullanilabilir. Reaksiyon, 5-12 saat boyunca oda sicakligi ila 120°C`de gerçeklesti rilebilir.
Bu sirada formül 2'nin bilesigi, asagidaki adimlari içeren bir yöntem ile hazirlanabilir: bunun içine eklenen bir karboksilik asit koruma grubuna sahip olan, asagidaki formül 6'nin bir bilesigini hazirlamak üzere bir asit varliginda asagidaki formül 5'in bir bilesiginin reakte edilmesi; asagidaki formül 8'in bir bilesigini hazirlamak üzere asagidaki formül 7'nin bir bilesigi ile fomül 6'nin bir bilesiginin birlestirilmesi; ve bir baz varliginda formül 8'in bilesiginin estersiz hale getirilmesi: 3k\/\| R3_k` \| R4 V R2 burada R1 ila R5 ve n, formül 1`de tanimlanan ile aynidir; X, halojendir; ve PGz, bir C1- C4 alkil grubu, benzil, PMB (4-met0ksibenzil), THP (tetrahidropiranil), TBDMS (tert- bütildimetilsilil) ve TBDPS'den (tert-bütildifenilsilil) olusan gruptan seçilebilen bir koruma grubudur.
Karboksilik asit koruma grubunun eklenmesi reaksiyonunda tiyonil klorid veya sülfürik asit tercihen asit olarak kullanilir ve etanol veya metanol, bir solvent olarak kullanilabilir. Reaksiyon, 4 ila 24 saat boyunca 80°C ve 100°C arasinda bir sicaklikta gerçeklesti rilebilir.
Ayrica baglama reaksiyonu tercihen potasyum karbonat ve sodyum karbonat arasindan seçilir. Baglama reaksiyonunda kullanilan bir katalizör, tetrakistrifenilfosfin paladyum veya diklorobistrifenilfosfin paladyum olabilir ve baglama reaksiyonunda kullanilan bir sovlent, toluen, toluen ve etanol karisimi, bir etanol ve su karisimi, bir asetonitril ve su karisimi veya benzeri olabilir. Ayrica baglama reaksiyonu, 10 dakika ila 12 saat boyunca 100°C ve 120°C arasinda bir sicaklikta gerçeklestirilebilir.
Ayrica estersizlestirme reaksiyonunda kullanilan baz, tercihen sodyum hidroksit ve potasyum hidroksit arasindan seçilir ve estersizlestirme reaksiyonunda kullanilan bir solvent, etanol veya bir etanol ve su karisimi olabilir. Estersizlestirme reaksiyonu, 2 ila 12 saat boyunca 100°C ve 120°C arasinda bir sicaklikta gerçeklestirilebilir.
Hazirlanis Yöntemi 3 Ayrica formül 1'in bilesiklerinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin mevcut bulusa göre hazirlanmasina yönelik yöntemler, asagidaki adimlari içerebilir: asagidaki formül 5'in bir bilesiginin asagidaki formül 9'un bir bilesigini hazirlamak üzere bir karbamat sentezi reaktifi varliginda asagidaki formül 3'ün bir bilesigi ile reakte edilmesi; ve asagidaki formül 7'nin bir bilesiginin formül 9'un bilesigine baglanmasi: / NJLOJAVV N burada R1 ila R5 ve n, formül 1'de tanimlanan ile aynidir ve X, halojendir.
Karbamat sentezi reaktifi ve reaksiyon kosullari, hazirlanis yöntemi 1'e yönelik yukarida açiklanan ile aynidir.
Ayrica baglama reaksiyonu reaktifleri ve reaksiyon kosullari, hazirlanis yöntemi 2'ye yönelik yukarida açiklanan ile aynidir.
Hazirlanis Yöntemi 4 Ayrica formül 1'in bilesiklerinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin mevcut bulusa göre hazirlanmasina yönelik yöntemler, asagidaki adimlari içerebilir: asagidaki formül 5'in bir bilesiginin asagidaki formül 9a'nin bir bilesigini hazirlamak üzere bir karbamat sentezi reaktifi varliginda asagidaki formül 3a'nin bir bilesigi ile reakte edilmesi; asagidaki formül 9b'nin bir bilesigini elde etmek üzere formül 9a'nin bilesiginin korunmasiz birakilmasi; asagidaki formül 9'un bir bilesigini hazirlamak üzere formül 9b'nin bilesigine bir R5 sübstitüentinin eklenmesi; ve asagidaki formül 7'nin bir bilesiginin formül 9'un bilesigine baglanmasi: PG1.
QNÄOWVN. 3k\v\l burada R1 ila R5 ve n, formül 1'de tanimlanan ile aynidir; X, halojendir; ve PG1, hazirlanis yöntemi 2'de tanimlanan ile aynidir.
Karbamat sentezi reaktifi ve reaksiyon kosullari, hazirlanis yöntemi 1'e yönelik yukarida açiklandigi gibidir.
Ayrica korumasiz birakma reaksiyonu, R5 sübstitüentinin eklenmesi reaksiyonu ve baglama reaksiyonu, hazirlanis yöntemi 2'ye yönelik yukarida açiklandigi gibidir.
Yeni Bifenil Türevlerini Içeren Farmasötik Bilesim Mevcut bulus, formül 1`in bilesigini, bunun bir stereoizomerini veya bir aktif içerik maddesi olarak bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir muskarinik M3 reseptörü antagonistini saglar.
Mevcut bulusta muskarinik M3 reseptörü antagonisti, kronik obstrüktif pulmoner hastalik, astim, irritabl bagirsak sendromu, üriner inkontinans, rinit, spazmodik kolit, kronik sistit, Alzheimer hastaligi, yaslilik bunamasi, glokom, sizofreni, gastroözofajeal reflü hastaligi, kardiyak aritmi ve hipersalivasyon sendromlarindan olusan gruptan seçilen bir hastaligin önlenmesinde veya tedavisinde kullanima yönelik bir bilesim olabilir.
Mevcut bulusta muskarinik M3 reseptörü antagonisti, formül 1'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna ek olarak formül 1'in bilesigine esit veya benzer olan bir fonksiyon gösteren bir veya daha fazla aktif içerik maddesini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir.
Uygulamaya yönelik mevcut bulusun bilesimi ayrica en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyiciyi içerebilir. Mevcut bulusun bilesiminde kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, fizyolojik tuzlu su, steril su, Ringer solüsyonu, tamponlu tuzlu su, dekstroz solüsyonu, maltodekstrin solüsyonu, gliserol, etanol veya bunlardan bir veya daha fazlasinin bir karisimi olabilir. Gerekli olmasi halinde antioksidanlar, tamponlar veya bakteriyostatik ajanlar gibi diger geleneksel katki maddeleri, mevcut bulusun bilesimine eklenebilir. Ek olarak seyrelticiler, dagiticilar, süfaktanlar, baglayicilar ve yaglayicilar ayrica enjekte edilebilir formülasyonlari, örnegin aköz solüsyonlar, süspansiyonlar veya emülsiyonlari, haplari, kapsülleri, granülleri veya tabletleri formüle etmek üzere bilesime eklenebilir. Ayrica mevcut bulusun bilesim tercihen teknikte bilinen uygun bir yöntem veya Remington's Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Easton PA içinde açiklanan yöntem kullanilarak belirli hastaliklar veya bunlarin bilesenlerine bagli olarak formüle edilebilir.
Ayrica mevcut bulusun muskarinik M3 reseptörü antagonisti, oral uygulamaya yöneliktir, formül 1'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, M3 reseptörü antagonistinin toplam agirligina bagli olarak agirlikça %1-95, tercihen agirlikça %1-70 miktarinda bulunabilir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimi oral olarak uygulanabilir veya enjekte edilebilir solüsyonlar, supozituvarlar, transdermal ajanlar, inhalasyon ajanlari veya intravesikal ajanlar formunda parenteral olarak uygulanabilir.
Mevcut bulus ayni zamanda muskarinik M3 reseptörü üzerindeki aktivite ile ilgili bir hastaligin tedavi edilmesi veya hafifletilmesinde kullanima yönelik formül 1`in bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar.
Mevcut bulusun muskarinik M3 reseptörü antagonisti, muskarinik M3 reseptörü üzerindeki aktivite ile ilgili bir hastaligi önlemek veya tedavi etmek amaciyla tek basina veya ameliyat, hormon terapisi, ilaç terapisi ve bir biyolojik yanit düzenleyici ile kombinasyon halinde kullanilabilir.
Muskarinik M3 Reseptörü ile Ilgili Hastaliklarin Önlenmesinge veva Tedavisind_e Kullanima Yönelik Bilesimler Mevcut bulus ayni zamanda muskarinik M3 reseptörü ile ilgili bir hastaligin, örnegin kronik obstrüktif pulmoner hastalik, astim, irritabl bagirsak sendromu, üriner inkontinans, rinit, spazmodik kolit, kronik sistit, Alzheimer hastaligi, yaslilik bunamasi, glokom, sizofreni, gastroözofajeal reflü hastaligi, kardiyak aritmi veya hipersalivasyon sendromlari arasindan seçilen bir hastaligin önlenmesi veya tedavi edilmesinde kullanima yönelik bir aktif içerik maddesi olarak formül 1'in bilesigini veya bunun bir stereoizomerini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir bilesimi saglar.
Mevcut bulusa göre önleme veya tedavi etmde kullanima yönelik olan bilesim, burada açiklandigi üzere farmasötik bilesimi içerir.
Mevcut bulusa göre bifenil türevleri, muskarinik M3 reseptörüne yönelik afinite ve seçicilige ve daha az toksisiteye sahiptir. Bu nedenle bu bifenil türevleri, çesitli hastaliklarin, özellikle üriner sistem hastaliklari, muskarinik M3 reseptörünün dahil oldugu örnegin enürezis, sinirsel polaküri, nörojenik mesane, stabil olmayan mesane, kronik sistit, sistospazm, üriner inkontinans veya sik ürinasyon, solunum sistemi hastaliklari, örnegin kronik obstrüktif pulmoner hastalik, kronik bronsit, astim veya rinit ve sindirim sistemi hastaliklari, örnegin irritabl bagirsak sendromu, Spastik kolit veya divertikülitin önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik ajanlar olarak kullanilabilir. Özellikle mevcut bulusun bifenil türevlerinin muskarinik M2 reseptörüne ve düz kaslarda bulunan muskarinik M3 reseptörüne yönelik yüksek seçicilige sahip olmasi nedeniyle bu bifenil türevleri, daha az yari etkiye sahip olan ve bu nedenle üriner inkontinans, sik ürinasyon, kronik bronsit, kronik obstrüktif pulmoner hastalik, astim, rinit ve benzerinin önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik ajanlar olarak oldukça faydali olan M3 reseptörü antagonistleridir.
Mevcut açiklama, ekli sentez örnekleri, örnekler ve deney örneklerine referans ile bundan sonra tam olarak açiklanacaktir. Ancak mevcut bulusa göre Ömekler, çesitli sekillerde modifiye edilebilir ve mevcut bulusun kapsaminin asagidaki Örnekler ile sinirlandirilmis olarak yorumlanmamasi gerekir. Mevcut bulusun Örnekleri saglanir böylece teknikte uzman kisiler mevcut bulusu yeterli derecede anlayabilir.
Ayrica bundan sonra belirtilen ajanlar, aksi belirtilmedigi sürece Aldrich Korea, Acros, Lancaster, TCI'dan satin alinmistir. Burada kullanilan 1H NMR, Varian 400 MHz'dir ve burada kullanilan Mikrodalga firin, Anton Paar sirketine ait Monowave 300'dür. (5 mL) buna eklenmistir ve 24 saat boyunca reflüks altinda karistirilmistir. Reaksiyonun sonlandirilmasindan sonra reaktant, oda sicakligina sogutulmustur. Solvent, düsük basinç altinda reaktant konsantre edilerek uzaklastirilmistir ve su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (4.99, %86) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
Adim 1'de hazirlanan etil-2-brom0benzoat (1g, 4.37mmol), karistirilmis bir toluen (20mL) ve etanol (4mL) solüsyonu içinde çözünmüstür ve akabinde buna 4-florofenil boyunca karistirilmistir, oda sicakligina sogutulmustur ve celite ile filtrelenmistir.
Solvent, düsük basinç altinda reaktant konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (948mg, %89) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. (20mL) içinde çözünmüstür. Buna 2N-sodyum hidroksit solüsyonu (5.82mL, 11.64mm0l) eklenmistir ve 12 saat boyunca reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Solvent, düsük basinç altinda reaktant konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, 1N-hidr0kl0rik asit ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi (747mg, %89) hazirlamak üzere konsantre edilmistir.
|Sentez Örnekleri 2-15| Tablo 1'de bir baslangiç materyali ve reaksiyon materyalleri olarak 2-bromobenzoik aist, Sentez Örnegi 1 ile ayni sekilde Sentez Örnekleri 2-15'in bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir. 2 3',5'-Difloro-[1,1'-bifeniI]-2-karboksilik asit 3',4',5'-Trifl0r0-[1,1'-bifenil]-2-karb0ksilik 4'-Metoksi-[1 ,1 '-bifeniI]-2-karboksilik asit 3',5'-DIkI0r0-[1,1'-bifenII]-2-karb0ksilik 4'-Triflor0metoksi-[1,1'-bifeniI]-2- 3'-Triflorc›metiI-[1,1'-bifeniI]-2-karboksilik 4'-TriflorometiI-[1,1'-bifeniI]-2-karb0ksilik 3'-FIOro-4'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-karb0ksilik .. __ Kimyasal Ad Ornegi 1 4'-Flor0-[1,1'-bifeniI]-2-karb0ksilik asit 4 3'-Fl0ro-[1,1'-bifeniI]-2-karboksilik asit 6 4'-KIOr0-[1,1'-bifeniI]-2-karb0ksilik asit 7 3'-KIOr0-[1,1'-bifeniI]-2-karb0ksilik asit karboksilik asit 4'-Nitro-[1,1'-bifeniI]-2-karboksilik asit 14 3'-MetiI-[1,1'-bifeniI]-2-karb0ksilik asit 3'-Etoksi-[1,1'-bifenil]-2-karboksilik asit Reaksiyon Materyali 4-Florofenil boronik asit 3,5-Diflorofenil boronik asit 3,4,5-Trifl0r0fenil boronik asit 3-Flor0fenil boronik asit 4-Met0ksifenil boronik asit 4-Klorofenil boronik asit 3-Klor0fenil boronik asit 3,5-Diklor0fenil boronik asit 4-Nitrofenil boronik asit 3-Trifl0rometilfenil boronik asit 4-Triflorometilfenil boronik asit 3-FIOr0-4-metilfenil boronik 3-Metilfenil boronik asit 3-Etoksifenil boronik asit Tiyonil klorid (1.57mL, 21.64mmol) buna eklenmistir ve 24 saat boyunca reflüks altinda karistirilmistir. Reaksiyonun sonlandirilmasindan sonra reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Solvent, düsük basinç altinda reaktant konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (2.299, %87) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. içinde çözünmüstür. Buna 3-klorofenil boronik asit (766mg, 4.90mmol), potasyum eklenmistir. Reaktant, 100°C`de 6 saat boyunca karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Bu, celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda reaktant konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (850mg, %69) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. etanol (20mL) içinde çözünmüstür. Buna 2N-sodyum hidroksit solüsyonu (4.57mL, 9.15mmol) eklenmistir ve 12 saat boyunca reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Solvent, düsük basinç altinda reaktant konsantre edilerek uzaklastirilmistir ve 1N-hidr0klorik asit ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi (650mg, %85) hazirlamak üzere konsantre edilmistir.
Tablo 2'deki baslangiç materyalleri ve reaksiyon materyalleri, Sentez Örnegi 16 ile ayni sekilde Sentez Örnekleri 17-26'nin bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir.
Sentez Reaksiyon Ornegi Materyali 2-karboksilik asit asit boronik asit karboksilik asit asit asit karboksilik asit asit asit Sentez _ _ Reaksiyon .. -. Kimyasal Ad Baslangiç Materyali .
Ornegi Materyali karboksilik asit asit boronik asit karboksilik asit asit 2-karb0ksilik asit asit asit karboksilik asit asit karboksilik asit asit asit 24 4-Metoksi-[1,1'-bifeniI]-2- 2-Bromo-5- Fenil boronik asit karboksilik asit metoksibenzoik asit karboksilik asit asit 2-karb0ksilik asit asit asit 2-Iyod0benzoik asit (1g, 4.03mm0l). toluen (50mL) içinde çözünmüstür. Buna dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde 1 saat boyunca reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Buna 2-(2-hidr0ksietil)- karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Solvent, düsük basinç altinda reaktant konsantre edilerek uzaklastirilmistir ve bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir.
Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (1.169, %77) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
|Sentez Örnekleri B-E| Tablo Siteki baslangiç materyalleri, Sentez Örnegi A ile ayni sekilde Sentez Örnekleri B-E'nin bilesiklerini hazirlamak üzere 2-iyod0benzoik asit yerine kullanilmistir.
.. -. Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Ornegi A 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2-iyodofenil) 2-Iyodobenzoik asit (19, C 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2-bromo-4- 2-Bromo-4-(trifl0rometil)benzo D 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2-bromo-4- 2-Bromo-4-metoksibenzoik E 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2-bromo-4- 2-Bromo-4-klorobenzoik asit karboksilat sentezi dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde 1 saat boyunca reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur, buna (R)-tert-bütil 3- reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Solvent, düsük basinç altinda reaktant konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (8.19, %91) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
Adim 1'de hazirlanan (R)-tert-bütil 3-((((2-brom0fenil) karbamoil)oksi)metil)pirrolidin-1- asit (50mL) buna eklenmistir ve 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.
Solvent, düsük basinç altinda reaktant konsantre edilerek uzaklastirilmistir ve bu, 2N- sodyum hidroksit solüsyonu ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir.
Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (3.949, %65) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
Adim 2'de hazirlanan (R)-pirrolidin-3-ilmetil (2-br0m0fenil)karbamat (3.949, 13.13mmol), su (1 OOmL) içinde çözünmüstür. Asetik asit (5mL), formaldehid solüsyonu (15mL) ve çinko tozu (1.59) sirasiyla buna eklenmistir ve 12 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaktantlar filtrelenmistiri 2N-sodyum hidroksit solüsyonu ile nötrlestirilmistir ve su ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (3.069, %75) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
Tablo 4tteki baslangiç materyalleri ve reaksiyon materyalleri, Sentez Örnegi F ile ayni sekilde Sentez Örnekleri G-L'nin bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir.
Sentez Baslangiç .. Kimyasal Ad Reaksiyon Materyali Ornegi Materyali (R)-(1-metilpirroiidin-s- 2-Br0m0benzoik (R)-tert-bütil 3- F il)metil (2- asit (4.59, (hidroksimetil)pirrolidin-1- bromofenil)karbamat 22.4mm0l) karboksilat (5.419, (8)-(1-metilpirrolidin-S- 2-Br0m0benzoik (8)-tert-bütil 3- G il)metil (2- asit (hidroksimetil)pirrolidin-1- bromofenil)karbamat karboksilat H (R)-(1-metilpirrolidin-3- 2-Br0m0-4- (R)-ten*-bütii 3- Sentez _ Baslangiç _ _ .. -. Kimyasal Ad . Reaksiyon Materyali Ornegi Materyali il)metil (2-br0mo-4- florobenzoik asit (hidroksimetil)pirr0lidin-1- (8)-(1-metilpirrolidin-S- 2-Bromo-4- (S)-ter1-bütil 3- il)metil (2-brom0-4- florobenzoik asit (hidr0ksimetil)pirrolidin-1- florofenil)karbamat sentezi karboksilat (R)-(1-metilpirrolidin-3- 2-Br0m0-4- (R)-terI-bütil 3- J il)metil (2-bromo-4- klorobenzoik asit (hidroksimetil)pirrolidin-1- (R)-(1-metilpirrolidin-3- 2-Bromo-4- (R)-tert-bütil 3- K il)metil (2-br0mo-4- metoksibenzoik (hidroksimetil)pirrolidin-1- metoksifenil) karbamat asit (39, karboksilat (3.99, (R)-(1-metilpirrolidin-S- 2-Br0m0-4,5- (R)-terI-bütil 3- L Il)metil (2-bromo-4,5-difloro diflorobenzoik asit (hidroksimetil)pirr0lidin-1- eklenmistir. Bu, 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde 1 saat boyunca reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Buna reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Solvent, düsük basinç altinda reaktant konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman. anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (1.49i %45) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
|Sentez Örnekleri N-P| Tablo ölteki baslangiç materyalleri ve reaksiyon materyalleri, Sentez Örnegi M ile ayni sekilde Sentez Örnekleri N-P'nin bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir.
.. -. Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali Ornegi (8)-(1-metilpirrolidi n-2-il)metil 2-Br0m0benzoik asit (8)-(1-metilpirrolidin-Z- (8)-(1-metilpirrolidi n-2-il)metil 2-Br0mo-4- (8)-(1-metilpirrolidin-2- N (2-bromo-4-flor0fenil)karbamat florobenzoik asit (4g, il)metanol (2.6mL, (8)-(1-metilpirrolidi n-2-il)metil 2-Bromo-4- (8)-(1-metilpirrolidin-2- O (2-br0m0-4- metoksibenzoik asit il)metanol (463uL, (8)-(1-metilpirr0lidi n-2-il)metil 2-Bromo-4,5- (3)-(1-metilpirrolidin-Z- P (2-bromo-4,5-difl0rofenil) diflorobenzoik il)metanol(730mg , Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4'-flor0- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5'-difloro- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',4',5'- trifloro-[1 ,1'-bifenil]-2-il)karbamat fl0r0[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat NMR Degeri 1.40(m,2H) 1.41(m,4H) 1 .90-1.45(m, 4H) 1.41(m,8H) Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-Z-il)etil (4'-met0ksi- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil [1 ,1'-bifenil]- 2-ilkarbamat (4'-klor0- 2-(1-MetilpirroIidin-2-il)etil (3'-kl0r0- NMR Degeri 2H), 1.62-1.41(m, 2H) 1.37(m,4H) Örnek Bilesik (3352 dikloro-[1 ,1'-bifeniI]-2-il)karbamat triflorometoksi-[1 ,1 '-bifeniI]-2- il)karbamat (4'-n itro- NMR Degeri 1 .60-1.47(m, 2H) 1.62(m,2H) Örnek Bilesik NMR Degeri ü 1.40(m, 4H) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (, 7.72(d, O 2H), 1.57-1.43(m, 2H) 2H), 1.92-1.46(m. 4H) Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-metil- O 510% 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-kl0r0-5- roro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5-difl0ro- (3'-et0ksi- NMR Degeri 1.43(m,2H) 1 .70-1.54(m, 2H) Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4',5-difl0r0- F O uiß/Q 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5,5'- trifloro-[1 ,1'-bifeniI]-2-il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5-flor0-3'- metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (5-flor0- NMR Degeri 1H NMR (CDCIs): ö 7.82-7.66(bs, 1H), 2.20-1.55(m, GH) 1 .58-1.40(m, 2H) Örnek Bilesik (4-fl0 ro- 2-(1-Metilpirrolidin-Z-il)etil (3`,4-difl0ro- 2-(1-Metilpirrolidin-Z-il)etil (4-metoksi- NMR Degeri 1.44(m,2H) 1.56-1.40 (m, 2H) Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5-metil- 26 O ° MÜ 2-(1-MetilpirroIidin-2-il)etil (3'-fl0ro-5- metil-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat 27 o îwçs 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4'-siyan0- 28 O 0 MEB 29 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-(3- NMR Degeri 2H), 1.65-1.48(m, 2H) Örnek Bilesik hidroksipropiI)-[1,1'-bifenil]-2- il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4'- (dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-2- il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidiri-2-il)etil (4'-(tert- bütiI)-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (2'-amin0- NMR Degeri 1.61-1.46(m, 2H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.11(s, 1H), 7.28(t, 1 .58-1.46(m, 2H) 1H NMR (CDCI3) : ö 8.11(s, 1H), 7.37(t, Örnek Bilesik H2N H \ O Nîßfg (3'-amin0- (2'-fl0 ro- (2'-kl0r0- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2'-hidr0ksi- NMR Degeri 2H), 1.62-1.47(m, 2H) 1 .57-1.52(m, 2H) Örnek Bilesik NMR Degeri 1.32(m,9H) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4'-fl, 7.60- O 2H), 1.56-1.43(m, 2H) Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-hidroksi- û îoA/CN? 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-klor0-4'- floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',4',5- trifloro-[1 ,1'-bifenil]-2-il)karbamat 0 ,1,66 dikl0r0-5-fl0r0-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (3',4'- NMR Degeri 2H), 1.61-1.45(m, 2H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.-.06793(bs 1H), 1H NMR (CDCIa) ; ö 7.94(s, 1H), 7.54(d. Örnek Bilesik 2-(1-MetilpirroIidin-2-il)etil (3'-etil-5- floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-Z-il)etil (5-flor0- 3',5'-dimetiI-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-Z-il)etil (3'-amino-5- floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat 46 F 0 îo/VQ 47 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5- NMR Degeri 1H NMR (CDCIs) : ö 8.01(s, 1H), 7.38(t, J=7.6Hz) 1.57-1.41(m, 2H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.29(d, 1H, Örnek Bilesik (triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat O ”510 (4'-fl0r0-5- (triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5'-difloro- -(trifl0r0metiI)-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (3'-fl0r0-5- NMR Degeri 1H NMR (CDCI3) ö 8.27(d, 1H, 1H NMR (CDCI3) ö 8.29(d, 1H, 1.50(m,2H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.26(d, 1H, Örnek Bilesik (triflorometil)-[1,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat Fgcû îow 2-(1-MetilpirrolidIn-2-il)etil (3'-klor0- ,5'-difl0ro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (3'-kl0r0-5- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-kl0r0- 4',5-difloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4'-klor0- NMR Degeri 1.63(m, 2H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.27(d, 1H. 1.22(m,2H) 1H NMR (CDCIa) ö 7.91(s, 1H), 1.51(m,2H) Örnek Bilesik 3',5-difl0r0-[1,1'-bifeniI]-2-Il)karbamat dikloro-S-floro-[1,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat (3:52 dikloro-4',5-difl0ro-[1,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat (3',5`- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-k|0r0-5- floro-5'-hidr0kSi-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat NMR Degeri Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-kl0r0-5- floro-4'-hidroksi-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat 2-(1-MetilpirrolidIn-2-il)etil (5-flor0- 3',4'-dimetiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5-metoksi- NMR Degeri 1.54(m,2H) 2H), 1.53-1.42(m, 2H) Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-flor0-5- metoksi-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat O 510% 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5'-difl0r0- -met0ksi-[1 ,1 '-bifeniI]-2-il)karba mat H3CO û ÂOW 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-kloro-5- metoksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat dikloro-S-metoksi-[1 ,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (335'- NMR Degeri 1.50(m,2H) 1.50(m,2H) 1i-i NMR(CDCI3): ö 7.70(s, 1H), 7.36- Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-klor0-4'- roro-S-metoksi-[1,1'-bifenil]-2- iI)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5-kl0r0-3'- floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (5-kl0r0- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5-kl0r0-4'- NMR Degeri 1 .57-1.44(m, 2H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.03(s. 1H), 7.44(q. Örnek Bilesik floro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5-kl0r0- 3',5'-diflor0-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5-diklor0- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5,5'- trikloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat NMR Degeri 1 .57-1.44(m, 2H) 2H), 2.05-1.90(m, 2H), 2H), 1.58-1.44(m, 2H) 1 .80-1.59(m, 2H), 1.59-1.43(m, 2H) Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5-dikl0r0- '-f|0ro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat 72 o ”îwçs 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5-diklor0- 4'-f|oro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat 73 O îwqs (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-flor0- 4'-formiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat NMR Degeri 1H NMR(CDCI3): ö 7.99(s, 1H), 7.33(dd, 2H), 1.60-1.45(m, 2H) 2H), 1.57-1.43(m, 2H) 1i-i NMR(CDCI3): ö 8.00-7.93(m, 2H), 1H), 1.48-1.43(m,1H) Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5'-difloro- -hidr0ksi-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)karba mat dikloro-5-hidroksi-[1 ,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat (325'- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-kl0r0-4`- floro-5-hidr0ksI-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (R)-pirr0lidin-3-ilmetil ilkarbamat NMR Degeri 1H NMR(CDsoD): ö 7.44-7.42(m, 1H, 1.70(m,2H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.17-7.98(bs, 1H), Örnek Bilesik (8)-pirrolidin-3-ilmetil [1 ,1'-bifeniI]-2- ilkarbamat (R)-pirrolidin-3-ilmetil (8)-pirrolidin-3-ilmetil (3',5'-diflor0- (3',5'-difl0r0- (S)-pirr0lidin-3-ilmetil bifeniI]-2-il)karba mat (5-fl0r0-[1,1'- NMR Degeri 1.54-1.35(m, 1H) 1H NMR (CDCls) : ö 8.07-7.89(bs, 1H 1.89-1.70(m, 1H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.10-7.93(bs, 1H) 1H NMR (CDCIs): ö 8.10-7.89(m, 1H), 1H NMR (CDCIa) : ö 7.81(s, 1H), 7.45- Örnek Bilesik (8)-pirrolidin-3-ilmetil (3',5,5'-trifl0r0- (S)-pirr0lidin-3-ilmetil (5-fl0ro-3'-metil- (R)-pirro|idin-3-Ilmetil (3',5,5'-trifl0r0- (R)-pirr0lidin-3-ilmetil bifeniI]-2-il)karba mat (5-metiI-[1,1'- NMR Degeri 1.78(m, 2H) 1H), 1.80-1.76(m,1H) 1H NMR(CDCI3): ö 7.98-7.79(bs, 1H) 1.49-1.35(m, 1H) 1H NMR (CDCI3): ö 7.96-7.77(bs, Örnek Bilesik (R)-pirr0lidin-3-ilmetil (3'-flor0-5-metil- (8)-pirrolidin-2-ilmetil bifeniI]-2-il)karbamat (4'-fI0r0-[1,1'- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil bifeniI]-2-ilkarbamat (8)-(1-metilpirrolidin-S-il)metil [1,1'- NMR Degeri 1H), 1.79-1.70(m, 2H) 1.40(m,2H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.13-7.94(bs, 1H) 1.55(m,1H) 1H NMR (CDCIs): ö &og-7.94 (bs, 1H). Örnek Bilesik bifenil]-2-ilkarbamat (R)-( (1- -metilpirrolidin- 3- i-I)metil difloro-[1,1 '-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil difloro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (5-flor0- NMR Degeri 1.74(m,1H) 1-H NMR(CDCI3): ö 8.-.08795(bs,1H) 1.57-1.42(m, 1H) 1.57-1.42(m, 1H) 1.49-1.41(m, 1H) 94 (8)- (1 -metilpirrolidin- -3- il )metil (5-fl, 7.37- Örnek Bilesik 3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-( (-1 -metilpirrolidin- 3- -iI)metiI (3',5,5'- trifloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)meti| (3',5,5'- trifloro-[1 ,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (5-metil- NMR Degeri 1H), 1.55-1.48(m,1H) 1H NMR(CDCI3): ö 79-.7781(bs,1H 1.58-1.41(m, 4H) 1H NMR (CDCIs) : ö 7.97-7.78(bs, 1H , 2H), 1.65-1.58(m, 2H) Örnek Bilesik (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-flor0- -metiI-[1 ,1 '-bifeniI]-2-il)karba mat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (4'-fI0r0- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-metil- (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-metil- NMR Degeri 2H), 1.56-1.51(m. 2H) 1H NMR (CDCIg) : ö 8.13-7.96(m, 1H), 1.80-1.51(m, 3H) 1H NMR (CDCI3) : ö 8.13-7.96(bs, 1H), 1H NMR (CDCI3): ö 8.15-7.99(bs, 1H) 1H), 1.57-1.40(m,1H) Örnek Bilesik (R)-( (1 -etilpirrolidin -3- il) metil bifenil]-2-ilkarbamat (8)-(1-etilpirrolidin-3-il)metil bifenil]-2-ilkarbamat ( -(-etilpirrolidin-3- il)metil (8)-(1-etilpirrolidin-3-il)metil (3'-metil- (3'-metil- NMR Degeri 1H NMR(CDCI3): ö 8.-.13796(bs 1H), 1H NMR (CDCI3): ö 8. 15- 7.97 (bs, 1H), 1H NMR(CDCI3): ö 8.-.,13800(bs 1H) J=7.6Hz) 1H NMR (CDCIs): ö 8.13-7.99(m,1H) Örnek Bilesik (S)- (1- e-tilpirrolidin- 2- il) metil bifenil]-2-ilkarbamat (8)-(1-izobütilpirrolidin-2-il)metil bifenil]-2-ilkarbamat (8)- (1 -metilpirrolidin- -3- il) metil difloro-[1,1 -'bifenil]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil bifeniI]-2-ilkarbamat (3',5- NMR Degeri 1.09(t, 3H, J=7.6Hz) 1H NMR (CDCIs): ö 8.15-8.01(m,1H), 1i-i NMR (CDCIs) : ö 7.85(s, 1H), 7.46- 1i-i NMR(CDCI3): ö 8.18-7.99(m, 1H), Örnek Bilesik (R)-( (1- -metilpirrolidin- 2-- -il)metil (3'- -metil- (R)-( (1- metilpirrolidin- 2- -iI)metil (5-flor0- 3'-metil-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-izopropilpirrolidin-2-il)metil [1,1'- bifenil]-2-ilkarbamat (R)-( (1- metilpirrolidin- 3- -il)metil (3 '-floro- NMR Degeri 1H NMR(CDCI3): ö 8.18-7.97(bs, 1H), 1 .95-1.47(m, 4H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.15-8.01(m, 1.08(d, 3H, J=6.4Hz), 0.99(d, J=6.4Hz) 55`., Örnek Bilesik (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (4'-flor0- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)meti| difloro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat (3:42 (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-flor0- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'- NMR Degeri 1H NMR(CDCI3): ö 8.11-7.97(bs, 1H). 1H NMR (CDCIs) : ö 8.12-7.98(bs, 1H 1.60-1.9.3(m, 1H), 1H NMR(CDCI3): ö 8.08-7.93(bs, 1H), Örnek Bilesik NMR Degeri 2.54-2.30(m, 4 Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-klor0- 4'-fl0r0-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (5-fl0ro- 3',5'-dimetiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)- (1 -metilpirrolidin- --3 il) metil (3'- -kloro- -fl0r0-5'-hidr0ksi-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil difloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (4',5- NMR Degeri 1H NMR (CDCIs): ö 8.06-7.96(bs, 1H). 