TEKNIK ALAN Mevcut bulus, kanser tedavisine yönelik olarak faydaIIJJIan kombinasyon terapileri ile ilgilidir. Özellikle, bulus; bir ProgramlElÖlüm 1 proteininin (PD-1) bir antagonistini ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR) yolunun bir inhibitörünü içeren bir kombinasyon terapisi ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK PD-1, immün düzenlemesinde ve çevresel toleransta önemli bir rol oynadlglElianlEmlgtlEl PD-1, naif T, B ve NKT hücrelerinde kismen eksprese edilmektedir ve lenfositler, monositler ve miyeloid hücreler üzerinde sinyal veren T/B hücre reseptörü tarafian yukarElIogru regüle edilmektedir (1). PD-1, PD-L1 (B7-H1) ve PD-L2 (B7-DC)'ye yönelik bilinen iki Iigand, çesitli dokularda olusan insan kanserlerinde eksprese edilmektedir. Örnegin, overyan, renal, kolorektal, pankreas, karaciger kanserlerinin ve melanomun büyük bir numune dizisinde, PD-Ll ekspresyonunun zayllîlprognoz ile iliskilendirildigi ve sonraki tedaviden bag Iismolarak genel sagkalliüzaltüglü gösterilmistir (2-13). Benzer sekilde, lenfositlerin içine slîlan tümör üzerinde PD-1 ekspresyonunun, meme kanserinde ve melanomda islevsiz T hücreleri belirttigi (14-15) ve renal kanserde zayltjprognoz ile iliskili oldugu (16) bulunmustur. Bu yüzden, PD-Ll eksprese eden tümör hücrelerinin, PD-1 eksprese eden T hücreleri ile, T hücresi aktivasyonunun zayiflhtmak ve immün takibinden kaçIIIEiasüböylelikle tümöre karsEbozulmus bir immün yari- katkßaglamasüçin etkilesime girmesi önerilmistir. PD-1 ve bunun PD-L1 ve PD-2 IigandlarIan biri veya her ikisi aras-a etkilesimi önleyen birçok monoklonal antikorlar, kanseri tedavi etmeye yönelik olarak klinik gelisim içindedir. Bu tür antikorlarI etkililiginin, diger onaylanmg veya deneysel kanser terapiler, örnegin, radyasyon, ameliyat, kemoterapötik maddeler, hedef odaklEterapiler, tümörlerde disregüle edilen diger sinyal iletim yollarIEinhibe eden maddeler ve diger immün artlElEIJnaddeler ile kombinasyon halinde uygulanmaslîliialinde artlEllâbilecegi önerilmistir. Protein tirosin kinazlar, kanserin tedavi edici tedavisinde önemli hedefler olarak tanIiIanmaktadlEl Büyüme faktörü Iigandlarüle bunlarI ilgili reseptör tirosin kinazlarütümör anjiyojenezi ve büyümesi için gereklidir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGH), anjiyojenez süsia yeni kan damarlarüolusturan endotelyal hücrelerin dallanmasIEb, yayllllîllEla ve sagkaIIi- yok açan proseste önemli bir bilesendir. Istenmeyen anjiyojenez; retionapatiler, psöriyazis, romatizmal arterit, yasa baglEmakula dejenerasyonu (AMD), ve kanser (katEflümörleri içeren) gibi birçok hastal[glI aymzelligidir Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995). Vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR) inhibitörleri, ilerlemis ve metastatik renal-hücre karsinom, gastrointestinal stromal tümörler ve hepato-hücresel karsinomu içeren, çesitli kanser tiplerinin tedavisi için onaylanmlStE ve klinik ortamda incelenmeye devam etmektedir. Bu tür antikorlarI etkililiginin, diger onaylanmlgüveya deneysel kanser terapiler, örnegin, radyasyon, ameliyat, kemoterapötik maddeler, hedef odakltherapiler, tümörlerde disregüle edilen diger sinyal iletim yollarIDnhibe eden maddeler ve diger immün artlEIEIZl maddeler ile kombinasyon halinde uygulanmasEEialinde artlEIIâbiIecegi önerilmistir. güvenligini & etkililigini degerlendiren bir faz I/II çallgnasIIEI Yasuda ve ark. ((2013) Clinical and Experimental Immunology; 172; 500) tümör azaltIiElzla anti-VEGFR ve anti-PD-l inhibisyonunu rapor etmektedir. McDermott ve ark. ((2013) Cancer Medicine; 662), PD-1'i anti-kanser terapisinde bir hedef olarak incelemektedir. Escudier ve ark. ((2011) Drugs in R&D; 11; 113), aksitinib ile metastatik renal hücreli karsinomlarII tedavisini açlEIamaktadIEI BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bulus, bir bireyde bir kanseri tedavi etmede kullanIia yönelik olarak istemlere göre ilaçlar saglamaktadlE Bir yapllândlîrlnada, bulus, bir VEGFR Inhibitörü ile kombinasyon halinde bir bireyde bir kanseri tedavi etmede kullanIia yönelik bir PD-1 antagonistini içeren bir ilaç saglamaktadlEI Baska bir yapllândlElnada, bulus, bir PD-1 antagonisti ile kombinasyon halinde bir bireyde bir kanseri tedavi etmede kullan a yönelik bir VEGFR inhibitörü içeren bir ilaç saglamaktadlE Bulus aynüamanda, bir VEGFR inhibitör ile kombinasyon halinde uygulandigilEUa bir bireyde kanseri tedavi etmeye yönelik ilacI üretiminde bir PD-1 antagonistinin kullanIiü/e bir PD-1 antagonisti ile kombinasyon halinde uygulandlgJIa bir bireyde bir kanseri tedavi etmeye yönelik bir ilaci üretiminde bir VEGFR inhibitörünün kullanIilElßaglamaktadlEi Bulus aynüamanda, bir bireyde bir kanseri tedavi etmeye yönelik ilaçlarI üretiminde bir PD- 1 antagonistinin ve bir VEGFR inhibitörünün kullanIiIEl saglamaktadB BazEl yapllând lîilnalarda, ilaçlar bir kiti içermektedir ve bu kit ayn Damanda, bir bireyde bir kanseri tedavi etmek üzere PD-l antagonistinin bir VEGFR inhibitörü ile kombinasyon halinde kullanmaya yönelik talimatlar içeren bir prospektüs içermektedir. Yukar-ki tüm ilaçlarda ve kullanilarda, PD-1 antagonisti, PD-Ll'in PD-1'e baglanmaslü önlemektedir ve tercihen aynEIzamandan PD-L2'nin PD-l'e baglanmaslüönlemektedir. Yukarlâbki tüm yapllând lElnalar, ilaçlar ve kullanIiIarda, PD-1; bir aglElzincir ve bir hafif zincir içeren bir monoklonal antikordur, burada aglElve hafif zincirler, Sekil 6'de gösterilen amino asit sekanslarIEl(SEKANS KIMLIK NUMARASI: 21 ve SEKANS KIMLIK NUMARASI: 22) içermektedir. Buradaki ilaçlar. ve kullanmlarI yukarIki tüm yapllândlîilnalaria, VEGFR inhibitörü; N- metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-1H-indazoI-6-ilsülfanil]-benzamid veya da bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur. Bulusa ait yukar-ki ilaçlarlEl ve kullanIiarlEl bazlZyapandlîilnalarIa, birey bir insandlEIve kanser bir katEtümördür ve baz-da, katEtümör; mesane kanseri, meme kanseri, berrak hücreli böbrek kanseri, kafa/boyun yassEhücreli karsinom, akciger yassEhücreIi karsinom, kötücül melanom, küçük hücreli olmayan akciger kanseri (NSCLC), over kanseri, pankreas kanseri, prostat kanseri, renal hücreli kanser, küçük hücreli akciger kanseri (SCLC) veya üçlü negatif meme kanseridir. BazEl/apllândlElnalarda, kanser renal hücreli karsinomdur (RCC). BazÜapilândülnalarda, kanser berrak hücreli böbrek kanseridir. Bulusa ait yukarlki ilaçlari ve kullanilarl diger örneklerinde, birey bir insandlEIve kanser bir Heme neoplazidir ve bazElyapüândlElnalarda, Heme neoplazi; akut lenfoblastik lösemi (ALL), akut miyeloid lösemi (AML), kronik Ienfositik lösemi (CLL), kronik miyeloid lösemi (CML), diffüz büyük B-hücreli Ienfoma (DLBCL), EBV-pozitif DLBCL, birincil mediastinal büyük B-hücreli Ienfoma, T-hücresi/histiosit bakIiIan zengin büyük B-hücreli Ienfoma, foliküler miyeloid hücreli lösemi-1 proteini (Mcl-1), miyelodisplastik sendrom (MDS), Hodgkin dlgEl Aynüamanda, yukaridaki ilaçlar. ve kullanIiIIar herhangi birine ait bazüapllândlîilnalarda, kanser, PD-L1'in ekspresyonuna yönelik olarak pozitif olarak test edilmektedir. Yine diger yapllând lülrialarda, kanser, PD-L1 ekspresyonunu yükseltmistir. Aynlamanda, yukarIki ilaçlari ve kullanilarl bir yapllândlünasia, birey bir insandlrîlve kanser, insan PD-Ll'i için pozitif olarak test edilen bir RCC'dir. Yukar-ki tedavi yönteminin, ilaçlar. ve kullanIilarI baska bir yapilândlElnasIa, kanser, berrak hücreli alt tipe sahip ileri RCC'dir ve önceden RCC için tedavi görmemis bir insanda bulunmaktadlEI SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, mevcut bulusta faydaIEblan örnekleyici anti-PD-l monoklonal antikora yönelik hafif zincir ve ag lElzincir CDRlerin amino asit sekanslarIÜgöstermektedir (SEKANS KIMLIK NUMARALARI: 1-6). Sekil 2, mevcut bulusta faydalüilan baska bir örnekleyici anti-PD-l monoklonal antikora yönelik hafif zincir ve ag lEIzincir CDRlerin amino asit sekanslarlgöstermektedir (SEKANS KIMLIK NUMARALARI: 7-12). Sekil 3, mevcut bulusta faydallîolan örnekleyici anti-PD-l monoklonal antikora yönelik aglEl zincir degisken bölgesinin ve tam boy aglElzincirin amino asit sekanslarllîgöstermektedir (SEKANS KIMLIK NUMARASI: 13 ve SEKANS KIMLIK NUMARASI: 14). Sekil 4, mevcut bulusta faydaIlZblan örnekleyici anti-PD-l monoklonal antikora yönelik alternatif hafif zincir degisken bölgelerinin amino asit sekanslarIElgöstermektedir (SEKANS KIMLIK NUMARALARI: 15-17). sekanslarllîgiöstermek üzere (sßsüla, SEKANS KIMLIK NUMARALARI: 18 ve 19) ve Sekil SB KO9A-L-17 hafif zincirine yönelik amino asit sekanslügstermek üzere (SEKANS KIMLIK NUMARASI: 20), mevcut bulusta faydalElolan bir örnekleyici ant,-PD-1 monoklonal antikora yönelik alternatif hafif zincirlerin amino asit sekanslarlgöstermektedir. Sekil 6, MK-3475'e yönelik aglEIve hafif zincirlerin amino asit sekanslarlügöstermektedir (slüaslýla, SEKANS KIMLIK NUMARALARI: 21 ve 22). Sekil 7, nivolumab'a yönelik aglEIve hafif zincirlerin amino asit sekanslarlmöstermektedir (sßasMa, SEKANS KIMLIK NUMARALARI: 23 ve 24). AYRINTILI AÇIKLAMA Kßbltmalar. Bulusun ayrlEtElJEçiElamasII ve örneklerinin tamamlEUa asaglâbki kiîbltmalar kullanilâcaktlîi BID Günde iki defa bir doz CDR TamamlaylEIJJElbelirleme bölgesi CHO