TR201901677T4 - Sitidin analoglarının oral formülasyonları ve bunların kullanım yöntemleri. - Google Patents

Abstract

Mevcut açıklama, oral uygulama için sitidin analogları içeren farmasötik bileşimler sunar; buradaki bileşimler, esas olarak midede sitidin analogunu serbest bırakır. Ayrıca, burada sağlanan oral formülasyonları kullanarak hastalıkların ve rahatsızlıkların tedavisi için yöntemler sunulmaktadır.

Description

TARIFNAME SITIDIN ANALOGLARININ ORAL FORMÜLASYONLARI VE BUNLARIN KULLANIM YÖNTEMLERI II . BULUSUN ALANI Burada, bireylerde oral uygulamaya yönelik sitidin analoglari veya bunlarin tuzlari, solvatlari, hidratlari, prekürsörleri ve/veya türevlerini içeren farmasötik formülasyonlar saglanmistir. Burada ayrica, digerlerinin yani sira kanser, anormal hücre proliferasyonu ile iliskili bozukluklar, hematolojik bozukluklar ve immünolojik bozukluklar dahil olmak üzere hastaliklarin ve bozukluklarin tedavi edilmesi için söz konusu formülasyonlarin üretilmesine yönelik yöntemler ve bu formülasyonlarin kullanilmasina yönelik yöntemler saglanmistir.

III. BULusUN GEgMIsI Kanser, dünya çapinda majör bir halk sagligi problemidir ve 2005'te tek basina Amerika Birlesik Devletleri'nde yaklasik 570.000 kanser ile iliskili ölüm olmasi beklenmistir. Bkz. örn.

Jemal ve dig., CA Cancer J. Clin. 55(l): 10-30 (2005). Birçok kanser türü tibbi literatürde açiklanmistir. Bunlarin örnekleri arasinda kan, kemik, akciger (örn. küçük hücreli olmayan akciger kanseri ve küçük hücreli akciger kanseri), kolon, meme, prostat, yumurtalik, beyin ve bagirsak kanseri bulunur. Kanser insidansi, genel popülasyon yaslandikça ve yeni kanser formlari gelistikçe artmaya devam etmektedir. Kanserli hastalarin tedavi edilmesine yönelik etkili terapilere olan ihtiyaç devam etmektedir.

Miyelodisplastik sendromlar (MDS), hematopoietik kök hücre bozukluklarindan olusan çesitli bir gruptur. MDS, ABD'de yaklasik 40.000-50.000 ve Avrupa'da 75.000-85.000 bireyi etkilemektedir. MDS, bozulmus morfoloji ve matürasyon (dismiyelopoiez) ile birlikte hücresel bir ilik, periferal kan sitopeni ve etkili olmayan kan hücresi üretiminden kaynaklanan degisken bir akut lösemiye ilerleme riski ile karakterize edilebilir. Bkz. örn. The Merck Manual 953 (17. baski, 1999); List ve dig., J. Clin. Oncol. 8:1424 (1990).

MDS, miyeloid, eritroid ve megakaryositik serilerdeki dispilastik degisimler dahil olmak üzere bir veya daha fazla hematopoetik dizide (lineage) displastik degisimlerin varligi nedeniyle gruplanmistir. Bu degisimler, üç dizinin birinde veya daha fazlasinda sitopenilere neden olur. MDS hastalari anemi, nötropeni (enfeksiyonlar) ve/veya trombositopeni (kanama) ile iliskili komplikasyonlar gelistirebilir. MDS'li hastalarin yaklasik. %10 ila yaklasik %70'i akut lösemi gelistirebilir.

MDS'nin erken evrelerinde sitopenilerin temel nedeni, artan programli hücre ölümüdür (apoptoz). Hastalik ilerledigi ve lösemiye dönüstügü için lösemi hücrelerin proliferasyonu saglikli iligi bastirir. Hastaligin seyri degisebilir; agrisiz seyreden bir hastalik gibi davranan bazi vakalar oldugu gibi akut formda bir lösemiye dönüsen çok kisa klinik seyirli, agresif olarak davranan baska vakalar da bulunur. Yüksek riskli MDS'si olan insanlarin çogu zamanla kemik iligi yetmezligi yasar. MDS hastalarinin en fazla %SO'si, AML'ye gelismeden önce enfeksiyon veya kanama gibi komplikasyonlara direnç gösteremez.

Primer` ve sekonder MDS, hastanin önceki hikayesi göz önüne alinarak tanimlanir: kemoterapi, radyoterapi veya toksik maddelere profesyonel maruziyet seklindeki önceki tedaviler, sekonder MDS'yi primer MDS'den ayirt eden faktörlerdir.

Sitogenetik olarak, iki grup arasindaki bir fark, anormal karyotiplerin karmasikligidir; çoklu degisiklikler, sekonder bozukluklarda daha sik görülürken tek kromozomlu sapmalar, primer MDS için tipiktir. Bazi ilaçlar, 17p için hidroksiüre ve 11q23 ve 2lq22 için topoizomeraz inhibitörleri gibi spesifik hedeflere sahip olabilir. MDS'nin malign hücrelerinde genetik degisiklikler, temel olarak olasi tümör baskilayici genler de dahil olmak üzere genetik materyal kaybina neden olur.

Uluslararasi bir hematolog grubu olan French-American-British (FAB) Cooperative Group, MDS'yi bes alt gruba ayirmistir ve bunlari, akut miyeloid lösemiden ayirmistir. Bkz. örn. The Merck Manual 954 (17. baski, 1999); Bennett J. M., ve digu, Ann.

Intern. Med., 103(4): 620-5 (1985); ve Besa E. C., Med. Clin.

North Am. 76(3): 599-617 (1992). Hastalarin kemik iligi hücrelerinde altta yatan bir trilineage displastik degisim tüm alt tiplerde bulunur. MDS'nin patobiyolojisi, belirli MDS siniflandirma sistemleri ve MDS'nin tedavisi ve yönetimi için özel yöntemler hakkinda bilgiler mevcuttur. Bkz. Örn. U.S.

Patent No. 7,189,740 (yayinlanma tarihi: 13 Mart 2007).

Nükleosit analoglari, Viral enfeksiyonlarin ve kanserin tedavisinde klinik olarak kullanilmistir. Nükleosit analoglarinin çogu, anti-metabolitler olarak siniflandirilir.

Hücreye girdikten sonra nükleosit analoglari art arda nükleosit '-mono-fosfatlar, di-fosfatlar ve tri-fosfatlara fosforile edilir.

Azasitidin, AZA veya 4-amino-l-ß-D-ribofuranosil-l,3,5-triazin- 2(1H)-on olarak da bilinen 5-Azasitidin (National Service Center tanimlamasi NSC-102816; CAS Kayit Numarasi 320-67-2), piyasada halen ilaç ürünü VIDAZAQ olarak pazarlanmaktadir. S-Azasitidin, bir nükleosit analogu, daha spesifik olarak bir sitidin analogudur. S-Azasitidin, ilgili dogal nükleositin, sitidinin bir antagonistidir. 5-Azasitidin ve 5-aza-2'-deoksisitidin (deoksisitidinin bir analogu olan desitabin olarak da bilinir) ayrica deoksisitidin antagonistleridir. Bu sitidin analoglari ve bunlarin ilgili dogal nükleositleri arasindaki yapisal fark, sitozin halkasinin 5. pozisyonunda bir karbon yerine bir azotun bulunmasidir. 5-Azasitidin, CüûgNÄß molekül formülü, mol basina 244,21 gram molekül agirligi ve asagidaki yapiya sahip olarak tanimlanabilir: Sitidin analoglari sinifinin diger üyeleri arasinda örnegin sunlar bulunur: l-ß-D-arabinofuranosilsitozin (Sitarabin veya ara-C); 5-aza-2'-deoksisitidin (Desitabin veya 5-aza-CdR); psödoizositidin (psi ICR); 5-floro-2'-deoksisitidin (FCdR); 2'- deoksi-Z',2'-diflorositidin (Gemsitabin); 5-aza-2'-deoksi- 2',2'-diflorositidin; 5-aza-2'-deoksi-Z'-florositidin; l-ß-D- ribofuranosil-Z(1H)-pirimidinon (Zebularin); 2',3'-dideoksi-5- floro-3'-tiyasitidin (Emtriva); 2'-siklositidin (Ansitabin); l- ß-D-arabinofuranosil-5-azasitozin (Fazarabin veya ara-AC); 6- azasitidin (6-aza-CR); 5,6-dihidro-5-azasitidin (dH-aza-CR); N4- pentiloksikarbonil-S'-deoksi-S-florositidin (Kapesitabin): N4- oktadesil-sitarabin ve elaidik asit sitarabin.

HO H H OH OH &ßaamümn.

Replike edici DNA'ya dahil edilmesinden sonra, 5-azasitidin veya -aza-2'-deoksisitidin, DNA metiltransferazlari ile kovalent bir kompleks olusturur. DNA metiltransferazlari, de novo DNA metilasyonundan ve replike edici DNA'nin yavru DNA iplikçiklerinde yerlesik metilasyon desenlerinin çogaltilmasindan sorumludur. DNA metiltransferazlarin 5- azasitidin veya 5-aza-2'-deoksisitidin ile inhibe edilmesi DNA hipometilasyonuna yol açar ve böylece normal fonksiyonlari, normal hücre döngüsü regülasyonunda yer alan genlerin yeniden eksprese edilmesiyle morfolojik olarak displastik, olgunlasmamis hematopoetik hücrelere ve kanser hücrelerine geri kazandirir. Bu sitidin analoglarinin sitotoksik etkileri, normal hücre büyümesi kontrol mekanizmalarina artik cevap vermeyen kanser hücreleri de dahil olmak üzere hizla bölünen hücrelerin Ölümüne neden olur. -aza-2'-deoksisitidinin aksine 5-azasitidin de RNA'ya katilir.

Azasitidinin sitotoksik etkileri, DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonu, RNA ve DNA'ya dahil olma ve DNA hasar yolaklarinin aktivasyonu gibi birçok mekanizmadan kaynaklanabilir.

-Azasitidin ve 5-aza-2'-deoksisitidin, klinik denemelerde test edilmistir ve örnegin miyelodisplastik sendromlarin (MDS), akut miyeloid löseminin (AML), kronik miyeloid lösemi (KML), akut lenfositik lösemi (ALL) ve Hodgkin olmayan lenfomanin (NHL) tedavisinde önemli ölçüde anti-tümör aktivitesi göstermistir.

Bkz. örn. Aparicio ve dig., Curr. Opin. Invest. Drugs 3(4): 627- 33 (2002). 5-Azasitidin, MDS tedavisi için NCI destekli denemelerden geçmis ve MDS'nin tüm FAB alt tiplerinin tedavisi için onaylanmistir. Bkz. örn. Kornblith ve dig., J. Clin. Oncol. (l0): 2441-2452 (2002); Silverman ve dig., J. Clin. Oncol. (lO): 2429-2440 (2002). 5-Azasitidin, sitotoksik aktivitesi ve DNA metiltransferazin inhibisyonu yoluyla AML'ye dönüsümü azaltarak MDS'nin dogal seyrini degistirebilir. Bir Faz III çalismasinda, subkütanöz olarak uygulanan 5-azasitidin, yüksek riskli MDS'li deneklerde yasam süresini ve AML'ye dönüsüm veya ölüme kadar geçen süreyi uzatmistir. Bkz. örn. P. Fenaux ve dig., Lancet Oncol., 2009, lO(3):223-32; Silverman ve dig., Blood lO6(ll): Abstract 2526 (2005). 5-Azasitidin ve diger sitidin analoglari, çesitli proliferatif bozukluklarin tedavisinde subkütan (SC) veya intravenöz (IV) uygulanmak üzere onaylanmistir. Sitidin analoglarinin oral dozu, örnegin SC uygulamasiyla meydana gelebilecek enjeksiyon bölgesindeki reaksiyonlarin ortadan kaldirilmasiyla ve/Veya gelismis hasta uyumunun saglanmasiyla hastalar` ve doktorlar için daha arzu edilebilir ve uygun olacaktir. Bununla birlikte sitidin analoglarinin oral yoldan verilmesi, kimyasal kararsizlik, enzimatik kararsizlik ve/veya zayif geçirgenlik kombinasyonlari nedeniyle zor olmustur. Örnegin sitidin analoglari, asidik gastrik ortamda aside dayaniksiz ve kararsiz olarak düsünülmüstür. Sitidin analoglarinin oral dozaj formlarinin gelistirilmesine yönelik önceki girisimler, aktif farmasötik terkip maddesinin (API), midede terapötik olarak kabul edilemez hidroliz oldugu anlasilan ve kabul edilenden korunmasi için ilaç çekirdeginin enterik kaplanmasini gerektirmistir ve böylece ilaç, tercihen ince bagirsakta jejunum gibi alt gastrointestinal sistemin spesifik bölgelerinde absorbe edilir. Bkz. örn. Sands, ve dig., U.S. Patent Yayin No. 2004/0162263 (Basvuru No. lO/698,983). Buna ek olarak, teknikte genel olarak kabul edilen bir inanç ise suyun formülasyon sirasinda sistidin analoglarinin zararli hidrolitik, bozunmasina. yol açtigi ve ardindan dozaj formundaki API'nin stabilitesini etkiledigi yönünde olmustur.

Sonuç olarak, sitidin analoglarinin oral yoldan verilmesi için ilaç çekirdegine uygulanan kaplamalar, daha önce API'nin suya maruz kalmasini en aza indirgemek için organik çözücü bazli sistemlerle sinirli kalmistir.

Digerlerinin yani sira daha avantajli dozaj miktarlari veya dozaj sürelerini; gelismis farmakokinetik profiller, farmakodinamik profiller veya güvenlik profiller; uzun süreli veya ikame terapilerinin faydalarinin degerlendirilmesini; biyolojik aktiviteyi en üst seviyeye çikaran iyilestirilmis tedavi rejimlerinin gelistirilmesini; yeni hastaliklarin veya rahatsizliklarin tedavisi için sitidin analoglarinin kullanilmasini ve/veya diger` potansiyel avantajli faydalarin potansiyel olarak saglanmasi için 5-azasitidin gibi sitidin analoglarinin oral formülasyonlara ve dozaj formlarina büyük bir ihtiyaç bulunmaktadir.

IV. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus, denege terapötik olarak etkili miktarda bir 'azasitidin içeren farmasötik bilesimin oral yoldan uygulanmasini içeren, bir kanseri olan bir denegin tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik farmasötik bir bilesim saglar ve burada söz konusu bilesim, çabuk salinimli bir bilesimdir ve söz konusu kanser akut miyeloid lösemidir. Burada sitidin analoglarini içeren farmasötik bilesimler saglanir ve söz konusu bilesimler, oral uygulamadan sonra midede önemli ölçüde API salar. Burada ayrica, digerlerinin yani sira kanser, anormal hücre proliferasyonu ile iliskili bozukluklar, ve immünolojik bozukluklar dahil olmak üzere hastaliklarin ve bozukluklarin tedavi edilmesi için söz konusu bilesimlerin üretilmesine yönelik yöntemler' ve bu bilesimlerin kullanilmasina yönelik yöntemler saglanmistir.

Söz konusu sitidin analogu, 5-azasitidindir. Diger sitidin analoglari 5-aza-2'-deoksisitidin (desitabin veya 5-aza-CdR), l- ß-D-arabinofuranosilsitozin (Sitarabin veya ara-C); psödoizositidin (psi ICR); 5-floro-2'-deoksisitidin (FCdR); 2'- deoksi-Z',2'-diflorositidin (Gemsitabin): 5-aza-2'-deoksi- 2',2'-diflorositidin; 5-aza-2'-deoksi-Z-florositidin; l-ß-D- ribofuranosil-Z(1H)-pirimidinon (Zebularin); 2',3'-dideoksi-5- floro-B'-tiyasitidin (Emtriva); 2'-siklositidin (Ansitabin); 1- ß-D-arabinofuranosil-5-azasitozin (Fazarabin 'veya ara-AC); 6- azasitidin (6-aza-CR); 5,6-dihidro-5-azasitidin (dH-aza-CR); N4- pentiloksikarbonil-S'-deoksi-S-florositidin (Kapesitabin); N4- oktadesil-sitarabin; elaidik asit sitarabin veya bunlarin türevleri veya ilgili analoglaridir.

Burada belirli uygulamalar, bir sitidin analogu içeren tek birimlik dozaj formlarinda bilesimler saglar. Burada belirli uygulamalar, enterik kapli olmayan bilesimler saglar. Burada belirli uygulamalar, bir sitidin analogu içeren tabletler halinde bilesimler saglar. Burada belirli uygulamalar, bir sitidin analogu içeren kapsüller halinde bilesimler saglar.

Kapsüller, örnegin bir sert jelatinli kapsül veya bir yumusak jelatinli kapsül olabilir ve belirli uygulamalar hidroksipropil metilselüloz (HPMC) kapsülleri saglar. Belirli uygulamalarda tek birimlik dozaj formlari, istege bagli olarak ayrica bir veya daha fazla eksipiyan içerir. Belirli uygulamalarda tabletler, istege bagli olarak ayrica bir veya daha fazla eksipiyan içerir.

Baska uygulamalarda kapsüller, istege bagli olarak ayrica bir veya daha fazla eksipiyan içerir. Belirli uygulamalarda bilesim, oral uygulamadan sonra API'nin hizli salinimini etkileyen bir tablettir. Belirli uygulamalarda kapsül, oral uygulamadan sonra API'nin hizli salinimini etkileyen bir tablettir. Özel uygulamalarda tablet, bir sitidin analogu içeren bir ilaç çekirdegi içerir ve ayrica istege bagli olarak ilaç çekirdeginin bir kaplamasini içerir ve burada kaplama, su gibi sulu bir çözücü veya etanol gibi sulu olmayan bir çözücü kullanilmasiyla ilaç çekirdegine uygulanir. Burada belirli uygulamalar, oral yoldan verilmesi amaçlanan sitidin analoglarinin formülasyonlarinin üretilmesine yönelik yöntemler saglar. Burada ayrica, ambalaj malzemesini, bir sitidin analogunun oral formülasyonunu ve formülasyonun örnegin bir kanser, anormal hücre proliferasyonu ile iliskili bir bozukluk, bir hematolojik bozukluk veya bir immünolojik bozukluk dahil olmak üzere belirli hastaliklarin veya bozukluklarin tedavisine yönelik oldugunu gösteren bir etiket içeren imalat ürünleri saglanmistir.

Belirli uygulamalarda burada saglanan oral formülasyonlar, ihtiyaci olan bireylerde sinerjik bir terapötik etki saglamak için bir veya daha fazla terapötik ajan ile birlikte uygulanir.

Belirli uygulamalarda burada saglanan oral formülasyonlar, ihtiyaci olan bireylerde bir resansitizasyon etkisi saglamak için bir veya daha fazla terapötik ajan ile birlikte uygulanir.

Birlikte uygulanan ajanlar, burada tarif edildigi gibi bir kanser terapötik ajan olabilir. Belirli uygulamalarda, birlikte uygulanan ajan(lar), örnegin oral yoldan veya enjeksiyon yoluyla dozlanabilir. Belirli uygulamalarda, 5-azasitidin içeren tabletler ve kanserin tedavi edilmesi için tabletlerin üretilmesi ve kullanilmasina yönelik yöntemler burada saglanmistir. Belirli uygulamalarda tabletler, istege bagli olarak ayrica bir veya daha fazla eksipiyan örnegin, yapismayi önleyici madde, seyrelticiler, yaglayicilar, renklendiriciler, dagiticilar, granüllestirici ajanlar, baglayici ajanlar, polimerler ve/veya kaplayici ajanlar içerir. Burada saglanan belirli formülasyonlarin hazirlanmasinda yararli bilesenlerin örnekleri, Etter ve dig., U.S. Patent Basvurusu Yayin No. 2008/0057086 (Basvuru No. ll/849,958) yayininda tarif edilmistir.

Buradaki spesifik uygulamalar, digerlerinin yani sira, terapötik olarak etkili bir miktarda 5-azasitidin içeren farmasötik bilesimler saglar ve burada söz konusu bilesim, bir bireye oral yoldan uygulandiktan sonra mide içinde büyük ölçüde 5- azasitidini serbest birakir. Baska uygulamalar, asagidaki sekilde bilesimler saglar: çabuk salinimli bilesimler; bir enterik kaplamaya sahip olmayan (baska bir deyisle enterik kapli olmayan); tabletler; kapsüller; ayrica burada açiklanan herhangi bir eksipiyandan seçilen bir eksipyan içeren; ayrica bir permeasyon arttirici içeren; ayrica d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat içeren; ayrica formülasyonda formülasyonun toplam agirliginin agirlikça yaklasik %2'si kadar bir permeasyon arttirici içeren; esasen bir sitidin deaminaz inhibitörü içermeyen; esasen tetrahidrouridin içermeyen; en az yaklasik 40 mg 5-azasitidin içeren; en az yaklasik 400 mg 5-azasitidin içeren; en az yaklasik 1000 mg S-azasitidin içeren; bir denege oral yoldan uygulanmasinin ardindan en az yaklasik 200 ng- sa/mL'lik bir egri altinda kalan alan degerine ulasan; bir denege oral yoldan uygulanmasinin ardindan en az yaklasik 400 ng- sa/mL'lik bir egri altinda kalan alan degerine ulasan; bir denege oral yoldan uygulandiktan sonra en az yaklasik 100 ng/mL'lik bir maksimum plazma konsantrasyonuna ulasan; bir denege oral yoldan uygulandiktan sonra en az yaklasik 200 ng/mL'lik bir maksimum plazma konsantrasyonuna ulasan; bir denege oral yoldan uygulandiktan sonra yaklasik 90 dakikadan az bir sürede maksimum plazma konsantrasyonuna ulasan ve/veya bir denege oral yoldan uygulandiktan sonra yaklasik 60 dakikadan az bir sürede maksimum plazma konsantrasyonuna ulasan.

Buradaki spesifik uygulamalar, terapötik olarak etkili bir miktarda 5-azasitidin içeren, 5-azasitidini büyük ölçüde mide içinde salan ve oral uygulamadan sonra en az yaklasik 200 ng- sa/mL'lik bir egri altinda kalan alan degerini elde eden, oral olarak uygulamaya yönelik bir farmasötik bilesim saglar.

Buradaki spesifik uygulamalar, terapötik olarak etkili bir miktarda 5-azasitidin içeren, 5-azasitidini büyük ölçüde mide içinde salan ve oral uygulamadan sonra en az yaklasik 400 ng- sa/mL'lik bir egri altinda kalan alan degerini elde eden, oral olarak uygulamaya yönelik bir farmasötik bilesim saglar.

Buradaki spesifik uygulamalar, terapötik olarak etkili bir miktarda 5-azasitidin içeren, 5-azasitidini büyük ölçüde mide içinde salan ve oral uygulamadan sonra en az yaklasik 100 ng/mL'lik bir maksimum plazma konsantrasyonunu elde eden, oral olarak uygulamaya yönelik bir farmasötik bilesim saglar.

Buradaki spesifik uygulamalar, terapötik olarak etkili bir miktarda 5-azasitidin içeren, 5-azasitidini büyük ölçüde mide içinde salan ve oral uygulamadan sonra en az yaklasik 200 ng/mL'lik bir maksimum plazma konsantrasyonunu elde eden, oral olarak uygulamaya yönelik bir farmasötik bilesim saglar.

Buradaki spesifik uygulamalar, 5-azasitidini büyük ölçüde mide içinde salan ve oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonuna örnegin yaklasik 6 saatten daha az, yaklasik 5 saatten daha az, yaklasik 4 saatten daha az, yaklasik 3 saatten daha az, yaklasik 2,5 saatten daha az, yaklasik 2 saatten daha az, yaklasik 1,5 saatten daha az, yaklasik 1 saatten daha az, yaklasik 45 dakikadan daha az veya yaklasik 30 dakikadan daha az bir sürede ulasan, terapötik olarak etkili bir~ miktarda 5- azasitidin içeren, oral uygulamaya yönelik bir farmasötik bilesim saglar. Spesifik uygulamalarda, gidanin varligi, toplam maruziyeti ve/Veya maksimum plazma konsantrasyonuna ulasma süresini etkiler (örnegin uzatir).

Buradaki spesifik uygulamalar, terapötik olarak etkili bir miktarda 5-azasitidin içeren, 5-azasitidini büyük ölçüde mide içinde salan ve oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonunu kadar en az yaklasik 60 dakikalik bir süre elde eden, oral olarak uygulamaya yönelik bir farmasötik bilesim saglar.

Buradaki spesifik uygulamalar, tek birimlik dozaj formlari, tabletler veya kapsüller seklinde daha önce bahsedilen bilesimlerin herhangi birini saglar.

Baska uygulamalarda söz konusu yöntem. ayrica ihtiyaci olan denege, burada açiklanan ilave terapötik ajanlar arasindan seçilen ilave bir terapötik ajanin birlikte uygulanmasini içerir; bilesim, çabuk salinimli bir bilesimdir; bilesimde enterik. bir kaplama bulunmaz; bilesim. ayrica. bir` permeasyon arttirici içerir; bilesim ayrica bir permeasyon arttirici d- alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat içerir; bilesim ayrica formülasyon içinde formülasyonun toplam agirligina göre agirlikça yaklasik %2 d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat içerir; söz konusu yöntem ayrica bir sitidin deaminaz inhibitörünün sitidin analogu ile birlikte uygulanmasini içerir; bilesim, tek birimlik bir dozaj formudur; bilesim, bir tablettir; bilesim, bir kapsüldür; bilesim ayrica, burada açiklanan eksipiyanlardan seçilen bir eksipiyan içerir; 5- azasitidin miktari en az yaklasik 40 mg'dir; S-azasitidin miktari en az yaklasik 400 mg'dir; 5-azasitidin miktari en az yaklasik 1000 mg'dir; söz konusu yöntem ile denege yapilan oral uygulamadan sonra en az yaklasik 200 ng-sa/mL'lik. bir egri altinda kalan alan degeri elde edilir; söz konusu yöntem ile denege yapilan oral uygulamadan sonra en az yaklasik 400 ng- sa/mL'lik bir egri altinda kalan alan degeri elde edilir; söz konusu yöntem ile denege yapilan oral uygulamadan sonra en az yaklasik 100 ng/mL'lik maksimum plazma konsantrasyonu elde edilir; söz konusu yöntem ile denege yapilan oral uygulamadan sonra en az yaklasik 100 ng/mL'lik maksimum plazma konsantrasyonu elde edilir; söz konusu yöntem ile ayrica denege yapilan oral uygulamadan sonra yaklasik 90 dakikadan daha az bir sürede maksimum plazma konsantrasyonuna ulasilir ve/veya söz konusu yöntem ile ayrica denege yapilan oral uygulamadan sonra yaklasik 60 dakikadan daha az bir sürede maksimum plazma konsantrasyonuna ulasilir. Buradaki baska uygulamalar, asagidaki özelliklere sahip yukarida bahsedilen bilesimler saglar: yaklasik 40 mg, yaklasik 400 mg veya yaklasik 1000 mg'lik bir miktarda 5-azasitidin içerme; oral uygulamadan sonra en az yaklasik 200 ng-sa/mL veya 400 ng-sa/mL'lik bir egri altinda kalan alan elde etmek üzere hazirlanma; oral uygulamadan sonra en az yaklasik 100 ng/mL veya 200 ng/mL'lik bir maksimum plazma konsantrasyonu elde etmek üzere hazirlanma; uygulandiktan yaklasik 60 dakika veya 90 dakikadan daha az bir sürede maksimum plazma konsantrasyonuna ulasmak. üzere hazirlanma; çabuk salinimli bir bilesim formunda hazirlanma; burada saglanan her türlü ilave terapötik ajan arasindan seçilen bir ilave terapötik ajan ile kombinasyon halinde hazirlanma; miyelodisplastik sendromu veya akut miyeloid lösemi tedavisine yönelik olmasi; ayrica bir permeasyon arttirici içermesi; ayrica permeasyon arttirici d-alfa -tokoferil polietilen glikol lOOO süksinat içermesi; tek birimlik dozaj formlari halinde olmasi; tabletler veya kapsüller halinde olmasi ve/veya ayrica burada açiklanan her türlü eksipiyan arasindan seçilen bir eksipiyan içermesi.