1.62-1.47(m, 1H) 1H NMR (CDCIs) : ö 8.03-7.88(bs, 1H), 1H NMR (CDCIs): ö 7.77-7.60(bs, 1H), 1.90-1.70(bs, 1H) 1H NMR (CDCIs): ö 8.00-7.85(bs, 1H), Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-klor0- -floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-S-il)metil dikloro-5-floro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (4'-klor0- -floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (3255_ NMR Degeri 1H NMR (CDCI3): ö 8.02-7.81(bs, 1H), 1H NMR (CDCla): ö 7.92-7.76(bs, 1H), 1i-i NMR (CDCI3): ö 7.98-7.82(bs, 1H), Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil dikl0r0-5-fl0ro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (37,42 (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-kl0r0- ,5'-difl0ro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil dikloro-[1 ,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil dikloro-[1 ,1'-bifenil]-2-il)karbamat (324'- (3152 NMR Degeri 1H NMR(CDCI3): ö 7.86-7.65(bs, 1H). 1H NMR (CDCIa): ö 7.-97 7,76(bs 1H) 1.55-1.41(m,1H) 1H NMR (CDCIs) ö 8.01-7.99(m, 1H), 1H), 1.50-1.45(m,1H) 1H NMR (CDCIa) ö 8.01-7.97(m, 1H). Örnek Bilesik (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil kloro-5'-fl0r0-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (5-fl0r0- 3'-amino-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'- kl0r0-5-flor0-5'-hidroksi-[1 ,1 '-bifeniI]-2- il)karbamat NMR Degeri 1.48(m,1H) 1H NMR (CDCIg) ö 8.01-7.99(m, 1H), 1.48(m,1H) 1i-i NMR (CDCIs) ö 7.67(m, 1H), 7.06- Örnek Bilesik (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil dikl0r0-5-fl0ro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (3252 (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil kl0r0-4'-floro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil hidroksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'- kI0r0-5'-(triflorometil)-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat NMR Degeri 1.46(m,1H) 1H NMR (CDCIs) ö 8.03-7.98(m, 1H), 1.46(m,1H) 1i-i NMR(CDCI3): ö 7.95-7.81(m, 1H), 1.60(m,1H) Örnek Bilesik F3C O ci (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil kloro-5-floro-5'-metoksi-[1 ,1 '-bifeniI]-2- il)karbamat 139 F I H3C0 ci (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil kloro-5-fl0r0-5'-(trifl0r0metiI)-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil difloro-[1,1'-bifenil]-2-Il)karbamat (4Ii5_ NMR Degeri 1.46(m,1H) 1.45(m,1H) 1H NMR (CDCI3) ö 7.82(m, 1H), 7.65(s, 1.44(m,1H) 1.41(m,1H) Örnek Bilesik (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil kloro-5,5'-difl0r0-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil kloro-4',5-difl0ro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil difloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil dikloro-[1 ,1'-bifeni|]-2-il)karba mat (225- (3',5- NMR Degeri 1H NMR (CDCIs) ö 7.85(m, 1H), 7.14- 1.47(m,1H) 1H NMR (CDCIg) ö 7.85(m, 1H), 7.40- 1.44(m,1H) 1H), 1.95-1.59(m, 4i-i) 1H NMR (CDCIs) ö 7.87-7.85(m, 1H), Örnek Bilesik (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil dikloro-4'-fl0r0-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (3:5- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'- kI0r0-4'-floro-5-metoksi-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat H3CO !Ni (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-kl0r0- '-fI0r0-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat NMR Degeri 1H NMR (CDCIg) ö 7.86-7.83(m, 1H), Örnek Bilesik O 51,, (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-klor0- 4'-roro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat (R)-(1-etilpirrolidin-3-il)metil (3'-kl0ro- 4'-fl0ro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-(1-izopropilpirrolidin-3-Il)metil kloro-4'-fl0r0-[1,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat NMR Degeri 1H NMR (CDCIa) ö 7.90(s, 1H), 7.39- J=7.2Hz) 1i-i NMR(CDCI3): ö 7.95(s, 1H), 7.41- 2H), 1.23(s, GH) Örnek Bilesik (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (hidroksimetil)-[1,1'-bifenil]-2- il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil karbamoiI-[1 ,1 '-bifeniI]-2-il)karba mat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil amino-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil siyano-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat NMR Degeri 1H NMR(CDCI3): ö 8.10-7.92(bs, 1H). 1.14 bs, 1H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.15-8.00(bs, 1H) 1.55-1.40(m, 1H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.03-7.85(m, 1.63-1.44(m, 1H) Örnek Bilesik (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (2'-flor0- (R)-( (1- metilpirrolidin- 3- -iI)metil difloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil difloro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (2',4'- (2232 NMR Degeri 1 .90-1.52(m, 4H) Örnek Bilesik il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-fl0r0- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)meti| difloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil difloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (3:52 (3',4'- NMR Degeri 1H), 2.01-1.66(m, 4H) 1H NMR (CDCls): ö 8.02-8.00(m, 1H), 1H), 1.99-1.54(m, 4H) 1i-i NMR (CDCI3): ö 8.10-8.08(d, 1H, 2.02-1.58(m, 4H) Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2',4',5'- trifloro-[1 ,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (4'-kl0r0- O ”51,, (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-kl0r0- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil dikloro-[1 ,1'-bifeniI]-2-il)karba mat (324'- NMR Degeri 1H NMR (CDCIg) : ö 8.11-8.09(d, 1H. 1 .98-1.63(m, 4H) 1H NMR (CDCIa): ö 8.02-8.00(d, 1H, 1H NMR (CDCIg): ö 8.12-7.99(m, 1H), Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil dikloro-[1 ,1'-bifeniI]-2-il)karba mat (2',4'- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil hidroksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil siyano-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil amino-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat NMR Degeri 1H NMR (CDCIs): ö 8.11-8.09(d, 1H, 2.01-1.58(m, 4H) 1H NMR (CDCIs): ö 8.02-8.00(d. 1H. 1.55(m,4H) 1H NMR (CDCI3): ö 8.09-8.07(d, 1i-i, Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3',4',5- trifloro-[1 ,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3',5,5'- trifloro-[1 ,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2',4',5,5'-tetrafl0ro-[1 ,1 '-bifeniI]-2- il)karbamat NMR Degeri 1H NMR (CDCIg): ö 7.75(s, 1H), 7.23- 2.03-1.64(m, 4H) 1i-i NMR (CDCIg) : ö 7.82(s, 1H), 7.16- 1.69(m,4H) Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-klor0- -floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (4'-klor0- -fl0r0-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil dikloro-5-fl0r0-[1,1'-bifenil]-2- il)karbamat (2142 NMR Degeri 1 .93-1.55(m, 4H) 1H),1.90-1.51(m,4H) Örnek Bilesik NMR Degeri 177 F 0 Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (5-flor0- 3'-(trifl0rometiI)-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat N/lLO/IIO (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-kl0r0- 4,4',5-trifloro-[1 ,1 '-bifeniI]-2- il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil kl0r0-4,5-diflor0-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat NMR Degeri 1 .95-1.60(m, 4H) 1 .95-1.59(m, 4H) Örnek Bilesik 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2',4'-difloro- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2',3'-diflor0- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2',6'-difloro- 2-(1-MetilpirroIidin-2-il)etil (5'-kl0r0-2'- floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat NMR Degeri Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2'-fl0r0- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil difloro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat (224'- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil difloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (2:32 (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-klor0- NMR Degeri 1.72(m,4H) 1H NMR (CDCIs) : ö 8.00(m, 1H), 7.41- 1H NMR (CDCIa): ö 7.98(m, 1H), 7.41- 1H NMR (CDCIa): ö 8.00(m, 1H), 7.38- Örnek Bilesik 6'-fl0r0-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil dimetiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-( (1- -metilpirrolidin- --3 -iI)metil (5-flor0- 3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-( (1- -metilpirrolidin- -3- -il)metil (5-flor0- 3',5'-dimetiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (3',5'- NMR Degeri 1.58(m,4H) 1H NMR(CDCI3): ö 8.-.07789(bs,1H) 1H),1.51-1.44(m,1H) Örnek Bilesik (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil difloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'- kloro-5-fl0r0-[1 ,1 '-bifeniI]-2-il)karba mat (3',5- (R)-(1-etilpirrolidin-S-il)metil (3'-kl0ro- 4',5-difloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat F 51,,, (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil [1,1'- bifeniI]-2-ilkarbamat NMR Degeri 1.46(m,1H) J=7.2Hz) 1H NMR (CDCIs): ö 8.14-8.01(m, 1H, Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (4'-fI0r0- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-meti|- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (5-fl0r0- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (5-floro- 3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat NMR Degeri 1H NMR (CDCIa): ö 8.14-8.01(m, 1H) 1H NMR (CDCIs): ö 8.17-8.01(m, ) 1 .80-1.50(m, 3H) 1H NMR (CDCIa) : ö 7.82(s, 1H), 7.30- Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3',5- difloro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (4',5- difloro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (4-flor0- NMR Degeri 1H NMR (CDCIa) : ö 7.97(s, 1H), 7.43- 1.71-1.69(m, 2H) 1i-i NMR (CDCIg): ö 7.96(s 1H) 7.47- 2H), 1.61-1.57(m 1.93-1.86(m, 2H), Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil difloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (3',4- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (5-metil- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-fl0r0- -metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (5-floro- 3',5'-dimetiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat NMR Degeri 1 .59-1.50(m, 2H) 1H NMR (CDCIg): ö 7.92(s, 1H), 7.45- 2H), 1.78-1.69(m, 2H) 1H NMR (CDCIs) ö 7.95(s, 1H), Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (4'-(tert- bütiI)-5-floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-kl0r0- ,5'-difl0r0-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-klor0- 4',5-difl0ro-[1 ,1 '-bifeniI]-2-il)karba mat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (4'-klor0- NMR Degeri 4H), 1.51-1.29(m, 9H) 1H NMR (CDCIg): ö 7.84(s,1H) 7.24- 1 .98-1.60(m, 4H) 1H NMR (CDCIa) : ö 7.39-7.31(m, 3H), Örnek Bilesik 3',5-difl0r0-[1,1'-bifeniI]-2-Il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil amino-5-fl0r0-[1,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat N/iko/I'Ö (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2',5- difloro-S'-(trifl0r0metil)-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (8)-(1-meti|pirrolidin-2-il)metil (3'-kl0ro- -fl0ro-5'-(trifl0rometiI)-[1 ,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat NMR Degeri 2.11-1.70(m, 4H). 1.63(m,4H) Örnek Bilesik NMR Degeri -fl0r0-5'-hidr0ksi-[1,1 -'bifeniI]-2- iI)karbamat -fl0r0-5'-metoksi-[1,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat H3CO ci 1.63(m4 H) 2',4'-bis(trifl0r0metiI)-[1 ,1 '-bifenil]-2- iI)karbamat 2.01-1.55(m, 4H) Örnek Bilesik 0,101,, (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'- etoksi-S-floro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (5-fl0r0- 3',4'-dimetoksi-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (5-flor0- 3',5'-dimetoksi-[1,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat NMR Degeri 1H NMR (CDCIs): ö 7.58-7.53(m, 1H), 1.40(t, 3H, J=14.0Hz) 4H), 1.98-1.63(m, 4H) 1H NMR (CDCIg): ö 7.93(s. 1H), 7.03- Örnek Bilesik (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil metoksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat H3CO\:\M (S)- (1 -metilpirrolidin- --2 il) metil (3'-fl0r0- -met0ksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat H3C0:N î (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-kl0r0- -met0ksi-[1 ,1 '-bifeniI]-2-il)karba mat H3C0\=:N î (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil dikloro-5-metoksi-[1 ,1'-bifeniI]-2- (3:42 NMR Degeri 1H NMR (CDCIa): ö 7.81(s,1H),7.43- 1.57(m,4H) 1H NMR (CDCIg): ö 7.69(s,1H),7.48- Örnek Bilesik NMR Degeri (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (, 7.84(m, 226 i-isco 0 (20mL) içinde çözünmüstür ve akabinde buna bifenilfosforil azid (958uL, 4.15mm0l) ve trietilamin (486uL, 3.46mm0l) eklenmistir. Bu, 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde 1 saat boyunca tekrar reflüks altinda karistirilmistir.
Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Buna 2-(2-hidroksietiI)-1-metilpirrolidin (558uL, 4.15mmol) eklenmistir ve 12 saat boyunca reflüks altinda karistirilmistir.
Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir ve akabinde bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (280mg, %24) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
Tablo 7'deki baslangiç materyalleri, Örnek 1 ile benzer bir sekilde Örnekler 2-16'nin (Sentez Örnegi 1) yerine kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',4',5'-triflor0- _ _ _ 3 karboksilik asit (492mg) (Sentez Örnegi 3) Örnek Kimyasal Ad bifenil]-2-il)karbamat (170mg, %22) (3',5'-dikl0r0- triflorometoksi-[1 ,1 '-bifeniI]-2-il)karbamat (370mg, 57%) bifeniI]-2-il)karbamat (410mg, %82) triflorometiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (476mg, %65) triflorometil-[1 ,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (45mg, %6) (4'-nitr0-[1,1'- ((3'-fl0r0-4'- metil)-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (306mg, 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-metiI-[1,1'- bifeniI]-2-il)karbamat (105mg, %16) 2-(1-Metilpirrolidin-Z-il)etil (3'-etoksi-[1,1'- bifeniI]-2-il)karbamat (250mg, %52) Baslangiç Materyali (500mg) (Sentez Örnegi 7) 3',5'-DIkI0rO-[1,1'-bifeni|]-2-karb0ksilik 4'-Trifl0romet0ksi-[1 ,1'-bifeniI]-2- karboksilik asit (450mg) Örnegi 9) 4'-Nitro-[1,1'-bifeniI]-2-karb0ksilik asit (330mg) (Sentez Örnegi 10) 3'-Trifl0r0metiI-[1,1'-bifeniI]-2- karboksiiik asit (500mg) Örnegi 11) 4'-TriflorometiI-[1,1'-bifeniI]-2- karboksilik asit (500mg) (Sentez Örnegi 12) 3'-FI0r0-4'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2- karboksilik asit (430mg) Örnegi 13) 3'-MetiI-[1,1'-bifeniI]-2-karb0ksilik asit (400mg) (Sentez Örnegi 14) 3'-Et0ksi-[1,1'-bifeniI]-2-karb0ksilik asit (315mg) (Sentez Örnegi 15) sentezi toluen (20mL) içinde çözünmüstür ve akabinde buna bifenilfosforil azid (310uL, sicakliginda karistirilmistir ve akabinde 1 saat boyunca tekrar reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Buna 2-(2-hidroksietiI)-1- metilpirrolidin (194uL, 1.44mm0l) eklenmistir ve akabinde 12 saat boyunca reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir ve akabinde bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (93mg, |Örnekler 18-271 Tablo 8'deki baslangiç materyalleri, Örnek 17 ile benzer bir sekilde Örnekler 18-27'nin 1.20mmol)(Sentez Örnegi 16) yerine kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali (362mg, %48) (Sentez Örnegi 19) Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali 4-FIOr0-[1,1'-bifeniI]-2-karb0ksilik asit 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4-fl0r0-[1,1'- .. _ 23 i . _ (500mg, 2.31mm0l) (Sentez Ornegi bifeniI]-2-il)karbamat (400mg, %51) 22) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',4-difl0r0- _ 24 _ _ _ asit (400mg, 1.71mm0l) (Sentez Ornegi 23) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4-metoksi- 4-Met0ksi-[1,1'-bifeniI]-2-karboksilik i . .. _ i _ 5-MetiI-[1,1'-bifeniI]-2-karb0ksilik asit 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5-metiI-[1,1'- .. 26 . _ _ (300mg, 1.41mm0l) (Sentez Ornegi bifeniI]-2-il)karbamat (123mg, %26) 25) sentezi karistirilmis bir toluen (20mL) ve etanol (4mL) solüsyonu içinde çözünmüstür. Buna 4- saat boyunca karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Bu. celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir ve akabinde organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki (193mg, saflastirilmistir. bilesigi %35) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile Tablo 9'daki baslangiç materyali ve reaksiyon materyalleri olarak Sentez Örnegi A'nin 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (2-iy0dofenil)karbamati, Örnek 28 ile ayni sekilde Örnekler 29-32'nin bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir.