Çin hamsteri over DFS HastaIUlelîlsagkall DTR Doz sIlEllayIEElioksisite FFPE formalinde fikse edilmis, parafinde bloklanmlgl FR Çerçeve bölgesi MTD Maksimum kaldlEIIâbilir doz NCBI Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi NCI Ulusal Kanser Enstitüsü OR Toplam yanilîl 05 Toplam sagkall PD Ilerleyici hastaliiZi PFS Ilerlemesiz sagkalIi PR Klgmi yanlEl Qzw Iki haftada bir, bir doz Q3W Üç haftada bir, bir doz QD Günde bir doz RECIST KatEfümörlerde YanüîlDegerlendirme Kriteri SD Stabil hastallß VH Immünoglobulin aglîlzincir degisken bölgesi VK Immünoglobin kappa hafif zincir degisken bölgesi Bulusun daha kolay anlasüâbilmesi için, belirli teknik ve bilimsel terimler asaglâh spesifik olarak açilZlanmaktadE Bu dokümanda aksi açEa belirtilmedikçe, burada kullanüân tüm diger teknik ve bilimsel terimler, bu bulusun ait oldugu teknikte orta dereceli uzman kisiler tarafian ortak olarak anlasüân anlama sahiptir. VEGFR inhibitörünün dozu veya burada açlKlanan kombinasyon terapisi ile tedavi süresinin uzunlugu) modifiye edilmesi için kullanIigiia, parametrenin, bu parametre için belirtilen saylglal degerin %10 kadar altlîiUa veya üstünde degisebilecegi anlam. gelmektedir. Örnegin, yaklasllZlS mg/kg'IEIZl bir doz, 4.5 mg/kg ve 5.5 mg/kg araletla degisebilmektedir. Ekli istemleri de içererek, burada kullanIiglDiaIiyle "bir" ve "bu" gibi kelime formlarümetin açllîça aksini belirtmedikçe ilgili çogul referanslarIEtermektedir. biyolojik aklSkana uygulandigJIa bir dlglsal farmasötigin, tedavi edicinin, diagnostik maddenin veya bilesimin hayvan, insan, suje, hücre, doku, organ veya biyolojik akßkana temaslülfade etmektedir. Bir hücrenin tedavisi, bir reaktifin hücreye temasII yanßß, bir reaktifin bir aklgkana temasIEkapsamaktadIB burada aklgkan, hücre ile temas halindedir. bir hücre ile örnegin bir hücrenin in vitro ve ex V/'vo tedavileri anlamüla gelmektedir. "Suje" terimi, herhangi bir organizmayütercihen bir hayvanÇldaha tercihen bir memeliyi (Örnegin, slglan, fare, köpek, kedi, tavsan) ve en çok tercihen bir insanükapsamaktadlü Burada kullanIlglEhaliyle, "antikor" terimi, arzu edilen biyolojik veya baglama etkinligini sergileyen herhangi bir antikor formunu ifade etmektedir. Bu yüzden, bu en genis anlamlBUa kullanilîhaktadlîl ve spesifik olarak, monoklonal antikorlarütam boy monoklonal antikorlarü içeren)i polikolonal antikorlarÇl multispesifik antikorlarü(ömeg/n, bispesifik antikorlar), insanlastlElBilgJ tam olarak insan antikorlarÇlkimerik antikorlarÜ/e kamellestirilmis tek alanIIZI insan antikorlarIEkapsamaktadlÜ ancak bunlarla sLEllEllEldegildir. "Parental antikorlar", bir insan tedaci edici olarak kullanIia yönelik bir antikorun insanlastlEliEiasEgibi, amaçlanan kullanIia yönelik olarak antikorlar. modifikasyonundan önce bir immün sisteminin bir antijene maruziyetiyle elde edilen antikorlardlB Genel olarak, temel antikor yapisal birimi, bir tetrameri içermektedir. Her bir tetramer; her bir çiftin bir "hafif" (yaklasilZl 25 kDa) ve bir "agEI zincire (yaklasllZl sahip oldugu, polipeptit zincirlerinin iki özdes çiftini kapsamaktadEI Her bir zincirin amino-uç bölümü, antijen tan"an basllEh sorumlu olan yaklaslKl 100 ila 110 veya daha fazla amino aside sahip bir degisken bölgeyi kapsamaktadlü AglElzincirin karboksi-uç bölümü, efektör islevinden basllEh sorumlu olan bir sabit bölgeyi belirleyebilmektedir. Tipik olarak, insan hafif zincirleri, kappa ve Iambda hafif zincirleri olarak sIiflEindlElmiaktadIE Ayrlîla, insan aglEIzincirIeri tipik olarak, mu, delta, gama, alfa, veya epsilon olarak sIIIandlEIIBiaktadlEl ve süslîla antikor izotipini IgM, IgD, IgG, IgA, ve IgE olarak belirlemektedir. Hafif ve aglEIzincirlerin içinde, degisken ve sabit bölgeler, aynlîamanda yaklasilg 10 tane daha amino aside sahip bir "D" bölgesi içeren aglElzincir ile, yaklasilîl 12 veya daha fazla amino aside sahip bir "J" bölgesiyle birlestirilmektedir. Genel olarak baklElîJ Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., baski: 2'inci baskEIRaven Press, N.Y. (1989). Her bir hafif/aglEizincir çiftinin degisken bölgeleri, antikor baglama yeri olusturmaktadlü Bu yüzden, genel olarak, bir bütün antikor iki baglanma yerine sahiptir. Iki islevli veya bispesifik antikorlar dlgüja, iki baglama yeri genel olarak aynIlE Tipik olarak, hem aglElhem de hafif zincirlerin degisken alanlarÇlnispeten korunmus çerçeve alanlarlEJIE] (FR) içinde bulunana, aynlîtamanda tamamlaylElHKl-belirleme bölgeleri (CDRler) olarak adlandlülân üç çok degisken bölge içermektedir. CDRIer genellikle, bir spesifik epitopa baglanmayüsaglayan, çerçeve bölgeleri tarafHan hizalandlEilmaktadE Genel olarak, N- ucundan C-ucuna, hem hafifi hem de agIElzincir degisken alanlarüFRl, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 ve FR4 içermektedir. Her bir alana amino asitlerin tahsisi, genel olarak, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, ve ark.; National Institutes of çallgl'nalariaki tariIiIar ile uyumludur. Burada kullanIlglühalier, "çok degiskenli bölge" terimi, antijen baglamasIan sorumlu olan bir antikorun amino asit kallEtllârIEI ifade etmektedir. Çokdegiskenli bölge, bir degisken alanIa CDRL1, CDRLZ ve CDRL3 ve agEzincir degisken alanIa CDRHl, CDRH2 ve CDRH3) elde edilen amino asit kallEtllârlülDçermektedir. Bakliîllîl Kabat ve ark. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5'inci BasküPublic Health Service, National bölgelerini tannlamaktadlî). Burada kullan-[glîlhaliyle, "çerçeve" veya iiFR" kallEtllârEllerimi, burada CDR kaIlEtllârmarak tanilanan çok degiskenli bölge kallEtllârlIdEIEUa degisken alan kallEtllârIEifade etmektedir. Burada kullanI[gl|:haIiyle, aksi belirtilmedikçe, "antikor fragmanlîl veya "antijen baglaylEEI fragman", antikorlar. antijen baglaylEElfragmanlarIElbaska bir deyisle, tam boy antikoru ile baglanan antijene spesifik olarak örnegin bir veya daha fazla CDR bölgesini tutan fragmanlarEl baglama yetenegine sahip olan antikor fragmanlarIEIIfade etmektedir. Antikor baglayEEl fragmanlari örnekleri; Fab, Fab', F(ab')2, ve Fv fragmanlarlîldiabodyler; lineer antikorlar; tek zincirli antikor molekülleri, örnegin, sc-Fv; antikor fragmanlarIan olusturulan nanokorlar ve multispesifik antikorlaru içermektedir, ancak bunlarla sIElllîdegildir. Belirlenmis bir hedef proteinine "spesifik olarak baglanan" bir antikor, diger proteinlere klýlasla bu hedefe çevresel olarak baglanma sergileyen bir antikordur, ancak bu spesifiklik mutlak baglama spesifikligini gerektirmemektedir. Bir antikor, baglamasIlEl, örnegin yanllSl pozitifler gibi arzu edilmeyen sonuçlar üretmeden, bir numunede hedef proteininin varl[glII belirteci olmaslîlurumunda amaçlanan hedefi için "spesifik" olarak düsünülmektedir. Mevcut bulusta faydalljblan, antikorlar veya bunlarlEl baglaylEEfragmanlarÇlhedef dlgllroteinleri ile atiniteden en az iki kat daha büyük, tercihen en az on kat daha büyük, daha tercihen en az -kat daha büyük olan ve en çok tercihen en az 100-kat daha büyük olan bir afiniteye sahip hedef proteinine baglanacaktE Burada kullanI[g]l:haliyle, bir antikorun, bu sekanslîlçeren polipeptitlere baglanmasüancak bu sekansübulundurmayan proteinlere baglanmamasü halinde, belirli bir amino asit sekanslüörnegin, yetiskin insan PD-1 veya insan PD-Ll molekükünün amino asit sekansIEl içeren bir polipeptide spesifik olan baglandlgiü söylenmektedir. elde edilen veya belirli bir antikor SI_ veya alt lel- ait olan bir antikorda ilgili sekanslara özdes veya homolog olurken, geriye kalan zincir(ler)in, arzu edilen biyolojik etkinligi sergiledikleri sürece, baska bir antikor sI-iEl veya ait 5... yanlis& bu tür antikorlarI fragmanlarlîila ait olan veya baska türden (örnegin fare) elde edilen bir antikorda ilgili sekanslara özdes veya homolog oldugu bir antikoru ifade etmektedir. etmektedir. Bir insan antikoru, bir farede, bir fare hücresinde veya bir fare hücresinden elde edilen bir hibridomda üretilmesi halinde murin karbohidrat zincirleini barilübilmektedir. Benzer sekilde, "fare antikoru" veya "sigbn antikoru", yalntha sßslýla fare veya slgian immünoglobulin sekanslarlElEIÇeren bir antikoru ifade etmektedir. antikorlarIan elde edilen sekanslarEbarIlEn antikor formlarIEifade etmektedir. Bu tür antikorlar, insan olmayan immünoglobulinden elde edilen minimal sekansEbariEhlEnaktadB Genel olarak, insanlastlEllEnlSl antikor; çok degisken döngülerin tümünün veya büyük ölçüde tümünün, bir insan olmayan immünoglobulininkilere karsHIK] geldigi ve FR bölgelerinin tümünün veya büyük ölçüde tümünün bir insan immünoglobulin sekanleliEkiler oldugu, en az bir ve tipik olarak iki degisken alanI büyük ölçüde tümünü içerecektir. InsanlastEimîlgl antikor istege baglEbIarak aynEizamanda, bir immünoglobulin sabit bölgesinin (Fc), tipik olarak bir insan immünoglobulininkinin, en az bir bölümünü içerecektir. "Hum", "hu" veya "h" öneki, insanlastlülüilgl antikorlarIElanne baba kemirgen antikorlarIian ayI etmek için gerekli oldugunda antikor klon slßitlar. eklenmektedir. Kemirgen antikorlarII insanlastßlßißformlarügenel olarak anne baba kemirgen antikorlarII aynElEDR sekanslarIEI içerecektir, ancak belirli amino asit ikameleri, afiniteyi artlîilnak, insanlastlülßîlglantikorun stabilitesini artiîilnak için veya diger sebeplerden ötürü