Baska uygulamalar, digerlerinin yani sira ayrica burada saglanan bir hastalik veya bozuklugu olan bir denegin burada saglanan farmasötik bir bilesimin uygulanmasiyla tedavi edilmesine yönelik yöntemler saglar ve burada söz konusu tedavi, denegin sagkaliminin iyilesmesiyle sonuçlanir. v. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, oral dozlama için azasitidin içeren özel tabletleri yapmak için kullanilabilecek prosesleri ve adimlari temsil eder; spesifik uygulamalarda, istege bagli olarak bir veya daha fazla adim atlanabilir.

Sekil 2, bir çoklu doz arttirma çalismasinda 1. ve 7. günde 75 mg/HP azasitidinin SC dozlamasinin ardindan insan PK profillerini gösterir (n = 18). X ekseni zamani gösteri; Y ekseni azasitidin plazma konsantrasyonlarini (ortalama ± SD) gösterir.

Sekil 3, bir çoklu doz arttirma çalismasinda SC (75 mg / m2) ve PO (240 mg, 300 mg ve 360 mg) azasitidin dozlamasinin ardindan insan PK profillerini gösterir. Azasitidin plazma PK profilleri, çesitli dozlar arasinda karsilastirilir. X ekseni zamani gösteri; Y ekseni azasitidin plazma konsantrasyonlarini (ortalama ± SD) gösterir.

Sekil 4, bir hastadan (Denek 02008, 80 yasinda erkek, RAEB-l) bir çoklu doz arttirma çalismasi sirasinda toplanan PD verilerini gösterir. Hasta, azasitidin Formülasyon #3, 240 mg ile dozlanmistir. Trombositler (K/uL), Hgb (g/dL), ANC (K/uL) ve Göreli BM Blasti (%), çalisma boyunca örnekleme tarihlerine göre grafige dökülmüstür.

Sekil 5, bir hastadan (Denek 02007, 76 yasinda erkek, CMML) bir çoklu doz arttirma çalismasi sirasinda toplanan PD verilerini gösterir. Hasta, azasitidin Formülasyon #3, 240 mg ile dozlanmistir. Trombositler (K/uL), Hgb (g/dL), ANC (K/uL) ve Göreli BM Blasti (%), çalisma boyunca örnekleme tarihlerine göre grafige dökülmüstür.

Sekil 6, bir hastadan (Denek 02004, 61 yasinda erkek, MDS, MDACC) bir çoklu doz arttirma çalismasi sirasinda toplanan PD verilerini gösterir. Hasta, azasitidin Formülasyon #1, 120 mg ile dozlanmistir. Trombositler (K/uL), Hgb (g/dL), ANC (K/uL) ve Göreli BM Blasti (%), çalisma boyunca örnekleme tarihlerine göre grafige dökülmüstür. Sekil 7, bir Hizli Aza Klinik Degerlendirme (RACE) çalismasi CL008'in çalisma tasarimini gösterir. Bir tedavi döngüsü içerisinde çesitli günlerde verilen dozlar gösterilmistir. Doz, dozlar arasinda en az 48 saat oldugu sürece ± 1 günde uygulanabilir.

Sekil 8, bir RACE klinik çalismasindan SC (124 mg, 75 mg/mz) ve PO (180 mg, 360 mg, 1.200 mg, Formülasyon 4) azasitidin dozlamasindan sonra tek bir hastadan (Denek 106003, N = 1) elde edilen insan PK profillerini gösterir. SC ve PO dozlari için AUC (O-t) degerleri gösterilmistir.

Sekil 9, bir RACE klinik çalismasindan SC (120 mg, 75 mg/mz) ve PO (180 mg, 360 mg, 1.200 mg, Formülasyon 6) azasitidin dozlamasindan sonra tek bir hastadan (Denek 106004, N = 1) elde edilen insan PK profillerini gösterir. SC ve PO dozlari için AUC(O-w) degerleri gösterilmistir.

Sekil 10, klinik çalismalarda SC ve oral azasitidin uygulamasinin ardindan insan PK profillerini (dogrusal ölçek) gösterir.

Sekil 11, klinik çalismalarda SC ve oral azasitidin uygulamasinin ardindan insan PK profillerini (yari log ölçegi) gösterir.

Sekil 12, klinik çalismalarda çesitli dozaj seviyelerinde Formülasyon #3, #4 ve #6 ile birlikte SC azasitidin dozlamasindan ve oral azasitidin dozlamasindan sonraki insan AUC degerlerini gösterir (CLOOS ve CL008).

Sekil 13, klinik çalismalarda çesitli dozaj seviyelerinde Formülasyon #3, #4, ve #6 ile birlikte SC azasitidin dozlamasindan ve oral azasitidin dozlamasindan sonra hastalardaki insan Cmaks degerlerini gösterir.

Sekil 14, çesitli dozaj seviyelerinde Formülasyon #3, #4, ve #6 ile birlikte oral azasitidin dozlamasindan sonra hastalardaki göreli oral biyoyararlanimi gösterir.

Sekil 15, çesitli dozaj seviyelerinde Formülasyon #3, #4, ve #6 ile birlikte oral azasitidin dozlamasindan sonra SC uygulamasina göre insanlar maruziyet yüzdesini gösterir.

Sekil 16, Formülasyon #3 ve #6 ve 180 mg ile oral azasitidin dozajini takiben zamana karsi insan plazma konsantrasyonunun (dogrusal ölçek) profillerini gösterir (n=6). Sekil 17, Formülasyon #3 ve #6 ve 360 mg ile oral azasitidin dozajini takiben zamana (sa) karsi insan plazma konsantrasyonunun (ng/ml) dogrusal ölçek profillerini gösterir (n=6).

Sekil 18, Formülasyon #3 ve #6 için hesaplanan dogrusal regresyon çizgileriyle azasitidin dozuna (mg) karsi bireysel ("ind") ve ortalama azasitidin ACU(O-inf) (ng*sa/ml) için bir deger grafigini gösterir.

Sekil 19, Formülasyon #3 veya #6 ile dozlamadan sonra azasitidin dozuna karsi azasitidin göreli oral biyoyararlanim (%) (ortalama ± SD) karsilastirmasini gösterir.

Sekil 20, Formülasyon #3 veya #6'nin oral uygulamasindan sonra azasitidin dozuna (mg) karsi SC dozuna (ortalama ± SD) kiyasla azasitidin maruziyetinin bir karsilastirmasini gösterir.

VI. BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI A. Tanimlar Tarifname ve ekteki istemlerde kullanilan "bir", "bu" ifadeleri, aksi açikça belirtilmedigi sürece tekil göndermelerinin yani sira çogul göndermeleri de kapsar.

"Yaklasik“ veya "yaklasik olarak" terimi, kismen, degerin nasil ölçülecegine veya belirlendigine bagli olarak, teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenen belirli bir deger için kabul edilebilir bir hata anlamina gelir. Belirli uygulamalarda "yaklasik" veya "yaklasik olarak" terimleri, 14 2, 3 veya 4 standart sapma dahilinde anlamina gelir. Belirli uygulamalarda, "yaklasik" veya "yaklasik olarak" terimleri, verilen bir deger veya araligin %30, %25, %20, %15, %10, %9, %8, %7, %6, %5, %4, %3, %2, %1, %0,5, %0,1 veya %0,05'i anlamina gelir.

Burada kullanildigi sekliyle, aksi belirtilmedigi sürece “tedavi etmek” ve “tedavi" veya “tedavi edilmesi” terimleri, bir hastalik veya bozuklugun veya hastalik veya bozukluk ile iliskili bir veya daha fazla semptomun yok edilmesini veya hafifletilmesini ifade eder. Belirli uygulamalarda terimler, bir hastalik veya bozukluga sahip bir denege bir veya daha fazla profilaktik veya terapötik ajanin uygulamasindan kaynaklanan hastalik veya bozuklugun yayilmasini veya kötülesmesini en aza indirmeyi ifade eder. Bazi uygulamalarda terimler, belirli bir hastaligin semptomlarinin baslamasindan sonra burada saglana bir bilesigin veya dozaj formunun bir veya daha fazla ilave aktif ajan ile veya bunlar olmadan uygulanmasini ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle ve aksi belirtilmedigi sürece "önleme" ve "önlenmesi" terimleri, bir hastaligin veya bozuklugun veya bir veya daha fazla semptomunun baslamasinin, tekrarlanmasinin veya yayilmasinin önlenmesini ifade eder.

Belirli uygulamalarda terimler, özellikle burada saglanan hastalik veya bozukluk riski tasiyan deneklere, semptomlarin baslamasindan önce burada, saglanan, bir bilesiginr veya, dozaj formunun bir veya daha fazla ilave aktif ajan ile veya bunlar olmadan uygulanmasini veya bunlarla gerçeklestirilen tedaviyi ifade eder. Terimler, belirli hastaligin bir semptomunun inhibisyonunu veya azaltilmasini kapsar. Özellikle aile öyküsünde bir hastalik bulunan denekler, belirli uygulamalarda önleyici rejimler için adaydir. Buna ek olarak, öyküsünde tekrar eden semptom bulunan denekler ayrica önlemeye yönelik potansiyel adaylardir. Bu baglamda “önleme” terimi, “profilaktik tedavi” terimi ile birbirinin yerine kullanilabilir.

Burada kullanildigi sekliyle ve aksi belirtilmedigi sürece “yönetme” ve “yönetilmesi” terimleri, bir hastaligin veya bozuklugun veya bir veya daha fazla semptomunun ilerlemesinin, yayilmasinin veya kötülesmesinin önlenmesini veya yavaslatilmasini ifade eder. Genellikle, bir denegin profilaktik ve/veya terapötik bir ajandan elde ettigi faydali etkiler, hastaligin veya bozuklugun iyilesmesi ile sonuçlanmaz. Bu bakimdan “yönetilmesi” terimi, hastaligin tekrar edilmesini önlemek veya en aza indirmek amaciyla belirli bir hastaliktan muzdarip olan bir denegin tedavisi edilmesini kapsar.

Burada kullanildigi sekliyle, belirli bir bozuklugun semptomlarinin, belirli bir farmasötik bilesimin uygulanmasiyla iyilestirilmesi, bilesimin uygulanmasina atfedilebilecek veya bununla iliskili olabilecek kalici veya geçici herhangi bir azalmayi ifade eder.

Burada kullanilan bir bilegin “terapötik olarak etkili miktari” ve “etkili miktari” terimleri, aksi özellikle belirtilmedikçe, bir hastaligin veya bozuklugun tedavisinde veya yönetiminde terapötik bir fayda saglamak için veya söz konusu hastalik veya bozukluk ile iliskili bir veya daha fazla semptomun geciktirilmesi veya en az indirilmesi için yeterli bir miktar anlamina gelir. Bir bilesigin “terapötik olarak etkili miktari” ve “etkili miktari”, hastaligin veya bozuklugun tedavisinde veya yönetiminde terapötik bir fayda saglayan, tek basina veya bir veya daha fazla baska ajan ile kombinasyon halindeki terapötik ajanin bir miktari anlamina gelir. “Terapötik olarak etkili miktar” ve “etkili miktar” terimleri, genel tedaviyi gelistiren, hastalik veya bozuklugun semptomlarini veya nedenlerini azaltan veya Önleyen veya baska bir terapötik ajanin terapötik etkinligini arttiran bir miktari kapsayabilir.

Burada kullanildigi sekliyle, bir bilesigin “profilaktik olarak etkili bir miktari”, aksi belirtilmedigi sürece, bir hastaligi veya rahatsizligi önlemek veya hastaligin tekrar etmesini önlemek için yeterli bir miktardir. Bir bilesigin profilaktik olarak etkili miktari, hastaligin Önlenmesinde profilaktik bir fayda saglayan, tek basina veya bir veya daha fazla baska ajan ile kombinasyon halindeki terapötik ajanin bir miktari anlamina gelir. “Profilaktik olarak etkili miktar" terimi, genel profilaksiyi gelistiren veya baska bir profilaktik ajanin profilaktik etkinligini artiran bir miktari kapsayabilir.

Burada kullanildigi sekliyle “tümör” terimi, malign veya iyi huylu tüm neoplastik hücre büyümesini ve proliferasyonu ve tüm kanser öncesi ve kanserli hücreler ve dokulari ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle “neoplastik” terimi, anormal doku büyümesiyle sonuçlanan kötü huylu veya iyi huylu disregüle veya düzensiz hücre büyümesinin herhangi bir formunu ifade eder. Bu nedenle “neoplastik hücreler” terimi, disregüle veya düzensiz hücre büyümesine sahip malign ve iyi huylu hücreleri içerir.

“Kanser" ve “kanserli" terimleri, tipik olarak regüle edilemeyen hücre büyümesi ile karakterize edilen memelilerde fizyolojik durumu ifade eder 'veya tanimlar. Kanser örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, kanla bulasan (örnegin lenfoma, lösemi) ve kati tümörler bulunur.

Burada kullanildigi sekliyle "bilesim", "formülasyon" ve "dozaj formu" terimlerinin, belirtilen terkip maddeleri/maddelerini (belirtilmesi durumunda belirtilen miktarlarda) içeren bilesimleri ve belirtilen miktar(la)rda belirtilen terkip maddesi (maddeleri) kombinasyonundan dogrudan veya dolayli olarak elde edilen her türlü ürünü kapsamasi amaçlanir.

“Farmasötik” veya “farmasötik olarak kabul edilebilir” terimi ile, bilesim, formülasyon veya dozaj formundaki her türlü seyreltici (ler), eksipiyan(lar) veya tasiyicinin (larin) diger terkip maddesiyle (maddeleriyle) uyumlu oldugu ve alici için zararli olmadigi kastedilmistir. Aksi belirtilmedikçe "bilesim", "formülasyon" ve "dozaj formu" terimleri burada birbirlerinin yerine kullanilir.

Burada saglanan› bir bilesim, formülasyon veya dozaj formuna referansla kullanildiginda "çabuk salinimli" terimi, bilesimin, formülasyonun veya dozaj formunun, API'nin bir kisminin veya tamaminin bilesim, formülasyon veya dozaj formundan oral uygulamadan sonra midenin disina mekansal ve/Veya zamansal salimini geciktirmeye yarayan bir bilesen (örnegin bir kaplama) içermedigi anlamina gelir. Belirli uygulamalarda çabuk salinimli bir bilesim, formülasyon veya dozaj formu, oral uygulamanin ardindan API'yi büyük ölçüde mide içinde salar. Spesifik uygulamalarda, çabuk salinimli bir bilesim, formülasyon veya dozaj formu, gecikmeli salimli degildir. Spesifik uygulamalarda çabuk salinimli bir bilesim, formülasyon veya dozaj formu, enterik bir kaplama içermez.

“Enterik kapli olmayan” terimi, burada kullanildiginda aktif terkip maddesinin/maddelerinin midenin disina (örnegin bagirsaklarda) salinmasini amaçlayan bir kaplama içermeyen farmasötik bir bilesim, formülasyon veya dozaj formunu ifade eder. Belirli uygulamalarda, enterik kapli olmayan bir bilesim, formülasyon veya dozaj formu, aktif terkip maddesinin/maddelerinin büyük ölçüde mide içinde salacak sekilde tasarlamistir. “Önemli ölçüde mide içinde" terimi, burada saglanan bir bilesim, formülasyon veya dozaj formuna referansla kullanildiginda sitidin analogunun en az yaklasik %99'u, en az yaklasik %95'i, en az yaklasik %90'1, en az yaklasik %85, en az yaklasik %80'i, en az yaklasik %75'i, en az yaklasik %70'i, en az yaklasik %65'i, en az yaklasik %60'1, en az yaklasik %55'i, en az yaklasik %SO'i, en az yaklasik %45'i, en az yaklasik %40'1, en az yaklasik %35'i, en az yaklasik %30, en az yaklasik %25'i, en az yaklasik %20'i, en az yaklasik %15'i veya en az yaklasik %10'u mide içinde salinir. “Mide içinde salinan” terimi ve burada kullanilan ilgili terimler, sitidin analogunun, mideyi çevreleyen hücreler boyunca ve daha sonra Vücuda alinmasi veya tasinmasi için uygun hale getirildigi prosesi ifade eder.

“Denek” terimi, burada bunlarla sinirli olmamak üzere primatlar (örn. insanlar), inekler, koyunlar, keçiler, atlar, köpekler, kediler, tavsanlar, siçanlar, fareler ve benzerleri dahil olmak üzere memeliler gibi hayvanlari kapsayacak sekilde tanimlanir.

Spesifik bir uygulamada söz konusu denek, bir insandir.

“Birlikte uygulama” ve “kombinasyon halinde" ifadeleri, iki veya daha fazla terapötik ajanin ayni anda, es zamanli olarak veya belirli bir zaman siniri olmaksizin sirayla uygulanmasini içerir. Bir uygulamada ajanlar, hücrede veya denegin vücudunda ayni zamanda bulunur veya biyolojik veya terapötik etkilerini ayni zamanda gösterir. Bir uygulamada terapötik ajanlar, ayni bilesim veya birim dozaj formu içindedir. Baska uygulamalarda terapötik ajanlar, ayri bilesimler veya birim dozaj formlari içindedir. Belirli uygulamalarda, birinci ajan, ikinci bir terapötik ajanin uygulanmasindan önce (örnegin 5 dakika, 15 dakika, 30 dakika, 45 dakika, 1 saat, 2 saat, 4 saat, 6 saat, 12 saat, 24 saat, 48 saat, 72 saat, 96 saat, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 4 hafta, 5 hafta, 6 hafta, 8 hafta veya 12 hafta önce), ikinci bir terapötik ajan ile ayni anda veya ikinci bir terapötik ajanin uygulanmasindan (örnegin 5 dakika, 15 dakika, 30 dakika, 45 dakika, 1 saat, 2 saat, 4 saat, 6 saat, 12 saat, 24 saat, 48 saat, 72 saat, 96 saat, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 4 hafta, 5 hafta, 6 hafta, 8 hafta veya 12 hafta sonra) uygulanabilir.

“Izotopik bilesim” terimi, belirli bir atomik pozisyonda mevcut her bir izotopun miktarini belirtir ve “dogal izotopik bilesim”, belirli bir atomik pozisyon için dogal olarak olusan izotopik bilesini veyar bollugu ifade eder. Dogal izotopik bilesimleri içeren atomik pozisyonlar ayrica burada “zenginlestirilmemis” olarak ifade edilebilir. Aksi belirtilmedikçe, burada belirtilen bilesiklerin atomik pozisyonlari, o atomun herhangi bir kararli izotopunu göstermek içindir. Örnegin aksi belirtilmedikçe, bir pozisyonun spesifik olarak “H" veya “hidrojen” seklinde belirtildigi durumlarda, pozisyonun hidrojeni dogal izotopik bilesiminde içerdigi anlasilmalidir.

“Izotopik olarak zenginlestirilmis” terimi, o atomun dogal izotopik bilesiminin disinda baska bir izotopik bilesime sahip bir atomik pozisyonu ifade eder. “Izotopik olarak zenginlestirilmis” terimi, o atomun dogal izotopik bilesiminin disinda baska bir izotopik bilesime sahip bir atomik pozisyonu içeren bir bilesigi ifade edebilir. Burada kullanildigi sekliyle bir "izotopolog", izotopik olarak zenginlestirilmis bir bilesiktir. “izotopik zenginlestirme” terimi, söz konusu atomun dogal izotopik bilesiminin yerine, bir moleküldeki belirli bir atom pozisyonunda belirli bir izotop miktarinin bir moleküle dahil edilme yüzdesini ifade eder. Örnegin, belirli bir pozisyonda %l'lik döteryum zenginlestirmesi, belirli bir örnekteki moleküllerin %1'inin belirtilen pozisyonda döteryuni içerdigi anlamina gelir. Dogal olarak olusan döteryum dagilimi yaklasik %0,0156 oldugundan, zenginlestirilmemis baslangiç maddeleri kullanilarak sentezlenen bir bilesikte herhangi bir pozisyonda döteryum zenginlestirmesi yaklasik %0,0156'dir.

“Izotop zenginlestirme faktörü” terimi, izotopik bilesim ile belirtilen izotopun dogal izotopik bilesimi arasindaki orani ifade eder.

Burada saglanan bilesiklerle ilgili olarak, belirli bir atomik pozisyonun döteryum veya "D"ye sahip oldugu belirtildiginde, söz konusu pozisyondaki döteryum bollugunun, büyük ölçüde yaklasik %0,015 olan dogal döteryum bollugundan yüksek oldugu anlasilmaktadir. Döteryuma sahip olarak. belirlenmis bir pozisyon, özel uygulamalarda tipik olarak, belirlenmis her bir döteryum pozisyonunda en az 1000 (%15 döteryum ekleme), en az 2000 (%30 döteryum ekleme), en az 3000 (%45 döteryum ekleme), en az 3500 (%52,5 döteryum. ekleme), en az 4000 (%60 döteryum ekleme), en az 4500 (%67,5 döteryum ekleme), en az 5000 (%75 döteryum ekleme), en az 5500 (%82,5 döteryum ekleme), en az 6000 (%90 döteryum ekleme), en az 6333,3 (%95 döteryum ekleme), en az 6466,7 (%97 döteryum ekleme), en az 6600 (%99 döteryum ekleme) veya en az 6633,3'lük (%99,5 döteryum ekleme) bir minumum izotop zenginlestirme faktörüne sahiptir.

Burada saglanan bilesiklerin izotop zenginlestirmesi ve izotop zenginlestirme faktörü, örnegin kütle spektrometresi, nükleer manyetik rezonans spektroskopisi ve kristalografi dahil teknikte uzman kisilerce bilinen geleneksel analitik yöntemler kullanilarak belirlenebilir.

B. Sitidin Analoglari 1. Genel Bakis Burada oral uygulamadan sonra midede büyük ölçüde API salan sitidin analoglarini içeren dozaj formlari, formülasyonlar ve farmasötik bilesimler saglanmistir. Söz konusu sitidin analogu, -azasitidindir. Diger sitidin analoglari arasinda 5-aza-2'- deoksisitidin (desitabin veya 5-aza-CdR), 1-ß-D- arabinofuranosilsitozin (Sitarabin veya ara-C); psödoizo- sitidin (psi ICR); 5-floro-2'-deoksisitidin (FCdR); 2'-deoksi- 2',2'-diflorositidin (Gemsitabin); 5-aza-2'-deoksi-2',2'- diflorositidin; 5-aza-2'-deoksi-2'-florositidin; l-ß-D- ribofuranosil-2(1H)-pirimidinon (Zebularin); 2',3'-dideoksi-5- floro-3'-tiyasitidin (Emtriva); 2'-siklositidin (Ansitabin); l- ß-D-arabinofuranosil-5-azasitozin (Fazarabin veya ara-AC); 6- azasitidin (6-aza-CR): 5,6-dihidro-5-azasitidin (dH-aza-CR): N4- pentiloksi-karbonil-5'-deoksi-S-florositidin (Kapesitabin); N4- oktadesil-sitarabin; elaidik asit sitarabin veya bir sitidin analogu ve bir yagli asit içeren konjüge bir bilesik (bunlarla sinirli olmamak üzere CP-4200 (Ciavis Pharma ASA) dahil bir azasitidin-yagli asit konjügati veya WO 2009/042767 sayili yayindan açiklanan bir bilesik, örnegin aza-C-5'-petrozlinik asit ester veya aza-C-S'-petrozlaidik asit ester) bulunur.

Burada tarif edilen sitidin analoglari, örnegin sitidin analoglarinin esterlesmis türevlerini, örnegin esterlenmis 5- azasitidin türevlerini içerir. Esterlenmis türevler, sitidin analog molekülü üzerindeki bir veya daha fazla pozisyonda bir ester parçasini (örnegin bir asetil grubu) içeren sitidin analoglaridir. Esterlesmis türevler, ilgili alanda bilinen herhangi bir yöntemle hazirlanabilir. Belirli uygulamalarda, bir sitidin analogunun esterlesmis türevleri, sitidin analogunun ön ilaçlari olarak islev görür ve böylece örnegin esterlesmis bir türevin uygulanmasindan sonra söz konusu türev, sitidin analogu elde etmek için in vivo deasetile edilir- 2',3',5'-triasetil-5- azasitidin (TAC), istenen fiziksel-kimyasal ve terapötik özelliklere sahiptir. Bkz. Örn. Uluslararasi Yayin No. WO 2008/092127 (Uluslararasi Yayin No. PCT/USZOO8/052124); Ziemba, A.J., ve dig., "Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome" (Abstract No. 3369), In: Proceedings of the 100 th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2009 Apr. 18-22; Denver, Co.

Philadelphia (PA): AACR; 2009.

Buradaki belirli uygulamalar, burada saglanan sitidin analoglarinin tuzlarini, kokristallerini, solvatlarini (örn. hidratlar), komplekslerini, metabolitlerini ve/Veya diger türevlerini saglar. Örnegin özel uygulamalar, 5-azasitidinin tuzlarini, kokristallerini, solvatlarini (örn. hidratlar), komplekslerini, metabolitlerini ve/veya diger türevlerini saglar. Belirli uygulamalar, burada saglanan sitidin analoglarinin tuzlari, kokristalleri, solvatlari (örn. hidratlar) veya kompleksleri olmayan sitidin analoglarini saglar. Örnegin Özel uygulamalar, iyonize olmayan, solvatlanmamis (Örn. susuz), kompleks olmayan bir formda 5- azasitidin saglar. Buradaki belirli uygulamalar, burada saglanan iki veya daha fazla sitidin analogunun karisimlarini saglar.

Burada saglanan sitidin analoglari, burada atifta bulunulan veya literatürde mevcut sentetik yöntemler ve prosedürler kullanilarak hazirlanabilir. Örnegin, 5-azasitidinin sentezlenmesine yönelik özel yöntemler, örnegin U.S. Patent No. 7,038,038 ve burada tartisilan referanslarda açiklanmistir. 5- Azasitidin ayrica Celgene Corporation, Warren, NJ sirketinden temin edilebilir. Burada saglanan diger sitidin analoglari, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen daha önce açiklanan sentetik prosedürler kullanilarak hazirlanabilir. Örnek niteligindeki sitidin analoglari, asagida saglanan yapilara sahiptir: NH; N v k~xs° HO 0 H H Oh ON klasman NH Ü" J N"O HO `I 0! H H OH r Gamsilabln OH OH Psödoliosilidri (im lCRi N& Y** .N/RO O HO NO -0 -0 l HO` Hi H "i H L; OH on H H Zebularin FCdR En-uiva N”, I: &N HN `L N` NÄO k" 0 NO "0 0 H H “ n OH OH H ou &hastanin H-Omdw-&naimm 2 . Izotopik Olarak Zenginlestirilmis Sitidin Analoglari Burada izotopik olarak zenginlestirilmis sitidin analoglari, bunlarin ön ilaçlari, sentetik ara ürünleri ve netabolitleri açiklanmistir. Örnegin izotopik olarak zenginlestirilmis 5- azasitidin.

Farmasötiklerin (“PK”), farmakodinamiklerin (“PD”) ve toksisite profillerinin gelistirilmesi için farmasötiklerin izotopik olarak zenginlestirilmesi (örn. döteryumlama), daha önce bazi ilaç siniflari ile gösterilmistir. Bkz. örn. Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20:393 (1982); Lijinsky et. al., J.Nat.

Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade, D., Chem. Biol.

Interact. 117: 191 (1999).