Baslangiç .. . Materyali _ .
Ornek Kimyasal Ad Reaksiyon Materyali (Sentez Örnegi 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (32 3-(3-Hidroksipropil)fenil 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4'- 4-(Dimetilamino)fenil 200mg, (dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-2- boronik asit (131 mg, 0.53mm0l 2-(1-MetilpirroIidin-2-il)etil (4'- .. _ _ _ i 31 (tert-butiI)-[1,1'-bifenil]-2- 0.40mmol (110mg, 0.60mmol) il)karbamat (33mg, %22) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2'- 400 2-Aminofenil boronik asit 32 amino-[1,1'-bifeniI]-2- g pinakol ester (353mg, 1.07mmol il)karbamat (37mg, %10) 1.61mmol) O JIOAIQ karistirilmis bir asetonitril (15mL) ve su (15mL) solüsyonu içinde çözünmüstür. Buna 3- diklorobis trifenilfosfin paladyum (127mg, 0.18mmol) eklenmistir. Reaktant, 110°C`de bir mikrodalga firinin içinde 10 dakika boyunca karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Bu, celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir.
Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (192mg, %16) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
Tablo 10'daki baslangiç materyali ve reaksiyon materyalleri olarak Sentez Örnegi A'nin 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (2-iy0dofenil)karbamati, Örnek 33 ile ayni sekilde Örnekler 34-41'in bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir.
Baslangiç .. _ Materyali _ _ Ornek Kimyasal Ad .. -. Reaksiyon Materyali (Sentez Ornegi 2-(1-Metilpirrolidin-Z-il)etil (2'- 400mg, 2-Fl0rofenilbor0nik asit 34 floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (126mg, %30) Örnek Kimyasal Ad 2-(1-Metilpirrolidin-Z-il)etil (2'- kloro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (80mg, %18) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2'- hidroksi-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (65mg, %16) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'- tert-bütiI-5'-metiI-[1,1'-bifenil]- 2-il)karbamat (155mg, %49) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4'- bifeniI]-2-il)karbamat (66mg, 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)eti| (4'- amino-3'-kloro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (81 mg, %27) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'- hidroksi-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (48mg, %9) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'- kIoro-4'-floro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (150mg, %43) Baslangiç Materyali (Sentez Örnegi 400mg, 1.07mm0l 400mg, 1.07mm0l 300mg, 0.80mm0l 297mg, 0.79mm0l 300mg, 0.80mmol 300mg, 0.80mm0l 300mg, 0.80mm0l Reaksiyon Materyali 2-Klorofenilb0ronik asit (335mg, 2.14mm0l) 2-Hidr0ksifenil boronik asit pinakol ester (471 mg, 2.14mm0l) (3-tert-BütiI-5- metil)fenilbor0nik asit (307mg, 1.60mm0l) (4-FIoro-3-(trifl0rometil) fenil)bor0nik asit (330mg, 1.58mm0l) (4-Amin0-3-kl0r0fenil)bor0nik asit pinakol ester (406mg, 1.6mmol) 3-Hidr0ksifenilbor0nik asit (221 mg, 1.6mmol) 3-KIOr0-4-fl0r0feniIboronik asit (240mg, 1.38mm0l) sentezi Örnegi B), toluen (20mL) içinde çözünmüstür. Buna 3,4-fl0rofenil diboronik asit karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Bu, celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (15mg, %3) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
|Ornekler 43-461 Tablo 117deki baslangiç materyali ve reaksiyon materyalleri olarak Sentez Örnegi B'nin 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (2-bromo-4-flor0fenil)karbamati, Örnek 42 ile ayni sekilde Örnekler 43-46'nin bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir.
Baslangiç Örnek Kimyasal Ad Materyali (Sentez Reaksiyon Materyali Örnegi B) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',4'- 3,4-Dikl0r0fenil 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'-etiI-5- 3-Etilfenil boronik asit 44 SOOmg, 0.87mm0l floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (200mg, 1.31 mmol) Baslangiç Örnek Kimyasal Ad Materyali (Sentez Reaksiyon Materyali Örnegi B) (40mg, %12) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5-flor0- 3,5-Dimetilfenil 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'- 3-Aminofenil boronik Tablo 12'deki Sentez Örnegi B'nin 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (2-br0mo-4- florofenil)karbamati ve reaksiyon materyalleri yerine baslangiç materyali olarak Sentez Örnegi C'nin 2-(1-metiIpirrolidin-2-il)etil (2-bromo-4-(triflor0metil)fenil)karbamati, Örnek 42 ile ayni sekilde Örnekler 47-51'in bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir.
Baslangiç .. Materyali Ornek Kimyasal Ad ,, Reaksiyon Materyali (Sentez Ornegi 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5- . . _ 47 (triflorometiI)-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (26mg, %9) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4'-floro- 48 5-(triflor0metil)-[1,1'-bifenil]-2- 0.76mmol (118mg, 0.84mmol) il)karbamat (14mg, %4) Baslangiç .. Materyali Ornek Kimyasal Ad ._ -. Reaksiyon Materyali (Sentez Ornegi il)karbamat (19mg, %6) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5'- _ 4 I 50 difloro-S-(triflorometil)-[1,1'-bifenil]- _ 2-il)karbamat (12mg, %4) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'- _ _ _ 51 kloro-5-(triflorometiI)-[1 ,1'-bifenil]- 0.76mmol (131 mg, 0.84mmol) 2-il)karbamat (14mg, %4) il)karbamat sentezi Örnegi 8), karistirilmis bir asetonitril (10mL) ve su (10mL) solüsyonu içinde eklenmistir. Reaktant, 110°Clde bir mikrodalga firinin içinde 10 dakika boyunca karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Bu. celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (51mg, Tablo 13'teki baslangiç materyali ve reaksiyon materyalleri olarak Sentez Örnegi B'nin 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (2-bromo-4-florofenil)karbamati, Örnek 52 ile ayni sekilde Örnekler 53-59'un bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir.
Baslangiç Materyali Örnek Kimyasal Ad (Sentez Örnegi 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'- kl0r0-4',5-difloro-[1,1'-bifeniI]-2- 0.87mmol il)karbamat (81 mg, %24) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (4'- kloro-3',5-difloro-[1,1'-bifeniI]-2- 1.16mm0l il)karbamat (173mg, %38) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il) etil (3',5'- 400mg, dikIoro-5-floro-[1,1'-bifeniI]-2- 1.16mmol il)karbamat (71mg, %15) 2-(1-Metilpirrolidin-Z-il) etil (3',5'- 400mg, dikIoro-4',5-difl0r0-[1,1'-bifenil]- 1.16mmol 2-il)karbamat (99mg, %20) 2-(1-Metilpirrolidin-Z-il)etil (3'- bifeniI]-2-il)karba mat (97mg, 0.87mmol 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'- kloro-5-floro-4'-hidroksi-[1.1'- 400mg, bifeniI]-2-il)karbamat (176mg, 1.16mmol Reaksiyon Materyali (3-KIor0-4-florofenil)boronik asit (303mg, 1.74mm0l) (3-FIOr0-4-klorofenil)boronik asit (405mg, 2.32mm0l) 3,5-Dikl0rofenil boronik asit (443mg, 2.32mmol) 3,5-Dikl0ro-4-florofenil boronik asit (484mg, 2.32mmol) (3-Kloro-5- hidroksifenil)bor0nik asit (300mg, 1.74mmol) (3-Kloro-4- hidroksifenil)bor0nik asit (400mg, 2.32mmol) Örnek Kimyasal Ad 59 floro-3',4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2- il)karbamat (129mg, %30) Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali (Sentez Örnegi 400mg, 1.16mm0l (348mg, 2.32mmol) Tablo 14'teki baslangiç materyali ve reaksiyon materyalleri olarak Sentez Örnegi B'nin 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (2-brom0-4-flor0fenil)karbamati yerine Sentez Örnegi D'nin Örnekler 60-65'in bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad metoksi-[1,1'-bifenil]-2- il)karbamat (25mg, %8) fI0r0-5-metoksi-[1,1'-bifenil]-2- il)karbamat (112mg, %36) (3',5'- difloro-5-met0ksi-[1,1'-bifenil]-2- il)karbamat (161 mg, %37) kl0r0-5-metoksi-[1,1'-bifeniI]-2- Baslangiç Materyali (Sentez Örnegi 300mg, 0.84mmol 300mg, 0.84mm0l 400mg, 1.12mm0l 330mg, 0.92mmol Reaksiyon Materyali Fenilboronik asit (154mg, 1.26mm0l) 3-Florofenilboronik asit (176mg, 1.26mm0l) 3,5-Difl0r0fenilboronik asit (354mg, 2.24mm0l) 3-Klorofenilb0r0nik asit (289mg, 1.85mmol) Baslangiç .. Materyali Ornek Kimyasal Ad ._ __ Reaksiyon Materyali (Sentez Ornegi il)karbamat (112mg, %31) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5'- OOmg, 3,5-Diklorofenilboronik asit 64 dikloro-5-metoksi-[1 .1'-bifenil]-2- il)karbamat (92mg, %19) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3'- kloro-4'-fI0r0-5-metoksi-[1 ,1 '- 400mg, _ _ _ 65 floro)fenilb0r0nik asit bifeniI]-2-il)karbamat (155mg, 1.12mm0l (390mg, 2.24mmol) Tablo 15'teki baslangiç materyali ve reaksiyon materyalleri olarak Sentez Örnegi B'nin 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (2-bromo-4-flor0feniI)karbamati yerine Sentez Örnegi E'nin 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (2-br0m0-4-klorofenil)karbamati, Örnek 52 ile ayni sekilde Örnekler 66-73'ün bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir.
Baslangiç Örnek Kimyasal Ad Materyali (Sentez Reaksiyon Materyali Örnegi E) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5- _ _ _ 400mg, Fenilboronik asit (271mg, 66 kloro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat 1.11mm0l 2.22mm0l) (94mg, %24) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5- 400mg, 3-Flor0fenilb0ronik asit 67 klor0-3'-floro-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat (187mg, %45) Baslangiç Örnek Kimyasal Ad Materyali (Sentez Reaksiyon Materyali Örnegi E) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5- 400mg, 4-Flor0fenilboronik asit 68 kIoro-4'-floro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (38mg, %9) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (5- ' . . il)karbamat (162mg, %37) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5- _ _ . 400mg, 3-Klor0fenilb0r0nik asit 70 dikloro-[1 ,1'-bifenil]-2-il)karbamat (1 1 1 mg, %25) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il) etil . ' . 400mg, 3,5-Diklor0fenil boronik il)karbamat (58mg, %12) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5- (3-Kl0r0-5- 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (3',5- (3-KIOr0-4- 400mg, il)karbamat sentezi (R)-(1-metilpirrolidin-S-il)metil (2-brom0fenil)karbamat (220mg, 0.70mmol) (Sentez sekilde basliktaki bilesigi (124mg. %50) hazirlamak üzere baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir. ilikarbamat sentezi O.33mm0l)(Örnek 62), diklorometan (10mL) içinde çözünmüstür. Bir boron triklorid solüsyonu (1 .OM diklorometan, 0.99ml, 0.99mm0l) buna eklenmistir ve 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra reaktant, su ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (68mg, %55) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. il)karbamat sentezi hazirlamak üzere Örnek 62'nin yerine kullanilmistir. ilikarbamat sentezi karboksilat .09mm0l) eklenmistir. Bu, 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde 1 saat boyunca tekrar reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Buna (R)-tert-bütil 3-(hidroksimetil)pirrolidin-1-karboksilat (2.449, 12.11mm0l) eklenmistir ve 12 saat boyunca reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakligina sogutulmustur. Solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir ve akabinde bu, su ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir.
Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (39, %75) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
(R)-tert-bütil 3-((([1,1'-bifeniI]-2-ilkarbamoil)oksi)metil)pirrolidin-1-karboksilat (3g, 7.57mm0l), diklorometan (80mL) içinde çözünmüstür. Trifloroasetik asit (40mL) buna eklenmistir ve 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Solvent, düsük basinç altinda reaktant konsantre edilerek uzaklastirilmistir ve bu, 2N-sodyum hidroksit solüsyonu ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman. anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (1.739, %77) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
Tablo 16'daki baslangiç materyalleri ve reaksiyon materyalleri, Örnek 78 ile ayni sekilde Örnekler 79-88'in bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir.
Ornek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali (S)-pirrolidin-3-ilmetil __ _ 79 _ karboksilik asit (2g, (hidroksimetil)pirrolidin-1- ilkarbamat (1.539, _ (R)-pirr0lidin-3-ilmetil 3',5'-Difloro-[1,1'- __ _ . . i __ . (R)-ten*-butil 3- (3',5'-difloro-[1,1'- bifeniI]-2-karboksilik asit . . _ _ i _ 80 . _ _ (hidroksimetil)pirr0lidin-1- bifenil]-2-il)karba mat (500mg, 2.13mmol) (8)-pirrolidin-3-ilmetil 3',5'-Difloro-[1,1'- __ (8)-tert-butil 3- (3',5'-difloro-[1,1'- bifenil]-2-karboksilik asit _ _ _ _ _ I 81 (hidroksimetil)pirr0lidin-1- bifenil]-2-il)karba mat (500mg, 2.13mm0l) _ (8)-pirrolidin-3-ilmetil 5-FIOro-[1,1'-bifeniI]-2- .. _ (S)-tert-butil 3- (5-fl0r0-[1,1'-bifeniI]-2- karboksilik asit (lg, ' . i . _ _ 82 (hidroksimetil)pirr0lidin-1- il)karbamat (712mg, 4.63mm0l) (Sentez 4 (S)-pirrolidin-3-ilmetil 5-FI0ro-3'-metiI-[1,1'- (8)-tei1-bütil 3- (5-floro-3'-metiI-[1,1'- bifenil]-2-karboksilik asit (hidroksimetil)pirr0lidin-1- Örnek Kimyasal Ad bifenil]-2-il)karba mat (260mg, %18) (R)-pirr0lidin-3-ilmetil (3',5,5'-triflor0-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (470mg, %67) (S)-pirr0lidin-3-ilmetil (3',5,5'-trifl0r0-[1,1'- bifenil]-2-il)karba mat (400mg, %58) (R)-pirrolidin-3-ilmetil (5-metiI-[1 ,1'-bifenil]- 2-il)karbamat (222mg, (R)-pirrolidin-3-ilmetil (3'-fl0r0-5-metiI-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (346mg, %61) (S)-pirroIIdIn-2-ilmetil (4'-floro-[1,1'-bifenil]- 2-il)karbamat (915mg, Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali Örnegi 21) 3',5,5'-Trifl0ro-[1,1'- _. _ (R)-tert-butil 3- bifeniI]-2-karboksilik asit (hidroksimetil)pirrolidin-1- (500mg, 1.98mmol) .. karboksilat (479mg, 2.38mm0l) (Sentez Ornegi 19) 3',5,5'-Trifl0r0-[1,1'- .. , (S)-tert-butil 3- bifeniI]-2-karb0ksilik asit . _ _ _ _ _ (hidroksimetil)pirr0lidin-1 - (500mg, 1.98mm0l) .. _ karboksilat (479mg, 2.38mm0l) (Sentez Ornegi 19) (R)-tert-butil 3- karboksilik asit (600mg, _ . _ . _ _ (hidroksimetil)pirrolidin-1- 2.83mmol) Ornegi 25) 3'-FIOr0-5-metiI-[1,1'- .. .