dahil edilebilmektedir. karakterize edilen memelilerdeki fizyolojik durumu ifade etmektedir veya açlKIamaktadE Kanserin örnekler, karsinom, lenfoma, lösemi, blastom ve sarkomu içermektedir ancak bunlarla sIlEIEldegildir. Bu tür kanserlerin daha özel örnekleri; yasslZlhücreli karsinom, miyelom, küçük hücreli akciger kanseri, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, glioma, hodgkin lenfoma, hodgkin dlgEllenfoma, akut miyeloid lösemi (AML), çoklu miyelom, gastrointestinal (trakt) kanser, renal kanser, over kanseri, karaciger kanseri, lenfoblastik lösemi, Ienfositik lösemi, kolorektal kanser, endometrial kanser, böbrek kanseri, prostat kanseri, tiroit kanseri, melanom kanseri, kondrosarkom, nöroblastom, pankreas kanserri, gliyoblastom multiforme, rahim agzEkanseri, beyin kanseri, mide kanseri, mesane kanseri, hepatom, meme kanseri, kolon karsinom, ve bas boyun kanserini içermektedir. Kanserin diger özel örneklei renal hücreli karsinomu içermektedir. Kanserinayrlîh özel bir örnegi, berrak hücreli böbrek kanserini içermektedir. Mevcut bulus ile uyumlu olarak tedavi edilebilen kanserler, test edilen numunelerde PD-L1 ve PD-L2'inin birinin veya her ikisinin artmE ekspresyonu ile karakterize edilenleri içermektedir. immün yan-Elbastßin herhangi bir biyolojik yolda sinyal veren ligandlîl/ reseptörü engelleyen, bir antikor veya füzyon proteini gibi, bir biyolojik molekül anlam. gelmektedir. Burada kullanIlglESekIiyle "CDR" veya "CDRIer", aksi belirtilmedikçe Kabat numaralandlElna sistemi kullanilârak belirlenen, bir immünoglobulin degisken bölgesinde tamamlaylîlDKl belirleme bölgesi(bölgeleri) anlamlfila gelmektedir. maddelerin sIlTJIarElsunlarlîliçermektedir, ancak bunlarla sIIEIlEldegildir: anormal hücre profilerasyonunda veya tümör büyümesinde dahil edilen genlerin ekspresyonunu önleyen alkilleyici maddeler, antimetabolitler, kinaz inhibitörleri, Ig zehirli bitki alkaloidleri, sitoksik/antitümör antibiyotikleri, topisomeraz inhibitörleri, lgllîlduyarlllâr, anti-estrojenler ve seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERMIer), anti-progesteronlarlÇl östrojen reseptörü asagüregülatörler (ERDler), östrojen reseptör antagonistleri, lötinleyici hormon-salgllâyan hormon agonistleri, anti-androjenler, aromataz inhibitörler, EGFR inhibitörleri, VEGF inhibitörleri ve anti-sens oligonükleotitleri. Mevcut bulusun tedavi yöntemlerinde faydaIÜJIan kemoterapötik maddeler, sitostatik ve/veya sitotoksik maddeler içermektedir. çallgmasIa açlKlanan bir antikor numaralandlûlna sistemi anlam. gelmektedir. antijen afinitesi ve/veya spesifikligi gibi, proteinin biyolojik etkinligi veya diger arzu edilen özelligi degistirilmeden siKlüZla gerçeklestirilebilecek sekilde, benzer özelliklere (örnegin, yük, yan-zincir büyüklügü, hidrofobiklik/hidrofilisite, omurga konformasyonu ve sertligi, vb.) sahip olan diger amino asitler ile amino asitlerin ikamelerini ifade etmektedir. Teknikte uzman kisiler, genel olarak, bir polipeptidin esas olmayan bölgelerinde tek amino asit ikamelerinin biyolojik etkinligi büyük ölçüde degistirmeyecegim anlayacaktlîi(bakllîi örn., Watson ve ark. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. C0., sayfa 224 (4'üncü BasklZJ). Ek olarak, yaplîlal olarak veya islevsel olarak benzer amino asitlerin ikamelerinin biyolojik etkinligi bozmasüjaha az olasIlEl Örnekleyici konservatif ikameler, asag-ki Tablo 1'de gösterilmektedir. TABLO 1. Örnek Konservatif Amino Asit Ikameler Orkinal tortu Konservatif Ikameler Ala (A) Gly; Ser Arg (R) Lys; His Asn (N) Gln; His Asp (D) Glu; Asn Cys (C) Ser; Ala Glu (E) Asp; Gln His (H) Asn; Gln Leu (L) Ile; Val Lys (K) Arg; His Met (M) Leu; Ile; Tyr Phe (F) Tyr; Met; Leu Trp (W) Tyr; Phe Tyr (Y) Trp; Phe Val (V) Ile; Leu "Esas olarak olusmaktadiEl, ve "esas olarak olusan", ve "esas olarak olustugu" gibi varyasyonlarütarifname ve istemlerin tümünde kullanI[gElseklier, anlatilân elemanlar. veya elemanlar grubunun dahil edilmesini ve belirtilen dozaj rejiminin, yöntemin veya bilesimin temel veya yeni özelliklerini materyal olarak degistirmeyen, anlatllân elemanlar dlglütla benzer veya farkllZl/aplýla sahip diger elemanlar. dahil edilmesini belirtmektedir. SIlîllayIElIblmayan bir örnek olarak, anlatüân bir amino asit sekansIdan esas olarak olusan bir PD-l antagonisti aynElzamanda, baglama bilesiginin özelliklerini materyal olarak etkilemeyen, bir veya daha fazla amino asit kallEtllârII ikamelerini içeren, bir veya daha fazla amino asit içerebilmektedir. eksprese edilen belirtilen PD-L'nin (PD-Ll veya PDL2) olgun formuna spesifik olarak baglanan bir mAb anlam. gelmektedir. Olgun bir PD-L, aynüamanda öncül peptit olarak ifade edilen, presekretuvar öncül sekanstan yoksundur "PD-L" ve "olgun PD-L" terimleri, burada birbirlerinin yerine kullanllüiaktadlîl ve aksi belirtilmedikçe ve metinden kolaylikla görülmedikçe aynljmolekül anlamlEla geldigi anlasüiiaIIE Burada kullanIl'glüsekliyle, bir diagnostik anti-insan PD-L1 mAb veya bir anti-hPD-Ll mAb, olgun insan PD-Ll'e spesifik olarak baglanan bir monoklonal antikoru ifade etmektedir. Olgun insan PD-L1 molekülü, asagidaki sekanleUa amino asitleri 19-290'dan olusmaktadlB MRTFÄWFTFWTYWFTÄHÄFTVTTFKDLYE$FTGSNHTTFÜHFFVFHQLUTÃRLTYYWIMFDHHT7 QFVHGLLJLEVQH?5IâühâhsshjiLE;GHÄA;Q;IUUÄLQJÄGUTHCKLSEGGADTKHL155? *:'i R1l'=l'î"i"l`lwll~' i I~"':"IZITl*Z~ :~ri~..l.i.ir-.-'.-17~;H i : l-l-`I..'-~:l..:'=.l-.l~'3-*i"-Çl<.H i'H:.'-...-': [Gül I.l.'2IIl.IPh-'Ifal l'l- [aa im.: Gs:: Mir :i r:: ?5. ?(3 i i:: 'r F: %5* r: r: ;z :3 îi-'î' F 1 'T` (SEKANS KIMLIK =NUMARASI:25) Formalinde fikse edilmis, parafinde bloklanmlgl (FFPE) tümör doku kesitlerinde PD-Ll'in immünohistokimya (IHC) saptamas- yönelik olarak diagnostik mAbIar olarak faydaIEbIan dokümanIa aç[lZlanan antikor 20C3 ve antikor 22C3'tür. FFPE doku kesitlerinde PD-L1 ekspresyonunun IHC saptamas- yönelik olarak faydallîibldugu rapor edilen baska bir anti- Biological, Inc. (Beijing, P.R. Çin; Katalog numarasEl10084-R015) sirketinden elde edilen genel kullanIia aç[lZltavsan anti-insan PD-Ll mAb'dlEl immünoglobulin degisken bölgeleri anlam. gelmektedir. benzerligini ifade etmektedir. Iki karsllâstßn sekansI her ikisinde bir konumun, aynümino asit monomer alt birimi tarafIan kaplanmasI durumunda, örnegin iki farklllb'nin bir hafif zincir CDR'sinde bir konumun alanin tarafIan kaplanmaslîhalinde, o zaman iki Ab, söz konusu konumda homologtur. Homologinin yüzdesi, x 100'e klýlasla konumlarI toplam saylîlýla bölünen iki sekansI paylast[g]lîlliomolog konumlarI say-lü Örnegin, iki sekanstaki konumlardan 10'undan 8'inin, sekanslar optimal olarak hizalandlglIa eslesmesi veya homolog olmasühalinde o zaman iki sekans %80 oranIa homologtur. Genel olarak, karsllâstlîilna, iki sekans. maksimum yüzde homolojiyi vermek üzere hizalanmaslîllurumunda yapllEiaktadlEI Örnegin, karsllâstlîilna, bir BLAST algoritmasüla gerçeklestirilebilmektedir, burada algoritmanI parametreleri, ilgili referans sekanslarII tüm uzunlugu üzerinden ilgili sekanslar arasEUa en büyük eslesmeyi vermesi için seçilmektedir. Asag-ki referanslar, leIlEla sekans analizi için kullanllân BLAST algoritmalarlZile ilgilidir: SYSTEMS: Dayhoff, MC., ve ark., "A model of evolutionary change in proteins." iri Atlas of Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., ve ark., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) cilt 5, ek 3." MG. Dayhoff (ed.), sayfa 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., ve ark., ( J. Mol. Evol. Proc. Natl. Acad. statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) sayfa 1-14, Plenum, New York. etmektedir ve bu tür baglamda, söz knusu molkeülün, nükleik asitler, proteinler, lipidler, karbohidratlar gibi diger biyolojik molekülleri veya hücresel debris ve besin ortaml]_iibi diger malzemeleri büyük ölçüde bulundurmamaktadlî.] Genel olarak, "izole edilmis" teriminin, burada açlIZlanan sekilde baglama bilesiginin miktarlarIa bulunmadiKlarElsürece, bu tür malzemenin yoklugunu veya suyun, tamponlar. veya tuzlarI yoklugunu tamamladigillîi'fade etmesi amaçlanmamaktadlü Burada kullanIIglühaliyle "kabat", Elvin A. Kabat ((1991) Sequences of Proteins of Bethesda, Md.) tarafIan öncülük edilen immünoglobulin hizalanmasEl/e numaralandüna sistemi anlam. gelmektedir. Burada kullanligllîhaliyle, "monoklonal antikor", veya "mAb" veya "Mab"; büyük ölçüde homojen antikorlarI bir popülasyonunu ifade etmektedir, baska bir deyisle popülasyonu içeren antikor moleküllerinin, küçük miktarlarda mevcut olabilen olasüdogal olusumlu mutasyonlar dlglEUa özdes oldugunu ifade etmektedir. Aksine, geleneksel (poliklonal) antikor preparasyonlarEtipik olarak; degisken alanlarlEda, özellikle siEllKIa farklEbpitoplara spesifik olan CDRIerinde farkIElamino asit sekanslarIEla sahip olan farkIElantikorlarI bir çoklugunu içermektedir. Modifiye edici "monoklonal", antikorlarI büyük ölçüde homojen popülasyonundan elde edilen sekilde antikorun karakterini belirtmektedir ve herhangi bir belirli yöntemle antikorun üretimini gerektirdigi yönünde yorumlanmamalIB Örnegin, mevcut bulus dogrultusunda kullanilâcak olan monoklonal antikorlar; Kohler ve ark. (1975) Nature 256: 495 tarafIan ilk olarak aç[lZlanan hibridom yöntemi ile yapllâbilmektedir veya rekombinant DNA