Herhangi bir teoriye bagli kalmaksizin, bir ilacin izotop zenginlestirmesi örnegin asagidaki amaçlara yönelik olarak kullanilabilir: (1) istenmeyen metabolitlerin azaltilmasi veya ortadan kaldirilmasi; (2) ana ilacin yari ömrünün arttirilmasi; (3) istenen bir etkiyi elde etmek için gerekli dozlarin sayisinin azaltilmasi; (4) istenen bir etkiyi elde etmek için gerekli bir doz miktarinin azaltilmasi; (5) eger olusmussa aktif metabolitlerin olusumunun arttirilmasi ve/veya (6) spesifik hücrelerde zararli metabolitlerin üretiminin azaltilmasi ve/veya kasitli olsun veya olmasin kombinasyon terapisi için daha etkili ve/Veya daha güvenli bir ilacin olusturulmasi. Bir atomun, izotoplarindan biri ile degistirilmesi genellikle bir kimyasal tepkimenin tepkime hizinda bir degisiklige neden olabilir. Bu olgu, Kinetik Izotop Etkisi (“KIE”) olarak bilinir. Örnegin bir C-H baginin, kimyasal bir tepkimede hiz belirleyici bir adim (en yüksek geçis durumu enerjisine sahip olan adim) sirasinda kopmasi durumunda, söz konusu hidrojen için bir döteryumun ornatilmasi, tepkime hizinda bir düsüse neden olacaktir ve proses yavaslayacaktir. Bu olgu, döteryum Kinetik Izotop Etkisi (“KIE”) olarak bilinir. Bkz. örn. Foster ve dig., Adv. Drug Res., cilt. 14, s. 1-36 (1985); Kushner ve dig., Can. J. Physiol.

Pharmacol., cilt 77, s. 79-88 (1999).

DKIE'nin büyüklügü, belirli bir tepkimenin bir C-H baginin kopmasi ve ayni tepkimenin döteryumun hidrojen ile ornatilmasi durumundaki hizlar arasindaki oran olarak ifade edilir. DKIE, yaklasik 1 (izotop etkisi yoktur) ila çok büyük sayilar, örnegin 50 veya daha fazla arasinda degisebilir` ve bu, tepkimenin, döteryumun hidrojen ile ornatildigi durumdan elli veya daha fazla kat daha yavas olabildigi anlamina gelir. Belirli bir teori ile sinirli olmaksizin, yüksek DKIE degerleri, kismen tünelleme olarak bilinen bir olguya bagli olabilir ve bu, belirsizlik ilkesinin bir sonucudur. Tünelleme, bir hidrojen atomunun küçük kütlesine atfedilir ve bazen gerekli aktivasyon enerjisi bulunmadiginda bir proton içeren geçis durumlarinin olusabilmesinden dolayi meydana gelir. döteryum.hidrojenden daha fazla kütleye sahip oldugundan, istatistiksel olarak bu fenomene maruz kalma olasiligi Çok daha düsüktür. Trityum (“T”) arastirmada, füzyon reaktörlerinde, nötron jeneratörlerinde ve radyofarmasötiklerde kullanilan radyoaktif bir hidrojen izotopudur. Trityum, nükleusta 2 nötron bulunan ve 3 ucuna yakin bir atom agirligina sahip olan bir hidrojen atomudur. Dogal olarak çevrede düsük konsantrasyonlarda, çogunlukla T2O olarak bulunur. Trityum yavas yavas çürür (yari ömür = 12,3 yil) ve insan derisinin dis katmanina nüfuz edemeyen düsük enerjili bir beta partikülü yayar. Dahili maruz kalma, söz konusu izotopa bagli en büyük tehlikedir; ancak, önemli bir saglik riski olusturmak için büyük miktarlarda alinmasi gerekir. döteryum ile karsilastirildiginda, tehlikeli bir seviyeye ulasmadan önce daha az miktarda trityum tüketilmelidir. Hidrojenin trityumün (“T”) ile ornatilmasi, döteryümdan daha güçlü bir baga neden olur ve sayisal olarak daha büyük izotop etkileri meydana getirir.

Benzer sekilde bunlarla sinirli olmamak üzere karbonun 13C ile veya nitrojenin 14C ile, sülfidin 33S, 348 veya 36S ile, nitrojenin 15N ile ve oksijenin 170 veya 180 ile ornatilmasi dahil olmak üzere diger elemanlarin izotoplar ile ornatilmasi, benzer bir kinetik izotop etkisine neden olabilir.

Hayvan vücudu, yabanci maddeleri, örnegin terapötik ajanlari, kendi dolasim sisteminden uzaklastirmak amaciyla çesitli enzimleri eksprese eder. Bu enzimlerin örnekleri arasinda, bu yabanci maddeler ile tepkimeye girmek ve bunlari renal atilim için daha polar ara maddelere veya metabolitlere dönüstürmek için sitokrom P45O enzimleri (“CYP'ler”), esterazlar, proteazlar, redüktazlar, dehidrojenazlar ve monoamin oksidazlar bulunur. Farmasötik bilesiklerin en yaygin metabolik tepkimelerinin bazilari, karbon-hidrojen (C-H) baginin bir karbon-oksijen (C-O) veya karbon-karbon (C-C) pi-bagina oksidasyonunu içerir. Elde edilen metabolitler, fizyolojik kosullar altinda kararli veya kararsiz olabilir ve ana bilesiklere göre büyük ölçüde farkli farmakokinetik, farmakodinamik ve akut ve uzun vadeli toksisite profillerine sahip olabilir. Birçok ilaç için bu oksidasyonlar' hizlidir.

Sonuç olarak bu ilaçlar, siklikla çoklu veya yüksek günlük dozlarin uygulanmasini gerektirir.

Burada saglanan bir bilesigin belirli pozisyonlarindaki izotopik zenginlestirmesi, burada saglanan bir bilesigin farmakokinetik, farmakolojik ve/Veya toksikolojik profillerini dogal izotopik bir bilesime sahip benzer bir bilesige kiyasla etkiler. Bir uygulamada döteryum zenginlestirmesi, metabolizma sirasinda C-H baginin alani üzerinde gerçeklestirilir.

Buradaki belirli uygulamalar, döteryum bakimindan zenginlestirilmis 5-azasitidin analoglari saglar ve burada 5- azasitidin molekülündeki bir veya daha fazla hidrojen, döteryum ile izotopik olarak zenginlestirilir. Burada belirli uygulamalarda formül (I) bilesikleri saglanmistir: burada bir veya daha fazla Y atomu (baska bir ifadeyle Yl, Yâ Y3, Y4, Y5, Y6, ve Y7), döteryum ile isotopik olarak zenginlestirilmis hidrojen(ler)dir ve kalan herhangi Y atomu/atomlari, zenginlestirilmemis hidrojen atomu/atomlaridir.

Belirli uygulamalarda bir, iki, üç, dört, bes, alti veya yedi Y atomu, döteryum ie izotopik olarak zenginlestirilmistir ve kalan Y atomu/atomlari, zenginlestirilmemis hidrojen/hidrojenlerdir.

Belirli uygulamalarda, Bilesik (I)'in riboz parçasi üzerinde yer alan bir veya daha fazla Y atomu döteryum bakimindan zenginlestirilmistir. Özel örnekler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidaki bilesikler bulunur ve burada “D” isareti, döteryum bakimindan zenginlestirilmis atomik pozisyonu belirtir; baska bir ifadeyle, söz konusu bilesigi içeren bir örnek, belirtilen pozisyon(lar)da dogal döteryum bollugunun üzerinde bir döteryum zenginlesmesine sahiptir: Belirli uygulamalarda, Bilesik (I)'in 5-azasitozin parçasi üzerinde yer alan Y atomu döteryum bakimindan zenginlestirilmistir. Özel örnekler arasinda asagidaki bilesik bulunur ve burada “D” isareti, döteryum bakimindan zenginlestirilmis atomik pozisyonu belirtir; baska bir ifadeyle, söz konusu bilesigi içeren bir örnek, belirtilen pozisyon(lar)da dogal döteryum bollugunun üzerinde bir döteryum zenginlesmesine sahiptir.

Belirli uygulamalarda, Bilesik (I)'in riboz parçasi üzerinde yer alan bir veya daha fazla Y atomu ve 5-azasitozin parçasi üzerinde yer alan Y atomu, döteryum bakimindan zenginlestirilmistir. Özel örnekler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidaki bilesikler bulunur ve burada “D” isareti, döteryum bakimindan zenginlestirilmis atomik pozisyonu belirtir; baska bir ifadeyle, söz konusu bilesigi içeren bir örnek, belirtilen pozisyon(lar)da dogal döteryum bollugunun üzerinde bir döteryum zenginlesmesine sahiptir: Fizyolojik, kosullar altinda. bir 'veya daha fazla döteryumun, hidrojen ile degistirilebilecegi anlasilmistir.

Buradaki belirli uygulamalar, karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis 5-azasitidin analoglari saglar ve burada 5- azasitidin molekülündeki bir veya daha fazla karbon, karbon-13 ile izotopik olarak zenginlestirilmistir. Burada belirli uygulamalarda formül (II) bilesikleri saglanmistir: (11), burada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 veya 8'ten biri veya daha fazlasi, karbon-13 ile izotopik olarak zenginlestirilmis karbon atomu/atomlaridir` ve 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 veya 8'ten kalan atom(lar), zenginlestirilmemis karbon atomu/atomlaridir.

Belirli uygulamalarda bir, iki, üç, dört, bes, alti, yedi veya sekiz karbon atomu (atom l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ve 8), karbon-13 ile izotopik olarak zenginlestirilmistir ve kalan karbon atomu(atomlari) zenginlestirilmemistir.

Belirli uygulamalarda, Bilesik (II)'nin riboz parçasi üzerinde yer alan bir veya daha fazla karbon atomu karbon-13 bakimindan zenginlestirilmistir. Özel örnekler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidaki bilesikler* bulunur* ve buradar yildiz (“*”) isareti, karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis atomik pozisyonu. belirtir; baska bir ifadeyle, söz konusu. bilesigi içeren bir örnek, belirtilen pozisyon(lar)da dogal karbon-13 bollugunun üzerinde bir karbon-13 zenginlestirmesine sahiptir: HO Belirli uygulamalarda Bilesik (II)'nin riboz parçasi üzerinde yer alan bir veya daha fazla karbon atomu ve 5-azasitozin parçasi üzerinde yer alan bir veya daha fazla karbon atomu, karbon-13 ile zenginlestirilmistir; baska bir ifadeyle riboz parçasi için karbon-13 zenginlestirmesi ve azasitozin parçasi için karbon-13 zenginlestirmesinin herhangi bir kombinasyonu burada yer almaktadir.

Belirli uygulamalarda, bir veya daha fazla karbon atomu, döteryum(lar) ile zenginlestirilmistir veya bir veya daha fazla karbon atomu, karbon-13 ile zenginlestirilmistir; baska bir ifadeyle, 5 azasitidinin döteryum zenginlestirme ve karbon-13 zenginlestirmesinin herhangi bir kombinasyonu burada yer almaktadir. 3. Izotopik Olarak Zenginlestirilmis Sitidin Analoglarinin Sentezi Burada tarif edilen bilesikler, teknikte uzman kisilerce bilinen herhangi bir yöntem kullanilarak sentezlenebilir. Örnegin, burada tarif edilen belirli bilesikler, teknikte uzman kisilerce bilinen standart sentetik organik kimya teknikleri kullanilarak sentezlenir. Bazi uygulamalarda 5-azasitidinin sentezi için bilinen prosedürler kullanilir ve burada bir veya daha fazla reaktif, baslangiç maddeleri, öncüller veya ara ürünler, bunlarla sinirli olmamak üzere, bir veya daha fazla döteryum bakimindan zenginlestirilmis reaktif, baslangiç maddesi, öncül veya ara ürün ve/Veya bir veya daha fazla karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis reaktif, baslangiç maddesi, Öncül veya ara ürün dahil olmak 'üzere bir 'veya daha fazla izotopik olarak zenginlestirilmis reaktif, baslangiç madddesi, öncül veya ara ürün ile degistirilir. Izotopik olarak zenginlestirilmis reaktifler, baslangiç maddeleri, öncüller ve ara ürünler ticari olarak temin edilebilir veya teknikte uzman kisilerce bilinen rutin kimyasal tepkimeler yoluyla hazirlanabilir. Bazi uygulamalarda yollar, U.S. Patent No. 7,038,038 sayili yayinda açiklananlara dayanir.

Bazi uygulamalarda, döteryum bakimindan zenginlestirilmis bir riboz, döteryum bakimindan zenginlestirilmis bir 5-azasitozin, karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis bir atomik pozisyon gibi uygun bir izotopik olarak zenginlestirilmis baslangiç maddesi, baska bir ifadeyle, söz konusu bilesigi içeren bir örnek, belirtilen konum(lar)da dogal karbon-13 bollugunun üstünde bir karbon-13 ile zenginlesmesine sahiptir: NH2 NH2 V8 11-12 [[-13 11-14 Belirli uygulamalarda Bilesik (II)'nin riboz parçasi üzerinde yer alan bir veya daha fazla karbon atomu ve 5-azasitozin parçasi üzerinde yer alan bir veya daha fazla karbon atomu, karbon-13 ile zenginlestirilmistir; baska bir ifadeyle riboz parçasi için karbon-13 zenginlestirmesi ve azasitozin parçasi için karbon-13 zenginlestirmesinin herhangi bir kombinasyonu burada yer almaktadir.

Belirli uygulamalarda, bir veya daha fazla karbon atomu, döteryum(lar) ile zenginlestirilmistir veya bir veya daha fazla karbon atomu, karbon-13 ile zenginlestirilmistir; baska bir ifadeyle, 5 azasitidinin döteryum zenginlestirme ve karbon-13 zenginlestirmesinin herhangi bir kombinasyonu burada yer almaktadir. 3. Izotopik Olarak Zenginlestirilmis Sitidin Analoglarinin Sentezi Burada tarif edilen bilesikler, teknikte uzman kisilerce bilinen herhangi bir yöntem kullanilarak sentezlenebilir. Örnegin, burada tarif edilen belirli bilesikler, teknikte uzman kisilerce bilinen standart sentetik organik kimya teknikleri kullanilarak sentezlenir. Bazi uygulamalarda 5-azasitidinin sentezi için bilinen prosedürler kullanilir ve burada bir veya daha fazla reaktif, baslangiç maddeleri, öncüller veya ara ürünler, bunlarla sinirli olmamak üzere, bir veya daha fazla döteryum bakimindan zenginlestirilmis reaktif, baslangiç maddesi, öncül veya ara ürün ve/Veya bir veya daha fazla karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis reaktif, baslangiç maddesi, öncül veya ara ürün dahil olmak *üzere bir `veya daha fazla izotopik olarak zenginlestirilmis reaktif, baslangiç madddesi, öncül veya ara ürün ile degistirilir. Izotopik olarak zenginlestirilmis reaktifler, baslangiç maddeleri, öncüller ve ara ürünler ticari olarak temin edilebilir veya teknikte uzman kisilerce bilinen rutin kimyasal tepkimeler yoluyla hazirlanabilir. Bazi uygulamalarda yollar, burada bütün yönleriyle referans olarak dahil edilen U.S. Patent No. 7,038,038 sayili yayinda açiklananlara dayanir.

Belirli uygulamalarda, izotopik olarak zenginlestirilmis uygun bir baslangiç maddesi, örnegin döteryum bakimindan zenginlestirilmis bir riboz, döteryum bakimindan zenginlestirilmis bir 5-azasitozin, karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis bir riboz ve/Veya karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis bir 5-azasitozin, ilgili döteryum ve/Veya karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis 5-azasitidinin hazirlanmasi için asagida yer alan semada› baslangiç maddesi olarak kullanilabilir (bkz. Sema l). S-azasitozin, U.S. Patent No. 7,038,038 sayili yayinda yer alan prosedürlerin izlenmesiyle silillenmis bir 5-azasitozin elde etmek üzere heksametildisilazan (HMDS) ile muamele edilir. Tetraasetil-D- riboz, Brown ve dig., Biochemical Preparations, 1955, 4, 70-76 yayininda yer alan prosedürler takip edilerek D-ribozun asetik anhidrit içinde sodyum asetat ile tepkimeye sokulmasiyla hazirlanir. Silillenmis 5-azasitozin, TMS-triflat varliginda tetraasetil-D-riboza kenetlenir ve ortaya çikan korumali 5- azasitidin, 5-a2asitidin, 5-azasitidin elde etmek üzere metanol içerisinde sodyum metoksit ile muamele edilir. Bkz. U.S. Patent No. 7,038,038.

Bazi uygulamalarda, 5-azasitidinin riboz kisminda yer alan bir veya daha fazla hidrojen pozisyonu, döteryum ile zenginlestirilmistir. Bu tür 5-azasitidin analoglari, Sema l takip edilerek döteryum bakimindan zenginlestirilmis uygun bir ribozdan hazirlanabilir, ticari bir kaynaktan satin alinabilir veya literatürde yer alan prosedürler takip edilerek hazirlanabilir. Döteryum bakimindan zenginlestirilmis riboz baslangiç maddesinin spesifik örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, Tablo 1'de siralanan ve ilgili döteryum bakimindan zenginlestirilmis 5-azasitidin analoglarina dönüstürülebilen asagidaki bilesikleri içerir.

TABLO 1 Baslangiç Yagi Kaynak/Referans Azasitidin Maddesi Ürünü no 0 OH ' D-Riboz-l-D Cambridge Isotope I-1 H 0 Lab.

OH OH HO 0 OH ' D-Riboz-Z-D o Cambridge Isotope 1-2 H Lab.

OH OH HO _ 0 OH Omicron D Riboz 3 D HD H Biochemicals, Inc. I 3 OH on HO o on D-Riboz-4-D H H . Omicron 1-4 D Biochemicals, Inc. en en km % D-Riboz-5, 5 ' -Dz ° °” _ OWlCIOD :-5 H Biochemicals, Inc. ou OH HO I% J. Am. Chem. Soc.

D_Riboz_ o o,, 1996, 118, 7929-7940 3,4,5,5'-D4 ° " yayininda yer alan I_6 Don on prosedürler takip AAAaAA'I, Baska uygulamalarda, 5-azasitidinin 5-azasitozin halkasinda yer alan hidrojen pozisyonu, döteryum ile zenginlestirilmistir. Bu -azasitin analogu, Sema 1 takip edilerek örnegin döteryumlanmis -azasitozinden hazirlanabilir. Döteryumlanmis 5-azasitozin, örnegin Sema 2'de gösterildigi gibi uygun döteryumlanmis reaktiflerden hazirlanabilir. Bkz. örn. Grundmann ve dig., Chem.

Ber. 1954, 87, 19-24; Piskala ve dig., Zorbach ve Tipson (eds.) Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Cilt 1, Wiley Interscience, New York, 1968, 107-108; Piskala, Collect. Czech.

Chem. Comm. 1967, 32, 3966-3976 Sema2 NH2 Y \CN MCOH HNYNTNH': (Ci'Dl-'Nlsotopew /H\ /k _› 1.8 Kuru DMF NHZ NH2 o 0 s 0 (Aldrich) -azasitozin'in hazirlanmasi için alternatif kosullar: O /JL\ NHZ H 0 NH; Â HN N NH2 (Aldrlcm N \N Y T i i NHZ 0 Ü N 0 H 0 H 0 OCH2CH3 \ HN N NHz lAMnchl 1 N Y T NaOEt, EtOH Â Ä NH2 0 D n 0 Baska uygulamalarda, 5-azasitidin halkasi üzerindeki hidrojen pozisyonu ve 5-azasitidinin riboz kisminda yer alan bir veya daha fazla hidrojen pozisyonu, döteryum ile zenginlestirilmistir. Bu 5-azasitidin analogu, örnegin Sema l takip edilerek, uygun bir döteryumlanmis riboz baslangiç maddesinin döteryumlanmis 5-azasitozin ile kenetlenmesi ile hazirlanabilir. Örnegin bilesik 1-9, I-lO, I-ll, I-l2, I-l3 ve 1-14, Tablo 1'de yer alan ilgili döteryumlanmis riboz baslangiç maddelerinden ve Sema Z'ye göre hazirlanmis 5-azasitozinden hazirlanabilir.

Bazi uygulamalarda, 5-azasitidinin riboz kisminda yer alan bir veya daha fazla karbon atomu, karbon-13 ile zenginlestirilmistir. Bu tür 5-azasitidin analoglari, Sema l takip edilerek karbon-l3 bakimindan zenginlestirilmis uygun bir ribozdan hazirlanabilir, ticari bir kaynaktan satin alinabilir veya literatürde yer alan prosedürler takip edilerek baslangiç olmamak bakimindan isareti, hazirlanabilir. üzere, dönüstürülebilen pozisyonu belirtir) TABLO 2 Baslangiç Maddesi D-Riboz-l-BC D-Riboz-Z-BC D-Riboz-3-BC D-Riboz-4-BC D-Riboz-S-BC D-Riboz-l,2- 13C2 maddesinin Tablo asagidaki karbon-13 Karbon-13 bakimindan spesifik 2'de zenginlestirilmis bakimindan YaEi HO o 0 H OH H OH OH HO 0 H OH 0 H OH OH HO I 0 O 0 1 OH OH HO 0 v H OH H OH OH HO ' 0 H H OH H OH OH HO 0 I H H OH H i OH OH örnekleri, siralanan ve bilesikleri -azasitidin zenginlestirilmis bunlarla ilgili içerir. bir zenginlestirilmis analoglarina (Yildiz Kaynak/Referan 5-Azasitidin Sigma Aldrich Sigma Aldrich Omicron Biochemicals, Inc.

Omicron Biochemicals, Inc.

Cambridge Isotope Lab.

Sigma Aldrich Ürünü II-l Il-Z Il-3 II-4 II-5 II-6 riboz sinirli karbon-13 atomik -azasitin karbon-13 Interscience, Chem. Comm. 1967, D-Riboz-l,3- l3c2 D-Riboz-l,5- 13C2 D-Riboz-2,5- l3c2 D-Riboz- 2,3,4,5-13C4 D-Riboz- l,2,3,4,5-BC5 Baska uygulamalarda, daha fazla karbon atomu, bakimindan hazirlanabilir. azasitozin arar maddeleri, hazirlanabilir. 19-24; Piskala ve dig., Procedures in bakimindan Bkz. örn.

New York, 1968, 32, 3966-3976.

HO O .

H OH H 8 OH OH HO . o ' H H OH H OH OH HO ' 0 H OH .

OH OH HO 0 . OH H - ~ OH OH HO 0 o C - H OH H C 8 OH OH Nucleic Acid 39 Grundmann ve dig., Chemistry, lO7-lO8; Piskala, Omicron Biochemicals, Inc.

Omicron Biochemicals, Inc.

Omicron Biochemicals, Inc.

Sigma Aldrich Cambridge Isotope Lab. analoglari, Sema takip zenginlestirilmis bir Karbon-13 bakimindan Semar 3'te gösterildigi zenginlestirilmis Zorbach ve Tipson edilerek Chem. (eds.) Cilt Collect.

II-7 II-8 II-9 II-lO II-ll -azasitozin halkasinda yer alan bir veya karbon-13 ile zenginlestirilmistir. karbon-13 -azasitozinden zenginlestirilmis gibi uygun reaktiflerden Ber. 1954, l, Wiley Synthetic Czech.

Sema3 NHZ I3 H H C(OCH2CH3)3 Â HN N\ NLSIIIH NH (SigmaAIdrich'i N \N Baska uygulamalarda, 5-azasitidin halkasi üzerindeki bir veya daha fazla karbon pozisyonu ve 5-azasitidinin riboz kisminda yer alan bir veya daha fazla karbon pozisyonu, karbon-13 ile zenginlestirilmistir. Bu 5-azasitidin analoglari, Sema l takip edilerek, uygun karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis bir baslangiç maddesinin karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis uygun bir 5-azasitozin ile kenetlenmesiyle hazirlanabilir. Örnegin bilesikler, Tablo 2'de yer alan karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis bir riboz baslangiç maddesinden ve Sema 3'e göre hazirlanan karbon-13 bakimindan zenginlestirilmis 5- azasitozinden hazirlanabilir.

Yukarida tarif edilen yollar ve yöntemler, hem döteryum zenginlestirmeye hem, de karbon-13 zenginlestirmeye sahip 5- azasitidinin bir izotopologunu saglamak için modifiye edilebilir.

C. Farmasötik Formülasyonlar 1. Genel Bakis Burada yer alan uygulamalar, 5-azasitidin gibi bir veya daha fazla sitidin analogu ve istege bagli olarak bir permeasyon arttirici içeren farmasötik formülasyonlar ve bilesimleri içerir Ve söz konusu formülasyonlari ve farmasötik. bilesimler, oral uygulamaya yönelik hazirlanir. Özel bir uygulamada, söz konusu formülasyonlar ve bilesimler, sitidin analogunun büyük ölçüde mide içinde salinmasina yönelik olarak hazirlanir. Özel uygulamalar, 5-azasitidin gibi bir veya daha fazla sitidin analogunun burada saglandigi gibi belirli tibbi endikasyonlarin tedavi edilmesine yönelik farmasötik formülasyonlar ve bilesimlerin hazirlanmasinda kullanilmasi ile ilgilidir. Burada saglanan sitidin analoglarini içeren farmasötik formülasyonlar ve bilesimler, sitidin analogunun ihtiyaci olan deneklere oral yoldan verilmesi için tasarlanmistir. Oral yolla uygulama formatlari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, tabletler, kapsüller, kapsülümsü tabletler, çözeltiler, süspansiyonlar ve suruplar bulunur ve ayrica kapsüllenebilen veya kapsüllenemeyen çok sayida granül, boncuk, toz veya topak içerebilir. Bu formatlar burada ayrica, sitidin analogu içeren “ilaç çekirdegi” olarak da ifade edilebilir. Buradaki özel uygulamalar, tablet veya kapsül halinde kati oral dozaj formlari saglar. Belirli uygulamalarda formulasyon, bir sitidin analogu içeren bir tablettir.

Belirli uygulamalarda formülasyon, bir sitidin analogu içeren bir kapsüldür. Belirli uygulamalarda burada saglanan tabletler ve kapsüller, istege bagli olarak bir veya daha fazla eksipiyan örnegin, yapismayi önleyici madde, seyrelticiler, yaglayicilar, renklendiriciler, dagiticilar, granüllestirici ajanlar, baglayici ajanlar, polimerler ve kaplayici ajanlar içerir.

Belirli uygulamalarda formülasyon, çabuk salinimli bir tablettir.

Belirli uygulamalarda formülasyon, sert jelatinli bir kapsüldür.

Belirli uygulamalarda formülasyon, yumusak jelatinli bir kapsüldür. Belirli uygulamalarda kapsül, bir hidroksipropil metilselüloz (HPMC) kapsülüdür. Belirli uygulamalarda formülasyon, çabuk salinimli bir kapsüldür. Belirli uygulamalarda formülasyon, API'yi büyük ölçüde mide içinde salan çabuk salinimli bir kapsüldür. Belirli uygulamalarda formülasyon, uygulamanin ardindan büyük ölçüde agizda çözünen hizli parçalanan bir tablettir. 2. Burada Saglanan Belirli Dozaj Formlarinin Performansi Belirli uygulamalarda, 5-azasitidin içeren formülasyonlar, oral uygulamadan sonra API'nin hizli salinimini etkiler. Belirli uygulamalarda sitidin analoglari, 5-azasitidin içeren formülasyonlar, terapötik veya profilaktik olarak etkili bir miktarda sitidin analogu (ve istege bagli olarak bir veya daha fazla eksipiyan) içerir ve oral uygulamanin ardindan API'nin hizla salinmasini saglar.