(R)-terI-butil 3- bifeniI]-2-karboksilik asit (hidroksimetil)pirrolidin-1- (400mg, 1.74mm0l) _ .. -. karboksilat (420mg, 2.09mmol) (Sentez Ornegi 26) (S)-teiI-butil karboksilik asit (750mg, (hidroksimetil)pirrolidin-1- 3.47mmol) .. _ karboksilat (837mg, 4.16mm0l) Ornegi 1) (50mL) içinde çözünmüstür. Asetik asit (1mL), formaldehid solüsyonu (3mL) ve çinko tozu (300mg) sirasiyla buna eklenmistir ve 12 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaktantlar filtrelenmistir, 2N-sodyum hidroksit ile nötrlestirilmistir ve su ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (209mg, %28) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
Tablo 17*deki baslangiç materyalleri, Örnek 89 ile benzer bir sekilde Örnekler 90-99'un bilesiklerini hazirlamak üzere (R)-pirrolidin-3-ilmetil [1,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat yerine kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali . _ . _ . _ (S)-pirrolidin-3-ilmetil [1,1'-bifeniI]-2- (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil [1,1'- _ _. 90 _ _ _ ilkarbamat (523mg, 1.76mmol) (Ornek bifeniI]-2-ilkarbamat (285mg, %52) (138mg, %33) (Örnek 80) (S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3',5'- (S)-pirrolidin-3-ilmetil (3',5'-difloro-[1,1'- 92 difloro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat bifeniI]-2-il)karba mat (377mg, (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (5-floro- (S)-pirrolidin-3-ilmetil (5-floro-3'-metil- Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (5-metil- (R)-pirrolidin-3-ilmetil (5-metiI-[1,1'- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-fl0r0- (R)-pirr0lidin-3-ilmetil (3'-floro-5-metil- sentezi 0 M1,, 3'-MetiI-[1,1'-bifeniI]-2-karboksilik asit (Sentez Örnegi 14) ve (R)-tert-bütil 3- (hidroksimetil)pirr0lidin-1-karboksilat, Örnek 78 ile ayni sekilde basliktaki bilesigi hazirlamak üzere baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir.
[Adim 2] (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat sentezi Adim 1`de hazirlanan (R)-pirrolidin-3-ilmetil (3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (600mg, kullanilmistir. sentezi 20OJOL 3'-MetiI-[1,1'-bifeniI]-2-karboksilik asit (Sentez Örnegi 14) ve (S)-tert-bütil 3- (hidroksimetil)pirr0lidin-1-karboksilat, Örnek 78 ile ayni sekilde basliktaki bilesigi hazirlamak üzere baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir.
Adim 1'de hazirlanan (S)-pirrolidin-3-ilmetil (3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (900mg, kullanilmistir. dimetilformamid (20mL) içinde çözünmüstür. Potasyum karbamat (652mg, 4.72mm0l), karistirilmistir. Reaktant, oda sicakligina sogutulmustur ve su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (142mg, Tablo 18'deki baslangiç materyalleri, Örnek 102 ile benzer bir sekilde Örnekler 103- 105'in bilesiklerini hazirlamak üzere (R)-pirr0lidin-3-ilmetil [1,1`-bifeniI]-2-ilkarbamat yerine kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali 103 ..
(R)-(1-etilpirrolidin-3-il)metil (3'- (R)-pirr0lidin-3-ilmetil (3'-metil-[1,1'-bifenil]- (109mg, %16) 100, Adim 1) (8)-(1-etilpirrolidin-3-il)metil (3'- (8)-pirrolidin-3-ilmetil (3'-metil-[1,1'-bifenil]- (40mg, %6) 101i Adim 1) üzere baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir. sentezi Örnek 89 ile ayni sekilde basliktaki bilesigi (50mg, %5) hazirlamak üzere baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir. (hidroksimetil)pirrolidin-1-karboksilat (1g, 4.97mmol), Örnek 78 ile ayni sekilde basliktaki bilesigi (730mg, %60) hazirlamak üzere baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir. sekilde basliktaki bilesigi (183mg, %24) hazirlamak üzere baslangiç materyali olarak kullanilmistir. sentezi ile ayni sekilde basliktaki bilesigi (258mg, %24) hazirlamak üzere baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir. il karbamat sentezi 0.510 Örnek 89 ile ayni sekilde basliktaki bilesigi (52mg, %4) hazirlamak üzere baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir. 011,,, basliktaki bilesigi (3.069, %82) hazirlamak üzere baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir. baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir. sentezi Örnegi F), karistirilmis bir etanol (5mL) ve su (5mL) solüsyonu içinde çözünmüstür. 1.47mmol), di(asetat)disiklohekzilfenilfosfin paladyum(ll) ve Polimer bagli FibreCatTM (30mg) eklenmistir. Reaktant, 110°C'de 12 saat boyunca karistirilmistir ve akabinde oda sicakligina sogutulmustur. Bu, celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve diklorometan ile özütlenmistir.
Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur. filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (60mg. %25) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. |Örnekler 114-11 5] Tablo 19'daki reaksiyon materyalleri, Örnekler 114-115'in bilesiklerini hazirlamak üzere 3-fl0rofenilb0r0nik asit yerine kullanilmistir.
Baslangiç Örnek Kimyasal Ad Materyali (Sentez Reaksiyon Materyali Örnegi F) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (4'- 2 . . . 30mg, 4-Florofenilb0r0nik asit 1 14 floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat (58mg, %24) (R)-(1-metilpirrolidin-B-il) metil _ _ _ . _ . 220mg, 3,4-Diflor0fenilboronik il)karbamat (132mg, %55) sentezi Örnegi G), toluen (10mL) içinde çözünmüstür. Buna 3-fl0rofenilboronik asit (179mg, 1.28mmol), potasyum karbonat (177mg, 1.28mmol) ve tetrakis trifenilfosfin paladyum oda sicakligina sogutulmustur. Bu, celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve diklorometan ile özütlenmistir.
Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (102mg, %49) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
Tablo 20'deki baslangiç materyalleri ve reaksiyon materyalleri, Örnek 116 ile ayni sekilde Örnekler 117-129iun bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali (R)-(1-metilpirr0lidin - _ _ __ _ _ 3-il) metil (3'-klor0- (2-br0mofenil)karbamat 3-Klorofenilbor0nik asit 117 [1,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat (160mg, .. _ Ornegi F) (8)-(1-metilpirrolidin -3- (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (130mg, %39) Örnegi G) (8)-(1-metilpirrolidin -3- _ . __ _ _ (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil il)metil (3',5'-dikl0ro- (2-br0m0fenil)karbamat 3,5-Dikl0r0fenilbor0nik 119 [1,1'-bifenil]-2- . iI)karbamat (170mg, ., _ Ornegi G) (S)-(1-metilpirrolidin -3- (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil 3-KIOr0-5- Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali il)karbamat (66mg, Örnegi G) (8)-(1-metilpirrolidin -3- _ . .. _ . (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil il)metil (3'-kl0r0-4'- (3-KIOr0-4- . . (2-brom0fenil)karbamat . _ I 121 floro-[1,1'-bifenil]-2- flor0)fenilb0r0nik asit (200mg, 0.63mm0l) (Sentez Ornegi G) (8)-(1-metilpirrolidin -3- _ . .. _ _ 122 dimetiI-[1,1'-bifeniI]-2- florofenil)karbamat (190mg, asit (172mg, 1.15mmol) il)karbamat (160mg, .. v, 0.57mm0l) (Sentez Ornegi I) (8)-(1-metilpirrolidin -3- (3)-(1-metilpirroiidin-3-il)metil iI)metil (3'-kl0r0-5-fl0r0- (3-Kloro-5- 123 5'-hidr0ksi-[1,1'-bifenil]- _ hidroksifenil)bor0nik asit 0.62mm0l) (Sentez Örnegi I) (S)-(1-metilpirr0lidin -3- _ . __ _ _ iI)metiI (4',5-difloro- . . (2-br0m0-4- 4-Flor0fenilboronik asit 124 [1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (78mg, ,_ 0.68mmol) (Sentez Ornegi I) (8)-(1-metilpirrolidin -3- (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil il)metil (3'-kloro-5-fl0ro- . i _ 125 [1,1'-bifeniI]-2- _ il)karbamat (153mg, _. _ 0.66mm0l) (Sentez Ornegi I) (8)-(1-metilpirrolidin -3- (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil il)karbamat (74mg, 0.85mmol) (Sentez Örnegi I) Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali (8)-(1-metilpirrolidin-3- _ . _ _ _ _ (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil il)metil (4'-kI0ro-5-fl0r0- (2-br0m0-4- 4-Klorofenilb0ronik asit 127 [1 ,1'-bifenil]-2- florofenil)karbamat (195mg, (1 1 1 mg, 0.71 mmol) il)karbamat (37mg, .. 0.59mm0l) (Sentez Ornegi l) (S)-(1-metilpirr0lidin -3- _ . . i _ . 128 floro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (50mg, .. w 0/19) 0.66mmol) (Sentez Ornegi I) (8)-(1-metilpirrolidin -3- _ _ __ _ _ (8)-(1-metilpirrolidin-S-il)metil il) metil (3'-kl0ro-5,5'- (3-KI0ro-5- (2-bromo-4- 129 difloro-[1,1'-bifenil]-2- _ florofenil)b0r0nik asit 0.63mm0l) (Sentez Örnegi l) sentezi (R)-(1-metilpirrolidin-S-il)metil (2-bromofenil)karbamat (225mg, 0.72mmol) (Sentez Örnegi F), karistirilmis bir etanol (5mL) ve su (5mL) solüsyonu içinde çözünmüstür. 110°C`de 6 saat boyunca karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Bu, celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (151mg, %56) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
|Ornekler 131 -135| Tablo 21'deki baslangiç materyalleri ve reaksiyon materyalleri, Örnek 130 ile ayni sekilde Örnekler 131-135'in bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali (R)-(1-metilpirrolidin-S- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil il) metil (3',5'-dikl0ro- 131 [1,1'-bifeniI]-2- _ il)karbamat (101mg, ,.
Ornegi F) (R)-(1-metilpirrolidin-3- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil iI)metiI (3'-kloro-5'- (2-bromofenil)karbamat _ _ _ 132 florofenilboronik asit floro-[1,1'-bifeniI]-2- (206mg, 0.66mmol) (Sentez il)karbamat Ornegi F) (R)-(1-metilpirrolidin-S- il)metil (5-floro-3' 133 amino-[1,1'-bifeniI]-2- _ florofenil)karbamat (215mg, (178mg,1.30mmol) il)karbamat (63mg, _. V_ 0.65mmol) (Sentez Ornegi H) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (2-br0m0-4- 3-Aminofenilb0ronik asit (R)-(1-metilpirrolidin-ß- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil il)metil (3'-kloro-5-floro- (3-KIOro-5- (2-br0m0-4- 134 5'-hidroksi-[1,1'-bifenil]- hidroksifenil)b0r0nik 0/ 53) 0.71 mmol) (Sentez Ornegi H) metil 3,5-Dikl0r0fenilb0ronik Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali roro-[1,1'-bifenil]-2- florofenil)karbamat (220mg, iI)karbamat (65mg, 0.66mmol) (Sentez Örnegi H) il karbamat sentezi Örnegi F), karistirilmis bir asetonitril (BmL) ve su (6mL) solüsyonu içinde çözünmüstür. 1.60mm0l) ve diklorobistrifenilfosfin paladyum (28mg, 0.04mmol) eklenmistir. Reaktant, 110°C`de bir mikrodalga firinin içinde 30 dakika boyunca karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Bu, celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (23mg, %70) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
|Ornekler137-149| Tablo 22'deki baslangiç materyalleri ve reaksiyon materyalleri, Örnek 136 ile ayni sekilde Örnekler 137-149'un bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali (R)-(1-metilpirr0lidi n- 3-il)metil (3'-hidroksi- iI)karbamat (156mg, Örnevi F (R)-(1-metilpirrolidi n- _ _ _i _ _ (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil 3-il)metil (3'-klor (trifloromethy 1)-[1,1'- fenil)bor0nik asit bifenil]-2-il)karbamat .. w (523mg,2.33mm0l) Ornegi F) (208mg, %43) (R)-(1-metilpirr0lidi n- _ _ _ _ _ i floro-5'-met0ksi-[1,1'- metoksifenil)b0r0nik asit bifeniI]-2-il)karbamat .. -. (240mg,1.29mm0|) 0.64mm0l) (Sentez Ornegi H) (184mg, %73) (R)-(1-metilpirr0lidi n- 3-il) metil (3'-kl0ro-5- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3-Kl0ro-5-(triflorometil) flor0-5'-(trifloromethy (2-bromo-4- fenil)b0ronik asit 1)-[1,1'-bifeniI]-2- florofenil)karbamat (227mg, iI)karbamat (135mg, 0.69mm0l) (Sentez Ornegi H) (R)-(1-metilpirr0lidi n- (R)-(1-metilpirrolidin-S-il)metil iI)karbamat (208mg, .. -. 0.97mmol) (Sentez Ornegi H) (R)-(1-metilpirrolidi n- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (2-bromo-4- difloro-[1,1'-bifenil]-2- florofenil)b0ronik asit iI)karbamat (108mg, ._ -. (238mg, 1.37mmol) 0/42) 0.68mm0l) (Sentez Ornegi H) Örnek Kimyasal Ad (R)-(1-metilpirr0lidi n- 3-il)metil (3'-kl0r0-4', -difl0r0-[1,1'-bifenil]- 2-il)karbamat (150mg, (R)-(1-metilpirr0lidi n- 3-il)metil (2',5-diflor0- il)karbamat (134mg, (R)-(1-metilpirr0lidi n- 3-il)metil (3',5-dikl0r0- il)karbamat (69mg, (R)-(1-metilpirr0lidi n- 3-il)metil (3',5-dikl0ro- 4'-ror0-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (R)-(1-metilpirr0lidi n- 3-il)metil (3'-kl0r0-4'- roro-5-met0ksi-[1,1'- bifeniI]-2-il)karbamat (8)-(1-metilpirrolidi n- 2-il)metil (3'-klor0-5'- floro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (150mg, (S)-(1-metilpirr0lidi 2-il)metil (3'-klor0-4'- Baslangiç Materyali (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (2-br0mo-4- florofenil)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (2-brom0-4- florofenil)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (2-bromo-4- klorofenil)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (2-bromo-4- klorofenil)karbamat (R)-(1-metilpirrolidin-S-il)metil (2-bromo-4- metoksifenil)karbamat (240mg, 0.73mmol) (Sentez Örnegi H) (300mg, 0.84mmol) (Sentez Örnegi J) Reaksiyon Materyali (3-Klor0-4- florofenil)boronik asit (253mg, 1.45mm0l) 2-Flor0fenilbor0nik asit 0.91mm0l) (Sentez Örnegi H) 3-Klorofenilbor0nik asit 0.84mm0l) (Sentez Örnegi J) (3-KIOr0-4- florofenil)boronik asit (300mg, 1.72mm0l) (3-KIOro-4- florofenil)boronik asit Örnegi K) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-brom0fenil)ka rbamat (200mg, 0.64mm0l) (Sentez Örnegi M) n- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-brom0fenil)karbamat (3-KIOr0-5- florofenil)boronik asit (223mg, 1.28) (3-Kloro-4- florofenil)boronik asit Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali il)karbamat (151mg, Örnegi M) il karbamat sentezi metil)pirrolidin-1-karboksilat sentezi (R)-terI-bütil 3-((((2-bromofenil)karbamoil)0ksi)metil)pirrolidin-1-karboksilat (4g, baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir.
|Adim 2] (R)-pirrolic_lin-3-ilmetil (3'-kloro-4'-floro-[1.1'-bifenill-g-il)kaibamat sentez_i Adim 1'de hazirlanan (R)-tert-bütil 3-((((3'-kloro-4'-floro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamoil)oksi)metil)pirrolidin-1-karboksilat (3.49, 7.57mmol), Örnek 78 ile ayni sekilde basliktaki bilesigi (2.39, %87) hazirlamak üzere bir baslangiç materyali olarak kullanilmistir.