yöntemleri (ba/(EE örn., 4,816,567 NumaraIEU.S. Patent dokümanmile yapilâbilmektedir. "Monoklonal antikorlar" aynlîtamanda, örnegin, Clackson ve ark. (1991) açlKIanan teknikler kullanilarak faj antikor kütüphanelerinden izole edilebilmektedir. Ayrâ epidemiyolojik çallghmaya katliân veya insanlarÇl ve sigilEl atlar, köpekler ve kediler gibi memeli veteriner hastalarlEiEiçeren, bir kontrol olarak kullanllân herhangi bir tek sujeyi ifade etmektedir. hücresinin (T hücresi, B hücresi veya NKT hücresi) üzerinde eksprese edilen PD-1'e baglanmasIEbngelleyen ve tercihen aynElzamanda bir kanser hücresi üzerinde eksprese edilen PD-L2'nin, immün hücresi eksprese PD-1`e baglanmasIDengelleyen herhangi bir kimyasal bilesik veya biyolojik molekül anlam. gelmektedir. PD-l ve bunun Iigand. yönelik alternatif isimler veya esanlamlliâr sunlarüiçermektedir: PD-1 için PDCDl, PD1, PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc ve CD273. Bir insan bireyin tedavi edildigi mevcut bulusun ilaçlarIan ve kullannlardan herhangi birinde, PD-1 antagonisti, insan PD-Ll'inin insan PD- 1'ine baglanmasIiZlengelIemektedir ve hem insan PD-Ll'in hem de PD-L2'nin insan PD-l'e baglanmasIEIengeIIeyebilmektedir. Insan PD-1 amino asit sekansiarlÇI NCBI Lokus No.: NP_005009'da bulunabilmektedir. Insan PD-Ll ve PD-L2 amino asit sekanslarÇlslHaslýla NCBI Mevcut bulusun ilaçlar.. ve kullanIiIIIar herhangi biirnde faydallîblan PD-l antsgonisti, PD-1 veya PD-Ll'e spesifik olarak baglanan ve tercihen insan PD-1 veya insan PD-L1'ine spesifik olarak baglanan, monoklonal antikor (mAb), veya bunun antijen baglama fragmanIIZI içermektedir. MAb, bir insan antikoru, bir insanlastiEiiB1lSi antikor veya bir kimerik antikor olabilmektedir ve bir insan sabit bölgesini içerebilmektedir. Insan sabit bölgesi, IgGl, IgG2, F(ab')2, scFv ve Fv fragmanlariEUan olusan gruptan seçilebilmektedir. Insan PD-l'e baglanan ve mevcut bulusun tedavi yönteminde, iIaçlariEtIa ve kuilanIilariEtla patent dokümanlarIa açiKIanmaktadiE Mevcut bulusun ilaçlaria ve kullanIiIarlEtla PD-1 antagonisti olarak faydaIlJJIan insan PD-1 mAb, WHO Drug Information, Cilt 27, No. 2, sayfa zincir amino asit sekanslarIEilçeren MK-3475, bir insanlastEllB1lgiIgG4 mAb'dE Mevcut bulus için faydallîblan diger mAbIar (EMS-936558), WHO Drug Information, Cilt 27, No. 1, sayfa 68-69 (2013) eserinde aç[lZ]anan yapma sahip olan ve Sekil 7'de gösterilen aglEive hafif zincir gelistirilen AMP-514'tür. Insan PD-Ll'e baglanan ve mevcut bulusun tedavi yönteminde, ilaçlarIa ve kullanIiIdIara numaralElpatent dokümanlarlEUa açllZlanmaktadlB Mevcut bulusun tedavi yönteminde, ilaçlarIa ve kullanIiIarIa PD-1 antagonisti olarak faydallîblan spesifik anti-insan PD-Ll numarallîbatent dokümanIlEl, slßslýla, SEKANS KIMLIK NUMARASI:24 ve SEKANS KIMLIK NUMARASI:21'inin aglEl zincir ve hafif zincir degisken bölgelerini içeren bir antikoru içermektedir. Mevcut bulusun ilaçlar.. ve kullanIiIarII herhangi birinde faydaIEIoIan diger PD-1 antsgonistleri, PD-l veya PD-Ll'e spesifik olarak baglanan ve tercihen insan PD-1 veya insan PD-Ll'ine spesifik olarak baglanan, bir immünoadhesi, örnegin, bir immünoglobulin molekülünün bir Fc bölgesi gibi bir sabit bölgeye kaynastlEllân PD-L1 veya PD-L2'nin hücre dlSEl/eya PD-1 baglama bölümünü barIIEin bir füzyon proteini içermektedir. PD-1'e spesifik yönteminde, ilaçlaria ve kullanulara PD-1 antagonisti olarak faydallîilan spesifik füzyon proteinleri, bir PD-L2-FC füzyon proteini olan ve insan PD-1'ine baglanan AMP-224'ü (aynIZI zamanda B7-DCIg olarak bilinmektedir) içermektedir. Mevcut bulusun tedavi yönteminin, ilaçlar.. ve kullanIiIIlar bazIZlörneklerinde, PD-1 antagonisti, sunlarEiçeren, bir monoklonal antikor veya bunun antijen baglama fragmanllE (a) hanf zincir CDRleri SEKANS KIMLIK NUMARALARI: 1, 2 ve 3 ve aglEl zincir CDRleri SEKANS KIMLIK NUMARALARI: 4, 5 ve 6; veya (b) hafif zincir CDRIeri SEKANS KIMLIK NUMARALARI: 7, 8 ve 9 ve aglElzincir CDRIeri SEKANS KIMLIK NUMARALARI: 10, 11 ve 12. Mevcut bulusun tedavi yönteminde, ilaçlarIa ve kullanIiIarlEUa, PD-l antagonisti, insan PD-1'ine spesifik olarak baglanan ve (a) SEKANS KIMLIK NUMARASI:13'ü veya bunun bir degiskeninin içeren bir aglEI zincir degisken bölgesi, ve (b) SEKANS KIMLIK NUMARASI:15 veya bunun bir degiskeninden; SEKANS KIMLIK NUMARASI: 16 veya bunun bir degiskeninden; ve SEKANS KIMLIK NUMARASI: 17 ve bunun bir degiskeninden olusan gruptan seçilen bir amino asit sekansElçeren bir hafif zincir degisken bölgesini içeren bir monoklonal antikor veya bunun antijene baglama fragmanIE AglE zincir degisken bölge sekansII bir degiskeni, çerçeve bölgesinde (yani CDRIerIn dElEkIa) en çok 17 konservatif amino asit ikamesine sahip olmasEUlglEUa referans sekans. özdestir ve tercihen çerçeve bölgesinde, on, dokuz, sekiz, yedi, altEl/eya bes konservatif amino asit ikamesinden daha azliîla sahiptir. Hafif zincir degisken bölge sekansII bir degiskeni, çerçeve bölgesinde (yani CDRIerin dlglûja) en çok bes konservatif amino asit ikamesine sahip olmasülllglütla referans sekans. özdestir ve tercihen çerçeve bölgesinde, dört, üç veya iki konservatif amino asit Mevcut bulusun tedavi yönteminin, ilaçlar.. ve kullanIilarII baska bir örneginde, PD-1 antagonisti, insan PD-l'ine spesifik olarak baglanan ve (a) SEKANS KIMLIK NUMARASI:14'ü içeren bir aglEIzincir ve (b) SEKANS KIMLIK NUMARASI:18, SEKANS KIMLIK NUMARASI:19 veya SEKANS KIMLIK NUMARASI:20'yi içeren bir hafif zincir içeren bir monoklonal antikordur. Mevcut bulusun tedavi yönteminin, ilaçlar.. ve kullanIilarII yine baska bir örneginde, PD-1 antagonisti, insan PD-1'ine spesifik olarak baglanan ve (a) SEKANS KIMLIK NUMARASI:14'ü Içeren bir agEzincir ve (b) SEKANS KIMLIK NUMARASI:18'i Içeren bir hafif zincir içeren bir monoklonal antikordur. TABLO 2 -tedavi yöntemi, ilaçlar ve mevcut tarifnamenin kullan.- yönelik örnek anti-PD-l m Abs'lerin amino asit sekanslarII listesini asaglîlla Sunar ve Sekil 1-5'te sekanslar gösterilmektedir. TABLO 2. ÖRNEK ANTI-INSAN PD-1 MONOKLONAL ANTIKORLAR CDRHl SEKANS KIMLIK NUMARASI:10 CDRH2 SEKANS KIMLIK NUMARASI:11 CDRH3 SEKANS KIMLIK NUMARASI:12 zincir degisken alanlar-dan birini içerir. Ag Ezincir VR SEKANS KIMLIK NUMARASI:13 zincir degisken alanlardan birini içerir. Hafif zincir VR SEKANS KIMLIK NUMARASI:15_ veya SEKANS KIMLIK NUMARASI:16 veya SEKANS KIMLIK NUMARASI:17 zincir degisken alanlarIdan birini içerir. Ag lElzincir SEKANS KIMLIK NUMARASI:14 Hafif zincir SEKANS KIMLIK NUMARASI:18 veya SEKANS KIMLIK NUMARASI:19 veya SEKANS KIMLIK NUMARASI:20 Burada kullan.igllîhaliye, "PD-L1" veya "PD-L2" ekspresyonu, bir hücrenin veya dokunun içinde belirlenen PD-L mRNA'nI hücre yüzeyi üzerinde belirlenen PD-L proteinin ekspresyonunun herhangi bir saptanabllir seviyesi anlam. gelmektedir. PD-L proteini ekspresyonu, bir tümör doku kesitinin bir IHC testinde bir diagnostik PD-L antikoru ile veya aklg sitometrisi ile saptanabilmektedir. Alternatif olarak, tümör hücreleri tarafli-:klan PD-L protein ekspresyonu, arzu edilen PD-L hedefine, örnegin PD-L1 veya PD-L2'ye spesifik olarak baglanan bir baglama maddesi (örnegin antikor fragmanüaffibody ve benzeri) kullanilâran, PET görüntüleme ile saptanabilmektedir. PD-L mRNA ekspresyonunu saptamaya ve ölçmeye yönelik teknikler, RT-PCR ve gerçek zamanlljliicel RT-PCR'yi içermektedir. Tümör doku kesitlerinin IHC testinde PD-L1 protein ekspresyonunun miktar tayini için birçok Bir yaklasi, hücre yüzeyi membran boyamanI histolojik kan-ü sergileyen tümör hücrelerinin yüzdesi bakIiIan belirlenen bir pozitif sonuçla, PD-L1 ekspresyonu için pozitif veya negatifin basit bir çift uç noktasIElkullanmaktadlEl Bir tümör doku kesiti, PD-L1 ekspresyonu için pozitif olarak sayilB'iaktadlEltoplam tümör hücrelerinin en az %1 ve tercihen Baska bir yaklasIida, tümör doku kesitinde PD-L1 ekspresyonu, basllEla Ienfositler içeren, tümör hücrelerinde bunun yanElsR içe slîilan immün hücrelerinde miktarüölçülmektedir. Membran boyama sergileyen tümör hücrelerinin ve içeri slîlan immün hücrelerinin yüzdesi ayrlZlayrÇl< %5, 5 ila %9 olarak veya sonrasIda %100'e kadar %10 artlglarda miktarü ölçülmektedir. Tümör hücrelerine yönelik olarak, PD-Ll ekspresyonu, skorun < %5 skor olmaslîhalinde negatif ve skorun 2 %5 olmasEhalinde pozitif olarak sayilöiaktadlîl Immün infiltratlEUa PD-Ll ekspresyonu, yok (0), hafif (skor 1, nadir lenfositler), orta (skor 2, lenfohistiositik agregalar tarafIan tümörün fokal infiltrasyonu) veya siddetli (skor 3, diffüz infiltrasyon) olarak derecelendirilen, infiltratlEl yogunluguyla membranboyama hücrelerinin yüzdesinin çarpßasüa saptanan, ayarlanmlginflamasyon skoru (AIS) olarak adlandiülân yarEhicel ölçüm olarak rapor edilmektedir. Bir tümör doku kesiti, PD-Ll ekspresyonu için, AIS'in 2 5 olmaslîßialinde immün innltratlarlîliarafldan pozitif olarak sayilüiaktadß PD-L mRNA ekspresyonunun seviyesi, ubikuitin C gibi kantitatif RT-PCR'de sügllaa kullanüân bir veya daha fazla referans genin mRNA ekspresyon seviyeleri ile karsilâstlîlilâbilmektedir. BazElyapHândüinalarda, kötücül hücreler tarafIan ve/veya bir tümör içindeki immün hücrelerin slîlnaslýla bir PD-L1 ekspresyonu seviyesinin (protein ve/veya mRNA), uygun bir kontrol ile PD-L1 ekspresyonunn (protein ve/veya mRNA) seviyesine göre "asiElDeksprese" veya "yükseltilmis" oldugu saptanmaktadlEl Örnegin, bir kontrol PD-L1 proteini veya mRNA ekspresyon seviyesi, aynEtip kötücül olmayan hücrelerde veya eslesen bir normal dokudan bir k-ida ölçülen seviye olabilmektedir. BazEltercih edilen düzenlemelerde, bir tümör numunesindeki PD-L1 ekspresyonu, numunedeki PD-L1 proteininin (ve/veya PD-L1 mRNA), kontrolde en az %10, %20 veya %30'undan daha büyük olmasüialinde yükselmis olarak saptanmaktad IE Burada kullanIigilîsekIiyle "RECIST 1.1 YaniiîlKriteri", yan. ölçüldügü baglama baglülarak uygun oldugunda hedef IezyonlarlEiai veya hedef dlgIIHezyonlara yönelik olarak Eisenhauer ve gelmektedir. tedavisinin durdurulmaletlan sonra sürekli tedavi edici etki anlamlEia gelmektedir. BazEl yapliândiîrlnalarda, sürekli yan[t:l tedavi süresi ile en azIan aynlîrblan veya tedavi süresinden en az 1.5, 2.0, 2.5 veya 3 kat daha uzun olan bir süreye sahiptir. veya bir tümör bir numunesinden kesilen dokunun ince bir dilimini ifade etmektedir. Burada kullanIEgiEhaliyle bir kanseri "tedavi etmek" veya "tedavi etme", örnegin, kanser hücrelerinin azaltHBiEl saylgigazaltliîhlgl tümör büyüklügü, çevresel organlara kanser hücresi infiltrasyonunun azaltlliilgl sayiglveya tümör metastazisinin veya tümör büyümesinin azaltllBilglhlîEgibi en az bir pozitif tedavi edici etkiye ulasllfhasljçin, bir kansere sahip olan veya bir kanser tanlgjkoyulan bir sujeye bir PD-1 antagonistinin ve bir VEGFR inhibitörünün bir kombinasyon terapisinin uygulanmasElanlamlEla gelmektedir. Kanserdeki pozitif tedavi edici etkiler, çok say. sekille ölçülebilmektedir (BakIIîl W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:15- 108 (2009)). Örnegin, NCI standartlar. göre, tümör büyümesi inhibisyonuna istinaden, bir T/C:%42, anti-tümör etkinliginin minimum seviyesidir. A T/C < %10, T/C (0/0) = Tedavi edilen medyan tümör hacmi/ Kontrolün medyan tümör hacmi x 100'ün olmaslýla, yüksek bir anti-tümör etkinlik seviyesi olarak görülmektedir. Bazüyapllândlîilnalarda, bulusun bir kombinasyonu ile ulasllân tedavi, PR, CR, OR, PFS, DFS ve OS'den herhangi biridir. "Tümör Ilerleme Zamanm olarak da adlandlilân PFS, kanserin büyümedigi tedavi süsia ve sonras-a zaman uzunlugunu belirtmektedir ve bir hastanlEl CR veya PR deneyimledigi sürenin yanlis& hastalar. SD deneyimledigi süreyi içermektedir. DFS, hastanI hastallEtE kaldlglEtedavi slBisIa ve sonrasIda zaman uzunlugunu ifade etmektedir. OS, naif veya tedavi edilmemis bireylere ve hastalara klýbsla beklenen yasam süresindeki uzamayElfade etmektedir. BazEls/apllândülnalarda, bulusun kombinasyonuna bir yanit] RECIST 1.1 yanit] kriteri kullanilârak degerlendirilen PR, CR, PFS, DFS, OR veya OS'den herhangi biridir. Bir kanser hastalelEtedavi etmek için etkili olan bulusun bir kombinasyonuna yönelik tedavi rejimi, hastanI hastalllîl durumu, yasü/e kilosu ve sujede anti-kanser yan-@östermek için terapinin yetenegi gibi faktörlere göre degisebilmektedir. Bulusun yönlerinden herhangi birinin bir yapllândünasü her sujede pozitif bir tedavi edici etkiye ulasmada etkili olamayabilirken, Ögrenci t-testi, hiz-testi, Mann ve Whitney'e göre U-testi, KruskaI-Wallis testi (H-testi), Jonckheere-Terpstra-test, ve the Wilcoxon-testi gibi teknikte bilinen herhangi bir istatiksel test taraf-an saptandlgilîl üzere istatiksel olarak çok say. sujede bunu gerçeklestirmelidir. kombinasyonunda her bir tedavi edicinin maddenin uygulama süresini ve dozunu Ifade etmesi için birbirlerinin yerine kullanlEhaktadlB Bir kanser teshisi konan veya sahip oldugundan süphelenilen bir hasta için geçerli olan doku kütlesi anlam. gelmektedir ve birincil tümörleri ve ikincil neoplazmalarEilçermektedir. Bir katEtümör, genellikle kistleri veya leEbölgeleri içermeyen dokunun anormal büyümesi veya kütlesidir. KatEltümörlerin farkllîltipleri, bunlarEl olusturan hücre tiplerine göre isimlendirilmektedir. KatEltümörIerin örnekleri, sarkomlar, karsinomlar ve lenfomalardlE Lösemiler (kan kanserleri) genel olarak, katEltümörler olusturmamaktadlîlwlusal Kanser Enstitüsü, Kanser Terimleri Sözlügü). AynElzamanda "tümör yüklemesi" olarak adlandülân "tümör yükü", vücudun tamam. yayIn tümör malzemesinin toplam miktarIEifade etmektedir. Tümör yükü, lenf dügümlerini ve kemik iligini içeren, vücudun tamam. yayllân kanser hücrelerinin toplam say-Elle tümörün(tümörlerin) toplam büyüklügünü ifade etmektedir. Tümör yükü, örnegin sujeden çlKlarllthan sonra tümörün(tümörlerin) boyutlarII ölçülmesiyle, örnegin kaliperlerin kullanlifhaslýla veya vücuttayken görüntüleme tekniklerinin kullanilBiasEla, örnegin ultrason, kemik taramasü bilgisayarllîltomografi (CT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) taramalarljgibi teknikte bilinen çesitli yöntemlerle saptanabilmektedir. toplam büyüklügünü ifade etmektedir. Tümör büyüklügü, örnegin sujeden çllZlarIlthan sonra tümörün(tümörlerin) boyutlarII ölçülmesiyle, örnegin kaliperlerin kullanlßiaslýla veya vücuttayken görüntüleme tekniklerinin kullanilmaslîla, örnegin kemik taramasüultrason, CT veya MRI taramalarlgibi teknikte bilinen çesitli yöntemlerle saptanabilmektedir. Burada kullanIlgllZhaliyle "degisken bölgeler" veya "V bölgesi", farklüantikorlar arasIa sekansta degisken olan IgG zincirlerinin segmenti anlam. gelmektedir. Bu, hafif zincirde Kabat kallEtEüOg'a ve aglElzincirde 113'e uzanmaktadlEl molekülü veya vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) karsEbir monoklonal antikor anlam. gelmektedir. Bazmurumlarda, bir "VEGFR inhibitörü", vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) reseptörünün bir küçük molekül inhibitörü anlamlEb gelmektedir. Mevcut bulusun tedavi yöntemlerinde, ilaçlaria ve kullanIiIarIa VEGFR inhibitörü olarak faydalIan spesifik VEGFR inhibitörleri, aksitinib, sunitinib, sorafenib, tivozanib, ve bevacizumab'ü içermektedir Mevcut bulusun tedavi yöntemlerinde, ilaçlaria ve kullanIiIarlEtla VEGFR inhibitörü olarak faydalIan spesifik VEGFR inhibitörleri, aksitinib, sunitinib, sorafenib, and tivozanib'i içermektedir Bulusun bir yönünde, VEGFR inhibitörü, asaglîllaki yapma sahip olan, bilesik, /ißmetil-Z-[3- ((E)-2-piridin-2-II-vinil)-1H-IndazoI-6-Ilsülfanil]-benzamid veya 6-[2- (metilkarbamoil)fenilsüIfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazoldur: bu, aksitinib veya AG-013736 olarak bilinmektedir. Aksitinib, vasküler endoteyall büyüme faktörü (VEGF) reseptörleri 1, 2 ve 3'ün kuvvetli ve seçici bir inhibitörüdür. Bu reseptörler patolojik anjiyojenez, tümör büyümesi ve kanserin metastatik ilerlemesine dahil edilmektedir. Aksitinib'in, VEGF aracll]]]end0telyal hücre proliferasyonunu ve sagkallIElkuwetle inhibe ettigi gösterilmistir (Hu-Lowe, D.D., ve ark., (2009)). Karaciger kanseri, melanom, mezotelyoma, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, prostat kanseri, renal hücreli karsinom, yumusak doku sarkomlarElve katlîtümörler dahil olmak üzere çesitli kanserlerin tedavisi için aksitinib kullanIiIüincelemek için klinik çallgtnalar halen devam etmektedir veya yürütülmektedir. Inlyta® (aksitinib) Amerika Birlesik Devletleri, Avrupa, Japonya ve renal hücreli karsinom tedavisinde kullanllân diger bölgelerde onaylanmlgtß Aksitinibin yanElslBi bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarü6,534,524 NumaraIEllJ.S. Patent dokümanlEUa açllZJanmaktadB Aksitinib yapIilEla ait yöntemler; 6,884,890 ve açllZlanmaktadlEl Aksitinibinin polimorfik formlarElve farmasötik bilesimleri, 8,791,140 NumaraIElU.S. YayIlîilda açllZlanmaktadB Bir tek madde olarak veya kombinasyon tedavisinde kullanIi dahil olmak üzere aksitinibin kullanIiIarD 7,141,581 NumaralElUS. Aksitinibin, aksi belirtilmedikçe bunun tuzlar. yapllân referanslarElçerdigi anlasÜBiaktadIE Aksitinib yapEbakIilEUan baziktir ve çesitli inorganik ve organik asitlerle çok çesitli tuzlar olusturabilmektedir. Burada kullanIigiEhaliyle, "tuz(lar)" terimi, inorganik ve/veya organik asitler ile olusturulan asidik tuzlarEisimgeIemektedir. Aksitinib'in farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarüörnegin, aksitinibin, tuzun çökeltildigi gibi bir ortamda, sulu bir ortamda, ardIan Iiyofilizasyonun oldugu gibi bir esdeger miktarda, bir asit miktarEiIe reaksiyona sokulmaslýla olusturulabilmektedir. Aksitinibin örnekleyici asit ilaveli tuzlarüasetatlar, askorbatlar, benzoatlar, benzensülfonatlar, bisülfatlar, boratlar, bütiratlar, sitratlar, kamforatlar, kamforsülfonatlar, fumaratlar, hidroklorürler, hidrobromürler, hidroiodidler, Iaktatlar, maleatlar, metansülfonatlar, naftalensülfonatlar, nitratlar, oksalatlar, fosfatlar, propionatlar, salisilatlar, süksinatlar, sülfatlar, tartaratlar, tiyosiyanatlar, toluensülfonatlar (aynüamanda tosilatlar olarak bilinen) ve benzerini içermektedir. Ek olarak, genel olarak bazik farmasötik bilesiklerden farmasötik olarak faydalEiluzlarI olusumu için uygun oldugu düsünülen asitler, örnegin S. Berge ve ark, (1996), Academic Press, New York tarafIan; ve The Orange Book (G. ve Ilaç Dairesi, Washington, D.C. internet siteleri üzerinden) çallginasia tartlglîhaktadß Tüm bu tür asit tuzlarIlEl, mevcut bulusta kullanI[gil:lhaliyle aksitinibin kapsamIda farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olmasümaçlanmaktadlîive tüm asit tuzlarÇlbqusun amaçlar. yönelik