Belirli uygulamalarda, sitidin analoglari, 5-azasitidin içeren formülasyonlar, oral uygulamanin ardindan API'nin büyük ölçüde mide içinde salinir. Formülasyonlar, oral uygulamanin ardindan sitidin analogunun hizla salinmasini saglar.

Yetkin hekimlerin, bir ilacin, bir denegin gastrointestinal kanalinda salindigini degerlendirebilecekleri yöntemler teknikte bilinmektedir ve bu yöntemler, diger yöntemlerinin yaninda örnegin sintigrafik çalismalari, siviyi gastrointestinal kanalin uyumlu bölümlerinde uyaran biyouyumlu bir ortamda test yapilmasini kapsar.

Buradaki özel uygulamalar, formülasyonun oral yoldan uygulandigi denekte, ayni sitidin analogunun bir SC dozuna kiyasla belirli bir maruziyet elde eden bir sitidin analogunu (örn. 5- azasitidin) içeren farmasötik formülasyonlar (örn. API'yi büyük ölçüde mide içinde salan çabuk salinimli oral formülasyonlar ve/Veya formülasyonlar) saglar. Özel uygulamalar, bir SC dozuna kiyasla en az yaklasik %5, en az yaklasik %10, en az yaklasik %15, en az yaklasik %20, en az yaklasik %25, en az yaklasik %30, en az yaklasik %35, en az yaklasik %40, en az yaklasik %45, en az yaklasik %50, en az yaklasik %55, en az yaklasik %60, en az yaklasik %65, en az yaklasik %70, en az yaklasik %75, en az yaklasik %80, en az yaklasik %85, en az yaklasik %90, en az yaklasik %95 veya yaklasik %lOO'lük bir maruziyet saglayan oral formülasyonlar saglar.

Belirli uygulamalarda, 5-azasitidin gibi bir sitidin analogunu içeren formülasyon (örn. API'yi büyük ölçüde mide içinde salan çabuk salinimli oral formülasyonlar ve/Veya formülasyon), formülasyon içindeki sitidin analogunun belirli bir yüzdesini oral uygulamadan sonra sistemik olarak biyouyumlu hale getirir.

Belirli uygulamalarda, denege oral yoldan formülasyon verildikten sonra, formülasyon içindeki sitidin analogu büyük Ölçüde mide içinde absorbe edilir ve sistemik maruziyet yoluyla Vücuda yayilir. Özel uygulamalarda, burada saglanan bir sitidin analogunu içeren bir formülasyonun oral formülasyonda sitidin analogunun toplam miktarinin yaklasik. %l'den daha fazlasi, yaklasik yaklasik %lO'dan daha fazlasi, yaklasik %15'den yaklasik %20'den daha fazlasi, yaklasik %25'ten yaklasik %30'dan daha fazlasi, yaklasik %35'ten yaklasik %40'dan daha fazlasi, yaklasik %45'den yaklasik %50'den daha fazlasi, yaklasik %55'ten yaklasik %60'dan daha fazlasi, yaklasik %65'ten yaklasik %70'den daha fazlasi, yaklasik %75'ten yaklasik %80'den daha fazlasi, yaklasik %85'ten yaklasik %90'dan daha fazlasi, yaklasik veya yaklasik %lOO'den Yetkin hekimlerin, biyoyararlanimini bilinmektedir. bir daha fazlasidir. %5'ten daha daha daha daha daha daha daha daha daha biyoyararlanimi, Örnegin fazlasi, fazlasi, fazlasi, fazlasi, fazlasi, fazlasi, fazlasi, fazlasi, fazlasi, %95'ten daha fazlasi ilaç formülasyonunun bir denekteki oral degerlendirebildigi yöntemler teknikte Bu yöntemler arasinda dozaj ile iliskili belirli parametrelerin karsilastirilmasi, bunlarla sinirli olmamak üzere maksimum plazma konsantrasyonu konsantrasyonuna ulasma süresi alan Buradaki özel uygulamalar, denekte (\\AUC II) (örnegin bir insan) tayinleri bulunur.

(“Cmaks”), belirli bir AUC degeri maksimum (örn. plazma (“Tmaks”) veya egri altinda kalan formülasyonun oral yoldan verildigi AUC(O- t) veya AUC(O-w)) elde eden bir sitidin analogunu (örn. 5- azasitidin) içeren farmasötik formülasyonlar (örn. API'yi büyük ölçüde mide içinde salan çabuk salinimli oral formülasyonlar ve/Veya formülasyonlar) saglar. Özel uygulamalar, en az yaklasik ng-sa/mL, en az yaklasik 50 ng-sa/mL, en az yaklasik 75 ng- sa/mL, en az yaklasik 100 ng-sa/mL, en az yaklasik 150 ng-sa/mL, en az yaklasik 200 ng-sa/mL, en az yaklasik 250 ng-sa/mL, en az yaklasik 300 ng-sa/mL, en az yaklasik 350 ng-sa/mL, en az yaklasik 400 ng-sa/mL, en az yaklasik 450 ng-sa/mL, en az yaklasik. 500 ng-sa/mL, en az yaklasik 550 ng-sa/mL, en az yaklasik. 600 ng-sa/mL, en az yaklasik 650 ng-sa/mL, en az yaklasik 700 ng-sa/mL, en az yaklasik 750 ng-sa/mL, en az yaklasik 800 ng-sa/mL, en az yaklasik 850 ng-sa/mL, en az yaklasik 900 ng-sa/mL, en az yaklasik 950 ng-sa/mL, en az yaklasik 1000 ng-sa/mL, en az yaklasik 1100 ng-sa/mL, en az yaklasik 1200 ng-sa/mL, en az yaklasik 1300 ng-sa/mL, en az yaklasik 1400 ng-sa/mL, en az yaklasik 1500 ng-sa/mL, en az yaklasik 1600 ng-sa/mL, en az yaklasik 1700 ng-sa/mL, en az yaklasik 1800 ng-sa/mL, en az yaklasik 1900 ng-sa/mL, en az yaklasik 2000 ng-sa/mL, en az yaklasik 2250 ng- sa/mL veya en az yaklasik 2500 ng-sa/mL'lik bir AUC degeri elde eden oral formülasyonlar saglar. Özel uygulamalarda AUC tayini, dozlamanin ardindan hayvanlarin veya gönüllü insanlarin kan örneklerinden elde edilen bir zaman-konsantrasyon farmakokinetik profilinden elde edilir.

Buradaki özel uygulamalar, formülasyonun oral yoldan verildigi denekte belirli bir nmksimum plazma konsantrasyonu (“Cmaks”) elde eden bir sitidin analogunu (örn. 5-azasitidin) içeren farmasötik formülasyonlar (örn. API'yi büyük Ölçüde mide içinde salan çabuk salinimli oral formülasyonlar ve/Veya formülasyonlar) saglar. Özel uygulamalar, sitidin analogunun en az yaklasik 25 ng/mL, en az yaklasik 50 ng/mL, en az yaklasik 75 ng/mL, en az yaklasik 100 ng/mL, en az yaklasik 150 ng/mL, en az yaklasik 200 ng/mL, en az yaklasik. 250 ng/mL, en az yaklasik 300 ng/mL, en az yaklasik 350 ng/mL, en az yaklasik 400 ng/mL, en az yaklasik 450 ng/mL, en az yaklasik 500 ng/mL, en az yaklasik 550 ng/mL, en az yaklasik 600 ng/mL, en az yaklasik 650 ng/mL, en az yaklasik 700 ng/mL, en az yaklasik 750 ng/mL, en az yaklasik 800 ng/mL, en az yaklasik. 850 ng/mL, en az yaklasik 900 ng/mL, en az yaklasik 950 ng/mL, en az yaklasik 1000 ng/mL, en az yaklasik 1100 ng/mL, en az yaklasik 1200 ng/mL, en az yaklasik 1300 ng/mL, en az yaklasik 1400 ng/mL, en az yaklasik 1500 ng/mL, en az yaklasik 1600 ng/mL, en az yaklasik 1700 ng/mL, en az yaklasik 1800 ng/mL, en az yaklasik 1900 ng/mL, en az yaklasik 2000 ng/mL, en az yaklasik 2250 ng/mL veya en az yaklasik 2500 ng/mL'lik bir Cmaks degeri elde eden oral formülasyonlar saglar.

Buradaki özel uygulamalar, formülasyonun oral yoldan verildigi denekte belirli bir maksimum, plazma konsantrasyonuna ulasma süresi (“Tmaks”) elde eden bir sitidin analogunu (örn. 5- azasitidin) içeren farmasötik formülasyonlar (örn. APl'yi büyük ölçüde mide içinde salan çabuk salinimli oral formülasyonlar ve/veya formülasyonlar) saglar. Özel uygulamalar, yaklasik 10 dakikadan daha az, yaklasik 15 dakikadan daha az, yaklasik 20 dakikadan daha az, yaklasik 25 dakikadan daha az, yaklasik 30 dakikadan daha az, yaklasik 35 dakikadan daha az, yaklasik 40 dakikadan daha az, yaklasik 45 dakikadan daha az, yaklasik 50 dakikadan daha az, yaklasik 55 dakikadan daha az, yaklasik 60 dakikadan daha az, yaklasik 65 dakikadan daha az, yaklasik 70 dakikadan daha az, yaklasik 75 dakikadan daha az, yaklasik 80 dakikadan daha az, yaklasik 85 dakikadan daha az, yaklasik 90 dakikadan daha az, yaklasik 95 dakikadan daha az, yaklasik 100 dakikadan daha az, yaklasik 105 dakikadan daha az, yaklasik 110 dakikadan daha az, yaklasik 115 dakikadan daha az, yaklasik 120 dakikadan daha az, yaklasik 130 dakikadan daha az, yaklasik 140 dakikadan daha az, yaklasik 150 dakikadan daha az, yaklasik 160 dakikadan daha az, yaklasik 170 dakikadan daha az, yaklasik 180 dakikadan daha az, yaklasik 190 dakikadan daha az, yaklasik 200 dakikadan daha az, yaklasik 210 dakikadan daha az, yaklasik 220 dakikadan daha az, yaklasik 230 dakikadan daha az veya yaklasik 240 dakikadan daha az bir sitidin analogu Tmaks degerine ulasan oral formülasyonlar saglar. Özel uygulamalarda Tmaks degeri, formülasyonun oral yoldan uygulandigi zamanda ölçülür. 3. Burada Saglanan Belirli Dozaj Formlarinin Tasarimi Burada, oral uygulama sonrasi örnegin büyük ölçüde mide içinde salinmak üzere belirli sitidin analoglarinin, örnegin 5- azasitidinin absorpsiyonunu ve/veya etkili aktarimini en üst seviyeye çikarmak için tasarlanmis dozaj formlari saglanmistir.

Dolayisiyla buradaki belirli uygulamalar, bir sitidin analogunun, örnegin 5-azasitidinin, oral uygulama sonrasinda API'nin örnegin büyük ölçüde mide içinde hizi bir sekilde salinmasi için tasarlanmis farmasötik eksipiyanlarin kullanildigi kati oral bir dozaj formu saglar. Özel çabuk salinimli formülasyonlar, spesifik. bir miktarda bir sitidin analogunu ve istege bagli olarak bir veya daha fazla eksipiyani içerir. Belirli uygulamalarda formülasyon, çabuk salinimli bir tablet veya çabuk salinimli bir kapsül (örnegin bir HPMC kapsülü) olabilir.

Burada, burada saglanan sitidin analoglarini içeren burada saglanan formülasyonlarin (örn. API'yi büyük ölçüde mide içinde salan çabuk salinimli oral formülasyonlar ve/Veya formülasyonlar) olusturulmasina yönelik yöntemler saglanmistir.

Belirli uygulamalarda burada saglanan formülasyonlar, örnegin ilgili kitaplarda tarif edildigi gibi farmasötik formülasyon alaninda uzman kisilerce bilinen geleneksel yöntemler kullanilarak hazirlanabiliru Bkz. örn. REMUkaN, THE SCIMME AND PRNHICE OF PHAmumY, 20. baski, Lippincott. Williams é; Wilkins, (2()OO) ; ANSEL ve ctig., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY Sysmms, 7. baski, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); GHßON, PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION, CRC Press (2001). Özel uygulamalarda, burada saglanan formülasyonlar (örn. çabuk salinimli oral formülasyonlar, API'yi büyük ölçüde mide içinde salan formülasyonlar veya büyük ölçüde agizda çözünen hizli bir sekilde parçalanan formülasyonlar), spesifik bir miktarda bir sitidin analogu, örnegin S-azasitidin içerir. Özel uygulamalarda, formülasyondaki sitidin analogunun spesifik miktari, örnegin yaklasik 10 mg, yaklasik 20 mg, yaklasik 40 mg, yaklasik 60 mg, yaklasik 80 mg, yaklasik 100 mg, yaklasik 120 mg, yaklasik 140 mg, yaklasik 160 mg, yaklasik 180 mg, yaklasik 200 mg, yaklasik 220 mg, en az yaklasik 240 mg, yaklasik 260 mg, yaklasik 280 mg, yaklasik 300 mg, yaklasik 320 mg, yaklasik 340 mg, yaklasik 360 mg, yaklasik 380 mg, yaklasik 400 mg, yaklasik 420 mg, yaklasik 440 mg, yaklasik. 460 mg, yaklasik 480 mg, yaklasik 500 mg, yaklasik 600 mg, yaklasik 700 mg, yaklasik 800 mg, yaklasik 900 mg, yaklasik 1000 mg, yaklasik 1100 mg, yaklasik 1200 mg, yaklasik 1300 mg, yaklasik 1400 mg, yaklasik 1500 mg, yaklasik 1600 mg, yaklasik 1700 mg, yaklasik 1800 mg, yaklasik 1900 mg, yaklasik 2000 mg, yaklasik 2100 mg, yaklasik 2200 mg, yaklasik 2300 mg, yaklasik 2400 mg, yaklasik 2500 mg, yaklasik 3000 mg, yaklasik 4000 mg veya yaklasik 5000 mg'dir. Özel uygulamalarda, formülasyon içindeki sitidin analogunun spesifik miktari, örnegin en az yaklasik 10 mg, en az yaklasik 20 mg, en az yaklasik 40 mg, en az yaklasik 60 mg, en az yaklasik 80 mg, en az yaklasik 100 mg, en az yaklasik 120 mg, en az yaklasik 140 mg, en az yaklasik 160 mg, en az yaklasik 180 mg, en az yaklasik 200 mg, en az yaklasik 220 mg, en az yaklasik 240 mg, en az yaklasik 260 mg, en az yaklasik 280 mg, en az yaklasik 300 mg, en az yaklasik 320 mg, en az yaklasik 340 mg, en az yaklasik 360 mg, en az yaklasik 380 mg, en az yaklasik 400 mg, en az yaklasik 420 mg, en az yaklasik 440 mg, en az yaklasik 460 mg, en az yaklasik 480 mg, en az yaklasik 500 mg, en az yaklasik 600 mg, en az yaklasik 700 mg, en az yaklasik 800 mg, en az yaklasik 900 mg, en az yaklasik 1000 mg, en az yaklasik 1100 mg, en az yaklasik 1200 mg, en az yaklasik 1300 mg, en az yaklasik 1400 mg, en az yaklasik 1500 mg, en az yaklasik 1600 mg, en az yaklasik 1700 mg, en az yaklasik 1800 mg, en az yaklasik 1900 mg, en az yaklasik 2000 mg, en az yaklasik 2lOO mg, en az yaklasik 2200 mg, en az yaklasik 2300 mg, en az yaklasik 2400 mg, en az yaklasik 2500 mg, en az yaklasik 3000 mg, en az yaklasik 4000 mg veya en az yaklasik 5000 mg'dir.

Belirli uygulamalarda formülasyon, bir tablettir ve burada söz konusu tablet, standart, teknik alanda kabul edilen tablet isleme prosedürleri ve ekipmani kullanilarak üretilir. Belirli uygulamalarda tabletlerin olusturulmasina yönelik yöntem, tek basina veya bir veya daha fazla eksipiyan, örnegin tasiyicilar, katki maddeleri, polimerler Vb. ile kombinasyon halinde sitidin analogu içeren toz hale getirilmis, kristalli ve/veya granüllü bir bilesimin dogrudan sikistirilmasidir. Belirli uygulamalarda, dogrudan sikistirmaya alternatif olarak tabletler, yas granülasyon veya kuru granülasyon prosesleri kullanilarak hazirlanabilir. Belirli uygulamalarda tabletler, sikistirilmak yerine nemli veya izlenebilir bir madde ile baslayarak kaliplanir. Belirli uygulamalarda, sikistirma ve granülasyon teknikleri kullanilir.

Belirli uygulamalarda formülasyon, bir kapsüldür ve burada söz konusu kapsül, standart, teknik alanda kabul edilen kapsül isleme prosedürleri ve ekipmanlari kullanilarak üretilir.

Belirli uygulamalarda, bir sitidin analogu ve bitkisel yag karisimi veya örnegin polietilen glikol ve benzerleri gibi sulu olmayan, su ile karisabilen maddelerin karisimini içeren yumusak jelatinli kapsüller hazirlanabilir. Belirli uygulamalarda, kati bir pulverulent tasiyici, Örnegin laktoz, sakkaroz, sorbitol, manitol, patates nisastasi, misir nisastasi, amilopektin, selüloz türevleri veya jelatin ile kombinasyon halinde sitidin analogunun granüllerini içeren sert jelatinli kapsüller hazirlanabilir. Belirli uygulamalarda, sert jelatinli bir kapsül kabugu, jelatin ve küçük bir miktarda plastiklestirici, örnegin gliserol içeren bir kapsül bilesiminden hazirlanabilir. Belirli uygulamalarda, jelatine alternatif olarak kapsül kabugu, bir karbonhidrat Halzemesinden yapilabilir. Belirli uygulamalarda kapsül bilesimi, gerektiginde polimerler, renklendiriciler, tatlandiricilar ve opaklastiricilar içerebilir. Belirli uygulamalarda kapsül, HPMC içerir. Belirli uygulamalarda, sitidin analogunün, örnegin 5 azasitidinin formülasyonu, sitidin analogunda Önemli ölçüde hidrolitik bozulmasina neden olmadan sulu çözücüler kullanilarak hazirlanir. Özel uygulamalarda, sitidin analogunun, örnegin 5 azasitidinin formülasyonu, sitidin analogunda önemli ölçüde hidrolitik bozulmasina neden olmadan sulu çözücüler kullanilarak ilaç çekirdegine uygulanan bir kaplama içeren bir tablettir. Belirli uygulamalarda su, ilaç çekirdegini kaplamak için çözücü olarak kullanilir. Belirli uygulamalarda, sitidin analogunun oral dozaj formu, sulu çözücüler kullanilarak ilaç çekirdegine uygulanan bir film kaplamasi içeren bir tablettir. Özel uygulamalarda su, film kaplamasi için çözücü olarak kullanilir. Özel uygulamalarda, sitidin analogunu içeren tablet, farmasötik bilesimin bozulmasini etkilemeden sulu çözücüler kullanilarak film ile kaplanir. Özel uygulamalarda su, farmasötik bilesimin bozulmasina neden olmadan film kaplama çözücüsü olarak kullanilir. Belirli uygulamalarda, 5-azasitidin ve bir sulu film kaplama içeren bir oral dozaj formu, oral yolla aktarimdan sonra hizli ilaç salimini saglar. Belirli uygulamalarda, S-azasitidin ve bir sulu film kaplama içeren oral dozaj formu, oral yolla uygulamadan sonra üst gastrointestinal yolda, örnegin midede, kontrollü ilaç salimini saglar. Özel uygulamalarda, su bazli film kaplamali bir tablet, API olarak 5-azasitidin içerir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan farmasötik formülasyon, bir sitidin analogu içeren sikistirilmis bir tablettir. Sitidin analoguna ek olarak tablet, istege bagli olarak (a) arzu edilen boyutta tabletler hazirlamak için bir formülasyona gerekli kütleyi ekleyebilen seyreltiçiler veya dolgu maddeleri; (b) bir granülasyonun hazirlanmasini ve nihai tabletin bütünlügünün korunmasini saglayan formülasyon parçaciklarinin yapismasini destekleyebilen baglayicilar veya yapistiricilar; (c) uygulama sonrasinda gelismis ilaç mevcudiyeti için tabletlerin daha küçük parçaciklara parçalanmasini destekleyen parçalayiçilar veya parçalayici ajanlar; (d) tabletleme malzemesinin tablet kaliplarina akisini arttiran, delgeçlerin. ve kaliplarin asinmasini en aza indiren, dolgu malzemesinin. delgeçlere ve kaliplara yapismasini önleyen ve bir pariltiya sahip bir tablet üreten yapismayi önleyici maddeler, kayganlastiricilar, yaglayicilar veya yaglayici ajanlar ve (e) renklendiriciler ve tatlandiricilar gibi çesitli yardimci maddeler dahil olmak üzere bir veya daha fazla eksipiyan içerir. Sikistirmadan sonra burada saglanan tabletler, burada tarif edildigi gibi çesitli malzemelerle kaplanabilir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan farmasötik formülasyon, bir sitidin analogu içeren çoklu sikistirilmis bir tablettir. Çoklu sikistirilmis tabletler, dolgu malzemesinin tek birden fazla sikistirmaya maruz birakilarak hazirlanir. Sonuç, çok katmanli bir tablet veya tablet içinde tablet seklinde olabilir ve iç kisimdaki tablet, bir sitidin analogu ve istege bagli olarak bir veya daha fazla eksipiyan içeren çekirdektir ve dis kisim ise kabuktur ve söz konusu kabuk, bir veya daha fazla eksipiyan içerir ve sitidin analogu içerebilir veya içermeyebilir. Katmanli tabletler, ilk olarak dolgu malzemesinin bir kisminin bir kalipta sikistirilmasi ve ardindan ilave dolgu malzemesinin eklenmesi ve ayri dolgularin sayisina bagli olarak iki ve üç katmanli tabletler olusturulmasiyla hazirlanabilir.

Her bir katman, kimyasal ve fiziksel uyumsuzluk nedenlerinden dolayi veya sadece çok katmanli tabletin farkli bir görünüme sahip olmasi için farkli bir terapötik ajan veya kademeli bir ilaç salinimi için ayni terapötik ajani içerebilir. Her bir dolgu parçasi, farkli bir görüntüye sahip bir tablet hazirlamak için farkli renklere sahip olabilir. Iç çekirdek olarak sikistirilmis bir tablete sahip tabletlerin hazirlanmasinda, önceden olusturulmus tabletin, etrafindaki dolgu malzemesinin sikistirilmasi amaciyla kalibin içine düzgün bir sekilde yerlestirilmesi için özel makineler kullanilabilir.

Belirli uygulamalarda, sitidin analogunun sikistirilmis bir tableti, renkli veya renksiz bir seker katmaniyla kaplanabilir.

Kaplama, suda çözünür olabilir ve oral yoldan alindiktan sonra hizli bir sekilde çözünebilir. Seker kaplama, kaplanmis ilaci çevreden korumar ve sakincalir bir tat veya kokuya karsir bir bariyer saglama amacina hizmet edebilir. Seker kaplama ayrica sikistirilmis tabletin görünümünü iyilestirebilir ve tanimlayici üretici bilgilerinin basilmasina olanak, saglar. Belirli uygulamalarda seker kapli tabletler, orjinal, kaplanmamis tabletlerden %50 oranda daha büyük ve daha agir olabilir.

Tabletlerin seker kaplamasi, istege bagli su adimlara ayrilabilir: (1) su yalitimi ve kapatma (gerekmesi halinde); (2) alt kaplama; (3) düzlestirme ve son yuvarlama; (4) son islemler ve renklendirme (istenmesi halinde): (5) baski (gerekmesi halinde) ve (6) parlatma.

Belirli uygulamalarda, bir sitidin analogunun sikistirilmis tableti, film ile kaplanabilir. Film kapli tabletler, tablet üzerinde cilde benzer bir film olusturabilen ince bir polimer katmani ile kapli sikistirilmis tabletler olabilir. Söz konusu film genellikle renklidir ve daha dayanikli, daha az hacimlidir ve uygulamasi daha az zaman alir. Bilesimi bakimindan, söz konusu kaplama, parçalanmak ve gastrointestinal yolda arzu edilen lokasyonda çekirdek tablete maruz kalmak üzere tasarlanabilir.

Sikistirilmis tabletin üzerine plastik benzeri bir malzemeden olusan ince, siki bir kaplamanin yerlestirildigi film kaplama prosesi, esas olarak sikistirilmis tablet ile ayni agirlikta, sekilde ve büyüklükte kaplanmis tabletler üretebilir. Film kaplamasi, tabletleri daha çekici ve ayirt edici hale getirmek için renklendirilebilir. Film kaplama çözeltileri susuz veya sulu olabilir. Özel uygulamalarda, sulu olmayan çözeltiler istege bagli olarak tabletlerde istenen sekilde bir kaplamayi saglamak için asagidaki malzemelerden birini veya daha fazlasini içerebilir: (l) geleneksel kaplama kosullari altinda tekrar üretilebilen ve selüloz asetat ftalat gibi çesitli tablet biçimlerine uygulanabilir pürüzsüz, ince filmler üretebilen bir film Olusturucu; (2) örnegin polietilen glikol gibi Vücut sivilarinin nüfuz etmesini ve ilacin terapötik kullanilabilirligini saglamak için filme suya çözünürlük veya geçirgenlik veren bir alasim maddesi; (3) kaplamaya esneklik ve elastikiyet vermek ve böylece dayaniklilik saglamak için hint yagi gibi bir plastiklestirici; (4) uygulama sirasinda filmin yayilabilirligini arttirmak için örnegin polioksietilen sorbitan türevleri gibi bir sürfaktan; (5) kaplanmis tabletlerin görünümünü çekici ve ayirt edici hale getirmek için opaklastiricilar ve renklendiriciler, örnegin bir opaklastirici olarak titanyum dioksit ve bir renklendirici olarak FD&C veya D&C boyalari; (6) tabletin denek için kabul edilebilirligini arttirmak için tatlandiricilar, aroma vericiler veya aromalar, örnegin tatlandirici olarak sakkarin ve aroma verici ve aroma olarak vanilya; (7) ayri bir parlatma islemi olmadan tabletlere bir parlaklik verecek bir parlatici, örnegin balmumu ve (8) etkili ancak hizli bir islem saglamak için hizli buharlasmayi kolaylastiran diger bilesenlerin tabletler üzerinde yayilmasini saglayan uçucu bir çözücü, örnegin alkol-aseton karisimi.

Belirli uygulamalarda, sulu bir film kaplama formülasyonu, sunlardan birini veya daha fazlasini içerebilir: (1) film Olusturucu polimer, örnegin hidroksipropil metil-selüloz, hidroksipropil selüloz ve metil selüloz olarak selüloz eter polimerleri; (2) plastiklestirici, örnegin gliserin, propilen glikol, polietilen glikol, dietil fitalat ve dibutil bazik asetat; (3) renklendirici ve opaklastirici, örnegin FD&C veya D&C boyar maddeleri (lake) ve demir oksit pigmentleri veya (4) araç, örnegin su.

Belirli uygulamalarda, bir sitidin analogunun sikistirilmis tableti, sikistirma kapli olabilir. Bir granül veya toz formundaki kaplama malzemesi, özel bir tablet presiyle bir tablet ilaç çekirdegine sikistirilabilir.

Belirli uygulamalarda farmasötik formülasyon, bir sitidin analogunun jelatin kapli bir tabletidir. Jelatin kapli bir tablet, kaplanmis ürünün esdeger miktarda bir toz ile doldurulmus bir kapsülden daha küçük olmasini saglayan kapsül seklinde sikistirilmis bir tablettir. Jelatin kaplamanin yutulmasi daha kolaydir ve açik kapsüllere kiyasla jelatin kapli tabletlerin kurcalanip kurcalanmadigi daha bellidir (tamper- evident).