Adim 2'de hazirlanan (R)-pirrolidin-3-ilmetil (3'-kloro-4'-floro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaktant, düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve su ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (74mg, %20) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. ilikarbamat sentezi (Örnek 150, Adim 2), tetrahidrofuran (20mL) içinde çözünmüstür. Trietilamin (150uL, boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaktant, düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve su ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (17mg, %4) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. karbamat sentezi Örnegi F), karistirilmis bir toluen (15mL) ve etanol (2mL) solüsyonu içinde çözünmüstür. Buna 3-(hidroksimetil)fenilbor0nik asit (211mg, 1.39mmol), potasyum eklenmistir. Reaktant, 110°Clde 12 saat boyunca karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Bu, celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve diklorOmetan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir.
Ortaya çikan kalinti. basliktaki bilesigi (126mg, %29) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.
|Ornekler153-190| Tablo 23'teki baslangiç materyalleri ve reaksiyon materyalleri, Örnek 152 ile ayni sekilde Örnekler 153-190”in bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali (R)-(1-metilpirrolidin- 3-il)metil (3' karbamoiI-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (125mg, %28) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil - (2-brom0fenil)karbamat (395mg, 1.26mm0l) (Sentez Örnegi F) (R)-(1-metilpirrolidin- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil 3-il)metil (3'-amino- _ iI)karbamat (102mg, ._ Orne”i F (R)-(1-metilpirrolidin- _ _ .. . . 3-il)metil (3'-siyano- _ . _ (2-bromofenil)karbamat iI)karbamat (77mg, __ Orne“i F (R)-(1-metilpirr0lidin- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil 3-il)metil (2'-fI0r0-[1,1'- (2-brom0fenil)karbamat bifeniI]-2-il)karbamat (300mg, 0.958mmol) (Sentez (210mg, %67) Örnegi F) (R)-(1-metilpirrolidin- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil 3-il)metil (2',4'-difloro- _ (2-br0m0fenil)karbamat iI)karbamat (115mg, ._ Orne”i F (R)-(1-metilpirr0lidin- (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil Reaksiyon Materyali (3-KarbamoilfeniI)b0ronik asit (229mg, 1.39mmol) 3-Amin0fenilboronik asit (115mg, 0.84mm0l) 3-Siyan0fenilboronik asit (118mg, 0.80mmol) 2-Flor0fenilb0r0nik asit (201 mg, 1.437mm0l) 2,4-Difloropheny boronik asit (202mg, 1.277mmol) 2,3-Diflorofenilb0r0nik Örnek Kimyasal Ad 3-il)metil (2',3'-difl0ro- il)karbamat (145mg, (R)-(1-metilpirr0lidin- 3-il)metil (3'-kl0r0-6'- roro-[1,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat (130mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-fl0ro-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (183mg, %87) (S)-(1-meti|pirrolidin- 2-il) metil (3', 5'- difloro-[1,1'-bifenil]-2- il)karbamat (163mg, (S)-(1-meti|pirr0lidin- 2-il) metil (3',4'-difl0r0- iI)karbamat (105mg, (S)-(1-meti|pirr0lidin- 2-il) metil (2',4',5'- trifloro-[1 ,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat (79mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (4'-kl0ro- Baslangiç Materyali (2-br0m0fenil)karbamat (200mg, 0.639mmol) (Sentez Örnegi F) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (2-brom0fenil)karbamat (200mg, 0.639mm0l) (Sentez Örnegi F) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-brom0fenil)karbamat (200mg, 0.64mm0I) (Sentez Örnegi M) (8)-(1-metiipirrolidin-2-il)metil (2-brom0fenil)karbamat (200mg, 0.64mmol) (Sentez Örnegi M) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0mofenil)karbamat (1 OOmg, 0.32mmol) (Sentez Örnegi M) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0fenil)karbamat (1 OOmg, 0.32mmol) (Sentez Örnegi M) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0fenil)karbamat (1 OOmg, 0.32mmol) (Sentez Reaksiyon Materyali asit (202mg. 1.277mmol) 3-Kloro-6- florofenilboronik asit (223mg, 1. 277mm0l) 3-Florofenilboronik asit (107mg, 0.77mmol) 3,5-Difl0r0fenilb0r0nik asit (121mg, 0.77mmol) 3,4-Difl0rofenilboronik asit (101 mg, 0.64mmol) 2,4,5-Trifl0r0fenilbor0nik asit (113mg, 0.64mmol) 4-Klorofenilb0ronik asit (100mg, 0.64mmol) Örnek Kimyasal Ad il)karbamat (103mg, (S)-(1-metilpirr0lidin- 2-il)metil (3'-kl0ro- il)karbamat (70mg, (S)-(1-meti|pirr0lidin- 2-il) metil (3',4'- dikloro-[1 ,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (96mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il) metil (2',4'- dikloro-[1 ,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (83mg, (S)-(1-metilpirr0lidin- 2-il)metil (3'-hidroksi- il)karbamat (160mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-siyano- il)karbamat (17mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-amin0- il)karbamat (78mg, Baslangiç Materyali Örnegi M) (8)-(1-metilpirrolidIn-Z-il)metil (2-bromofenil)karbamat (100mg, 0.32mmol) (Sentez Örnegi M) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0fenil)karbamat (100mg, 0.32mmol) (Sentez Örnegi M) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-bromofenil)karbamat (100mg, 0.32mmol) (Sentez Örnegi M) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0mofenil)karbamat (200mg, 0.64mmol) (Sentez Örnegi M) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-brom0fenil)karbamat (200mg, 0.64mmol) (Sentez Örnegi M) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0fenil)karbamat (200mg, 0.64mmol) (Sentez Örnegi M) Reaksiyon Materyali 3-Klorofenilbor0nik asit (100mg, 0.64mmol) 3,4-Dikl0r0fenilbor0nik asit (122mg, 0.64mmol) 2,4-Dikl0rofenilb0ronik asit (122mg, 0.64mmol) 3-Hidroksifenilboronik asit (106mg, 0.77mmol) 3-Siyan0fenilbor0nik asit (113mg, 0.77mm0l) 3-Aminofenilboronik asit (105mg, 0.77mm0l) Örnek Kimyasal Ad (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3',4',5- trifloro-[1 ,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat (88mg, (S)-(1-meti|pirr0lidin- 2-il)metil (3' ,5,5'- trifloro-[1 ,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat (180mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil tetrafloro-[1 (2',4',5,5'- 2-il)karbamat (188mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-klor0-5- floro-[1,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat (171mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (4'-kI0r0-5- floro-[1,1'-bifeniI]-2- iI)karbamat (198mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (2',4'-dikl0r0- -fl0ro-[1,1' iI)karbamat -bifenil]-2- (146mg, Baslangiç Materyali (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-brom0-4- florofenil)karbamat (100mg, 0.30mmol) (Sentez Örnegi (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0-4- florofenil)karbamat (200mg, 0.60mmol) (Sentez Örnegi (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-bromo-4- florofenil)karbamat (200mg, 0.60mmol) (Sentez Örnegi (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-brom0-4- florofenil)karbamat (200mg, 0.60mmol) (Sentez Örnegi (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)meti| (2-br0m0-4- florofenil)karbamat (200mg, 0.60mmol) (Sentez Örnegi (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0-4- florofenil)karbamat (200mg, 0.60mmol) (Sentez Örnegi Reaksiyon Materyali 3,4-Difl0r0fenilboronik asit (95mg, 0.60mmol) 3,5-Diflorofenilbor0nik asit (190mg, 1.20mm0l) 2,4,5-Triflor0fenilb0r0nik asit (21 1 mg, 1.20mm0l) 3-Klorofenilb0r0nik asit (188mg, 1.20mmol) 4-Klor0fenilbor0nik asit (188mg, 1.20mm0l) 2,4-Dikl0r0fenilboronik asit (230mg, 1.20mmol) Örnek Kimyasal Ad (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3',4'-dikl0ro- -fl0r0-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (Tömg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-siyan0-5- floro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (117mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-hidroksi- -floro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (66mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (5-fl0r0-3'- (triflorometh yI)-[1 ,1'- bifeniI]-2-il)karbamat (43mg,%36) (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il) metil (3'-klor0- 4,4',5-trifl0r0-[1 ,1'- bifeniI]-2-il)karbamat (57mg,%25) (R)-(1-metilpirrolidin- 3-il)metil (3'-kloro-4,5- difloro-[1,1'-bifenil]-2- il)karbamat (50mg, 2-(1-Metilpirrolidin-2- Baslangiç Materyali (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0-4- florofenil)karbamat (100mg, 0.30mm0l) (Sentez Örnegi (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0-4- florofenil)karbamat (200mg, 0.60mmol) (Sentez Örnegi (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-bromo-4- florofenil)karbamat (100mg, 0.30mmol) (Sentez Örnegi (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0-4- florofenil)karbamat (100mg, 0.30mmol) (Sentez Örnegi (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0-4,5- diflorofenil)karbamat (200mg, 0.57mmol) (Sentez Örnegi P) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (2-br0m0-4,5- diflorofenil)karbamat (180mg, 1.52mm0l) (Sentez Örnegi L) 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2- Reaksiyon Materyali 3,4-Dikl0rofenilboronik asit (115mg, 0.60mmol) 3-Siyanofenilb0ronik asit (176mg, 1.20mm0l) 3-Hidroksifenilboronik asit (83mg, 0.60mmol) 3-(Triflor0metil) fenilboronik asit (115mg, 0.60mmol) 3-KIOr0-4- florofenilboronik asit (200mg, 1.15mm0l) 3-Klor0fenilb0r0nik asit (161mg,1.03mm0l) 2,4-Diflor0fenilb0r0nik Örnek Kimyasal Ad il)etil (2',4'-difl0ro- il)karbamat (50mg. 2-(1-Metilpirrolidin-2- iI)etiI (2',3'-diflor0- iI)karbamat (50mg, 2-(1-Metilpirr0lidin-2- il)etil (2',6'-diflor0- il)karbamat (50mg, 2-(1-Metilpirr0lidin-2- iI)etiI (5'-kl0r0-2'-fl0ro- il)karbamat (160mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (2'-fl0r0-[1,1'- bifeniI]-2-il)karbamat (205mg, %65) (S)-(1-meti|pirr0lidin- 2-il)metil (2',4'-difl0r0- iI)karbamat (250mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (2',3'-difl0ro- Baslangiç Materyali iyodofenil)karbamat (300mg, 0.917mmol) (Sentez Örnegi 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2- iyodofenil)karbamat (300mg, 0.917mm0l) (Sentez Örnegi 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2- iyodofenil)karbamat (300mg, 0.917mm0l) (Sentez Örnegi 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil (2- iyodofenil)karbamat (300mg, 0.917mmol) (Sentez Örnegi (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0mofenil)karbamat (300mg, 0.958mmol) (Sentez Örnegi M) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0fenil)karbamat (300mg, 0.958mmol) (Sentez Örnegi M) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (2-br0m0fenil)karbamat (300mg, 0.958mmol) (Sentez Reaksiyon Materyali asit (290mg. 1.834mmol) 2,3-Diflor0fenilboronik asit (290mg. 1.834mm0l) 2, 6-Difl0rofenilbor0nik asit (290mg, 1.834mm0l) -KIOr0-2- florofenilboronik asit (320mg, 1.834mm0l) 2-Florofenilb0ronik asit (268mg, 1.916mmol) 2,4-Difl0r0fenilbor0nik asit (303mg, 1.916mm0l) 2,3-Diflor0fenilboronik asit (303mg. 1.916mm0l) Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali il)karbamat (100mg, Örnegi M) (S)-(1-metilpirr0lidin- _ _ __ _ . (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil 2-il)metil (3'-kl0ro-6'- 3-KIOr0-6- . . (2-bromofenil)karbamat . _ I 190 floro-[1,1'-bifenil]-2- florofenilboronik asit (300mg, 0.958mmol) (Sentez Ornegi M) Örnegi F), karistirilmis bir etanol (5mL) ve su (5mL) solüsyonu içinde çözünmüstür. 1.41mmol), di(asetat)disiklohekzilfenilfosfin paladyum(ll) ve Polimer bagli FibreCatTM (28mg) eklenmistir. Reaktant, 110°C'de bir mikrodalga firinin içinde 30 dakika boyunca karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Bu, celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve diklorometan ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (134mg, |Ornekler192-195| Tablo 24'teki baslangiç materyalleri ve reaksiyon materyalleri, Örnek 191 ile ayni sekilde Örnekler 192-195”in bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali (R)-(1-metilpirrolidin-S- _ _ .. _ _ iI)metiI (5-fl0r0-3'-metil- . . (2-br0m0-4- 3-Metilfenilb0r0nik asit 192 [1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (158mg, 0.63mmol) (Sentez Örnegi H) (R)-(1-metilpirrolidin-B- _ . .. _ _ (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil il)metil (5-fl0r0-3',5'- 3,5-Dimetilfenilboronik (2-bromo-4- 193 dimetiI-[1,1'-bifeniI]-2- _ asit (187mg, florofenil)karbamat (206mg, il)karbamat (82mg, 1.24mm0l) 0.62mmol) (Sentez Örnegi H) (R)-(1-metilpirrolidin-S- (R)-(1-metilpirrolidin-S-il)metil 3-Flor0fenilboronik il)metil (3',5-difl0r0-[1,1'- (2-bromo-4- _ 194 _ _ _ _ asit (182mg, bifeniI]-2-il)karbamat florofenil)karbamat (215mg, (124mg, %55) 0.65mmol) (Sentez Ornegi H) (R)-(1-metilpirrolidin-3- _ _ _ i _ _ il)metil (3'-kl0r0-5-flor0- 3-Klor0fenilboronik 195 [1 ,1'-bifeniI]-2- _ asit (198mg, 0.63mmol) (Sentez Örnegi H) il)karbamat sentezi (4.59, %79) hazirlamak üzere baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir. ilikarbamat sentezi bilesigi (143mg, %76) hazirlamak üzere baslangiç materyalleri olarak kullanilmistir. 