ilgili bilesigin serbest formlar. esdeger olarak görülmektedir. Aksitinibin ön ilaçlar aynü zamanda, mevcut bulusun yöntemlerinde, ilaçlarIda ve kullanHIara kullanla yönelik olarak tasarlanmaktadE Burada kullanI[gilZ1halier "ön ilaç" terimi, bir sujeye uygulanmaledan sonra, aksitinib veya bunun bir tuzunu vermesi için metabolik veya kimyasal proseslerin kimyasal dönüsümüne ugrayan bir ilaç belirtisidir. Ön ilaçlarI bir tartlginasüT. Higuchi ve V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, ve Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, baskü American Pharmaceutical Association and Pergamon Press çallgtnalaria bulunmaktadEi Bulusun bir yönünde, bulus, bir bireyde kanseri tedavi etmeye yönelik bir VEGFR inhibitörü ile kombinasyon halinde kullanIia yönelik bir ProgramlElÖlçüm 1 proteininin (PD-1) bir antagonistini içeren bir ilaç saglamaktadlîl burada PD-1 antagonisti, bir aglîlzincir ve bir hafif zincir Içeren bir anti-PD-l monoklonal antikordur, burada aglE ve hafif zincirler süsüla, SEKANS KIMLIK NUMARASI: 21 ve SEKANS KIMLIK NUMARASI:22'yi içermektedir ve ayrlEh burada VEGFR inhibitörü, N-metil-2 [3 ((E)-2 piridin-Z il-viniI)-1H-indazol-6 ilsülfanil]- benzamid veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur. Bulusun baska bir yönünde, bulus, bir bireyde kanseri tedavi etmeye yönelik bir VEGFR inhibitörü ile kombinasyon halinde kullanIia yönelik bir ProgramlEÖlçüm 1 proteininin (PD-1) bir VEGFR inhibitörünü içeren bir ilaç saglamaktadß burada VEGFR inhibitörü, N-metiI-Z [3 ((E)-2 piridin-2 iI-viniI)-1H-indazol-6 ilsülfanil]-benzamid veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur ve ayrlîa burada PD-1 antagonisti, bir agBzincir ve bir hafifi zincir içeren bir anti-PD-l monoklonal antikordur ve burada aglEl ve hafif zincirler, SEKANS KIMLIK NUMARASI:21 ve SEKANS KIMLIK NUMARASI:22'yi içermektedir. Bulusun ilaçlarüynüamanda bir veya daha fazla ilave tedavi edici madde Içerebilmektedir. Ilave tedavi edici madde; örnegin, bir VEGR inhibitörü dlglEkIa bir kemoterapötik, bir biyoterapötik madde (VEGF, EGFR, Her2/neu, diger büyüm faktörü reseptörleri, CD20, CD40, CD-40L, CT LA-4, OX-40, 4-IBB, ve ICOS içeren, ancak bunlarla sIlElllZlolmayan), bir immünojenik madde (örnegin, atenüe kanserli hücreler, tümör antijenleri, tümör kökenli antijen veya nükleik asitler ile dolu olan dendritik hücreler gibi antijen gösteren hücreler, immün uyarlîßitokinler (örnegin IL-2, IFNa2, GM-CSF), ve GM-CSF gibi ancak bununla sIEllü olmayan immün uyarlEEl sitokinler kodlayan genler ile transfekte edilen hücreler) olabilmektedir. Kemoterapötik maddelerin örnekleri; tiyotepa ve siklofosfamid gibi alkilleyici maddeler; büsülfan, improsülfan ve piposülfan gibi alkil sülfonatlar; benzodopa, karbokuan, meturedopa ve uredopa gibi aziridinler; altretamin, tiretilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiyofosforamid ve tirmetilolmelamini içeren etileniminler ve metilamelaminler; asetojeninler (özellikle bullatasin ve bullatasinon); bir kamptotesin (sentetik analog topotekanEliçeren), briostatin; kallistatin; CC-1065 (adozelesin, karzelesin ve bizelesin sentetik analoglarIEilçeren); kriptofisinler (özellikle kriptofisin 1 ve kriptofisin 8); dolastatin; duokarmisin (sentetik analoglarüKW-; eleuterobin; pankrastatinI bir sarkodistiin; spongistatin; klorambusil, klornafazin, kollofosfamid, östramustin, ifosfamid, mekloretamin, mekloretamine oksit hidroklorür, melfalan, novembisin, fenesterin, prednimustin, tro-fosfamid, urasil hardaIEigibi nitorjen hardallarlîl karmustin, klorozotosin, fotemustin, Iomustin, nimustin, ranimustin gibi nitrozoüre; enediyne antibiyotikleri (örnegin kalikamisin, özellikle kalikamisin gamalI ancl kalikamisin phiIl, bakIiZi örnegin Agnew, klodronat gibi bifosfonatlar; bir esperamisin; bunun yanütiîa neokarzinostatin kromofore ve ilgili kromoprotein enediyne antibiyotik kromomoforlar), aklasinomisinler, aktinomisin, autramisin, azaserin, bleomisin, kaktinomisi, karabilin, kaminmisin, karzinofilin, kromomisinler, daktinomisin, daunorubisin, detorubisin, 6-diazo-S-okso-L-norlösin, doksorubisin, (2-pirrolino-d0korubisin ve deoksidoksorubisini içeren), epirubisin, esorubisin, idarubisin, markellomisin, mitomisin C gibi mitomisinler, mikofenolik asit, nogalamisin, olivomisin, peplomisin, potfiromisin, puromisîn, kuelamisin, rodorubisin, streptonigrin, streptozosin, tübersin, ubenimeks, zinostatin, zorubisin; metotreksat ve 5-flor0urasil (5-FU) gibi anti-metabolitler; denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat gibi folik asit analoglarüfludarabin, 6-merkapt0purin, tiamiprin, tioguanin gibi purin analoglarlîiansitabin, azasitidin, 6-azauridin, karmofur, sitarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enositabin, floksuridin gibi pirimidin analoglarü kalusteron, dromostanolon propionat, epiti-ostanol, mepitiostan, testolakton gibi androjenler; aminoglutetimid, mitotan, trilostan gibi anti- andrenaller; frolinik asit gibi folik asit yenileyici; aseglaton; aldofosfamid glikosid; aminolevulinik asit; enilurasil; amsakrin; bestrabusil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolsin; diazikuon; elformitin; elliptinyum asetat; bir epotilon; etoglusid; galyum nitrat; hidroksiure; Ientinan; Ionidamin; maytansin ve ansamitosinler gibi maytansinoidler; mitoguazon; mitoksantron; mopidamol; nitrasrin; pentostatin; fenamet; pirarubisin; spirogermanyum; tenuazonik asit; triazikuon; 2, 2',2"-trikl0rotri-etilamin; trikotesenler (özellikle T-2 toksin, verrakurin A, roridin A ve anguidin); uretan; vindesin; dakarbazin; mannomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gasitosin; arabinosid ("Ara-C"); siklolofosfamid; tiotepa; taksoidler, örnegin paklitaksel ve doksetaksel; klorambusil; gemsitabin; 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; sisplatin ve karboplatin gibi platinum analoglarlîi vinblastin; platinum; etoposid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; vinorelbin; novantron; teniposid; edatreksat; daunomisin; aminopterin; kseloda; ibandronat; CPT-11; topoizomeraz inhibitörü RFS ; retinoik asit gibi retinoidler; kapesitabin; ve yukarIkilerden herhangi birinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarüasitleri ve türevlerini içermektedir. AyrlEla içerilenler, örnegin tamoksifen, raloksifen, droloksifen, 4-hidroksitam0ksifen, trioksifen, keoksifen, LY117018, onapriz-ton, ve toremifen (Fareston) içeren anti-östrojenler ve seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERMIer) gibi tümörler üzerinde hormon etkisini düzenlemek veya inhibe etmek için eki eden anti-hormonol maddeler; örnegin 4(5)-imidazoller, aminoglutetimid, megestrol asetat, eksemestan, formestan, fadrozol, vorozol, letrozol, ve anastrozol gibi böbreküstü bezlerinde östrojen üretimini düzenleyen enzim aromatazüinhibe eden aromataz inhibitörler; ve flutamid, nilutamid, bikalutamid, Ieuprolid ve goserelin gibi anti-androjenler; ve yukarlâtakilerden herhangi birinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarÇlasitleri ve türevleridir. Bulusun kombinasyon terapisindeki her bir tedavi edici madde, ya tek baslEla ya da tedavi edici maddeyi ve standart farmasötik uygulamaya göre tedavi edici madde ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir taslýlîüyardlicünadde ve seyreltici içeren bir ilaçta (aynlîamanda burada farmasötik bilesim olarak ifade edilen) uygulanabilmektedir. Bulusun bir kombinasyon terapisinden her bir tedavi edici madde, es zamanlEbIarak (yani, aynEilaçta), aynüamanda (yani herhangi bir süda art arda ayrEilaçlarda) veya herhangi bir sßda slîaiIEblarak uygulanabilmektedir. SlBiIElJygulama özellikle, kombinasyon terapisinde tedavi edici maddelerin farklmozaj formlarlEtla (bir madde bir tablet veya kapsüldür ve diger madde bir steril s-IE) olmasljl'e/veya farklülozlama planlarlEtla, örnegin en azIan günlük olarak uygulanan bir kemoterapötik ve haftada bir, her iki haftada bir, veya her üç haftada bir gibi daha az silZlIKIa uygulanan biyoterapötik, uygulanmasEliiaIinde faydalIlB Bazüyapilândlülnalarda, VEGFR inhibitörü, PD-l antagonistinin uygulanmasIan önce uygulanacakken, diger yapüândünalarda, VEGFR inhibitörü, PD-1 antagonistinin uygulanmaledan sonra uygulanacaktlEl Bazüyapilândlülnalarda, kombinasyon terapisinde tedavi edici maddelerden en az biri, maddenin bu kanserin tedavi edilmesinde monoterapi olarak kullanllîhaslîdurumunda tipik olarak kullanüân ayn ülozaj rejimi (doz, frekans ve tedavi süresi) kullanllârak uygulanacaktE Diger yapüândlEtnalarda, hasta, maddanin monoterapi olarak kullanIimasEldurumunda olandan kombinasyon terapisinde tedavi edici maddelerden en az birinin daha düsük toplam miktarIÇlörnegin, daha küçük dozlar, daha siEEZta dozlar ve/veya daha k& tedavi süresi, alacaktEI Bulusun bir kombinasyon terapisinde her bir küçük moleküllü tedavi edici madde, uygulamanI intravenöz, intramüsküler, intraperitoneal, subkütan, rektal, topikal ve transdermal yollarlmeren oral olarak veya parenteral olarak uygulanabilmektedir. Bulusun ilaçlarII kombinasyonu, tümörü çiEiarma ameliyatldan önce veya takiben kullanilâbilmektedir ve radyasyon terapisi öncesinde, sßsia veya sonrasIa kullanilâbilmektedir. Bazüiapilândlülnalarda, bulusun ilaçlarII