Belirli uygulamalarda farmasötik formülasyon, bir sitidin analogunun dilalti bir tabletidir. Dilalti tabletinin, agiz mukozasi yoluyla emilmesi için dilin altinda çözülmesi amaçlanmistir. Dilalti tableti hemen çözülebilir ve ilacin hizli bir sekilde salinmasini saglayabilir.

Belirli uygulamalarda farmasötik formülasyon, bir sitidin analogunun çabuk salinimli bir tabletidir. Belirli uygulamalarda çabuk salinimli tablet, Örnegin özel kaplama veya diger teknikler gibi özel herhangi bir hiz kontrol edici özelligi olmadan API'nin parçalanmasi ve salinmasi için tasarlanmistir.

Belirli uygulamalarda formülasyon, örnegin uygulamanin ardindan büyük ölçüde agizda çözünen hizli parçalanan bir tablettir.

Belirli uygulamalarda farmasötik formülasyon, bir sitidin analogunun uzatilmis salinimli bir tabletidir. Belirli uygulamalarda uzatilmis salinimli tablet, API'yi uzun bir süre boyunca ve büyük ölçüde mide içinde salmak üzere tasarlanmistir.

Belirli uygulamalarda sikistirilmis tabletler, yas granülasyonla hazirlanabilir. Yas granülasyon, sikistirilmis tabletlerin üretilmesine yönelik yaygin olarak kullanilan bir yöntemdir ve özel uygulamalarda, asagidaki adimlardan bir veya daha fazlasini gerektirir: (l) terkip maddelerinin tartilmasi ve karistirilmasi; (2) nemli bir kütlenin hazirlanmasi; (3) nemli kütlenin pelletler veya granüller halinde taranmasi; (4) granülasyonun kurutulmasi; (5) granülasyonun kuru tarama yoluyla boyutlandirilmasi; (6) yaglayicinin eklenmesi ve karistirilmasi ve (7) sikistirma yoluyla tablet haline getirilmesi.

Belirli uygulamalarda sikistirilmis tabletler, kuru granülasyon yoluyla hazirlanabilir. Kuru granülasyon yöntemi ile toz karisim, büyük parçalar halinde sikistirilir ve ardindan granüller halinde parçalanir veya boyutlandirilir. Ancak bu yöntemde aktif terkip maddesi veya seyrelticinin yapisma özelligi bulunur. Terkip maddelerinin tartilmasi ve karistirilmasindan sonra toz karisim topak haline getirilebilir veya büyük düz tabletler veya pelletler halinde sikistirilabilir. Ardindan topaklar el ile veya bir degirmen marifetiyle parçalanir ve boyutlandirilmak üzere istenen boyutta bir gözcük (mesh) taramasindan geçirilir. Yaglayici, normal bir sekilde eklenir ve tabletler, sikistirma yoluyla hazirlanir.

Alternatif olarak, topaklastirma yerine toz sikistiricilar, bir tozun yogunlugunu arttirmak için tozu yüksek basinçli silindirlerin arasinda sikistirarak kullanilabilir.

Sikistirilmis malzeme daha sonra parçalanir, boyutlandirilir ve yaglanir ve tabletler, normal bir sekilde sikistirma yoluyla hazirlanir. Topaklastirma yerine genellikle silindirli sikistirma yöntemi tercih edilir. silindirli sikistirma formülasyonlarinda kullanilan baglayici ajanlar arasinda metilselüloz veya hidroksil-metilselüloz bulunur ve iyi bir tablet sertligi ve ufanabilirligi saglar.

Belirli uygulamalarda sikistirilmis tabletler, dogrudan sikistirma yoluyla hazirlanabilir. Bazi granül kimyasallar, yas veya kuru granülasyona gerek kalmadan dogrudan bir tablet makinesinde sikistirilmalarini saglayan serbest akisma ve yapisma özelliklerine sahiptir. Bu nitelige sahip olmayan kimyasallar için tabletlerin dogrudan sikistirma yoluyla üretilmesi için gerekli nitelikleri saglayan özel farmasötik eksipiyanlar kullanilabilir. Özel tabletleme eksipiyanlari arasinda sunlar bulunur: dolgu maddeleri, örnegin sprey ile kurutulmus laktoz, alfa-monohidrat laktozun mikro-kristalleri, sukroz-invert seker-misir nisastasi karisimlari, mikro- kristalin selüloz, kristalin maltoz ve di-kalsiyum fosfat; parçalayici ajanlar, örnegin dogrudan sikistirma nisastasi, sodyum karboksimetil nisastasi, çapraz bagli karboksimetilselüloz fiberleri ve çapraz bagli polivinilpirrolidon; yaglayicilar, örnegin magnezyum searat ve talk; kayganlastiricilar, örnegin isli silikon dioksit.

Belirli uygulamalarda burada saglanan tabletler, kaliplama yoluyla hazirlanabilir. Kaliplanmis tabletler için baz, genellikle bir parça toz sakaroz ile veya bu olmaksizin ince toz haline getirilmis laktoz karisimidir. Dolgu hazirlanirken, ilaç, geometrik seyreltme yoluyla baz ile homojen hale gelecek sekilde karistirilir. Toz karisimi, tozu nemlendirmek ve böylece sikistirmak için yeterli bir su ve alkol karisimi ile islatilabilir. Suyun, laktoz/sükroz bazinin bir kismi üzerindeki çözücü etkisi, toz karisimin kuruduktan sonra birlesmesini etkiler. Alkol kismi kuruma prosesini hizlandirir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan farmasötik formülasyonlar, sitidin analogu ve istege bagli olarak bir “ilaç çekirdegi” olusturmak üzere bir veya daha fazla eksipiyan içerir. Istege bagli eksipiyanlar arasinda teknikte bilinen seyrelticiler (hacim arttirici maddeler), yaglayicilar, parçalayicilar, dolgu maddeleri, stabilizatörler, sürfaktanlar, koruyucular, renklendirici ajanlar, aroma verici ajanlar, baglayici ajanar, eksipiyan destekleyiciler, kayganlastiricilar, permeasyon arttirici eksipiyanlar, plastiklestiriciler ve benzerleri bulunur. Bir farmasötik bilesimde içindeki bazi maddelerin birden fazla amaca hizmet etmesi teknikte uzman kisilerce anlasilacaktir. Örnegin bazi maddeler, bir tabletin sikistirma isleminden sonra bir arada kalmasina yardimci olan baglayicilar ve ayni zamanda hedef aktarim alanina ulastiginda tabletin parçalanmasina yardimci olan parçalayicilardir. Eksipiyanlarin seçimi ve kullanilacak miktarlar, formülasyon uzmanlari tarafindan tecrübeye dayanarak ve teknik alanda mevcut standart prosedürler ve referans çalismalarin dikkate alinmasiyla belirlenebilir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan formülasyonlar bir veya daha fazla baglayici içerir. Baglayicilar, örnegin tablete yapiskan nitelikler kazandirmak ve böylece tabletin sikistirma islemi sonrasinda. bir bütün halinde kalmasini saglamak için kullanilir. Uygun baglayicilar arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, nisasta (misir nisastasi ve önceden jelatinlestirilmis nisasta dahil), jelatin, sekerler (sakaroz, glikoz, dekstroz ve laktoz dahil), polietilen glikol, propilen glikol, mumlar ve dogal ve sentetik zamklar, örnegin akasya sodyum aljinat, polivinilpirolidon, selülozik polimerler (hidroksipropil selüloz, hidroksipropilmetilselüloz, metil selüloz, etil selüloz, hidroksietil selüloz, karboksimetil selüloz ve benzeri dahil), veegum, karbomer (örn. karbopol), sodyum, dekstrin, guar zamki, hidrojenize bitkisel yag, magnezyum alüminyum silikat, maltodekstrin, polimetakrilatlar, povidon (örn. KOLLIDON, PLASDONE), selüloz bulunur. Baglayici ajanlar arasinda örnegin akasya, agar, aljinik asit, kabomerler, karajenan, selüloz asetat ftalat, seratonya, kitosan, pudra sekeri, kopovidon, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, etilselüloz, jelatin, gliseril behenat, guar zamki, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisastasi, hipromelloz, inulin, laktoz, magnezyum alüminyum silikat, maltodekstrin, maltoz, metilselüloz, poloksamer, polikarbofil, polidekstroz, polietilen oksit, polimetilakrilatlar, povidon, sodyum aljinat, sodyum karboksimetilselüloz, nisasta, önceden jelatinlenmis nisasta, stearik asit, sakaroz, ve zein bulunur. Baglanma ajani, ilaç çekirdegine göre ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %2'si (w/w); ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %4'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %6'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %8'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %lû'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %12'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %14'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %lö'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %18'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %20'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %22'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %24'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %26'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %28'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %30'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %32'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %34'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %36'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %38'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %40'1 (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %42'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %44'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %46'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %48'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %SO'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %52'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %54'ü (W/W), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %56'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %58'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %60'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %62'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %64'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %66'si (w/w) ilaç çekirdeginin; yaklasik %68'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %70'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %72'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %74'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %76'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %78'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %80'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %82'si (W/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %84'ü (W/W), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %86'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %88'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %90'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %92'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %94'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %96'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %98'i (w/w) kadar veya uygun oldugu belirlendigi takdirde daha fazla miktarda olabilir. Belirli uygulamalarda, belirli bir baglayici maddenin uygun bir miktari teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan formülasyonlar bir veya daha fazla seyreltici içerir. Seyrelticiler, örnegin kütlenin arttirilmasi ve böylece pratik bir büyüklükte tablet elde edilmesi için kullanilabilir. Uygun seyrelticiler arasinda dikalsiyuni fosfat, kalsiyuni sülfat, laktoz, selüloz, kaolin, mannitol, sodyum klorür, kuru nisasta, mikrokristalin selüloz (örn. AVICEL), mikroince selüloz, önceden jelatinlestirilmis nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum sülfat, seker, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, dibazik kalsiyum fosfat dihidrat, tribazik kalsiyum fosfat, kaolin, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, mannitol, polimetakrilatlar (örn. EUDRAGIT), potasyum klorür, sodyum klorür, sorbitol ve talk bulunur.

Seyrelticiler arasinda ayrica amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz asetat, sikistirilabilir seker, pudra sekeri, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, eritritol, etilselüloz, fruktoz, fumarik asit, gliseril palmitostearat, izomalt, kaolin, lasitol, laktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta Zincirli trigliseritler, mikrokristalin selüloz, mikrokristalin silislenmis selüloz, toz hale getirilmis selüloz, polidekstroz, polimetilakrilatlar, simetikon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, önceden jelatinlestirilmis nisasta, sakaroz, sülfobutileter-ß-siklodekstrin, talk, kitre, trehaloz ve ksilitol bulunur. Seyrelticiler, bir tablet veya kapsül için istenen bir hacmin elde edilmesi için hesaplanan miktarlarda kullanilabilir; belirli uygulamalarda bir seyreltici, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %5'i veya daha fazlasi, yaklasik %10 veya daha fazlasi, yaklasik %lS'i veya daha fazlasi, yaklasik %20'si veya daha fazlasi, yaklasik %22'si veya daha fazlasi, yaklasik %24'ü veya daha fazlasi, yaklasik %26'si veya daha fazlasi, yaklasik %28'i veya daha fazlasi, yaklasik %30'u veya daha fazlasi, yaklasik %32'si veya daha fazlasi, yaklasik %34'ü veya daha fazlasi, yaklasik %36 veya daha fazlasi, yaklasik %38'i veya daha fazlasi, yaklasik %40'i veya daha fazlasi, yaklasik %42'si veya daha fazlasi, yaklasik %44'ü veya daha fazlasi, yaklasik %46'si veya daha fazlasi, yaklasik. %48'i. veya. daha. fazlasi, yaklasik %SO'si veya daha fazlasi, yaklasik %52'si veya daha fazlasi, yaklasik %54'ü veya daha fazlasi, yaklasik %56'si veya daha fazlasi, yaklasik %58'i veya daha fazlasi, yaklasik %60'i veya daha fazlasi, yaklasik %62'si veya daha fazlasi, yaklasik %64'ü veya daha fazla, yaklasik %68'i veya daha fazla, yaklasik %70'i veya daha fazlasi, yaklasik %72'si veya daha fazlasi, yaklasik %74'ü veya daha fazlasi, yaklasik %76'si veya daha fazlasi, yaklasik %78'i veya daha fazlasi, yaklasik %80'i veya daha fazlasi, yaklasik %85'i veya daha fazlasi, yaklasik %90'i veya daha fazlasi veya agirlikça yaklasik %95'i veya daha fazlasi; ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %lO'u ila yaklasik %90'i (w/w) arasinda; ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %ZO'si ile yaklasik %80'i (w/w) arasinda; ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %30'u ile yaklasik %70'i (w/w) arasinda; ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %40'1 ile yaklasik %60'i (w/w) arasinda bir miktarda kullanilir. Belirli uygulamalarda, belirli bir seyrelticinin uygun bir miktari teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan formülasyonlar bir veya daha fazla yaglayici içerir. Yaglayicilar, örnegin tablet üretimini kolaylastirmak için kullanilabilir ve uygun yaglayici örnekleri arasinda yerfistigi yagi, pamuk tohumu yagi, susam yagi, zeytin yagi, misir yagi ve kakao yagi gibi bitkisel yaglar, gliserin, magnezyum stearat, kalsiyum stearat ve stearik asit bulunur. Belirli uygulamalarda stearatlar, eger mevcutsa, ilaç içeren çekirdegin agirlikça en fazla yaklasik %2'sini temsil eder. Diger yaglayici örnekleri arasinda kalsiyum stearat, gliserin monostearat, gliseril behenat, gliseril palmitostearat, magnezyum lauril sülfat, magnezyum stearat, miristik asit, palmitik asit, poloksamer, polietilen glikol, potasyum benzoat, sodyuni benzoat, sodyum klorür, sodyum. lauril sülfat, sodyum stearil fumarat, stearik asit, talk ve çinko stearat bulunur. Özel uygulamalarda yaglayici, magnezyum stearattir. Belirli uygulamalarda yaglayiçi, ilaç çekirdegine göre, ilaç çekirdeginin yaklasik %0,2'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %O,4'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %O,6'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %0,8'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %l,0'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %l,2'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %1,4'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %1,6'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %1,8'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %2,0'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %2,2'si (w/w), ilaç çekirdeginin yaklasik %2,4'ü (w/w), ilaç çekirdeginin yaklasik %2,6'si (w/w), ilaç çekirdeginin yaklasik %2,8'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %3,0'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %3,5'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %4'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %4,5'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %5'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %6'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %7'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %8'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %lO'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %12'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %14'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %16'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %18'i (W/W), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %20'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %25'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %30'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %35 w/w, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %40'1 w/w, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %0,2'si ile yaklasik %10'u (w/w) arasinda, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %O,5'i ile yaklasik %5'i (w/w) arasinda veya ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik 61'i ile yaklasik %3'ü (w/w) arasinda bir miktarda mevcuttur. Belirli uygulamalarda, belirli bir yaglayicinin uygun bir miktari teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan formülasyonlar bir veya daha fazla parçalayici içerir. Parçalayicilar, örnegin tabletin parçalanmasini kolaylastirmak için kullanilabilir` ve örnegin nisastalar, killer, selülozlar, aljinler, zamklar veya çapraz bagli polimerler olabilir. Dagiticilar arasinda aljinik asit, karboksimetilselüloz kalsiyum, karboksimetilselüloz sodyum (örn. AC-DI-SOL, PRIMELLOSE), koloidal silisyum, silikon dioksit, kroskarmelloz sodyum, krospovidon (örn. KOLLIDON, POLYPLASDONE), guar zamki, magnezyum alüminyum silikat, metil selüloz, mikrokristalin selüloz, polakrilin potasyum, toz selüloz, önceden jelatinlenmis nisasta, sodyum aljinat, sodyum nisasta glikolat (örn. EXPLOTAB) ve nisasta bulunur. Ilave dagitiçilar arasinda örnegin kalsiyum aljinat, kitosan, sodyum dokusat, hidroksipropil selüloz ve povidon bulunur. Belirli uygulamalarda parçalayici, ilaç çekirdegine göre, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %l'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %2'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %3'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %4'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %5'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %6'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %7'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %8'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %9'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %10'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %lZ'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %14'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %l6'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %18'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %ZO'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %22'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %24'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %26'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %28'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %30'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %32'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %32'sinden daha fazlasi (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %l'i ile yaklasik %lO'u (w/w) arasinda, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %2'si ile yaklasik %8'i (w/w) arasinda, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasikr %3'ü ile yaklasik %7'si (w/w) arasinda veya ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %4'ü ile yaklasik %6'si (w/W) arasinda bir Haktardadir. Belirli uygulamalarda, belirli bir parçalayicinin uygun bir miktari teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan formülasyonlar bir veya daha fazla stabilizör içerir. Stabilizatörler (absorpsiyon arttiricilar olarak da bilinir), örnegin oksidatif tepkimeleri içeren ilaç ayrisma tepkimelerini inhibe etmek veya geciktirmek için kullanilabilir. Stabilize edici ajanlar arasinda d-alfa - tokoferil polietilen glikol lOOO süksinat (E Vitamini TPGS), akasya, albümin, aljinik asit, alüminyum stearat, amonyum aljinat, askorbik asit, askorbil palmitat, bentonit, butilize hidroksitolüen, kalsiyum aljinat, kalsiyum stearat, kalsiyum karboksimetilselüloz, karrageenan, ceratonia, koloidal silikon dioksit, siklodekstrinler, dietanolamin, edetatlar, etilselüloz, etilenglikol palmitostearat, gliserin monostearat, guar zamki, hidroksipropil selüloz, hipromeloz, invert seker, lesitin, magnezyum alüminyum silikat, monoetanolamin, pektin, poloksamer, polivinil alkol, potasyum aljinat, potasyum polakrilin, povidon, propil gallat, propilen glikol, propilen glikol aljinat, rafinoz, sodyum asetat, sodyum aljinat, sodyum borat, sodyuni karboksimetil selüloz, sodyuni stearil fumarat, sorbitol, stearil alkol, sufobutil-b-siklodekstrin, trehaloz, beyaz mum, ksantan zamki, ksilitol, sari mum ve çinko asetat bulunur. Belirli uygulamalarda stabilizatörler, ilaç çekirdegine göre, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik. %l'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %2'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %3'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %4'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %S'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %6'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %7'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %8'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %9'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %lO'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %l2'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %14'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %l6'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %18'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %20'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %22'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %24'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %26'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %28'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %30'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %32'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik. %1'i ile yaklasik %10'u (W/w) arasinda, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %2'si ile yaklasik %8'i (w/w) arasinda, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %3'ü ile yaklasik %7'si (w/w) arasinda veya ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %4'ü ile yaklasik %6'si (w/w) arasinda bir miktardadir. Belirli uygulamalarda, belirli bir stabilizatörün uygun bir miktari teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan formülasyonlar bir veya daha fazla kayganlastirici içerir. Kayganlastiricilar, örnegin bir toz bilesimin veya granülatin akiskanlik özelliklerini iyilestirmek veya dozlama dogrulugunu arttirmak için kullanilabilir. Kayganlastirici görevi gören eksipiyanlar arasinda koloidal silisyum, silikon dioksit, magnezyum trisilikat, toz selüloz, nisasta, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum silikat, toz selüloz, koloidal silisyum, silikon dioksit, magnezyum silikat, magnezyum trisilikat, silisyum, silikon dioksit, nisasta, tribazik kalsiyum fosfat ve talk bulunur. Belirli uygulamalarda kayganlastirici, ilaç çekirdegine göre, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %l'inden daha az (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %l'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %2'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %3'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %4'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %5'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %6'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %7'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %8'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %9'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %lO'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %12'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %14'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %16'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %18'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %20'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %22'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %24'ü (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %26'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %28'i (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %30'u (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %32'si (w/w), ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %l'i ile yaklasik %lû'u (w/w) arasinda, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %2'si ile yaklasik %8'i (w/w) arasinda, ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik %3'ü ile yaklasik %7'si (w/w) arasinda veya ilaç çekirdeginin agirlikça yaklasik. %4'ü ile yaklasik %6'si (w/w) arasinda bir ndktardadir. Belirli uygulamalarda, belirli bir kayganlastiricinin uygun bir miktari teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan formülasyonlar, bir veya daha fazla permeasyon arttirici (ayni zamanda örnegin permeabilite arttirici olarak da bilinir) içerir. Belirli uygulamalarda, permeasyon arttirici, bir sitidin analogunun gastrointestinal duvardan (örnegin mide) geçmesini arttirir.

Belirli uygulamalarda, permeasyon arttirici, kan akisina giren sitidin analogunun oranini ve/Veya miktarini degistirir. Özel uygulamalarda, d-alfa-tokoferil polietilen glikol-lOOO süksinat (Vitamin E TPGS) permeasyon arttirici olarak kullanilir. Özel uygulamalarda, örnegin teknikte bilinen herhangi bir permeasyon arttirici dahil olmak üzere bir veya daha fazla baska uygun permeasyon arttirici kullanilir. Uygun permeasyon arttiricilarin spesifik örnekleri arasinda asagidaki listede yer alanlar bulunur: Tedarikçi Ürün adi Kimyasal Ad Örnegi Pluronik F 127 Poloksamer F 127 Sigma Lutrol F 68 Poloksamer 188 BASF Karbopol 934-P Karbomer 934-P Spectrum nhnmânai Tween 80 Polisorbat 80 Sigma Kitosan Düsük Molekül AgirlikliAldrich Kaprik asit/Na cap Sodyum Dekanoat Sigma Laurik asit/Na laur Sodyum Dodekanoat Sigma Disodyum EDTA Etilendiamin tetraasetik asitSigma disodyum dihidrat Propilen glikol 1,2 Propanediol Sigma CM Selüloz Karboksimetil Selüloz Sigma Labrasol Kaprilokaproil makrogol-8Gattefosse gliseritleri N,N- Dimetilasetamit (en az %99) Sigma Vitamin E TPGS d-Alfa-Tokoferil Polietilen Eastman Glikol-lOOO Süksinat SOlUtOl HS 15 Polietilen glikol 660 12-BÄSF hidroksistearat Labrafil M 1944 CS Oleil Makrogolglieritler Gattefosse Diger potansiyel permeasyon arttiricilar arasinda alkoller, dimetil sülfoksit, gliseril monooleat, glikofurol, izopropil miristat, izopropil palmitat, lanolin, linoleik asit, miristik asit, oleik asit, oleil alkol, palmitik asit, polioksietilen alkil bulunur.

Belirli uygulamalarda permeasyon arttirici, eterler, 2-pirrolidon, sodyum lauril sülfat ve timol formülasyon içinde formülasyonun toplam agirligina göre agirlikça yaklasik %O,l, yaklasik. %O,2, yaklasik %0,3, yaklasik %O,4, yaklasik. %0,5, yaklasik. %0,6, yaklasik %O,7, yaklasik %0,8, yaklasik. %O,9, yaklasik %1, yaklasik %l,l, yaklasik %1,2, yaklasik %l,3, yaklasik %1,4, yaklasik %1,5, yaklasik %l,6, yaklasik %l,7, yaklasik %1,8, yaklasik %1,9, yaklasik %2, yaklasik %2,1, yaklasik. %2,2, yaklasik %2,3, yaklasik %2,4, yaklasik. %2,5, yaklasik. %2,6, yaklasik %2,7, yaklasik %2,8, yaklasik. %2,9, yaklasik %3, yaklasik %3,1, yaklasik %3,2, yaklasik %3,3, yaklasik %3,4, yaklasik %3,5, yaklasik %3,6, yaklasik %3,7, yaklasik %3,8, yaklasik %3,9, yaklasik %4, yaklasik %4,1 yaklasik. %4,2, yaklasik. %4,3, yaklasik %4,4, yaklasik. %4,5, yaklasik. %4,6, yaklasik %4,7, yaklasik %4,8, yaklasik. %4,9, yaklasik %5, yaklasik %5,1 yaklasik %5,2, yaklasik %5,3, yaklasik %5,4, yaklasik %5,5, yaklasik %5,6, yaklasik %5,7, yaklasik %5,8, yaklasik %5,9, yaklasik %6, yaklasik %6,1 yaklasik %6,2, yaklasik %6,3, yaklasik %6,4, yaklasik %6,5, yaklasik %6,6, yaklasik %6,7, yaklasik %6,8, yaklasik %6,9, yaklasik % , yaklasik %7,1 yaklasik %7,2, yaklasik %7,3, yaklasik. %7,4, yaklasik %7,5, yaklasik %7,6, yaklasik. %7,7, yaklasik %7,8, yaklasik %7,9, yaklasik %8, yaklasik %8,1 yaklasik %8,2, yaklasik %8,3, yaklasik %8,4, yaklasik %8,5, yaklasik %8,6, yaklasik %8,7, yaklasik %8,8, yaklasik %8,9, yaklasik % , yaklasik %9,1 yaklasik %9,2, yaklasik %9,3, yaklasik %9,4, yaklasik %9,5, yaklasik %9,6, yaklasik %9,7, yaklasik %9,8, yaklasik %9,9, yaklasik %10, yaklasik %lO'dan daha fazlasi, yaklasik %lZ'den daha fazla, yaklasik %14'ten daha fazla, yaklasik %16'dan daha fazlasi, yaklasik %18'den daha fazla, yaklasik %20'den daha fazla, yaklasik %25'ten daha fazlasi, yaklasik %30'dan daha fazla, yaklasik. %35'ten daha fazla, yaklasik %40'tan daha fazla, yaklasik %45'ten daha fazla veya yaklasik %50'den daha fazla bir miktarda bulunur. Belirli uygulamalarda, burada saglanan uygun bir permeasyon arttiricinin uygun miktari, teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenir.

Herhangi bir teoriyle sinirli kalmaksizin, burada saglanan permeasyon arttiricilar, digerlerinin yani sira, bir sitidin analogunun gastrointestinal duvar boyunca tasinmasini kolaylastirma (örn. tasinma hizini veya derecesini arttirma) islevi görür. Genel olarak, gastrointestinal duvar içindeki hareket, örnegin pasif difüzyon, ilacin bir zar boyunca sadece konsantrasyon gradyani ile sürdürülen hareketi; tasiyici aracili difüzyon, örnegin ilacin bir hücre zari boyunca hücre zari içine gömülü özel bir tasima sistemi vasitasiyla gerçeklestirdigi hareket; paraselüler difüzyon, örnegin bir ilacin bir zar boyunca hücrelerin içinden geçmeden iki hücre arasindan geçerek gerçeklestirdigi hareket; ve transselüler difüzyon, örnegin bir ilacin hücre boyunca yaptigi hareket yoluyla gerçeklesebilir.

Bunlara ek olarak, hücreye giren ilacin disari pompalayarak hücre içi ilaç birikimini önleyebilen çok sayida hücresel protein vardir. Bunlar, bazen atim pompalari olarak adlandirilir. Bu tür bir akis pompasi, Vücuttaki birçok farkli dokuda bulunan (örn. ince bagirsak, plasental zar, kan-beyin bariyeri) p-glikoproteini içerir. Permeasyon arttiricilar, digerlerinin yani sira, yukarida bahsedilen proseslerin herhangi birinin kolaylastirilmasi (örnegin zarlarin akiskanligini arttirarak, hücreler arasinda siki baglantilari açarak ve/veya atimin inhibe edilmesi) islevini görebilir.