051”. dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde 1 saat boyunca oda Reaktant sicakligina eklenmistir ve akabinde 12 saat boyunca reflüks altinda karistirilmistir. Reaktant oda sicakliginda tekrar reflüks altinda karistirilmistir. oda sogutulmustur ve buna (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metan0l sicakligina sogutulmustur. Solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (458mg, %29) hazirlamak üzere kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. |Örnekler198-207i Tablo 25'teki baslangiç materyalleri ve reaksiyon materyalleri, Örnek 197 ile ayni sekilde Örnekler 198-207'nin bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali 4'-Floro-[1,1'-bifeniI]-2- (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil karboksilik asit (482mg (8)-(1-metilpirrolidin- iI)karbamat (97mg, %13) __ V_ 2.68mm0l) Ornegi 1) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil _ _ _ (8)-(1-metilpirr0lidin- (3)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil . _ _ (8)-(1-metilpirrolidin- il)karbamat (42mg, %7) 1.85mm0l) Örnegi 20) 2.22mmol) Örnek Kimyasal Ad (8)-(1-metilpirrolidin-Z-il) (5-flor0-3'-metiI-[1,1'- bifenil]-2-il)karbamat (98mg, (8)-(1-metilpirrolidin-2-il) (3',5-difloro-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (280mg, %47) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il) (4',5-difl0r0-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (312mg, %53) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (4-fI0ro-[1,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (140mg, %51) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3',4-diflor0-[1 ,1 '-bifeniI]-2- il)karbamat (200mg, %34) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (5-metiI-[1 ,1'-bifeniI]-2- il)karbamat (189mg, %41) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il) bifeniI]-2-il)karba mat (265mg, %89) il)karbamat sentezi (8)-(1-metilpirroIidin-2-il)metil Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali bifenil]-2-karboksilik asit _ 2-iI)metan0I (0.29mL, (460mg, 2.0mm0l) .. 2.4mm0l) (Sentez Örnegi 21) (8)-(1-metilpirrolidin- karboksilik asit (400mg, 4 2-il)metanol (0.24mL, 1.71 mmol) (Sentez 2.05mm0l) Örnegi 17) karboksilik asit (400mg, _ 2-il)metanol (0.24mL, 1 .71mmol) (Sentez 2.05mm0l) Örnegi 18) (8)-(1-metilpirrolidin- karboksilik asit (180mg, _ 2-il)metanol (0.12mL, 0.83mm0l) Ornegi 22) . _ _ (8)-(1-metilpirrolidin- karboksilik asit (400mg, 4 2-il)metanol (0.24mL, 1.71mmol) 2 05mmol) Örnegi 23) . _ _ (8)-(1-metilpirrolidin- karboksilik asit (300mg, _ 2-il)metanol (201uL, 1.41mm0l) 1 7mm0l) Örnegi 25) bifeniI]-2-karb0ksilik asit . 2-il)metanol (124uL, (200mg, 0.87mmol) (Sentez Örnegi 26) (5-floro-3'.5'-dimetiI-[1,1 '-bifeniI]-2- O.60mmol)(Sentez Örnegi N), karistirilmis bir asetonitril (3mL) ve su (3mL) solüsyonu içinde çözünmüstür. Buna 3,5-dimetilfenilboronik asit (181mg, 1.20mmol), sodyum eklenmistir. Reaktant, 150°C`de bir mikrodalga firinin içinde 10 dakika boyunca karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Bu, celite ile filtrelenmistir ve solvent, düsük basinç altinda konsantre edilerek uzaklastirilmistir. Bu, su ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat ile kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (98mg, Tablo 26`daki baslangiç materyalleri ve reaksiyon materyalleri, Örnek 208 ile ayni sekilde Örnekler 209-2267nin bilesiklerini hazirlamak üzere kullanilmistir. Örnek Kimyasal Ad Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali (S)-(1-metilpirroli (8)-(1-metilpirrolidin-2- din-2-il)metil (4'-(tert- il)metil (2-bromo-4- __ _ _ i _ .. 4-tert-Butilfenilbor0nik asit 209 butiI)-5-flor0-[1,1'- florofenil)karbamat bifeniI]-2-il)karbamat (200mg, 0.60mm0l) (68mg, %30) (Sentez Örnegi N) (8)-(1-metilpirrolidin- (8)-(1-metilpirrolidin-2- bifeniI]-2-il)karbamat (150mg, 0.45mmol) Örnek Kimyasal Ad (55mg, %32) (8)-(1-metiipirrolidin- 2-il)metil (3'-klor0- 4',5-difloro-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (56mg, %16) (S)-(1-metiipirr0lidin- 2-il)metil (4'-kl0r0- 3',5-diflor0-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (140mg, %40) (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-amino- -floro-[1,1'-bifenil]- 2-il)karbamat (46mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (2',5- difloro-3'- (triflorometiI)-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (17mg, %10) (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-klor0-5- floro-5'-(triflor0metil)- iI)karbamat (80mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-kl0ro-5- fI0r0-5'-hidroksi- Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali (Sentez Örnegi N) (8)-(1-metilpirrolidin-Z- il)metil (2-br0m0-4- (3-KIOr0-4-floro)fenilboronik asit (316mg, 1.81 mmol) (300mg, 0.91mmol) (Sentez Örnegi N) florofenil)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2- il)metil (2-brom0-4- _ _ florofenil)karbamat _ asit (316mg, 1.81mmol) (300mg, 0.91 mmol) (Sentez Örnegi N) (S)-(1-metilpirrolidin-2- il)metil (2-bromo-4- 3-Amin0fenilboronik asit (68mg, 0.50mmol) (150mg, 0.45mmol) (Sentez Örnegi N) florofenil)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-Z- il)metil (2-br0mo-4- (2-FIOro-3- florofenil)karbamat (triflorometiI)fenil)b0ronik asit (Sentez Örnegi N) (8)-(1-metilpirrolidin-2- il)metil (2-br0m0-4- (3-KIOr0-5- florofenil)karbamat (triflorometiI)fenil)b0ronik asit (Sentez Örnegi N) (8)-(1-metilpirrolidin-2- (3-Kloro-5- il)metil (2-br0m0-4- hidroksifenil)b0ronik asit florofenil)karbamat (135mg, 0.79mm0l) Örnek Kimyasal Ad il)karbamat (35mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-kl0r0-5- fl0r0-5'-met0ksi- iI)karbamat (55mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (5-flor0- 2',4'-bis(trifl0rometil)- il)karbamat (85mg, (8)-(1-metilpirroli din-2-il)metil (3'- etoksi-5-floro-[1,1'- bifeniI]-2-il)karbamat (94mg, %42) (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (5-fl0r0-3', 4'-dimet0ksi-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (54mg, %23) (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (5-floro- 3',5'-dimetoksi-[1,1'- bifeniI]-2-il)karba mat (140mg, %60) (8)-(1-metilpirrolidin- Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali (130mg, 0.39mm0l) (Sentez Örnegi N) (8)-(1-metilpirrolidin-2- il)metil (2-bromo-4- (3-KI0ro-5- florofenil)karbamat metoksifenil)boronik asit (Sentez Örnegi N) (8)-(1-metilpirrolidin-2- iI)metiI (2-bromo-4- (2,4- florofenil)karbamat Bis(triflorometil)fenil)bor0nik (Sentez Örnegi N) (8)-(1-metilpirrolidin-Z- il)metil (2-br0m0-4- _ _ _ _ 3-Et0ksifenilbor0nik asit florofenil)karbamat (200mg, 1.20mmol) (200mg, 0.60mmol) (Sentez Örnegi N) (8)-(1-metilpirrolidin-2- il)metil (2-br0m0-4- (218mg, 1.20mm0l) (200mg, 0.60mmol) (Sentez Örnegi N) florofenil)karbamat (8)-(1-metilpirrolidin-2- il)metil (2-br0mo-4- florofenil)karbamat (218mg, 1.20mmol) (200mg, 0.60mm0l) (Sentez Örnegi N) (8)-(1-metilpirrolidin-Z- Fenilboronik asit (142mg, Örnek Kimyasal Ad 2-il)metil (5-metoksi- il)karbamat (66mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-fl0r0-5- metoksi-[1,1'-bifenil]- 2-il)karbamat (99mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3'-kl0r0-5- metoksi-[1,1'-bifenil]- 2-il)karbamat (1 17mg, %54) (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3',4'- dikloro-S-metoksi- il)karbamat (90mg, (8)-(1-metilpirrolidin- 2-il)metil (3',5'- dikloro-5-met0ksi- il)karbamat (110mg, Baslangiç Materyali Reaksiyon Materyali metoksifenil)karbamat (200mg, 0.58mm0l) (Sentez Örnegi 0) (8)-(1-metilpirrolidin-Z- (2-br0m0-4- _ . metoksifenil)karbamat (162mg, 1.16mm0l) (200mg, 0.58mm0l) (Sentez Örnegi 0) (8)-(1-metilpirrolidin-2- (2-bromo-4- ' _ 3-Kl0r0fenilboronik metoksifenil)karbamat (181mg,1.16mm0l) (200mg, 0.58mmol) (Sentez Örnegi 0) (8)-(1-metilpirrolidin-Z- (2-br0m0-4- _ _ _ metoksifenil)karbamat (221 mg, 1.16mmol) (200mg, 0.58mmol) (Sentez Örnegi 0) (8)-(1-metilpirrolidin-2- (2-br0m0-4- . _ _ metoksifenil)karbamat (221 mg, 1.16mm0l) (200mg, 0.58mmol) (Sentez Örnegi 0) Insan muskarinik M3 reseptörünün asiri ifade edildigi hücre membrani proteinleri (Perkin Elmer), [3H]-metil skopolamin ve çesitli konsantrasyonlarda test bilesikleri, 120 dakika boyunca 25°Clde 0.2 ml Tris-HCI tamponunda kültürlenmistir. Bu, cam fiber filtre (Whatman GF/B) ile emis altinda filtrelenmistir ve akabinde filtre, 1ml Tris-HCI tamponu ile 5 kere yikanmistir. Filtre üzerinde adsorbe edilen [3H]-metil skopolaminin radyoaktivitesi, bir sivi sintilasyon sayaci ile ölçülmüstür. Spesifik olmayan baglama. 5 um atropin varliginda degerlendirilmistir. Mevcut bulusun bilesiginin muskaririik M3 reseptörüne afinitesi, Cheng and Prusoff'a [Cheng and Prusoff, BiochemPharmacol., baglanmasinin %50'sini inhibe eden test bilesiklerinin konsantrasyonundan (le0) hesaplanabilen bozunma sabiti (Ki) olarak hesaplanmistir. Asagidaki Tabloda insan muskarinik M3 reseptörüne daha güçlü baglama afinitesine sahip olan bilesikler, daha düsük bozunma sabitine (Ki) sahiptir. Örnek M3 Reseptörüne Baglanma Örnek M3 Reseptörüne Baglanma M3 Reseptörüne Afinitesi, Ki (nM) 1056.28 .72 31.01 115.46 18.52 56.72 844.79 931.06 830.16 311.47 >1000 16.84 19.64 434.72 >1000 >1000 574.03 28.04 Baglanma ,, M3 Reseptörüne Afinitesi, K1 (n M) Baglanma 12.56 12.01 34.48 46.90 24.15 27.02 >1000 82.67 >1000 17.16 14.27 77.41 .20 14.95 147.11 >1000 M3 Reseptörüne Afinitesi, Ki (nM) 118.89 95.47 69.57 37.51 136.47 257.54 303.01 >1000 101.48 .02 125.95 38.76 12.52 34.83 26.31 118.72 217.94 >1000 58.09 >1000 Baglanma ,, M3 Reseptörüne Afinitesi, Ki (n M) Baglanma 16.67 >1000 .63 29.63 119.82 16.13 36.92 67.35 22.86 282.30 16.93 42.74 22.49 >1000 >1000 M3 Reseptörüne Afinitesi, Ki (nM) 71.32 16.32 13.23 108.98 134.09 58.83 >1000 471.30 >1000 22.00 27.38 .35 18.89 18.29 34.94 111.04 94.38 99.87 Baglanma ,, M3 Reseptörüne Afinitesi, Ki (n M) 241.05 >1000 18.91 63.46 46.09 .66 13.73 65.59 .78 45.83 Baglanma 93959799 M3 Reseptörüne Afinitesi, Ki (nM) .66 17.57 .17 46.18 12.86 12.96 14.18 19.55 752.18 .79 Baglanma ,, M3 Reseptörüne Afinitesi, K1 (n M) Baglanma 13.45 110.05 >1000 >1000 53.03 >1000 >1000 60.13 222.89 >1000 >1000 >1000 >1000 28.27 120.66 .14 53.65 16.71 Mevcut bulusun çesitli bilesiklerine yönelik antagonizm analizi, plazmid kodlayici insan muskarinik M3 reseptörü ile transfekte edilen 005-? hücrelerinde insan M3 reseptörüne antagonizm üzerinde gerçeklestirilmistir. Çesitli konsantrasyonlarda test bilesikleri, 3 dakika boyunca hücrelere önceden muamele edilmistir ve akabinde intraselüler kalsiyumun degisiklikleri, karbakol (diger bir ifadeyle, muskarinik reseptörü agonisti) ile ayni islemden sonra ölçülmüstür. FLIPR® Kalsiyum 5 analizi (Molecular Devices) ve Flex3 cihazi (Molecular Devices), kalsiyumun konsantrasyonunu ölçmek üzere kullanilmistir. Karbakol isleminden önce ve sonra kalsiyum miktarlari, sirasiyla %0 ve tarafindan inhibisyon oranlari (%) hesaplanmistir. Test bilesiklerinin insan muskarinik M3 reseptörü üzerindeki antagonistik etkisi, Cheng ve Prusoff denklemine göre karbakolün %50'sini inhibe eden bilesigin konsantrasyonundan (ICso) hesaplanabilen fonksiyonel inhibitör sabiti (Ki) olarak hesaplanmistir. Deneyde kullanilan bilesikler, insan muskarinik M3 reseptörüne yönelik antagonistler olarak tanimlanmistir ve daha düsük Kidegeri, üstün antagonist etkisi anlamina gelir. Örnek M3 Reseptörüne Yönelik Örnek M3 Reseptörüne Yönelik Antagonizm, Ki (nM) Antagonizm, Ki (nM) M3 Reseptörü ne Yönelik ,, Antagonizm, Ki (nM) .00 11.85 13.22 .00 17.47 M3 Reseptörü ne Yönelik Antagonizm, Ki (n M) .00 Disi Sprague-Dawley siçanina halotan ile anestezi uygulanmistir ve bir polietilen kateter, üretraya asagi dogru düz olarak yerlestirilmistir ve sabitlenmistir. Mesanedeki ürin, siçanin karni hafifçe ovularak kateter araciligiyla bosaltilmistir ve akabinde çikartilmistir. Üç yönlü bir musluk, katetere baglanmistir ve bir basinç transdüseri, basinci ölçmek üzere üç yollu muslugun bir tarafina baglanmistir ve bir siringa, 37°C'de tuzlu su solüsyonunu enjekte etmek üzere diger tarafa yerlestirilmistir. Düzenli mesane küçülmeleri tekrarli bir sekilde meydana gelene kadar tuzlu su solüsyonu yavasça enjekte edilmistir. Düzenli mesane küçülmeleri stabil bir sekilde meydana geldiginde test bilesikleri, kuyruk damarina intravenöz olarak uygulanmistir. Test bilesiklerinin inhibitör etkisi, mesane küçülmelerinin çoklugunun azalma derecesi ölçülerek degerlendirilmistir. Mevcut bulusun bilesikleri, bilesiklere en az 0.3 mg/kg veya daha fazla uygulandiginda mesane küçülmelerinin çoklugunu önemli derecede azaltmistir.
Siçanlarda Ritmis mesane Siçanlarda Ritmis mesane Örnek kontraktilitesinin inhibisyonu (%, Örnek kontraktilitesinin inhibisyonu (%, 0.3 mpk) 09› mpk) Siçanlarda Ritmis mesane kontraktilitesinin inhibisyonu (%, Örnek 0.3 mpk) 12.8±3.0 16.7±1.? 11.0±2.5 .1 ±1 .8 8.9±2.3 .8±0.8 28.0±5.0 11.6±1.9 12.0±1.4 9.7±4.1 .0±1.0 17.9±2.1 33.9±3.5 27.4±1.9 .2±2.5 27.3±1.9 .7±0.8 16.3±1.0 26.0±6.0 .1±1.7 18.1 ±1 .4 18.1±1.7 32.7±5.2 34.8±2.9 Siçanlarda Ritmis mesane kontraktilitesinin inhibisyonu (%i 0.3 mpk) 24.3±5.5 13.1±3.0 8.2±2.9 .1±2.5 .5±2.4 34.5±2.5 .2±1.7 12.4±2.7 11.3±2.2 6.3±1.3 18.1±2.6 18.6±3.6 24.6±2.6 .3±2.6 32.8±9.7 26.3±2.4 27.8±4.5 9.1±3.0 17.3±1.3 19.4±4.0 23.3±6.6 11.9±3.7 18.2±3.7 Mevcut bulusun bilesiklerinin akut toksisitesini dogrulamak amaciyla asagidaki deney mg/kg olarak uygulandigi bir düsük doz grubu, orta doz grubu ve yüksek doz grubu hazirlanmistir. Metil selüloz solüsyonu (%05) hazirlanmistir ve 10 mL/kg hacminde her bir gruptan 3 siçana (diger bir ifadeyle, 6 yasindaki Sprague-Dawley (SD) siçanlara) uygulanmistir. Mortalite, klinik bulgular ve agirlik ve benzeri, 4 gün boyunca ölçülmüstür ve bundan bulunan yaklasik Ietal doz (ALD), asagida Tablo 30'da açiklanmistir. Tablo 30'da gösterildigi üzere test bilesiklerinin yaklasik Ietal dozu, 1000 mg/kg veya daha fazladir, bu nedenle bilesikler, güvenli ilaçlar olarak belirlenmistir. Örnek Yaklasik Letal Doz (ALD) Örnek Yaklasik Letal Doz (ALD) Mevcut bulusa göre yeni bifenil türevleri, bunun stereoizomerleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, bir muskarinik M3 reseptörü antagonisti olarak islev görür ve bu nedenle kronik obstrüktif pulmoner hastalik, astim, irritabl bagirsak sendromu, üriner inkontinans, rinit, spazmodik kolit, kronik sistit, Alzheimer hastaligi, yaslilik bunamasi, glokom, sizofreni, gastroözofajeal reflü hastaligi, kardiyak aritmi, hipersalivasyon sendromu, enürezis, sinirsel polaküri, nörojenik mesane, stabil olmayan mesane, sistospazm, sik ürinasyon, asiri aktif mesane ve üriner aciliyetten olusan gruptan seçilen bir hastaligin önlenmesi veya tedavisine yönelik faydali olabilir.