bir kombinasyonu, önceden bir biyoterapötik veya kemoterapötik madde ile tedavi edilmemis olan, yani tedavi-naif olan bir hastaya uygulanacaktlEI Diger yapllândlEinalarda, ilaçlarI kombinasyonu, bir biyoterapötik veya kemoterapötik madde ile önceki tedaviden sonra bir sürdülen yan& ulasamayan, yani tedavi-deneyimli olan bir hastaya uygulanacaktlEl Bulusun ilaçlarII kombinasyonu tipik olarak, el ile muayene ile veya MRI, ultrason veya CAT taramasEgibi, teknikte iyi bilinen görüntüleme teknikleri ile bulunabilecek kadar büyük olan bir tümörün tedavi edilmesi için kullanilü1aktadlEl Bazütercih edilen yapHândlEinalarda, 750 mm3, veya en fazla 1000 mm3'lük boyutlara sahip olan bir Ileri evre tümörün tedavi edilmesi için kullanllüîaktadlü Bulusun ilaçlarIlEl kombinasyonu tercihen, PD-Ll ekspresyonu için pozitif test edilen bir kansere sahip olan bir insan hastaya uygulanmaktadlEI BazEtercih edilen yapilândlüinalarda, PD-L1 ekspresyonu, hastadan çilZlariiân bir tümör numunesinin bir FFPE veya dondurulmus doku kesiti üzerinde bir IHC deneyinde bir diagnostik anti-insan PD-L1 antikoru veya bunun antijen baglama fragmanEkuIlanllârak tespit edilmektedir. Tipik olarak, hasta doktoru, PD-1 antagonisti ve VEGFR inhibitörü ile tedavinin baslamasEtlan önce hastadan çlElarllIhlS bir tümör dokusunda PD-L1 ekspresyonunu belirlemek için bir tanütesti isteyecektir, ancak doktorun, örnegin bir tedavi döngüsünün tamamlanmasian sonra gibi, tedavinin baslamasütlan sonra herhangi bir zamanda birinci veya sonraki diagnostik testleri isteyebilecegi öngörülmektedir. Bulusa ait ilaçlarI bir kombinasyonu için bir dozaj rejiminin (burada ayri& bir uygulama rejimi olarak adlandlElüiaktadE) seçilmesi, varl[giI serum veya doku devir hlîüsemptomlarl seviyesi, varlEglI immünojenikligi ve hedef hücrelerin, dokularI veya organI tedavi edilen bireydeki erisilebilirligi gibi birçok unsura dayanmaktadlE Tercihen bir dozaj rejimi, kabul edilebilir seviyelerde yan etkiler ile tutarlEloIarak hastaya tas-n her bir tedavi edici maddenin miktarIEI maksimize etmektedir. Bu dogrultuda, kombinasyonda her bir biyoterapötik ve kemoterapötik maddenin doz miktarlBl'e dozlama frekanslÇlbelirli tedavi edici maddeye, tedavi edilen kanserin siddetine ve hastanlEl özelliklerine klginen baglIlB AntikorlarlEl, sitokinlerin ve küçük moleküllerin uygun dozlarII seçimine yönelik kilâvuz mevcuttur. Bakßü örnegin, Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (baskDJ (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (baskDJ (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert ve ark. (2003) New basklîqKasn 2002). Uygun dozaj rejiminin saptanmasÇlörnegin, tedavi etkiledigi veya tedavi etkiledigi tahmin edilen teknikte bilinen veya süphelenen parametreler veya faktörler kullanliârak klinisyen tarafIan yapilâbilmektedir ve örnegin hastanIEl klinik geçmisine (örnegin önceki terapi), tedavi edilecek olan kanserin tipine ve evresine ve ilaçlarI kombinasyonunda tedavi edici maddelerden birine veya daha fazlasi yan[El biyobelirteçlerine bagllîblacaktlü Bulusa ait ilaçlarI bir kombinasyonundaki biyoterapötik maddeler, sürekli infüzyon yoluyla veya örnegin günde bir, gün aslEllJhaftada üç kez veya haftada bir kez, iki hafta, üç hafta, ayda bir doz, iki ayda bir doz halinde uygulanabilmektedir. Bir toplam haftalilZJ doz genel ug/kg, 2.0 ug/kg, 10 ug/kg, 25 tig/kg, 50 ;lg/kg vücut aglEl][g]l]/eya daha fazlasIlB Eca/(EE IlaçlarI kombinasyonunda PD-1 antagonisti olarak anti-insan PD-l mAb kullanan bazEl yapilândünalarda, dozaj rejimi, anti-insan PD-1 mAb'nin tedavi süresince yaklasllZl 14 gün (± veya 10mg/kg'lilZJ bir dozda uygulanmasIEiçerecektir. Ilaç kombinasyonunda PD-1 antagonisti olarak anti-insan PD-1 mAb'sini kullanan diger yapllândülnalarda, dozaj rejimi, anti-insan PD-1 mAb'nin, hasta-Içi doz artlElnasEile yaklasHZl 0.005 mg/kg ila yaklasDZl 10 mg/kg'liEl bir dozda uygulanmasIElçerecektir. Diger artan doz yapllândlünalaria, dozlar arasIaki aralilîl dereceli olarak klgialacaktlü örnegin birinci ve ikinci doz arasIda yaklasllîi 30 gün (± 2 gün) ikinci ve üçüncü dozlar arasIa yaklasllZl 14 gün (± 2 gün). Belirli yapllândlilnalarda, dozlama arallgiüikinci dozlamadan sonra gelen dozlar için yaklsallZl 14 gün (± 2 gün) olacaktiB Belirli yapilândlEinalarda, bir suje, burada talep edilen PD-1 antagonistinin herhangi birini içeren bir ilaci bir intravenöz (IV) infüzyonu uygulanacaktlü Bulusun bir örneginde, kombinasyon terapisindeki PD-1 antagonisti, sunlardan olusan gruptan seçilen bir dozda intravenöz olarak uygulanacak olan nivolumade 1 mg/kg Q2W, 2 Bulusta, ilaçlarI kombinasyonunda PD-1 antagonisti, 1 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q3W, 10 mg Q3W'dan ve bu dozlar. herhangi birinin 200 mg Q3W gibi düz dozundan olusan gruptan seçilen bir dozda bir slîlîllaçta uygulanacak olan MK-3475'tir. BazlZözellikle tercih bir slîEllaç olarak uygulanmaktadlîlve ilacI seçilen dozu, yaklasiEJ 30 dakikalik] bir zaman dilimi boyunca IV infüzyonu ile uygulanmaktadlü Aksitinib ile kombinasyon halinde MK-3475'e yönelik optimal doz, bu maddelerin birinin veya her ikisinin doz artiEinaslsîla tanIiIanmaktadlEl Bir yapllândiüinada, aksitinib, 5 mg BID halinde uygulanacaktlE ve MK-3475, 2 mg/kg Q2W halinde bir baslanglgl dozunda uygulanacaktEve bu doz kombinasyonunu hastanI kaldiübilmesi halinde, MK-3475 dozu, mg/kg Q2W halinde bir doza artßliîlken, baslatma doz kombinasyonunu hastanI kaldiEimamasEiiialinde, o zaman MK-3475'in dozu, 1 mg/kg QZW olarak azaltllâcaktE Baska bir yapllândüinada, aksitinib, 5 mg BID halinde uygulanacaktEve MK-3475, 2 mg/kg Q3W halinde bir baslanglÇl dozunda uygulanacaktlîl ve bu doz kombinasyonunu hastanI kaldümamasEßialinde, o zaman MK-3475'in dozu, 1 mg/kg Q3W olarak azaltlßcaktlE Baska bir yapllândüinada, aksitinib, 5 mg BID halinde uygulanacaktEve MK-3475, 2 mg/kg Q3W halinde bir baslanglÇl dozunda uygulanacaktlEl ve bu doz kombinasyonunu hastanI kaldlümamaslîiiialinde, o zaman aksitinibin dozu, 3 mg/kg BID olarak azaltllâcaktlB Bir yapliândlülnada, 5 mg'llK] aksitinib, her bir doz yaklasllZl 12 saat arayla uygulanarak, yiyecekle ve olmadan BID halinde uygulanacaktlB MK-3475 uygulamasII yapIlgllIgljün, MK- 3475 uygulamasIdan önce veya sonra aksitinib verilebilmektedir. BazIZl/apllândlünalarda, hastaya MK-3475 ve aksitinib kombinasyonunun uygulanmasIan hemen önce tek ajan aksitinibin 7 günlük bir giris süresi uygulanmaktadlE Bazlîlyapllândlîilnalarda, bir tedavi döngüsü, kombinasyon tedavisinin birinci günü ile baslamaktadE ve 2 hafta sürmektedir. Bu tür yapllândülnalarda, ilaçlarI kombinasyonu tercihen, hastanI bir CR almaledan sonra en az 12 hafta (6 tedavi döngüsü), daha tercihen en az 24 hafta, ve daha da tercihen en az 2 hafta boyunca uygulanacaktlEl BazEtercih edilen yapllândlElnalarda, hasta ardlSlEl 2 hafta boyunca ilaca baglEderece 2 olumsuz olay olmadan aksitinibi kaldlübilirse, 6 döngüden sonra aksitinib dozu arttlBlB1alIlB Aksitinib dozu, her bir döngüde 2 mg'L[EJ BID ile 10 mg'llEl BID halinde bir maksimum doza artlîllâbilmektedir. BazEýapHândlEilnalarda, hastaya büyük bir çogunlukla berrak hücre alt tipi ile ileri RCC teshisi konmus ve birincil tümör kesilip çlElarllßîlgsa, hasta bulusa ait ilaçlarI kombinasyonu ile tedavi için seçilmektedir. Tercihen, hasta, ileri RCC için önceden sistemik terapi almamlgtlE Mevcut bulus aynüamanda, yukari açllZlanan sekilde bir PD-l antagonisti ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardIicthnadde içeren bir ilaç saglamaktadlE PD-1 antagonistinin, örnegin, bir mAb olmak üzere biyoterapötik madde olmaslîldurumunda, antagonist, geleneksel hücre kültürü ve geri kazann/saflastlülna teknolojileri kullanilârak CHO hücrelerinde üretilebilmektedir. PD-1 antagonisti olarak bir anti-PD-l antikoru içeren bir ilaç, bir slîEformülasyon olarak saglanabilmektedir veya bir Iiyohlize toz ile steril suyun kullanIidan önce enjeksiyon için bulus için kullanIia uygun olan MK-3475 içeren süe Iiyofilize ilaçlarI preparasyonunu açlEIamaktadE BazEtercih edilen yapllândIEnalarda, MK-3475 içeren bir ilaç, yaklaslKl 50 mg'llKlMK-3475 bariün bir cam flakonda bulunabilmektedir. Mevcut bulus aynlîtamanda, yukari bir aksitinib ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir yard Iiclîrlnadde içeren bir ilaç saglamaktadlEl Burada aç[Elanan anti-PDl ve VEGFR inhibitör ilaçlarübir birinci kap ve bir ikinci kap ve bir propektüs Içeren bir kit olarak saglanabilmektedir. Birinci kap, bir anti-PD-l antigonistini içeren bir ilaci en az bir dozunu içermektedir, Ikinci kap, bir VEGFR inhibitörü içeren bir ilaci en az bir dozunu ve ilaçlarEkullanarak bir hastayllanser için tedavi etmeye yönelik talimatlar içeren prospektüs veya etiket içermektedir, Birinci ve ikinci kaplar, aynü/eya farkllîl sekilde (örnegin, flakonlar, slElEgalar ve siseler) ve/veya malzemeden (örnegin plastik veya cam) olusabilmektedir. Kit ayrlEla, seyrelticiler, filtreler, IV torbalarEl/e astarlarÇligneler ve sllîlElgalar gibi ilaçlar. uygulanmasIa faydalEblabilen diger malzemeleri içerebilmektedir. Kitin bazthercih edilen yapllândlîilnalarIa, anti-PD-l antagoniti bir PD-1 antikorudur ve talimatlar, ilaçlarI bir immünohistolojikimyasal (IHC) deneyi ile PD-L1 ekspresyonu için pozitif olarak test edilen bir kansere sahip olan bir bireyin tedavi edilmesinde kullanllîhasII amaçlandtglülübelirtmektedir GENEL YÖNTEMLER Moleküler biyolojide standart yöntemler, Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2'inci BaskÇl 2001 3'üncü BaskDJ Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3'üncü basküCold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Cilt 217, Academic Press, San Diego, CA) eserlerinde açiKlanmaktadlEl Standart yöntemler aynüamanda, bakteriyel hücrelerde ve DNA mutajenezinde klonlamayEl (Cilt 1), memeli hücrelerinde ve mayada klonlamayE(CiIt 2), glikokonjugatlarIIZi/e protein ekspresyonunu (Cilt 3) ve biyoenformatigi (Cilt 4) açllZlayan Ausbel, ve ark. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Ciltler 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY eserinde açlElanmaktadlÜ Immünopresipitasyon, kromatografi, elektroforez, santrifüj ve kristalizasyonu içeren protein saflastlElna yöntemleri açllZIanmaktadlEl(Coligan, ve ark. (2000) Current Protocols in Protein Science, Cilt 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). Füzyon proteinlerinin kimyasal analizi, kimyasal modifikasyonu, post-translasyonel modifikasyonu, üretimi, proteinlerin glikosilasyonu açllZlanmaktadlE(baklEllZl örnegin, Coligan, ve ark. (2000) Current Protocols In Protein Science, Cilt 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, ve ark. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Cilt 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, sayfa 16.0.5- Poliklonal ve monoklonal antikorlar. üretimi, saflastiEiiÜiasü ve fragmentasyonu açilZlanmaktadE(CoIigan, ve ark. (2001) Current Protcols in Immunology, Cilt 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, yukar& bahsedilen). Ligand/reseptör etkilesimlerinin karakterizasyonuna yönelik standart teknikler mevcuttur (bakiElEl örnegin, Coligan, ve ark. (2001) Current Protocols iri Immunology, Cilt 4, John Wiley, Inc., New York). Monoklonal, poliklonal ve insanlastlEIlBiigi antikorlar hazlEIlanabilmektedir (bakIlZl örnegin, Sheperd and Dean (baskilâr) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (basküâr) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor 6,329,511 NumaralElU.S. Patent dokümanDJ Insanlastlünaya bir alternatif, faj üzerinde gösterilen insan antikor kütüphanelerinin veya transjenik farelerde insan antikor kütüphanelerinin kullanilmas-(Vaughan ve ark. (1996) Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay ve ark. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin ve Antijenin saflastlEllÜiasÇl antikorlar. üretimi için gerekli degildir. Hayvanlar, ilgili antijeni tasiEan hücrelerle immünize edilebilmektedir. Splenositler sonras-a immünize edilmis hayvanlardan izole edilebilmektedir ve Splenositler bir hibridom üretmek için bir miyelom hücre çizgisi ile kaynastiîllâbilmektedir (bakIlîi örnegin, Meyaard ve ark. (1997) Immunity Antikorlar, örnegin, küçük ilaç moleküllerine, enzimlere, Iipozomlara, polietilen glikola (PEG) konjuge edilebilmektedir. Antikorlar, terapötik, tanEIkoyma, kit veya baska amaçlar için faydaIIlEIve örnegin boyalara, radyoizotoplara, enzimlere veya metallere, örnegin kolloidal aItIara baglanmlglantikorlarüçermektedir (bakIlîJ örnegin, Le Doussal ve ark. (1991) J. Floresan aktive edilmis hücre aylElnayE(FACS) içeren, ak& sitometrisine yönelik yöntemler mevcuttur (bakhîllî) örnegin, Owens, ve ark. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2'inci basklîl Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ). Örnegin, diagnostik reaktifler olarak kullanIia yönelik olarak, nükleik asit primerlerini ve problarIÇ] polipeptitleri ve antikorlarüçeren, nükleik asitleri modifiye etmeye uygunolan floresan reaktifler mevcuttur (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, M0). Immün sisteminin histolojisinin standart yöntemleri aç[lZ]anmaktadlEl(bakIlîl örnegin, Muller- Harmelink (baskm(1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, ve ark. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, ve ark. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-HIII, New Örnegin, antijenik fragmanlarÇl öncül sekanslarl: protein katlanmasIlîJ islevsel alanlari: glikosilasyon bölgelerini ve sekans hizalanmalarIlleaptamaya yönelik yaziniîii paketleri ve veritabanlarEbulunmaktadlEl(bakIlîJ örnegin, GenBank, Vector NTI® Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher® Örnek 1: Renal Hücreli Karsinomu olan HastalarlEl Aksitinib ve MK-3475'in bir Kombinasvonu ile Tedavisi Bu çallglna, RCC'ye sahip insan hastalarda aksitinib ve MK-3475 kombinasyonunun etkinligini degerlendirecektir. Hastalar, 18 ay boyunca intravenöz infüzyonla 5 mg veya 3 mg BID'de aksitinib ve MK-3475 ile üç haftada bir 1 mg/kg veya 2 mg/kg olacak sekilde tedavi edilecektir. Tablo 3, akstinib ve MK-3475'in kombinasyonu için örnek dozlama bilgisini saglamaktadlE Dozaj Seviyesi MK-3475 Aksitinib 1 (BaslanglÇIDozaj Seviyesi) 2 mg /kg IV q3wk 5 mg BID -1a 1 mg/kg IV q3wk 5 mg BID -lb 2 mg/kg IV q3wk 3 mg BID BID: günde 2 kere; q3wk: 3 haftada 1 Aksitinib ve MK-3475 kombinasyonunun, asag-ki sonuç ölçümlerinden en az birine göre tek bas. yapilan tedaviden daha etkili olacag Ebeklenmektedir: YanIElSüresi (DR) [Zaman Çerçevesi: 18 ay] - Herhangi bir kanserden dolayljbbjektif tümör ilerlemesine veya ölüme objektif tümör yan-I birinci dokümantasyonundan elde edilen hafta olarak zaman. Tümör yan-I süresi, (kanserden dolayEbbjektif tümör ilerlemesinin veya ölçümün birinci dokümantasyonunun tarihi eksi sonrasIa artlîll olarak onaylanacak olan birinci CR veya PR'nin tarihi) 7 ile bölünerek hesaplanacaktlü DR, onaylanmlglbir objektif tümör yanlüüle katlülîlicllâr alt grubu için hesaplanacaktlEl Objektif YanlEi sahip Katl[[liicl]ârl Yüzdesi [Zaman Çerçevsi: 18 ay] - KatETl'ümörlerde (RECIST) YanlÜDegerIendirme Kriterine göre onaylanan tam remisyonun (CR) ve onaylanmlgl klîlni emisyonun (PR) degerlendirilmesine dayanan OR'ye sahip katlüliicilârl yüzdesi. Onaylanmlgl remisyon, tüm hücre çizgilerinin normal maturasyonu ve en az 2 ay süren çevresel kariI mutlak degerleri ile miyeloblastlarI yüzde (°/o) 5'Inden daha azIEgösteren tekrarIleemik iligine sahip olanlardlEI PR, ön tedavideki blastlarda en az %50 oranIa azalma hariç tüm CR kriterine sahip olanlardlEl Ilerlemesiz SagkaIIi (PFS) [Zaman Çerçevesi: 18 ay] - Birinci çallgma tedavisinden hangisi ilk olusursa, herhangi bir kanserden dolaylîl objektif tümör ilerlemesinin birinci dokümentasyonuna veya ölüme medayan zamanDPFS, 7 ile bölünerek (Hafta) = (birinci olay tarihi eksi birinci doz tarihi artl:1) olarak hesaplanmaktadE Toplam Sagkall (OS) [Zaman Çerçevesi: bes yllJl - Toplam sagkalIi, kaylfllan ölüme kadar olan süre olacaktB Hayatta olan katl[l.`liicl]âra yönelik olarak, toplam sagkalIi, en son temasta sansürlenecektir. Dogu Kooperatif Onkoloji Grubu [ECOG] performans durumu [Zaman Çerçevesi: En fazla 2.5 yl]]l - terapide ölçülen ECOG-PS (30 günlük gecikme ile birinci doz ve son doz arasIiaki zaman) 5 noktalîölçekte katElEiicllârI performans durumu degerlendirilmistir: 0=Tamamen aktif/kElfllama olmadan tüm ön-hastallKletkinliklerini sürdürebilmektedir; 1= fiziksel olarak zor etkinliklerde klîlfllüambulatuar/hafif veya isi gerçeklestirebilmektedir; 2=ambulatuar (uyanma saatinin %50), kendine bakabilmektedir, herhangi bir is etkinligi gerçeklestirememektedir; 3= yalnlîta sIlEllüilarak kendine bakabilmektedir, uyanma saatinin %50 yataga/sandalyeye baglIE 4= tamamen engellidir, herhangi bir kisisel bakl gerçeklestirememektedir, tamamen yataga/sandalyeye baglIlB 5=ölü. Kan biyobelirteçlerinin varllglEloranDîl veya yoklugu [Zaman Çerçevesi: En fazla 2.5 yil] - OlusmasEl halinde tam yan. ve nüksetmenin/Ilerlemenin biyobelirteçlerini (FGF, IL8, VEGF...) tanIiIamak için. Çallglna için hastanI uygunlugu asaglki kriterlere göre saptanacaktlîl Çallgl'na için Uygun Yaslar: 18 yas veya üstü. Çallgma için Uygun Cinsiyetler: Her ikisi. SaglllZlEtEönülleri Kabul Ediliyor mu: HaylEI Birincil tümöre sahip büyük çogunlukla berrak hücre alt tipine sahip histolojik olarak veya sitolojik olarak onaylanmEileri RCC kesip çllZlarllBwEtB KatllTümörlerde YanElDegerlendirme Kriterleri (RECIST) sürüm 1.1 ile belirlenen sekilde en az bir ölçülebilir lezyon; Dogu Kooperatif Onkoloji Grubu performans durumu 0 veya 1; ve kontrollü hipertansiyon. TABLO 4 sekans listesinde sekanslarI ki& bir açllZIamas-unar SEKANS KIMLIK NUMARASI: Aç[Blama 1 hPD-1.08A hafif zincir CDR1 2 hPD-1.08A hafif zincir CDR2 3 hPD-1-08A hafif zincir CDR3 4 hPD-1.08A aglElzincir CDR1 hPD-1.08A aglElzincir CDR2 6 hPD-1.08A aglElzincir CDR3 7 hPD-1.09A hafif zincir CDR1 8 hPD-1.09A haûf zincir CDR2 9 hPD-1.09A hafif zincir CDR3 hPD-1.09A aglüzincir CDR1 11 hPD-1.09A aglüzincir CDR2 12 hPD-1.09A aglEIzincir CDR3 13 109A-H aglElzincir degisken alan 14 409A-H ag lîlzincir tam uzunluk K09A-L-11 hafif zincir degisken alan 16 K09A-L-16 hafif zincir degisken alan 17 K09A-L-17 hafif zincir degisken alan 18 K09A-L-11 hafif zincir tam uzunluk 19 K09A-L-16 hafif zincir tam uzunluk KO9A-L-17 haûf zincir tam uzunluk 21 MK-3475 Ag lElz'incir 22 MK-3475 Hafif zincir 23 Nivolumab Ag lîlzincir 24 Nivolumab hafif zincir Human PD-Ll TR TR TR TR TR TR TR