Belirli uygulamalarda, bir sitidin analogunu, örnegin 5- azasitidini içeren burada saglanan bilesimlerinde, esas olarak bir sitidin deaminaz inhibitörü bulunmaz (örn. bir sitidin deaminaz inhibitörü içermez). Belirli uygulamalarda, burada saglanan bilesimlerde esas olarak sitidin deaminaz inhibitörü tetrahidrouridin (THU) bulunmaz (örnegin içermez). Buradaki belirli uygulamalar, terapötik olarak etkili bir miktarda bir sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) içeren farmasötik bilesimler saglar ve burada söz konusu bilesimler, bir denege oral yoldan uygulandiktan sonra sitidin analogunu büyük ölçüde mide içinde salar ve söz konusu bilesimlerde, esas olarak bir sitidin deaminaz inhibitörü (örn. THU) bulunmaz (örn. içermez). Buradaki belirli uygulamalar, terapötik olarak etkili bir miktarda bir sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) içeren farmasötik bilesimler saglar ve burada söz konusu bilesimler, bir denege oral yoldan uygulandiktan sonra sitidin analogunu büyük ölçüde mide içinde salar ve söz konusu bilesimlerde, esas olarak bir sitidin deaminaz inhibitörü (örn. THU) bulunmaz (örn. içermez) ve söz konusu bilesimler, burada saglanan özel bir biyolojik parametreye ulasir (örn. burada saglanan özel bir Cmaks degeri, Tmaks degeri ve/veya AUC degeri). Belirli uygulamalarda, burada saglanan esas olarak bir sitidin deaminaz inhibitörü (örn. THU) bulunmayan bir bilesim, örnegin 200 mg'dan daha az, 150 mg'dan daha az, 100 mg'dan daha az, 50 mg'dan daha az, 25 mg'dan daha az, 10 mg'dan daha az, 5 mg'dan daha az, 1 mg'dan daha az veya 0,1 mg'dan daha az sitidin deaminaz inhibitörü içerir. 4. Ilave Terapötik Ajanlar Özel uygulamalarda, burada saglanan sitidin analog oral formülasyonlar ayrica bir, iki, üç veya daha fazla baska farmasötik olarak aktif madde (burada ayrica “ilave terapötik ajanlar”, “ikinci aktif ajanlar” veya benzerleri olarak da adlandirilir) içerir. Özel uygulamalarda, burada saglanan oral formülasyonlar, terapötik olarak etkili bir miktarda ilave terapötik ajan(lar) içerir. Özel uygulamalarda, sitidin analogu (Örnegin azasitidin) ve ilave terapötik ajan(lar), burada saglanan yöntemler ve teknikte bilinen yöntemler de dahil olmak üzere aktif farmasötik terkip maddelerinin birlikte formüle edilmesine yönelik yöntemler kullanilarak ayni dozaj formunda birlikte formüle edilir. Baska uygulamalarda, sitidin analogu ve ilave terapötik ajan(lar), farkli dozaj formlarinda birlikte uygulanir. Belirli kombinasyonlarin, örnegin kanser türleri ve istenmeyen anjiyogenez veya anormal hücre proliferasyonu ile iliskili veya bunlarla karakterize edilen belirli hastaliklar ve durumlar dahil olmak üzere özel hastaliklarin veya bozukluklarin tedavisinde sinerjistik olarak ise yaradigina inanilmaktadir.

Burada saglanan sitidin analog oral dozaj formlari, ayrica belirli ikinci aktif ajanlar ile iliskili advers etkileri hafifletmede ise yarayabilir ve bazi ikinci aktif ajanlarin, burada saglanan sitidin analog oral dozaj formlari ile iliskili advers etkileri iyilestirmek için kullanilabilir. Belirli uygulamalarda burada saglanan oral formülasyonlar, ihtiyaci olan bireylerde bir resansitizasyon etkisi saglamak için bir veya daha fazla terapötik ajan ile birlikte uygulanir. Ilave terapötik ajanlar, örnegin büyük moleküller (örn. proteinler) veya küçük moleküller (örn. sentetik inorganik, organometalik veya organik moleküller) olabilir. Burada açiklanan bilesimler Ve yöntemlerde yararli olan özel ilave terapötik ajanlarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, sitotoksik ajanlar, anti-metabolitler, antifolatlar, HD AC inhibitörleri (örn. SNDX-275 veya MS-275 olarak da bilinen entinostat; veya suberoylanilid hidroksamik asit (SAHA) olarak da bilinen vorinostat veya N-hydroksi-N'-fenil-oktandiamid), DNA araya sokulan ajanlari, DNA çapraz baglama ajanlari, DNA alkilasyon ajanlari, DNA ayirma ajanlari, topoizomeraz inhibitörleri, CDK inhibitörleri, JAK inhibitörleri, anti-anjiyojenik ajanlar, Bcr- Abl inhibitörleri, HERZ inhibitörleri, EGFR inhibitörleri, VEGFR inhibitörleri, PDGFR inhibitörleri, HGFR inhibitörleri, IGFR inhibitörleri, c-Kit inhibitörleri, Ras yolu inhibitörleri, PI3K inhibitörleri, çok hedefli kinaz inhibitörleri, mTOR inhibitörleri, anti-östrojenler, anti-androjenler, aromataz inhibitörleri, somatostatin analoglari, ER modülatörleri, anti- tubulin ajanlari, Vinka alkaloitleri, taksanlar, HSP inhibitörleri, Smoothened (düzeltilmis) antagonistler, telomeraz inhibitörleri, COX-2 inhibitörleri, anti-metastatik ajanlar, immün baskilayicilar, antikorlar ve hormonal terapiler bulunur. Özel uygulamalarda, birlikte uygulanan terapötik ajan, bir immünomodülatör bilesik, örnegin talidomid, lenalidomid veya pomalidomiddir. Birlikte uygulanan ajan, örnegin oral yoldan veya enjeksiyon yoluyla dozlanabilir.

Ilave terapötik ajanlarin diger örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, hematopoetik büyüme faktörü, bir sitokin, bir anti-kanser ajan, gronülosit koloni uyarici faktör (G-CSF), gronülosit-makrofaj koloni uyarici faktör (GM-GSF), eritropoietin (EPO), interlökin (IL), interferon (IFN), oblimersen, melfalan, topotekan, pentoksifillin, taxotere, irinotekan, siprofloksasin, doksorubisin, vinsristin, dakarbazin, Ara-C, vinorelbinin, prednizon, siklofosfamid, bortezomib, arsenik trioksit bulunur. Bu ilave terapötik ajanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere multipl miyelom tedavisine iliskin olanlar dahil olmak üzere burada açiklanan yöntemler ve bilesimlerde özellikle yararlidir.

Ilave terapötik ajanlarin diger örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere bir antikor (örn. rituksimab, anti-CD33), hematopoietik büyüme faktörü, sitokin, anti-kanser ajan, antibiyotik, cox-2 inhibitörü, immünomodülatör ajan, immünosupresif ajan, kortikosteroid 'veya bunlarin farmasötik olarak aktif mutanti veya türevi bulunur. Bkz. örn. S. Nand ve dig., Leukemia and Lymphoma, 2008,49(ll):214l-47 (AML ve yüksek riskli MDS'li yasli hastalara bir hidroksiüre, azasitidin ve düsük dozda gemtuzumab ozogamisin kombinasyonunun uygulanmasini içeren bir Faz II çalismasini tarif eder ve bu kombinasyonun, söz konusu hasta grubunda AML ve yüksek riskli MDS tedavisinde güvenli ve etkili bir rejim oldugu sonucuna varilir). Bu ilave terapötik ajanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere, burada açiklanan hastaliklarin ve bozukluklarin tedavisine iliskin olanlar dahil olmak üzere burada açiklanan yöntemler ve bilesimlerde özellikle yararlidir.

Büyük moleküllü aktif ajanlarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, hematopoietik büyüme faktörü, sitokin ve monoklonal ve poliklonal antikorlar bulunur. Tipik büyük moleküllü aktif ajanlar, dogal olarak olusan veya yapay olarak üretilen proteinler gibi biyolojik moleküllerdir. Özellikle yararli olan proteinler arasinda in vitro veya in vivo hematopoetik prekürsör hücrelerin ve immünolojik olarak aktif poietik hücrelerin sagkalimi ve/veya proliferasyonunuuyaran proteinler bulunur. Digerleri, in vitro veya in Vivo hücrelerde adanmis eritroid progenitörlerinin bölünmesini ve farklilasmasini uyarir. Özel proteinler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, interlökinler, örnegin 1L-2 (rekombinant lL-ll ("rIL2") ve canarypox IL-2 dahil), IL-lO, IL-12 ve IL-18; interferonlar, Örnegin interferon alfa-Za, interferon alfa-Zb, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a ve interferon gama-I b; GM-CF ve GM-CSF; ve EPO bulunur.

Burada saglanan yöntemler ve bilesimlerde kullanilabilecek özel proteinler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, Amerika Birlesik. Devletleri'nde NeupogenQ (Amgen, Thousand. Oaks, CA) ticari adi altinda satilan filgrastim; Amerika Birlesik Devletleri'nde Leukine® (Immunex, Seattle, WA) ticari adi altinda satilan sargramostim ve Amerika Birlesik Devletleri'nde Epogen® (Amgen Thousand Oaks, CA) ticari adi altinda satilan rekombinant EPO bulunur.

Rekombinant ve mutant GM-CSF formlari, U.S. patent no. ,391,485, 5,393,870 ve 5,229,496'da tarif edilen sekilde hazirlanabilir. Rekombinant ve mutant G-CSF formlari, U.S. patent no. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; ve 5,580,755'te tarif edilen sekilde hazirlanabilir.

Buradaki uygulamalar natif, dogal olarak olusan ve rekombinant proteinlerin kullanimini kapsar. Özel uygulamalar, dayandiklari proteinlerin farmakolojik aktivitelerinin en azindan bir kismini in vivo sergileyen dogal olarak olusan proteinlerin mutantlarini ve türevlerini (örn. modifiye edilmis formlar) kapsar.

Mutantlarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, proteinlerin dogal olarak olusan formlarindaki ilgili kalintilardan farkli bir veya daha fazla amino asit kalintisina sahip proteinler bulunur. Ayni zamanda "mutantlar" terimi, dogal olarak olusan formlarinda (örn. glikozillenmemis formlar) mevcut karbonhidrat parçalarini içermeyen proteinleri kapsar. Türev örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, IgGl veya lgG3'ün proteine veya ilgi konusu proteinin aktif kismina kaynastirilmasiyla olusturulan proteinler gibi pegile edilmis türevler ve füzyon proteinleri bulunur. Bkz. örn. Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248z91-101 (2001).

Burada açiklanan oral formülasyonlar ile kombinasyon halinde kullanilabilecek antikorlar arasinda monoklonal ve poliklonal antikorlar bulunur. Antikor örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, trastuzumab (Herceptin®), rituksimab (Rituxan®), bevasizumab (Avastinm), pertuzumab (Omnitargm), tositumomab (Bexxar@), edrekolomab (Panorex®) ve G250 bulunur. Burada açiklanan oral formülasyonlar, ayrica anti-TNF-d antikorlarini içerebilir, bu antikorlar ile birlestirilebilir veya bu antikorlar ile kombinasyon halinde kullanilabilir.

Büyük moleküllü aktif ajanlar, anti-kanser asilarinin formunda uygulanabilir. Örnegin, IL-2, G-CSF ve GM-CSF gibi sitokinleri salgilayan veya salgilanmasina neden olan asilar, burada saglanan yöntemler, farmasötik bilesimler ve kitlerde kullanilabilir. Bkz. örn. Emens, L.A., ve dig., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001). Bir uygulamada, ilave terapötik ajan (örn. büyük moleküllü bilesik), burada saglanan bir sitidin analogunun uygulamasi (örn. oral uygulama) ile iliskili bir advers etkisini azaltir, ortadan kaldirir veya önler. Özel sitidin analogu ve tedavi edilen hastalik veya bozukluga bagli olarak, advers etkiler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, özel sitidin analogu ile iliskili teknikte bilinen diger etkilerin yani sira anemi, nötropeni, febril nötropeni, trombositopeni, hepatotoksisite (örn. önceden var olan hepatik bozulmaya sahip hastalarda hepatoksisite dahil), yükselmis serum kreatinin, böbrek yetmezligi, renal tübüler asidoz, hipokalemi, hepatik koma, mide bulantisi, kusma, dispepsi, abdominal agri, pireksi, netropeni, diyare, kabizlik, ekimoz, petesi, rigorlar, zayiflik, pnömoni, anksiyete, insomnia, letarji ve agirlikta azalma bulunur.

Bazi büyük moleküllere benzer sekilde, birçok küçük moleküllü bilesigin, burada açiklanan bir sitidin analogu oral formülasyon ile birlikte uygulandiginda (örn. bilesikten önce, bilesikten sonrar veya ayni anda) sinerjistik bir etki saglayabildigine inanilmaktadir. Küçük moleküllü ikinci aktif ajanlarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, anti-kanser ajanlar, antibiyotikler, immünosupresif ajanlar ve steroidler bulunur.

Anti-kanser ajanlarin örnekleri arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla asagidakiler bulunur: acivisin; aklarubisin; akodazol hidroklorür; akronin; adozelesin; aldeslökin; altretamin; ambomisin; ametantron asetat; amsakrin; anastrozol; autramisin; asparaginaz; asperlin; azasitidin; azetepa; azotomisin; batimastat; benzodepa; bikalutamit; bisantren hidroklorür; bisnafit dimesilat; bizelesin; bleomisin sülfat; brekinar sodyum; bropirimin; busülfan; kaktinomisin; kalusteron; karasemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karabisin hidroklorür; karzelesin; sedefingol; selesoksib (COX-Z inhibitörü); klorambusil; sirolmisin; sisplatin; sladribin; srisnatol mesilat; siklofosfamid; sitarabin; dakarbazin; daktinomisin; daunorobisin hidroklorür; desitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mesilat; diazikon; dosetaksel; doksorubisin; doksorubisin hidroklorür; droloksifen; droloksifen sitrat; dromostanolon propionat; duazomisin; edatreksat; eflomitin hidroklorür; elsamitrasin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirabisin hidroklorür; erbulozol; esorubisin hidroklorür; estramustin ; estramustin fosfat sodyum; etanidazol; etoposid; etoposid fosfat; etoprin; fadrozol hidroklorür; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; florourasil; florositabin; foskidon; fostriesin sodyum; gemsitabin; gemsitabin hidroklorür; hidroksiüre; idarubisin hidroklorür; ifosfamit; ilmofozin; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidroklorur; lanreotit asetat; letrozol; löprolit asetat; liarozol hidroklorür; lometregzol sodyum; lomustin; losoksantron hidroklorür; masoprokol; maytansin; mekloretamin hidroklorür; megestrol asetat; melengöstrol asetat; melfalan; menogaril; mersaptopurin; metotreksat; metotreksat sodyum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarsin; mitokromin; mitogillin; mitomalsin; mitomisin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidroklorür; mikofenolik asit; nokodazol; nogalamisin; ormaplatin; oksisuran; paklitaksel; pegaspargaz; peliomisin; pentamustin; peplomisin sülfat; perfosfamit; pipobroman; piposülfan; piroksantron hidroklorür; plikamisin; plomestan; porfimer sodyum; porfiromisin; prednimustin; prokarbazin hidroklorür; puromisin; puromisin hidroklorür; pirazofurin; riboprin; safingol; safmgol hidroklorür; semustin; simtrazene; sparfosat sodyum; sparsomisin; spirogermanyum hidroklorür; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozosin; sulofenur; talizomisin; tekogalan sodyum; toksoter; tegafur; teloksantron hidroklorür; temoporfin; teniposit; teroksiron e; testolakton; tiyamiprin; tiyoguanin; tiyotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen sitrat; treztolon asetat; trikiribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glusuronat; triptorelin; tubulozol hidroklorür; urasil hardali; uredepa; vapreotit; verteporfin; Vinblastin sülfat; Vinsristin sülfat; Vindesin; Vindesin sülfat; vinepidin sülfat; Vinglisinat sülfat; vinlörozin sülfat; vinorelbinin tartrat; vinrosidin sülfat; vinzolidin sülfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin ve zorubisin hidroklorur.

Diger anti-kanser ilaçlar arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asagidakiler bulunur: 20-epi-l,25 dihidroksivitamin D3; 5-etinilurasil; abiratron; aklarubisin; asilfulven; adesipenol; adozelesin; aldeslökin; ALL-TK antagonistleri; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinik asit; amrubisin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografikolit; anjiyogenez inhibitörleri; antagonist D; antagonist G; andaraliks; anti-dorsalize morfogenetik protein-l; antiandrojen, prostatik karsinom; antiöstrojen; antineoplaston; antisens oligonükleotitler; afidikolin, glikinat; apoptoz gen modülatörleri; apoptoz düzenleyiciler; apürinik asit; ara-CDP- DL-PTBA; arginin deaminaz; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; bakkatin III türevleri; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonistleri; benzoklorinler; benzoilstaurosporin; beta laktam. türevleri; beta-aletin; betaklamisin B; betulinik asit; bFGF inhibitörü; bikalutamit; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butiyonin sülfoksimin; kalsipotriol; kalfostin C; kamptotesin türevleri; kapesitabin; karboksamit-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; kartilaj türevli inhibitör; karzelesin; kasein kinaz inhibitörleri (ICOS); kastanospermin; sekropin B; setroreliks; klorinler; klorokinoksalin sülfonamit; sikaprost; cis-porfirin; kladribin; klomifen analoglari; klotrimazol; kollismisin A; kollismisin B; kombretastatin A4; kombretastatin analogu; konajenin; crambescidin 816; krisnatol; crambescidin 8; crambescidin. A türevleri; curasin› A; siklopentantrakinonlar; sikloplatam; sipemisin; sitarabin okfosfat; sitolitik faktör; sitostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametaizon; deksifosfamit; deksrazoksan; deksverapamil; diazikon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-S-azasitidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamisin; difenil spiromustin; dosetaksel; dokosanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubisin; droloksifen; dronabinol; duokarmisin SA; ebselen; ekomustin; edelfozin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubisin; epristerid; estramustin analogu; östrojen agonistleri; östrojen antagonistler; etanidazol; etoposit fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; florodaunorunisin hidroklorür; forfenimeks; formestan; fostriesin; fotemustin; gadolinyum teksafirin; galyum nitrat; galositabin; ganireliks; jelatinaz inhibitörleri; gemsitabin; glutatiyon inhibitörleri; hepsülfam; heregulin; heksametilen bisasetamit; hiperisin; ibantronik asit; idarubisin; idoksifene; idramanton; ilmofozin; ilomastat; imatinib (örn. GleevecQ), imikimod; immun uyarici peptitler; insülin benzeri büyüme faktörü-l reseptör inhibitörü; interferon agonistlers; interferonlar; interlökinler; iobenguan; iyododoksorubisin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolit; kahalalit F; lamellarin-N triasetat; lanreotit; leinamisin; lenograstim; lentinan sülfat; leptolstatin; letrozol; lösemi inhibe edici faktör; lökosit alfa interferon; löprolit+östrojen+progesteron; löprorelin; levamizol; liarozol; dogrusal poliamin analogu; lipofilik disakkarit peptit; lipofilik. platinyuni bilesikler; lissoklinamit 7; lobaplatin; lombrikin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutesyum teksafirin; lizofilin; litik peptitler; maitansin; mannostatin A; marimastat; mazoprokol; maspin; matrilisin inhibitörler; matris metalloproteinaz inhibitörleri; menogaril; merbaron; metreelin; metiyoninaz; metoklopramit; MIF inhibitörü; mifepriston; miltefozin; mirimostim; Hdtoguazon; mitolaktol; mitomisin analoglari; mitonafid; mitotoksin fibroblast. büyüme faktörü- saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim;Erbitux, insan koriyonik gonadotrofin; monofosforil lipit A+miyobakteriyum hücre duvari sk; mopidamol; mustard antikanser ajani; mikaperoksit B; mikobakteriyel hücre duvari özütü; miriaporon; N-asetildinalin; N ile ornatilmis benzamitler; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazosin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubisin; neridronik asit; nilutamit; nisamisin; nitrik oksit modülatörleri; nitroksit antioksidan; nitrullin; oblimersen (Genasense®); 06- benzilguanin; oktreotit; okisenon; oligonükleotitler; onapriston; ondansetron; ondansetron; orasin; oral sitokin indükleyici; ormaplatin; ozateron; oksaliplatin; oksaunomisin; paklitaksel; paklitaksel analoglari; paklitaksel türevleri; palauamin; palmitoilrizoksin; pamidronik asit; panakstriol; panomifen; parabaktin; pazelliptin; pegaspargaz; peldesin; pentosan polisülfat sodyum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamit; perillil alkol; fenazinomisin; fenilasetat; fosfataz inhibitörleri; pisibanil; pilokarpin hidroklorür; pirarubisin; piritreksim; plasetin A; plasetin B; plasminojen aktivatör inhibitörü; platinyum kompleksi; platinyum.bilesikler; platinyum-triamin kompleksi; porfimer sodyum; porfiromisin; predniizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; proteazom inhibitörleri; Protein A bazli immün modülatörü; protein kinaz C inhibitörü; protein kinaz C inhibitörleri, mikroalgal; protein tirozin fosfataz inhibitörleri; purin nükleosit fosforilaz inhibitörleri; purpurinler; pirazoloakridin; piridoksilize hemoglobin polioksietilen konjugati; raf antagonistleri; raltitreksed; ramosetron; ras famezil protein transferaz inhibitörleri; ras inhibitörleri; ras-GAP inhibitörü; retelliptin demetilize; renyum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozimler; RII retinamid; rohitukin; romurtid; rokuinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetikleri; semustin; senesens türevli inhibitör 1; sens oligonükleotitler; sinyal transdüksiyon inhibitörleri; sizofiran; sobuzoksan; sodyum borokaptat; sodyum fenilasetat; solverol; somatomedin baglayici protein; sonermin; sparfosik asit; spikamisin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skualamin; stipiamit; stromelisin inhibitörleri; sülfinozin; süperaktif vazoaktif intestinal peptit antagonisti; suradista; suramin; swainsonine; tallimustin; tamoksifen methiyodit; tauromustin; tazaroten; tekogalan sodyum; tegafur; tellurapirilyum; telomeraz inhibitörleri; temoporfin; teniposid; tetraklorodekaoksit; tetrazomin; thaliblastin; tiyokoralin; trombopoietin; trombopoietin mimetik; timalfasin; timopoietin reseptör agonisti; timotrinan; tiroit uyarici hormon; tin etil etiyopurpurin; tirapazamin; titanosen biklorür; topsentin; toremifen; translasyon inhibitörleri; tretinoin; triasetiluridin; trikiribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; tirozin kinaz inhibitörleri; tirfostinler; UBC inhibitörleri; ubenimeks; urojenital sinus türevli büyüme inhibitör faktörü; urokinaz reseptör antagonistleri; vapreotit; variolin B; velarezol; veramin; verdiner; verteporfin; vinorelbinin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanotron; zeniplatin; zilaskorb ve zinostatin stimalamer bulunur.

Spesifik ilave terapötik maddeler arasina, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, oblimersin (Genasense®), remisad, dosetaksel, selekoksib, melfalan, deksametaizon (Decadron®), steroitler, gemsitabin, sisplatinyum, temozolomid, etoposid, siklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, Arisa®, taksol, taksoter, florourasil, lökovorin, irinotekan, kseloda, CPT-ll, interferon alfa , pegile interferon alfa (örn. PEG INTRON-A), kapesitabin, sisplatin, tiyotepa, fludarabin, karboplatin, lipozomal daunorobisin, sitarabin, doksetaksol, paklitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbinin, zoldronik asit, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsenik trioksit, vinsristin, doksorubisin (Doxil®), paklitaksel, gansiklovir, adriamisin, estramustin sodyum fosfat (Emcyt®), sulindak ve etoposid bulunur.

D. Kullanim Yöntemleri Burada kullanildigi sekliyle, buradaki belirli uygulamalar, örnegin farkli dozlama miktarlarini ve/Veya dozlama sürelerine izin verilmesine, alternatif farmakokinetik profilleri, farmakodinamik profilleri ve/veya güvenlik profillerinin saglanmasina; uzun süreli ve/veya ikame terapilerinin degerlendirilmesine izin verilmesine; demetilasyonu ve/veya gen reekpsresyonunu en üst düzeye çikaran tedavi rejimlerinin saglanmasina; sürekli demetilasyonu uzatan tedavi rejimlerinin saglanmasina; sitidin analoglari için yeni endikasyonlarin saglanmasina ve/veya diger potansiyel avantajli faydalarin saglanmasina iliskin yöntemlerde yararli sitidin analoglarinin oral formülasyonlarini saglar. Özel uygulamalarda, burada saglanan yöntemler, sitidin analogunun çabuk salinmasini etkileyen bir formülasyonun oral yoldan uygulanmasini içerir.

Belirli uygulamalarda, sitidin analogu ve bir veya daha fazla terapötik ajan, sinerjik bir terapötik etki elde etmek için deneklere birlikte uygulanir. Birlikte uygulanan ajan, oral yoldan veya enjeksiyon yoluyla uygulanan bir kanser terapötik ajani olabilir.

Belirli uygulamalarda, burada tarif edilen yöntemler, terapötik olarak etkili bir miktarda sitidin analogu içeren bir formülasyonun oral yoldan uygulanmasini içerir. Burada saglanan yöntemlere iliskin özel terapötik endikasyonlar burada açiklanmistir. Belirli uygulamalarda, farmasötik formülasyon içindeki sitidin analogunun terapötik olarak etkili miktari, burada açiklanan bir miktardir. Belirli uygulamalarda, farmasötik formülasyon içindeki sitidin analogunun terapötik olarak etkili net miktari, denegin yasi, agirligi, hastaligi ve/veya durumuna göre degisecektir.

Söz konusu bozukluk, AML'dir.

Belirli uygulamalarda, anormal hücre proliferasyon bozukluklarinin tedavisine yönelik burada tarif edilen yöntemler, IV, SC ve oral uygulama yöntemlerinden en az ikisi kullanilarak bir sitidin analogunun uygulanmasini içerir. Örnegin, burada tarif edilen özel yönler, bir sitidin analogunun, örnegin 5-azasitidinin SC veya IV yoldan uygulandigi bir baslangiç tedavi döngüsünün ve ardindan sitidin analogunun oral yoldan uygulandigi tedavi döngülerinin uygulanmasini saglar. Belirli yönlerde tedavi döngüleri, ihtiyaç duyan bir denege, çoklu günler (örn. l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll, 12, 13, 14 veya 14 günden daha fazla) boyunca uygulanan çoklu dozlari ve ardindan istege bagli olarak tedavi dozlama tatilleri (örn. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 veya. 14 günden daha fazla) içerir. Burada tarif edilen özel yönler, bir, iki, üç, dört, bes veya daha fazla baslangiç döngüsü için SC ve/veya IV uygulamasini ve ardindan sonraki döngüler için oral uygulama içeren bir tedavi programi saglar. Örnegin, 1. döngü için SC uygulamasini ve ardindan sonraki döngüler için oral uygulama içeren bir tedavi programi. Burada tarif edilen yöntemler için uygun dozaj araliklar ve miktarlari, mevcut tarifnamede sunulmustur. Örnegin belirli uygulamalarda, SC dozu yaklasik 75 ng/nß'dir. Belirli yönlerde oral doz, yaklasik 60 mg, yaklasik 80 mg, yaklasik 120 mg, yaklasik 180 mg, yaklasik 240 mg, yaklasik 300 mg, yaklasik 360 mg, yaklasik 480 mg veya yaklasik 480 mg'dan daha fazladir. Belirli yönlerde oral dozlar, SC AUC'nin %80, %100 veya %120'sine ulasacak sekilde hesaplanir.