Claims (1)

  1. ISTEMLER Asagidaki formül 1 ile temsil edilen bir bifenil türevi, bunun bir stereoizomeri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur: .R4 R2 R1, hidrojen, halojen, hidroksi, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Ci-Cs alkil veya 01-05 alkoksidir; R2, R3 ve R4'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis amino, nitro, siyano, hidroksi, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-Ce alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-C6 alkoksi veya -C(O)Re'dir; R5, hidrojen veya 01-05 alkildir; n, 0 veya 1'dir; ve R5, hidrojen veya aminodur. Istem 1'e göre bifenil türevi, bunun stereoizomeri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi R1'in hidrojen, halojen, hidroksii sübstitüe edilmemis Ci-Ce alkil veya Ci-Ce alkoksi olmasidir. Istem 1'e göre bifenil türevi, bunun stereoizomeri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi R2, R3 ve R4'ün her birinin bagimsiz olarak hidrojen, halojen, sübstitüe edilmemis amino, nitro, siyano, hidroksi, sübstitüe edilmemis Ci-Ce alkil, sübstitüe edilmemis C1-C5 alkoksi veya -C(O)Re olmasidir. istem 1'e göre bifenil türevi, bunun stereoizomeri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi Ri'in hidrojen veya halojen olmasi; R2, R3 ve R4'ün her birinin bagimsiz olarak hidrojen, halojen veya 01-05 alkil olmasi; ve Rs'in C1-Ce alkil olmasidir. Istem 1'e göre bifenil türevi, bunun stereoizomeri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi Ri'in hidrojen olmasi; R2, R3 ve R4'ün her birinin bagimsiz olarak hidrojen veya halojen olmasi; Rs'in Ci-Cs alkil olmasi; ve n'nin 0 veya 1 olmasidir. istem 1'e göre bifenil türevi, bunun stereoizomeri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi bifenil türevinin asagidaki bilesiklerden olusan gruptan seçilmesidir: 2) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (3',5'-difloro-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat; 4) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (3'-floro-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 5) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (4'-metoksi-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 6) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 7) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (4'-kloro-[1,1'-bifenil]-2-il) karbamat; 8) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (3'-kl0ro-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 9) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (3',5'-dikloro-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 11) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (4'-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il) karbamat; 12) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (3'-triflorometil-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 13) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (4'-triflorometiI-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat; 15) 2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil (3'-metiI-[1,1'-bifenil]-2-il) karba mat; 16) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (3'-etoksi-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 26) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (5-metiI-[1,1'-bifenil]-2-il)karbamat; 30) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (4'-(dimetilamino)-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 31) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (4'-(tert-bütiI)-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 32) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (2'-amino-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; 60) 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil (5-metoksi-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; il)karbamat; karbamat; karbamat; 78) (R)-pirrolidin-3-ilmetil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 79) (8)-pirrolidin-3-ilmetil [1,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 82) (S)-pirr0lidin-3-ilmetil (5-fl0ro-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 86) (R)-pirr0lidin-3-ilmetil (5-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 88) (S)-pirrolidin-2-ilmetil (4'-fl0r0-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 89) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 90) (8)-(1-metilpirrolidin-S-il)metil [1,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 93) (8)-(1-metilpirrolidin-B-il)metil 94) (8)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (5-fl0ro-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; (5-floro-3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 97) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (5-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 100) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 101) (8)-(1-metilpirrolidin-S-il)metil (3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 102) (R)-(1-etilpirrolidin-3-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 103) (8)-(1-etilpirrolidin-S-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 104) (R)-(1-etilpirrolidin-3-il)metil (3'-metiI-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 106) (8)-(1-etilpirrolidin-2-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 107) (8)-(1-izobütiIpirrolidin-2-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 109) (R)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 110) (R)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil (3'-metil-[1.1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 112) (8)-(1-IzopropiIpirrolidin-2-il)metil [1 ,1'-bifenil]-2-ilkarbamat; 117) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil ( '-klor0-[1,1'-bifeniI]-2-il)karbamat; karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; karbamat; 137) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'-hidroksi-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; il)karbamat; karbamat; 2-il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; 153) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3' -karbamoiI-[1 ,1'-bifeniI]-2-II)karbamat; 154) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'- amino-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 155) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (3'- siyano-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; 156) (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metil (2' -roro-[1, 1'-bifeniI]-2-il)karbamat; 165) (8)-(1-metilpirrolidin-Z-il)metil (3'-k-Ioro-[1,1'-bifenil]- 2- -il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; karbamat; 197) (8)-(1-metilpirrolidin-2-il)metil [1 ,1'-bifeniI]-2-ilkarbamat; 204) (8)-(1-metilpirrolidin-Z-il)metil (4-floro-[1,1'-bifeniI]-2-il) karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; karbamat; il)karbamat; 2-il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; il)karbamat; karbamat; karbamat; il)karbamat; il)karbamat; ve karbamat. Asagidaki formül 1'in bir bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasina yönelik yöntem olup, özelligi yöntemin asagidaki formül 2'nin bir bilesiginin bir karbamat sentezi reaktifi varliginda asagidaki formül 3“ün bir bilesigi ile reakte edilmesi adimini içermesidir: burada R1 ila R5 ve n, istem 1'de tanimlanan ile aynidir. 8. Asagidaki formül 1'in bir bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasina yönelik yöntem olup, özelligi yöntemin asagidaki 5 adimlari içermesidir: asagidaki formül 2'nin bir bilesiginin asagidaki formül 4'ün bir bilesigini hazirlamak üzere bir karbamat sentezi reaktifi varliginda asagidaki formül 3a'nin bir bilesigi ile reakte edilmesi; 10 asagidaki formül 1a'nin bir bilesigini hazirlamak üzere formül 4'ün bilesiginden bir amin koruma grubunun uzaklastirilmasi; ve formül 1a`nin bilesigine bir R5 sübstitüentinin eklenmesi: .li-own» N. burada R1 ila R5 ve n, istem 1”de tanimlanan ile aynidir ve PG1, Boc (tert- bütiloksikarbonil), benzil, tert-bütil, PMB (4-metoksibenzil), Fmoc (fluorenilmetiloksikarbonil), Ts (tosilat), MOM (metoksimetil), THP (tetrahidropiranil), TBDMS (tert-bütildimetilsilil) ve TBDPS'den (tert- bütildifenilsilil) olusan gruptan seçilen bir amin koruma grubudur. . Istem 7 veya 8le göre yöntem olup, özelligi formül 2'nin bilesiginin asagidaki adimlar ile hazirlanmasidir: bunun içine eklenen bir karboksilik asit koruma grubuna sahip olan, asagidaki formül 6'nin bir bilesigini hazirlamak üzere bir asit varliginda asagidaki formül 5'in bir bilesiginin reakte edilmesi; asagidaki formül 8'in bir bilesigini hazirlamak üzere asagidaki formül 7'nin bir bilesigi ile fomül 6'nin bir bilesiginin birlestirilmesi; ve bir baz varliginda formül 8'in bilesiginin estersiz hale getirilmesi: burada R1 ila R5 ve n, istem 1'de tanimlanan ile aynidir; X, halojendir; ve PG2, bir Ci-C4 alkil grubu, benzil, PMB (4-met0ksibenzil), THP (tetrahidropiranil), TBDMS (tert-bütildimetilsilil) ve TBDPS'den (tert-bütildifenilsilil) olusan gruptan 15 seçilen bir koruma grubudur. 10.Asagidaki formül 1'in bir bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasina yönelik yöntem olup. özelligi yöntemin asagidaki adimlari içermesidir: asagidaki formül 5'in bir bilesiginin asagidaki formül 9`un bir bilesigini hazirlamak üzere bir karbamat sentezi reaktifi varliginda asagidaki formül 3'ün bir bilesigi ile reakte edilmesi; ve asagidaki formül 7'nin bir bilesiginin formül 9'un bilesigine baglanmasi: burada R1 ila R5 ve n, istem 1'de tanimlanan ile aynidir ve X, halojendir. 11.Asagidaki formül 1'in bir bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasina yönelik yöntem olup, özelligi yöntemin asagidaki adimlari içermesidir: asagidaki formül 5'In bir bilesiginin asagidaki formül 9a'nin bir bilesigini hazirlamak üzere bir karbamat sentezi reaktifi varliginda asagidaki formül asagidaki formül 9b'nin bir bilesigini hazirlamak üzere formül 9a'nin bilesiginin korunmasiz birakilmasi; asagidaki formül 9'un bir bilesigini hazirlamak üzere formül 9b'nin bilesigine bir R5 sübstitüentinin eklenmesi; ve asagidaki formül 7'nin bir bilesiginin formül 9`un bilesigine baglanmasi: burada R1 ila R5 ve n, istem 1'de tanimlanan ile aynidir; X, halojendir; ve PG1, istem 8'de tanimlanan ile aynidir. 12. Istemler 7, 8, 10 ve 11'den herhangi birine göre yöntem olup, özelligi karbamat sentezi reaktifinin bir azid bilesigini içermesidir. 13.Istem 12'ye göre yöntem olup, özelligi karbamat sentezi reaktifinin bir difenilfosforil azid (DPPA) ve trietilamin karisimi, bir propilfosfonik anhidrit (T3P), trimetilsilil azid (TMSNg) ve trietilamin karisimi veya bir sodyum azid (NaNg), tetrabütilamonyum bromid ve çinko(ll) triflat karisimi olmasidir. 14. Istem 1'e göre bilesigi, bunun bir stereoizomerini veya bir aktif içerik maddesi olarak bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir muskarinik M3 reseptörü antagonistidir. 15. istem 14`e göre muskarinik M3 reseptörü olup, özelligi kronik obstrüktif pulmoner hastalik, astim, irritabl bagirsak sendromu, üriner inkontinans, rinit, spazmodik kolit, kronik sistit, Alzheimer hastaligi, yaslilik bunamasi, glokom, sizofreni, gastroözofajeal reflü hastaligi, kardiyak aritmi, hipersalivasyon sendromu, enürezis, sinirsel polaküri, nörojenik mesane, stabil olmayan mesane, sistospazm, sik ürinasyon, asiri aktif mesane ve üriner aciliyetten olusan gruptan seçilen bir hastaligin önlenmesi veya tedavi edilmesinde kullanima yönelik olmasidir.
TR2019/01449T 2013-07-30 2014-07-17 Yeni bifenil türevi ve bunun hazırlanmasına yönelik yöntem. TR201901449T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130090175A KR101538846B1 (ko) 2013-07-30 2013-07-30 신규한 바이페닐 유도체 및 그의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201901449T4 true TR201901449T4 (tr) 2019-02-21

Family

ID=52431993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/01449T TR201901449T4 (tr) 2013-07-30 2014-07-17 Yeni bifenil türevi ve bunun hazırlanmasına yönelik yöntem.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9828339B2 (tr)
EP (1) EP3029026B1 (tr)
JP (1) JP6109425B2 (tr)
KR (1) KR101538846B1 (tr)
CN (1) CN105555761B (tr)
AU (1) AU2014297144B2 (tr)
CA (1) CA2919624C (tr)
ES (1) ES2710389T3 (tr)
IL (1) IL243830B (tr)
MX (1) MX366639B (tr)
MY (1) MY175411A (tr)
PH (1) PH12016500197B1 (tr)
PT (1) PT3029026T (tr)
RU (1) RU2644234C2 (tr)
SG (1) SG11201600624RA (tr)
TR (1) TR201901449T4 (tr)
UA (1) UA116480C2 (tr)
WO (1) WO2015016511A1 (tr)
ZA (1) ZA201601227B (tr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102239776B1 (ko) 2016-08-26 2021-04-13 동아에스티 주식회사 (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형
MY200068A (en) * 2016-08-26 2023-12-06 Dong A St Co Ltd Novel salt of (r)-(1-methylpyrrolidine-3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and a crystal form thereof
KR102611847B1 (ko) * 2023-03-27 2023-12-12 주식회사 이플라스크 무스카린 수용체 길항 활성을 갖는 신규한 피롤리디늄 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1140447A (zh) * 1994-02-10 1997-01-15 山之内制药株式会社 新的氨基甲酸酯衍生物及其药物组合物
WO1995021820A1 (en) * 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same
US5613402A (en) * 1995-06-06 1997-03-25 Itt Automotive, Inc. Adjustable set bearing
AU783095B2 (en) 1999-12-07 2005-09-22 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
TW200534855A (en) 2004-01-13 2005-11-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
EP1781607A2 (en) 2004-08-19 2007-05-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2007007282A2 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2007034325A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Pfizer Limited Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists
KR20090107567A (ko) * 2007-02-09 2009-10-13 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아자 가교환 화합물
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
KR101341693B1 (ko) 2011-03-16 2013-12-16 동아에스티 주식회사 생약추출물을 함유하는 퇴행성 신경질환의 치료 및 예방을 위한 조성물
KR101341692B1 (ko) 2011-03-16 2013-12-20 동아에스티 주식회사 복합생약추출물을 함유하는 당뇨병성 말초 신경병증의 치료 및 예방을 위한 조성물
KR101457789B1 (ko) 2013-02-13 2014-11-03 동아제약 주식회사 상처 치료용 필름형성 약제학적 조성물 및 그의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
HK1218755A1 (zh) 2017-03-10
JP6109425B2 (ja) 2017-04-05
PT3029026T (pt) 2019-02-06
PH12016500197A1 (en) 2016-05-02
CN105555761A (zh) 2016-05-04
ZA201601227B (en) 2017-11-29
PH12016500197B1 (en) 2016-05-02
CN105555761B (zh) 2018-12-11
CA2919624C (en) 2018-07-24
KR20150014673A (ko) 2015-02-09
MY175411A (en) 2020-06-24
KR101538846B1 (ko) 2015-07-22
IL243830A0 (en) 2016-04-21
JP2016525571A (ja) 2016-08-25
RU2016106977A (ru) 2017-09-01
AU2014297144B2 (en) 2017-06-08
CA2919624A1 (en) 2015-02-05
IL243830B (en) 2019-07-31
SG11201600624RA (en) 2016-03-30
MX366639B (es) 2019-07-17
ES2710389T3 (es) 2019-04-24
AU2014297144A1 (en) 2016-03-03
WO2015016511A1 (ko) 2015-02-05
EP3029026A4 (en) 2017-01-11
MX2016001200A (es) 2016-08-17
BR112016001746A8 (pt) 2020-01-21
UA116480C2 (uk) 2018-03-26
US9828339B2 (en) 2017-11-28
US20160176816A1 (en) 2016-06-23
RU2644234C2 (ru) 2018-02-09
EP3029026A1 (en) 2016-06-08
EP3029026B1 (en) 2018-12-05
BR112016001746A2 (pt) 2017-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11667621B2 (en) Antiestrogen compounds
US20250129057A1 (en) Solid Forms of 2-[(4-{6-[(4-Cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2S)-oxetan-2-ylmethyl]-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid, 1,3-Dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine Salt
RU2538977C2 (ru) Соли бициклозамещенных производных азопиразолона, способ их получения и применение
KR101486865B1 (ko) Ｎ1-고리아민-ｎ5-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
US6803480B2 (en) Diphenylmethane derivatives
WO2021063362A1 (zh) 磺基取代的联芳基类化合物或其盐及其制备方法和用途
TR201901449T4 (tr) Yeni bifenil türevi ve bunun hazırlanmasına yönelik yöntem.
CS404681A2 (en) Method of n-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)-3-aminopropanoic acid's alkyl esters derivatives production
CN119173510A (zh) 一种羟基酰胺类衍生物及其应用
KR101424667B1 (ko) Ｎ1-고리아민-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
WO2024012532A1 (zh) 一种gpr139受体激动剂及其制备方法
CN114761025A (zh) PDIA4抑制剂及其用于抑制β细胞病变及治疗糖尿病的用途
NZ736557A (en) The biphenyl derivative and method for preparing same
US20240246903A1 (en) Indanone and tetraloneketo or hydroxyl oximes as cancel therapeutics
NZ736557B2 (en) The Biphenyl Derivative and Method for Preparing Same
HK1218755B (zh) 联苯衍生物及其制备方法
CN117945945A (zh) 一种gpr139受体激动剂、其制备方法及其应用
EP3369736A1 (en) Morphinan derivative and medical usage thereof
JP2802778B2 (ja) ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤
KR20150051016A (ko) 구아니딘 화합물 및 이의 용도
CA3146163A1 (en) G-protein biased opioid receptor agonist/analgesics with reduced arrestin recruitment
TW202411231A (zh) 用作泛素-特異性蛋白酶抑制劑的取代嘌呤酮衍生物