Belirli uygulamalarda, sitidin analogunu içeren formülasyon(lar), günde bir kere, günde iki kere, günde üç kere, günde dört kere veya günde dört kereden fazla oral yoldan uygulanir. Örnegin belirli uygulamalarda, sitidin analogu içeren formülasyon, yaklasik 200 mg, yaklasik 300 mg, yaklasik 400 mg, yaklasik 500 mg, yaklasik 600 mg, yaklasik 700 mg, yaklasik 800 mg, yaklasik 900 mg veya yaklasik 1.000 mg sitidin analogunun 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 veya 30 gün boyunca günde bir, iki, üç veya dört kere uygulanmasini içeren bir tedavi döngüsü kullanilarak uygulanir. Belirli uygulamalarda tedavi yöntemi, düsük dozlu sürekli uygulamayi içerir. Belirli uygulamalarda, sitidin analogu içeren formülasyon, yaklasik. 300 mg sitidin analogunun, 7 gün boyunca günde iki kere uygulanmasini içeren bir tedavi döngüsü kullanilarak uygulanir. Belirli uygulamalarda, sitidin analogu içeren formülasyon, yaklasik 300 mg sitidin analogunun, 14 gün boyunca günde iki kere uygulanmasini içeren bir tedavi döngüsü kullanilarak uygulanir.

Belirli uygulamalarda, sitidin analogu içeren formülasyon, yaklasik 300 mg sitidin analogunun, 7 gün boyunca günde üç kere uygulanmasini içeren bir tedavi döngüsü kullanilarak uygulanir.

Belirli uygulamalarda, sitidin analogu içeren formülasyon, yaklasik 300 mg sitidin analogunun, 14 gün boyunca günde üç kere uygulanmasini içeren bir tedavi döngüsü kullanilarak uygulanir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan yöntemler, burada saglanan bir veya daha fazla döngünün kullanilmasi ve 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 veya 12 aydan daha uzun bir süre boyunca bir veya daha fazla döngünün tekrar edilmesiyle bir sitidin analogu içeren bir formülasyonun uygulanmasini içerir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan yöntemler, burada saglanan Özel oral formülasyonlarin, örnegin sitidin analoglarinin IV veya SC uygulamasi ile iliskili sinirlamalarin asilmasi için uygulanmasini içerir. Örnegin IV veya SC uygulama, bir sitidin analogunun daha uzun süreler boyunca düzenli olarak verilebilmesini kisitlar ve böylece sitidin analogunun maksimum etkinligini sinirlayabilir. Uzun süreli bir IV veya SC dozlama programinin katiligina uymanin zorluklari nedeniyle, bir sitidin analoguna uzun süreli SC veya IV maruziyeti, deneklerin (örn. multipl sitopenisi olan denekler) rejime devam etmemesine neden olabilir. Bkz. örn. Lyons, RML, ve dig., Hematologic Response to Three Alternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndromes, J. Clin. Oncol. (2009) (DOI: .1200/JCO.2008.17.1058). Dolayisiyla belirli uygulamalarda, burada saglanan yöntemler, SC veya IV sitidin analogu uygulamasi ile ilgili bu ve diger sinirlamalarin asilmasi için burada saglanan bir oral formülasyonunun uygulanmasini içerir. Örnegin belirli uygulamalarda, burada saglanan yöntemler, bir denege burada saglanan bir oral formülasyonunun 7 veya daha fazla, 8 veya daha fazla, 9 veya daha fazla, 10 veya daha fazla, 11 veya daha fazla, 12 veya daha fazla, 13 veya daha fazla, 14 veya daha fazla, 15 veya daha fazla, 16 veya daha fazla, 17 veya daha fazla, 18 veya daha fazla, 19 veya daha fazla, 20 veya daha fazla veya 21 veya daha fazla gün boyunca günlük olarak uygulanmasini içerir. Buradaki belirli uygulamalar, sitidin analogunun (Örn. azasitidin) IV veya SC uygulamaya kiyasla daha uzun bir süre boyunca düsük bir dozda verilmesini içeren burada saglanan sitidin analoglarinin oral formülasyonlarinin uygulanmasini içeren yöntemler saglar. Özel uygulamalarda, söz konusu yöntemler, burada saglanan bir oral formülasyonunun uygulanmasiyla doza bagli sitopenilerin (örnegin azasitidin ile iliskili doza bagli sitopeni dahil) yönetilmesini içerir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan yöntemler, burada saglanan bir oral formülasyonunun, ayni sitidin analogunu içeren bir IV veya SC dozuna kiyasla daha gelismis bir güvenlik profili elde edecek sekilde uygulanmasini içerir.

Burada tarif edildigi sekilde belirli uygulamalar, burada saglanan bir oral formülasyonunun, sitidin analogunun IV veya SC uygulamasina kiyasla özel hastaliklar veya bozukluklarda daha gelismis tedaviye yönelik yöntemler saglar. Özel uygulamalarda, buradaki belirli yöntemler, burada saglanan oral formülasyonlarin, gelismis demetilasyona neden olacak sekilde daha uzun süreler' boyunca daha düsük dozlarda uygulanmasini saglar. Örnegin, burada saglanan belirli yöntemler, sitidin analogunun SC veya IV uygulama yoluyla dozlanmasi ile iliskili belirli doz sinirlayici toksisiteye bagli yan etkilerden kaçinilirken kati bir tümörün tedavi edilmesi için burada saglanan bir oral formülasyonunun uygulanmasini içerir. Bir sitidin analogunun uygulanmasiyla iliskili belirli toksisiteye bagli dezavantajlara bir örnek, K. Appleton ve dig., J. Clin.

Oncol., Vol. 25(29):4603-4609 (2007) yayininda tarif edilmistir.

Buradaki özel uygulamalar ayrica burada saglanan bir hastalik veya bozuklugu olan bir denegin burada saglanan farmasötik bir bilesimin oral yoldan uygulanmasiyla tedavi edilmesine yönelik yöntemler saglar ve burada söz konusu tedavi, denegin sagkaliminin gelismesiyle sonuçlanir. Belirli uygulamalarda gelismis sagkalim, bir veya daha fazla geleneksel bakim rejimine kiyasla ölçülür. Buradaki özel uygulamalar ayrica burada saglanan bir hastalik veya bozuklugu olan bir denegin burada saglanan farmasötik bir bilesimin oral yoldan uygulanmasiyla tedavi edilmesine yönelik yöntemler saglar ve burada söz konusu tedavi, gelismis etkinlik saglar. Özel uygulamalarda, gelismis etkinlik, AU.S. Food and Drug Administration (FDA) tarafindan önerildigi gibi kanser klinik deneyleri için bir veya daha fazla son nokta kullanilarak ölçülür. Örnegin FDA, Gudiance for Industry on Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics (http://www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm) adli bir kilavuz saglamistir. FDA son noktalari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, Genel Sagkalim, Tümör Degerlendirmelerine Dayali Son Noktalar, örnegin (i) Hastaliksiz Sagkalim, (ii) Objektif Yanit Orani, (iii) Progresyona ve Progresyonsuz Sagkalima Kadar Geçen Süre ve (iv) Tedavi Basarisizligina Kadar Geçen Süre bulunur. Semptom Son Noktalarini Içeren Son Noktalar arasinda Spesifik Semptoni Son Noktalari, örnegin (i) Kanser semptomlarinin progresyonuna kadar geçen süre ve (ii) Bir bilesik semptom son noktasi bulunur. Kan ve Vücut sivilarindan analiz edilen biyomarkörler, hastaligin yönetimini belirlemek için de faydali olabilir.

Belirli uygulamalarda, anormal hücre proliferasyonu bozukluklarinin tedavisine yönelik yöntemler, bir sitidin analogu formülasyonunun gida ile birlikte oral yoldan uygulanmasini içerir. Belirli uygulamalarda, tedavi yöntemleri, bir sitidin analogu formülasyonunun gida olmadan oral yoldan uygulanmasini içerir. Belirli uygulamalarda, farmakolojik parametreler (örn. Cmaks, Tmaks), denegin tokluk haline baglidir. Belirli uygulamalarda, sitidin analogunun formülasyonu, dilaltindan uygulanir.

Belirli uygulamalarda, sitidin analogu 5-azasitidin, bir sitidin deaminaz inhibitörü ile birlikte uygulanmaz. Belirli uygulamalarda, burada saglanan bir sitidin analogunu içeren oral formülasyon, THU ile birlikte uygulanmaz. Buradaki belirli uygulamalar, burada saglanan bir hastalik veya bozuklugun tedavi edilmesine yönelik, burada saglanan bir sitidin analogunun (5- azasitidin) büyük ölçüde mide içinde salinmak üzere oral yoldan uygulanmasini içeren yöntemler saglar ve söz konusu yöntemler, burada saglanan. özel bir` biyolojik› parametreye (örn. burada saglanan özel Cmaks degeri, Tmaks degeri ve/veya AUC degeri) ulasir ve söz konusu yöntemler, bir sitidin deaminaz inhibitörünün sitidin analogu ile birlikte uygulanmamasini içerir. Buradaki belirli uygulamalar, burada saglanan bir hastalik veya bozuklugun tedavi edilmesine yönelik, burada saglanan bir sitidin analogunun (5-azasitidin) büyük ölçüde mide içinde salinmak üzere oral yoldan uygulanmasini içeren yöntemler saglar ve söz konusu yöntemler, sitidin deaminaz inhibitörünün sitidin analogu ile birlikte uygulanmamasiyla bir sitidin deaminaz inhibitörünün (örnegin THU) uygulanmasiyla iliskili advers etkileri önler. Özel uygulamalarda, bir sitidin deaminaz inhibitörü (örnegin THU), örnegin yaklasik 500 mg/g'dan daha az, yaklasik 200 mg/g'dan daha az, yaklasik 150 mg/g'dan daha az, yaklasik 100 mg/g'dan daha az, yaklasik 50 mg/g'dan daha az, yaklasik 25 nw/g'dan daha az, yaklasik 10 mg/g'dan daha az, yaklasik 5 mg/g'dan daha az, yaklasik 1 mg/g'dan daha az veya yaklasik 0,1 mg/g'dan daha az bir miktarda sitidin analogu ile birlikte uygulanir.

Belirli uygulamalarda, burada saglanan yöntemler, hematolojik bir bozukluk dahil burada saglanan bir bozuklugun, ihtiyaç duyana bir bireye bir sitidin analogunu içeren bir oral dozaj formunun uygulanmasiyla tedavi edilmesini içerir.

Hematolojik bozukluklar, örnegin kan hücrelerinde displastik degisikliklere yol açabilen kan hücrelerinin anormal büyümesini ve çesitli lösemiler gibi hematolojik maligniteleri içerir.

Hematolojik bozukluklarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, akut miyeloid lösemi (AML), akut promiyelositik lösemi (APML), akut lenfoblastik lösemi (ALL), kronik miyelogenöz lösemi (CML), kronik lenfomatik lösemi (CLL), miyelodisplastik sendromlar (MDS) ve orak hücreli anemi bulunur.

Burada saglanan yöntemlerin kullanilmasiyla tedavi edilebilecek diger bozukluklar arasinda örnegin multipl miyelom (MM) ve Hodgkin disi lenfoma (NHL) bulunur.

Mevcut bulus, ihtiyaç duyan bir denege bir sitidin analogu içeren bir oral dozaj formunun uygulanmasiyla AML'nin tedavi edilmesini içerir. AML, yetiskinlerde en sik görülen akut lösemi türüdür.

Bazi kalitsal genetik bozukluklar ve immün yetmezlik durumlari, artmis AML riski ile iliskilidir. Bu bozukluklar arasinda, DNA stabilitesinde rastgele kromozomal kirilmaya yol açan kusurlarin bulundugu bozukluklar, örnegin Bloom sendromu, Fanconi anemisi, Li-Fraumeni akrabaliklari, ataksi-telanjiektazi ve X'e bagli agammaglobulinemi bulunur.

Belirli uygulamalarda, APML'nin, ihtiyaç duyana bir bireye bir sitidin analogunu içeren bir oral dozaj formunun uygulanmasiyla tedavi edilmesini içerir. APML, farkli bir AML alt grubunu temsil eder. Bu alt grup, 15;17 kromozomal translokasyonu içeren promyelositik blastlar ile karakterize edilir. Bu translokasyon, retinoik asit reseptörü ve bir PML sekansindan olusan füzyon transkriptinin olusmasina neden olur.

Burada açiklanan yöntemler, ALL'nin, ihtiyaç duyan bir denege bir sitidin analogu içeren bir oral dozaj formunun uygulanmasiyla tedavi edilmesini içerir. ALL, çesitli alt tipler ile gösterilen farkli klinik özellikleri olan heterojen bir hastaliktir. Tekrarlayan sitogenetik anormallikler ALL'de gösterilmistir. En sik görülen sitogenetik anormallik, 9;22 translokasyonudur. Ortaya çikan Philadelphia kromozomu, denegin zayif prognozunu temsil eder.

Burada açiklanan yöntemler, CML'nin, ihtiyaç duyan bir denege bir sitidin analogu içeren bir oral dozaj formunun uygulanmasiyla tedavi edilmesini içerir. CML, pluripotent bir kök hücrenin klonal myeloproliferatif bir hastaligidir. CML, Philadelphia kromozomunu olusturan 9 ve 22 kromozomlarinin translokasyonunu içeren spesifik bir kromozomal anormallik ile karakterize edilir. Iyonize edici radyasyon, CML'nin gelisimi ile iliskilidir.

Burada tarif edilen yöntemler, MDS'nin, ihtiyaç duyan bir denege bir sitidin analogu içeren bir oral dozaj formunun uygulanmasiyla tedavi edilmesini içerir. Belirli uygulamalarda MDS, asagidaki miyelodisplastik sendrom alt tiplerinden bir veya daha fazlasini içerir: refrakter anemi, halka sideroblastli refrakter anemi (nötropeni veya trombositopeni esligindeyse veya transfüzyon gerektiriyorsa), transformasyonda fazla blastli refrakter anemi ve kronik miyelomonositik lösemi. Belirli yönlerde MDS, yüksek riskli MDS'dir. Belirli yönlerde burada tarif edilen yöntemler, MDS'li bir denegin sagkalimini arttirmak (örnegin yasam süresini uzatmak) için bir sitidin analogu içeren bir oral dozaj formunun ihtiyaç duyan bir denege uygulanmasini içerir.

Burada tarif edilen yöntemler, NHL'nin, ihtiyaç duyan bir denege bir sitidin analogu içeren bir oral dozaj formunun uygulanmasiyla tedavi edilmesini içerir. Hodgkin Disi Lenfoma (NHL), lenfoid sisteminin heterojen bir malignite grubunu temsil eder.

WHO'nun hematolojik ve lenfoid tümör siniflamasina göre bu hastaliklar, B hücreli ve T hücreli neoplazmalar olarak siniflandirilir. B hücreli lenfomalar, tüm lenfomalarin yaklasik %90'ini olusturur ve en yaygin iki histolojik hastalik grubu, foliküler lenfoma ve diffüz B hücreli lenfomadir. ABD'de her yil yaklasik 55.000 ila 60.000 yeni NHL vakasi teshis edilmektedir.

Bkz. örn. Ansell; S.M., ve dig., Mayo Clin. Proc., 2005, 80(8): 1087-97.

Burada tarif edilen yöntemler, MM'nin, ihtiyaç duyan bir denege, bir sitidin analogu içeren bir oral dozaj formunun uygulanmasiyla tedavi edilmesini içerir. Multipl miyelom, en sik teshis edilen hematolojik malignitelerden biridir. 2007'de, yalnizca ABD'de kabaca 20-000 yeni MM vakasi ve MM'ye bagli .000 ölüm görülmüstür. Söz konusu hastalik, bir immünoglobulinin, Örnegin monoklonal bir immünoglobulin G veya A'nin asiri üretilmesine yol açan, kemik iliginde bulunan malign plazma hücrelerinin birikmesi ile karakterize edilir.

Paraproteinler olarak da bilinen bu immünoglobulinler, MM'li hastalarin idrarinda ve kaninda tespit edilebilir. MM'nin sonuçlari arasinda anemi, yikici kemik lezyonlarinin gelisimi ve böbrek yetmezligi bulunur. Bkz. örn. Rao, K. V., American Journal of Health-System Pharmacy, 2007, 64(17); 1799-1807.

Burada tarif edilen yöntemler, CLL'nin, ihtiyaç duyan bir denege bir sitidin analogu içeren bir oral dozaj formunun uygulanmasiyla tedavi edilmesini içerir.

Kronik lenfositik lenfoma (CLL), matür B lenfositlerinin malignitesidir ve ABD'de en sik görülen lenfosit malignitesidir.

WHO'nun B lenfosit neoplazm siniflandirmasi, B hücresi malignlerini, malign hücrelerin farzedilen normal karsitlarina göre gruplara ayirir. CLL, kan, kemik iligi veya lenf nodlarindan alinan lenfositlerde gerçeklestirilen immünofenotip analizi ile teshis edilir. Bkz. Örn. Zent, C.S., ve dig., Current Oncology Reports, 2007, 9:345-52.

Buradaki belirli uygulamalar, bir sitidin analogunun bir denege uygulanmasina yönelik, bir sitidin analogu içeren bir oral formülasyonun ihtiyaci olan bir denege uygulanmasini içeren yöntemler saglar. Buradaki belirli uygulamalar, bir denekte bir sitidin analogunun oral biyoyararlanimini arttirmaya yönelik bir yöntem saglar. Buradaki belirli uygulamalar, burada saglanan farmasötik bir bilesimin oral yoldan uygulanmasini içeren bir sitidin analogunun oral biyoyararlanimini arttirmaya yönelik bir yöntem saglar. Burada saglanan belirli yöntemlerde, burada saglanan bir farmasötik bilesim, bir denege oral yoldan uygulanir, denegin vücudundaki biyolojik sivilarla temas eder ve üst gastrointestinal sistemde, örnegin büyük ölçüde mide içinde absorbe edilir.

Buradaki belirli uygulamalar, burada saglanan bir sitidin analogunu (örn. 5-azasitidin) içeren bir oral formülasyonunun uygulanmasiyla burada saglanan özel bir maruziyet degerine ulasilmasina yönelik bir yöntem saglar. Buradaki belirli uygulamalar, burada saglanan bir sitidin analogunu (örn. 5- azasitidin) içeren bir oral formülasyonunun uygulanmasiyla burada saglanan özel bir oral biyoyararlanim. degerine ulasilmasina yönelik bir yöntem saglar. Buradaki belirli uygulamalar, burada saglanan bir sitidin analogunu (örn. 5- azasitidin) içeren bir oral formülasyonunun uygulanmasiyla burada saglanan özel bir AUC degerine ulasilmasina yönelik bir yöntem saglar. Buradaki belirli uygulamalar, burada saglanan bir sitidin analogunu (örn. S-azasitidin) içeren bir oral formülasyonunun uygulanmasiyla burada saglanan özel bir Cmaks degerine ulasilmasina yönelik bir yöntem saglar. Buradaki belirli uygulamalar, burada saglanan bir sitidin analogunu (örn. -azasitidin) içeren bir oral formülasyonunun uygulanmasiyla burada saglanan özel bir Tmaks degerine ulasilmasina yönelik bir yöntem saglar.

Metilasyon, hücresel kontrol için kritik olan genlerin susturulmasina (epigenetik gen susturma) yol açabilir ve örnegin kolorektal kanser veya akciger kanseri dahil malign tümörlerin gelisiminde erken bir olay olabilir. Bkz. örn. M.V. Brock ve dig., N Engl. J Mbd, 2008, 358(ll): 1118-28; P.M. Das ve dig., Mol. Cancer, 2006, 5(28); G. Gifford ve dig., Clin. Cancer Res., 2004, 10:4420-26; J.G. Herman ve dig., N. Engl. J) Med, 2003, 349z2042-54; A.M. Jubb ve dig., Pathology, 2001, 195:1 11-34.

Dolayisiyla, burada saglanan yöntemler, örnegin anormal DNA metilasyonunu tersine çevirerek epigenetik gen susturulmasini önlemek veya tersine çevirmek için burada saglanan oral formülasyonlarin kullanilmasini saglar.

Burada saglanan oral formülasyonlar, örnegin familyal polipozis veya akciger kanseri gibi bir kanser gelistirme riski tasiyan hastalarda, kanser gelisimini önlemeye yönelik bir erken müdahale için kullanilir.

Bu erken müdahale, oral yoldan baska yollarla (örn. IV veya SC uygulamasi) gerçeklestirildiginde pratik olmaz. Burada saglanan oral formülasyonlar, erken nüks riski tasiyan hastalarda, örnegin kolorektal kanser veya küçük hücreli olmayan akciger kanseri gibi bir kanserin nüksetmesini önlemeye yönelik erken müdahale için kullanilir. Erken müdahale, burada tarif edilen formülasyonlar ve/veya yöntemler kullanilarak uzun süreli oral dozlama programlari ile gerçeklestirilir. Burada oral formülasyonlarin, örnegin epigenetik degisiklikler nedeniyle gen susturma riski olan hastalarda, gen susturma etkisini tersine çevirmek için uygulanmasina yönelik yöntemler saglanmistir.

Burada saglanan yöntemler ayrica (örnegin anormal DNA metilasyonunun tersine çevrilmesinden sonra kromatini, transkripsiyonel olarak aktif bir konfigürasyona geri döndürmek için) bir HDAC inhibitör bilesiginin uygulanmasini içerir. HDA inhibitör bilesigi, hedefli terapiler ile birlikte sinerjistik olarak etki gösteren ve kanser ile iliskili HDAC izoformlari 1, 2 ve 3 için seçici, oral bir HDAC inhibitörü olan entinostattir (SNDX-275; daha Önce MS-275 olarak bilinir). Solid tümörlerin (örn. NSCLC) veya hematolojik malignetelerin (örn. MDS, CMMoL veya AML) tedavisi için 5-azasitidin ve bir HDAC inhibitörünün (örn. etinostat) birlikte uygulanmasiyla sinerjistik bir etki elde edilir.

Burada saglanan yöntemler, bilesimler ve formülasyonlar kullanilarak tedavi edilebilen primer veya sekonder kanser veya malign tümörlerin spesifik türleri arasinda örnegin lösemi, meme kanseri, cilt kanseri, kemik kanseri, prostat kanseri, karaciger kanseri, akciger kanseri (örnegin küçük hücreli olmayan akciger kanseri ve küçük hücreli akciger kanseri), beyin kanseri, girtlak kanseri, safra kesesi kanseri, pankreas kanseri, rektum kanseri, paratiroid kanseri, tiroid kanseri, adrenal kanseri, sinir dokusu kanseri, bas ve boyun kanseri, kolon kanseri, mide kanseri, brons kanseri, böbrek kanseri, bazal hücreli karsinom, hem ülser hem de papiller tipte yassi hücreli karsinom, metastatik deri karsinomu, osteo sarkom, Ewing sarkomu, retikuluni hücreli sarkom, miyelom, dev hücreli tümör, safra tasi, islet hücresi tümörü, primer beyin tümörü, akut ve kronik lenfositik ve granülositik tümörler, tüylü hücreli tümör, adenom, hiperplazi, medüller karsinom, feokromositom, mukozal nöronomlar, intestinal gangliyonörom, hiperplastik korneal sinir tümörü, marfanoid habitus tümörü, Wilm tümörü, seminoma, yumurtalik tümörü, leyomiyom tümörü, servikal displazi, nöroblastom, retinoblastom, medulloblastom, yumusak dokulu sarkom, malign karsinoid, topikal cilt lezyonu, mikoz fungoidleri, rabdomyosarkom, Kaposi sarkomu, osteojenik ve diger sarkomlar, malign hiperkalsemi, rünal hücre tümörü, polisitemi vera, adenokarsinom, glioblastoma multiforma, lösemiler, lenfomalar, malign melanomlar, epidermoid karsinomlar ve diger karsinomlar ve sarkomlar bulunur.

Burada saglanan yöntemler, bilesimler ve formülasyonlar, örnegin eklem ameliyati, bagirsak ameliyati ve keloid skar gibi çesitli cerrahi prosedürler için cerrahi islem sirasinda vücut dokularinda meydana gelen hasarlardan dolayi gerçeklesen anormal hücre proliferasyonunu tedavi etmek için kullanilabilir. Burada saglanan yöntemler, bilesimler ve formülasyonlar kullanilarak tedavi edilebilen organ nakli ile iliskili proliferatif yanitlar, potansiyel organ redlerine veya ilgili komplikasyonlara katkida bulunan proliferatif yanitlari içerir.

Spesifik olarak bu proliferatif yanitlar, kalp, akciger (örn. küçük hücreli olmayan akciger kanseri ve küçük hücreli akciger kanseri), karaciger, böbrek ve diger vücut organlarinin veya organ sistemlerinin nakli sirasinda meydana gelebilir.

Belirli uygulammmalarda, burada saglanan formülasyonlarda sitidin analogunun miktari, bunlarin uygulanma yöntemleri veya burada belirtilen tedavi yöntemleri, burada saglanan spesifik bir dozaj miktaridir. Belirli uygulamalarda oral azasitidin dozajlari, bunlarin uygulanma yöntemleri veya AML tedavisine yönelik yöntemler, yaklasik 50 mg/HF/gün ve yaklasik 2,000 mg/m2/gün arasinda, yaklasik. 100 mg/mQ/gün ve yaklasik 1,000 mg/mZ/gün arasinda, yaklasik 100 mg/m2/gün ve yaklasik 500 mg/mZ/gün arasinda veya yaklasik 120 HQ/HF/gün ve yaklasik 250 mg/mZ/gün arasindadir. Belirli uygulamalarda özel dozajlar, örnegin yaklasik 120 mg/nF/gün, yaklasik 140 mg/m2/gün, yaklasik 150 mg/m2/gün, yaklasik 180 Hg/HF/gün, yaklasik 200 HQ/HF/gün, yaklasik. 220 mg/m2/gün, yaklasik 240 mg/m2/gün, yaklasik. 250 mg/mZ/gün, yaklasik 260 mg/m2/gün, yaklasik 280 mg/m2/gün, yaklasik 300 mg/ nP/gün, yaklasik 320 mg/mQ/gün, yaklasik 350 mg/HF/gün, yaklasik 380 mg/mz/gün, yaklasik 400 mg/mz/gün, yaklasik 450 mg/HF/gün veya yaklasik 500 mg/HF/gün seklindedir.

Sitidin analoglarini içeren farmasötik. bilesimlerin hastalik durumu üzerindeki etkisini belirlemek veya tahmin etmek ve dozlama programina kilavuzluk etmek için uygun biyomarkörler kullanilabilir. Örnegin burada tarif edilen özel yönler, MDS teshisi konulmus bir hastanin, hastanin nükleik asit metilasyon durumunun degerlendirilmesiyle bir sitidin analogunu içeren bir farmasötik bilesim ile gerçeklestirilecek tedaviden daha büyük bir yarar saglama olasiliginin yüksek olup olmadiginin belirlenmesine yönelik bir yöntem saglar. Söz konusu sitidin analogu, azasitidindir. Özel yönlerde söz konusu nükleik asit, DNA veya RNA'dir. Özel yönlerde söz konusu daha büyük yarar, genel sagkalim yararidir. Özel yönlerde söz konusu metilasyon durumu, bir veya daha fazla gende, örnegin MDS veya AML ile iliskili genlerde incelenir. Spesifik yönler, baslangiçtaki DNA metilasyon seviyelerinin, azasitidin ile tedavi edilen MDS'li (örn. yüksek riskli MDS) hastalarda genel sagkalimi etkileyip etkilemedigini belirlemeye yönelik yöntemleri içerir. Spesifik yönler, gen promotörü netilasyon seviyelerinin, MDS'li (örn. yüksek riskli MDS) hastalarda genel sagkalimi etkileyip etkilemedigini belirlemeye yönelik yöntemler saglar.

Ayrica, gen metilasyonunun, MDS'li (örn. yüksek riskli MDS) hastalarda uzun süreli sagkalim üzerindeki etkisinin degerlendirilmesine yönelik yöntemler açiklanmistir. Özel yönlerde, söz konusu degerlendirme, burada saglanan bir Sitidin analogunu içeren bir farmasötik bilesimin tedavi edilmesinin ardindan MDS'li (yüksek riskli MDS) hastalarda genel sagkalimin tahmin edilmesi için kullanilir. Özel yönlerde, söz konusu degerlendirme, terapötik karar alma için kullanilir. Spesifik yönlerde, söz konusu terapötik karar alma, bir hastanin tedavisinin, Örnegin sitidin analogu uygulanmasinin dozlanma rejimi, miktari ve/veya süresinin planlanmasini veya ayarlanmasini içerir.

Belirli yönlerde, örnegin belirli genlerde metilasyon seviyelerinin analiz edilmesiyle, MDS teshisi konulmus ve sitidin analogu tedavisinden bir genel sagkalim yarari saglama olasiligi yüksek olan hastalarin tespit edilmesine yönelik yöntemler saglar. Spesifik yönlerde, düsük seviyelerde nükleik asit metilasyonu, azasitidin tedavisinin ardindan gelismis genel sagkalim saglama olasiliginin yüksek olmasi ile iliskilendirilir. Özel yönlerde, tedavinin ardindan gelismis genel sagkalim elde etmede yüksek olasilik, örnegin burada saglanan bir sitidin analogu içeren bir farmasötik bilesimin kullanilmasiyla, tedavinin ardindan gelismis genel sagkalimin elde edilmesinde en az %5'lik daha yüksek bir olasilik, en az %10'luk daha yüksek bir olasilik, en az %20'lik daha yüksek bir olasilik, en az %30'luk daha yüksek bir olasilik, en az %40'lik daha yüksek bir olasilik, en az %50'lik daha yüksek bir olasilik, en az %60'lik daha yüksek.bir olasilik, en az %70'lik daha yüksek bir olasilik, en az %80'lik daha yüksek bir olasilik, en az %90'lik daha yüksek bir olasilik, en az en az %lOO'lük daha yüksek bir olasilik, en az %125'lik daha yüksek bir olasilik, en az %150'lik daha yüksek bir olasilik, en az %175 daha yüksek bir olasilik, en az %ZOO'lük daha yüksek bir olasilik, en az %250'lik daha yüksek bir olasilik, en az %300'lük daha yüksek bir olasilik, en az %400'lük daha yüksek bir olasilik veya en az %SOO'lük daha yüksek bir olasiliktir. Özel yönlerde, tedavinin ardindan gelismis genel sagkalim saglama olasiliginin daha yüksek olmasi, MDS teshisi konulmus belirli bir karsilastirma popülasyonuna ait ortalama olasiliga kiyasla daha yüksek bir olasilik olmasidir.

Spesifik yönlerde, karsilastirma popülasyonu, burada tarif edilen sekilde özel bir miyelodisplastik alt tipi ile siniflandirilmis bir grup hastadir. Bir yönde, karsilastirma popülasyonu, yüksek riskli MDS'si olan hastalardan olusur. Özel yönlerde, karsilastirma popülasyonu, özel bir IPSS sitogenetik alt grubundan olusur.

Nükleik asit (örn. DNA veya RNA) hipermetilasyon durumu, teknikte bilinen herhangi bir yöntem ile belirlenebilir. DNA hipermetilasyon durumu, MDS teshisi konulmus hastalarin kemik iligi aspiratlari kullanilarak, Örnegin gerçek zamanli metilasyon spesifik PCR (“qMSP”) kullanarak belirlenebilir.

Metilasyon analizi, genomik DNA'nin bisülfit dönüsümünü içerebilir. Örnegin, DNA'nin bisülfit muamelesi, metillenmemis Cpg alanlarini UpG'ye dönüstürmek ve CpG alanlarini intakt birakmak için kullanilir. Bkz. örn. Frommer, M., ve dig., Proc.

Nat'I Acad. Sci. USA 1992, 89:1827-31.

Ticari olarak temin edilebilen kitler, söz konusu bisülfit muamelesi için kullanilabilir. Metilasyon PCR'sini kolaylastirmak için teknikte bilinen sekilde primerler, örnegin metilasyon durumundan bagimsiz olarak DNA'yi amplifiye eden dis primerler ve metillenmis veya metillenmis sekanslarini birinci PCR ile amplifiye edilmis bölge içinde baglayan gömülü primerler tasarlanmistir. Bkz. örn. IJ. ve dig., Bioinformatics 2002, l8zl427-3l. Problar, örnegin metilasyon durumundan bagimsiz olarak bisülfit ile muamele edilmis DNA'ya baglanan problar tasarlanmistir. CpG metilasyonu, örnegin dis primerlerin kullanilmasiyla bisülfit ile muamele edilmis DNA'nin PCR amplifikasyonunun ardindan tespit edilmistir. Ilk PCR reaksiyonundan amplifiye edilmis ürün, metilasyon spesifik primerler veya metilasyon spesifik olmayan primerler kullanilarak gömülü PCR reaksiyonu için bir sablon görevi görür.

Belirli bir örnekteki metillenmis molekül yüzdesini belirlemek için standart bir egri olusturulur. Nükleik asit metilasyonunu saptamaya yönelik yöntemler (örn. RNA veya DNA metilasyonu) teknikte bilinmektedir. Bkz. Örn. Laird, P.W., Nature Rev.

Cancer 2003, 3:253-66; Belinsky, S.A., Nature Rev. Cancer 2004,4:1-1l.

Belirli metilasyon seviyelerinin, bir sitidin analogunu içeren belirli bir farmasötik bilesim ile gerçeklestirilecek tedavinin potansiyel yarari üzerindeki etkisini degerlendirmek için istatistiksel analizler gerçeklestirilmistir. Metilasyonun genel sagkalim üzerindeki etkisi, örnegin Cox oransal tehlike modelleri ve Kaplan-Meier (KM) metodolojisini kullanilarak degerlendirilir.

MDS ve/veya AML ile iliskili herhangi bir gen, bir hastada metilasyon durumu için incelenebilir. Belirli genler, bunlarla sinirli olmamak üzere, CKDNZB (p15), SOCSl, CDHl (E-kaderin), TP73 ve CTNNAZ (alfa-katenin) bulunur. Burada açiklanan yöntemlerde kullanilmaya yönelik MDS ve/veya AML ile iliskili özel genler teknikte bilinmektedir. 1. Bir veya Daha Fazla Ilave Terapötik Ajanin Burada Açiklanan Oral Formülasyonlar ile Birlikte Uygulanmasini Içeren Yöntemler Buradaki belirli uygulamalar, burada açiklanan hastaliklarin veya bozukluklarin tedavi edilmesine yönelik yöntemler saglar ve burada söz konusu yöntemler, sinerjistik. bir terapötik etki yaratmak için, burada açiklanan bir oral formülasyonunun (örn. -azasitidin içeren bir oral formülasyon) bir veya daha fazla ilave terapötik ajan (örn. bir kanser terapötik ajani) ile birlikte uygulanmasini içerir. Burada açiklanan yöntemlerde yararli olan özel birlikte uygulanan terapötik ajanlar, tarifname boyunca açiklanmistir. Özel uygulamalarda ilave terapötik ajan, terapötik olarak etkili bir miktarda birlikte uygulanir. Özel uygulamalarda, söz konusu ilave terapötik ajan, birlikte uygulandigi sitidin analogu dozaj formundan ayri bir dozaj formunda birlikte uygulanir. Özel uygulamalarda, söz konusu ilave terapötik ajan, birlikte uygulandigi sitidin analogu ile birlikte bir dozaj formunda (örn. tek birimlik bir dozaj formu) birlikte uygulanir. Bu durumlarda, sitidin analogu (örnegin azasitidin) ve ilave terapötik ajan, burada saglanan yöntemler ve teknikte bilinen yöntemler de dahil olmak üzere aktif farmasötik terkip maddelerinin birlikte formüle edilmesine yönelik yöntemler kullanilarak. ayni dozaj formunda birlikte formüle edilebilir.

Asagidaki yayinlar, burada referans olarak verilmistir: (1) 2008 ASCO poster abstract by B. S. Skikne, M. R. Ward, A. Nasser, L.

Aukerman, G. Garcia-Manero; ve (2) G. Garcia-Manero, M. L.

Stoltz, M. R. Ward, H. Kantarjian ve S. Sharma, Leukemia, 2008, 22, 1680-84. ÖRNEKLER A. Örnek 1 -Azasitidin tabletleri, asagida tarif edildigi gibi dogrudan tablet sikistirma ve ardindan istege bagli sizdirmaz film kaplama ve/Veya enterik film. kaplama kullanilarak üretilir.

Tablo 3'te tablet formülasyonlarinin her birinde kullanilan eksipiyanlar listelenmistir. Tablo 4'te agirliklar kullanilarak tabletlerin formül bilesimi açiklanmistir. Tablo 5'te yüzdeler kullanilarak tabletlerin formül bilesimi açiklanmistir.

Formülasyon l, sizdirmaz kaplama asamasi olmadan üretilmistir ki bu, “sizdiran” bir enterik kaplama içeren bir enterik kaplama ile sonuçlanabilirdi. Talk, sadece Formülasyon 1 için enterik kaplama süspansiyonunda kullanilmistir.

Formülasyon 1 disinda tüm tabletlerin üretilmesi için %20'lik bir 5-azasitidin ilaç yükü içeren ortak bir karisim kullanilmistir. 5-azasitidinin absorpsiyonunu arttirmak için bazi formülasyonlara Vitamin E TPGS (d-alfa-tokoferil polietilen glikol lOOO süksinat) eklenmistir. Vitamin E TPGS, Formülasyon 6'da kullanilmamistir.

Tabletler, Formülasyon l (sizdirmaz kaplama asamasindan geçmemistir) disinda Sekil 1'de tarif edilen proses kullanilarak üretilmistir. Formülasyon 3 ve 6, enterik film kaplama asamasindan geçmemistir ve Formülasyon 6, Vitamin E TPGS içermemistir. Söz konusu proses, genel olarak asagidaki sekilde tarif edilir: Mannitol, silislesmis mikrokristalin selüloz, krospovidon, magnezyum stearat ve azasitidin, herhangi bir aglomeratin ayrismasini saglamak için ayri ayri taranmistir. Vitamin E TPGS, paslanmaz çelik bir kapta eritilmistir ve daha sonra bir parça silislesmis mikrokristalin selüloz eklenmistir (Formülasyon 6'da bu asama gerçeklestirilmemistir). Vitamin E TPGS - silislesmis mikrokristalin selüloz karisimi sogumaya birakilmistir ve daha sonra taranmistir.

Azasitidin, Vitamin E TPGS-silislesmis mikrokristalin selüloz karisimi, kalan silislesmis mikrokristalin selüloz, mannitol ve krospovidon, bir V tipi karistiricida karistirilmistir.

Magnezyum› stearat, V tipi karistiriciya eklenir ve ardindan karistirilir. Ortaya çikan karisim, standart içbükey aletler kullanilarak tablet halinde sikistirilmistir.

Hidroksipropil selüloz, etanol içinde dagitilmistir.

Hidroksipropil selüloz preparati, sizdirmaz kaplamali tabletler hazirlamak amaciyla tablet çekirdeklerinin sprey ile kaplanmasi için kullanilir.

EUDRAGIT ve trietil sitrat, bir izopropanol - aseton karma çözücü sistemine dagitilmistir. EUDRAGIT - trietil sitrat preparati, sizdirmaz kaplamali tabletin sprey ile kaplanmasi için kullanilmistir.

TABLO 3: Azasitidin Tabletlerinin Bilesenleri Bilesen Fonksiyon Kalite Standardi Azasitidin API Dahili Mannitol Hacim ArttiriciUSP Silislesmis Mikrokristalin Baglayici Ajan NF d-alfa-tokoferil polietilen Permeasyon NF glikol lOOO süksinat (Vitamin EArttirici Polivinil Polipirolidon Dagitici NF Magnezyum Stearat Yaglayici NF Hidroksipropil Selüloz Sizdirmaz Film NF Etanola Kaplama Çözücüsü USP Metakrilik Asit Kopolimeri Enterik FilmNF (Eudragit 5100, Eudragit LIDO- Kaplama Trietil Sitrat Plastiklestirici NF Talk Topaklanma USP Izopropanola Kaplama Çözücüsü USP Aseton Kaplama Çözücüsü NF a Isleme sirasinda çikarilir (film kaplama polimerleri için çözücü olarak kullanilir).

TABLO 5: Azasitidin Tabletlerinin Formül Bilesimi (Yüzde) Birim Tablet Basina Miktar (mg) Formüla Formüla Formülas Formüla Formüla Formülas Bilesen syon #1 syon #2yon #3syon #4 syon #5 yon #6 Sizdira Enterik Çabuk Enterik.Enterik.Çabuk n kaplama Salinind.kaplama kaplama Saliniml Azasitidin a 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 Mannitol, USP 59,7 43,2 43,2 43,2 43,2 45,2 Silislesmis 13,9 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Mikrokristali Krospovidon, 2,8 , 3,0 3,0 3,0 3,0 Magnezyum 1,6 1,8 1,8 1,8 1,8 1,8 stearat, Vitamin E2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 0,0 TPGS, Toplam 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Hidroksipropi N/A 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 1 selüloz, NF Etanolb N/A - - - - - - Sizdirmaz 104,0 104,0 104,0 104,0 104,0 Kaplamali Eudragit S-lOO3,7-5,9 7,0-8,0 N/A N/A N/A N/A Eudragit LN/A N/A N/A 7,0 -N/A N/A Eudragit L 100N/A N/A N/A N/A 9,0- N/A Trietil Sitrat0,3-0,5 1,0-2,0 N/A 1,0-2,0 1,0-2,0 N/A Talk 1,0- N/A N/A N/A N/A N/A Izopropanolb - - N/A - - - Aseton b - - N/A - - a %100 saf oldugu varsayilir. b Isleme sirasinda Çikarilmistir TABLO 4: Azasitidin Tabletlerinin Formül Bilesimi (Agirlik) Birim Tablet Basina Miktar (mg) Formüla Formüla Formülas Formüla Formüla Formülas Bilesen syon #1 syon #2yon #3syon #4syon #Syon #6 Sizdira Enterik Çabuk Enterik Enterik Çabuk n kaplama Saliniml kapli kapli Saliniml Azasitidina 20,0 20,0 60,0 60,0 60,0 60,0 Mannitol, USP 59,7 43,2 129,6 129,6 129,6 135,6 Silislesmis 13,9 30,0 90,0 90,0 90,0 90,0 Mikrokristali n Krospovidon, 2,8 3,0 9,0 9,0 9,0 9,0 NF ,4 5,4 5,4 5,4 Magnezyum 1,6 1,8 Stearat, NF Vitamin E 2,0 2,0 6,0 6,0 6,0 0 TPGS, NF Toplam 300,0 300,0 300,0 300,0 Çekirdek 100,0 100,0 _ " N/A 4,0 Hidroksipropi 12,0 12,0 12,0 12,0 1 selüloz, NF Etanolb N/A. - - - - - Toplam N/A 104,0 312,0 312,0 312,0 312,0 Sizdirmaz Eüâiâgîg' s-3,7-5,9 7,0-8,0 N/A N/A N/A N/A Eudragit LN/A N/A N/A 21,8- N/A N/A Eudragit L 100N/A N/A N/A N/A 28,1- N/A Trietil 0,3-O,5 1,0-2,0 N/A 3,0-6,0 3,0-6,0 N/A Talk 1,0- N/A N/A N/A N/A N/A Izopropanolb - - N/A - - N/A Asetonb - - N/A - - N/A Toplam Teorik 106,5 113,0 312,0 335,4 341,64 312,0 Agirlik a%100 saf oldugu varsayilir. b Isleme sirasinda çikarilmistir.

B. Örnek 2 Sulu film kaplamanin azasitidinin hidrolitik bozunmasi üzerinde etkisini degerlendirmek için çalismalar gerçeklestirilmistir.

Azasitidin tabletleri, bozunma seviyelerini etkilemeden sulu bazli çözücüler kullanilarak film ile kaplanmistir. Tablo 6'da gösterildigi gibi, sulu film kaplamadan sonra anlamli düzeyde azasitidin bozunma ürünü görülmemistir.

TABLO 6. Film Kaplamanin Azasitidin Üzerine Etkisi Test Kaplanmamis Çekirdek Kaplamali Tablet Tablet Tahlil (% Etikette Ort: 103,1 Ort:99,6 Belirtilen) Ilgili Maddeler (% AlanN Fbrmilguanilribosilü 0'2 0'1 Guanilribosilüre 0,7 0,7 Belirtilmemis ND ND Test Kaplanmamis Çekirdek Kaplamali Tablet Tablet To lam 0,9 p 0,8 Nem Içerigi (% w/w) NMT 2,5 2 2 ND = Tespit edilmemis; NMT = En yüksek deger C. Örnek 3 Örnek 1'de tarif edildigi gibi, Tablo 7'de ve mevcut tarifnamenin herhangi bir bölümünde tarif edilen asagidaki alti formülasyon hazirlanmistir ve asagida Örnekler bölümünde tarif edildigi gibi klinik çalismalarda kullanilmistir: TABLO 7. Klinik Çalismalarda Kullanilan Azasitidin Formülasyonlari FormülasyoFormülasyon Açiklama n NumarasiIçindeki #l êO mg' 1 “Sizdiran” enterik kaplamali tablet #2 20 mg Enterik kaplamali tablet, kapali çekirdek #3 60 mg Sizdirmak kaplamali, E vitaminli çabuk salinimli tablet #4 60 mg Enterik film kaplamali tablet, pH > 5,5'te hedef çözünme #5 60 mg Enterik film kaplamali tablet, pH > 6,0'te hedef çözünme #6 60 mg Sizdirmak kaplamali, E Vitaminsiz çabuk salinimli tablet D. Örnek 4 Bir çoklu doz arttirma Çalismasinda (MTD çalismasi; CLOOS), MDS veya AML'li hastalar seçilmistir (Seçim kriterleri: ECOG PS 0-2, yeterli organ fonksiyonu, 18 yasindan büyük olma).

Hastalar, 28 günlük çoklu azasitidin döngûleri ile dozlanmistir. Bu çalisma, 3+3 tasarimina sahiptir. Döngü l sirasinda tüm hastalar, 75 mg/m2 x 7 günde azasitidin ile subkutanöz yoldan dozlanmistir. Birbirini takip eden döngüler sirasinda (her bir döngü için 1-7. günlerde dozlama) hastalar, Table 8'de siralanan dozlarda azasitidin ile oral yoldan dozlanmistir. PK verileri, 1. ve 7. günlerde Döngü 1 ve 2 sirasinda ve 7. günde Döngü 4, 5 ve 7 sirasinda toplanmistir.

PD verileri, her bir döngü sirasinda toplanmistir ve hematolojik yanitlar ve/veya iyilesme oranlari, biyolojik olarak aktif dozun (BAD) belirlenmesi için degerlendirilmistir. Simdiye kadar yedi hasta kohortu (3 denek/kohort) üzerinde çalisilmistir ve hastalarin hiç birinde doz sinirlayici toksisite (DLT) görülmemistir. Her bir kohort için kullanilan oral doz ve formülasyon, Tablo 8'de siralanmistir.

TABLO 8. Oral Azasitidin Dozlari ve Formülasyonlari Kohort Oral Denek Bilgileri# DLT için# DLT'li # Formülas (Hasta Numarasi -Tedavi Denekler Dozaj yon cinsiyet, yas, dx) Edilen/Deger lendirilebil Kohort 02001 -M, 78, MDSâ/3_ H 0 1 Formülasy 02002 - M, 66, ms 120 mgon #2 (ZORAEB-Z 04001 - M, 56, mg tablet)MDS RAEB-l Kohort Formülasy 02003 - M, 73, AML 4/3 0 2 on #1 (2002004-M, 61, MDS l2O mgmg tablet)O4002 - DL 73, MDS RAEB-l 02005 - M, 66, MDS RAEB- l Kohort 04004 - F, 70, AML 3/3 0 3 Formülasy 02006-M, 61, AML 180 mgon #1 (2003001 - F, 70, MDS mg tablet)RAEB-2 Kohort 02007 - M, 76, CMML 3/3 0 4 Formülasy 02008 - DL 80, MDS 240 mgon #3 (60RAEB-l mg tablet)02009 - DL 83, MDS Kohort 04005 - DL 68, MDS3/3 0 Formülasy RCMD 02011 - M, 92, 300 mgon #3 (60MDS RAEB-l mg tablet)02012 - M, 62, MDS Kohort 02013 - EE 66, MDS3/3 O 6 Formülasy RAEB“1 360 mgon #3 (6003002 - b& 65, MDS mg tablet)RAEB'l Kohort 01002-M, 70, MDS RARSZ/O* O Formülasy 01003-F, 75, MDS RCMD 480 mgon #3 (60 mg tablet) * Döngü 2 devam ediyor 75 mg/m2 SC azasitidin dozunun ardindan Döngü 1 için PK profilleri, Sekil 2'de sunulmustur. 75 mg/mz'lik SC dozlarinin ardindan azasitidin plazma konsantrasyonlarindan hesaplanan farmakokinetik parametreler, Tablo 9'da sunulmustur.

TABLO 9. 75 mg/mz'lik SC dozlarinin ardindan Döngü 1'den elde edilen PK parametreleri AUC( AUC(O- tl/ Klora O-t) inf) Cmaks Tmak Lambda2 l Vdor (ng* (ng*sa(ng/m S 2 (sa (L/sa al sa/mL) /mL) L) (sa) (1/sa) › ) (L) ?Iîgîma E 113 1170 741 0,49 0,58 91'5 143 318 SD 514 533 293 0,27 0,29 ”0,8 53 223 Gün Minimum 505 538 224 0,23 0,22 ”Oi6 45 90 l Medyan 991 1030 674 0,50 0,56 A ' 156 265 Maksimum 282 2950 1310 1 08 1,14 3,1 253 788 %cv 45 46 39 54 49 52 37 70 0îEaiama E 113 1210 697 0,51 0,62 ?1,7 133 368 sn 477 463 252 0,17 0,39 1,2 43 376 .. ”0,4 Gun Minumum &2 686 254 0,25 0,16 di 2 48 98 7 Medyan n 1116 716 0,50 0,55 f ' 148 162 Maksimum 0 271 2783 1050 1,00 1,49 ”4'3 223 ,J 138 % 7 cv 42 38 36 34 62 4 33 102 SC (75 mg/nß) ve çesitli PO dozlarinin ardindan plazma PK profilleri karsilastirilmis ve Sekil 3'te sunulmustur. Oral dozdaki bir artis, azasitidin maruziyetinde dozla orantili bir artisla sonuçlanmamistir.

Kan (PBL) ve kemik iliginden (BM), Döngü 1 ve 2'de metilasyon PD verileri elde edilmistir. Kohort 4'teki (Formülasyon #3, oral doz 240 mg) hastalardan toplanan PD verileri, Sekil 4 ve Sekil 'te sunulmustur.

Kohort 2'de 02004 numarali denek (61 yasinda MDS'li erkek, MD ACC), bir SC azasitidin döngüsü ve ardindan 120 mg'lik baslangiç oral dozlari (Formülasyon #1) ile tedavi edilmistir. Hastaya, Döngü 2-6 sirasinda Formülasyon #1'de oral 120 mg x 79 azasitidin dozlari ve ardindan Döngü 7-12 sirasinda oral 180 mg x 7g dozlari verilmistir. Bu hastada, 75 mg/m? SC azasitidin dozunun ardindan AUC degeri 1000 ng*sa/mL idi. 180 mg'lik bir oral azasitidin dozunun ardindan AUC degeri 330 ng*sa/mL, SC doz için gözlemlenen maruziyetin yaklasik %33'ü kadardi (oral biyoyararlanim = %30). 02004 numarali hastadan elde edilen PD yanit verileri, Sekil 6'da sunulmustur. Trombositler (K/uL), Hgb (g/dL), ANC (K/uL) ve Göreli BM Blasti (%), çalisma boyunca örnekleme tarihlerine göre grafige dökülmüstür. Hasta, morfolojik olarak tam bir yanit (CR) göstermistir. 02004 numarali hasta için Hgb (bir taramada 10,8 g/dL, 1. günde 11,1 g/dL), Trombositler (hem taramada hem 1. günde 140 K/uL), ANC (taramada 1,46 K/uL ve 1. günde 1,12 K/uL) ve baslangiçtaki ve 1. gündeki BM Blasti (%2) degerleri normalin üstünde veya normale yakindi. Bu hastada, çalismaya kaydedilmeden önce transfüzyon (RBC veya PLT) bulunmaz ve çalisma sirasinda transfüzyonlara gerek yoktur. IWG 2006 kriterlerine göre hasta, (art arda 28 gün boyunca tüm CR kriterlerini karsilayan 45-74. günlerden) tam yanit (CR) göstermistir. Söz konusu hasta, IWG AML kriterlerine göre morfolojik tam yanit göstermistir. Ancak, IWG 2000 CR kriterleri için ANC durumuna iliskin olarak, hasta, bir tam yanit için gereken kriteri (art arda 56 günlük süre gerekliliginden 3 gün eksik) karsilamamistir. 02007 numarali hastada, Sekil 5'te gösterildigi gibi Derece 4 trombositopeni ve nötropeni, 7 gün boyunca 75 mghß'de verildiginde subkütanöz azasitidin ile gerçeklestirilen tedavinin birinci döngüsü sirasinda gelismistir. Sitopenilerin baslangici, bir SC enjeksiyonu olarak 7 gün boyunca 75 mg/m2 uygulandiginda mevcut azasitidin güvenlik profili ile tutarli zaman noktalarinda 14. ila 21. günlerde meydana gelmistir. Buna karsilik, döngü 2 ile baslayan oral azasitidinin uygulamasi, derece 3 veya 4 sitopeni ile sonuçlanmamistir; ancak, trombositlerde baslangiç seviyelerinin üzerinde bir artisa neden olmustur. Bu veriler, burada saglanan belirli oral dozaj formlarinin, daha uzun bir süre boyunca daha düsük dozlarda azasitidin verilmesine izin verdigi ve burada saglanan belirli oral dozaj formlarinin, sitidin analogunun güvenlik profilini degistirdigi seklindeki sonucu destekler.

IWG kriterlerinin MTD çalismasindaki belirli hastalar için degerlendirilmesi, asagidaki Tablo 10'da sunulmustur. Veriler, digerlerinin yani sira, büyük ölçüde mide içinde salinmak üzere formüle edilmis azasitidin uygulamasinin ardindan hastada iyilesme oldugunu gösterir.

Tablo 10. MTD Çalismasi; IWG Kriterlerinin Degerlendirilmesi Hasta No. IWG Degerlendirmesi 02004 ° Baslangiçta oldukça saglikli: hgb (11,1 g/dL Döngü 1, 1. gün); PLT (140 K/pL Döngü 1, 1. gün); ANC (Döngü l, 1. günde 1,12 K/pL); baslangiçta normalin üstünde veya normale yakin BM blastlari (%2) degerleri ' IWG 2006'ya göre CR (45-98. günler) i TYATF` ÃMT lirii-ovîavino nÄv-a mnr'Fr-xînn'w'lz (`13 !mah-i 02007 ° IWG 2000'e göre HI-P majör iyilesme (35-202. günler) - Revize edilmis IWG AML kriterlerine göre 43-188. günlerde ve diger bazi günlerde nwrfolojik CR (ANC=1,89 K/uL, ama BL=2,99 ve 1,68'de normal; PLT=314 K/uL; BM=2, ama BL=3'te normal) (Tani, FEAR/IT . IWG 2000'e göre HI-P majör iyilesme (34-110. günler) 02009 ° IWG 2006'ya göre ilik CR (7-lll+. günler) 02011 ° IWG 2006'ya göre ilik CR (7-177+. günler) ° Revize edilen IWG AML kriterlerine göre 21. günde morfolojik CR (ANC=1,18 K/pL; PLT=119 K/uL, ama BL=162 & 194'te normal; BM=3) (Tani, MDS'dir) Azasitidin içeren çabuk salinimli oral formülasyonlar, hastalarda biyoyararlanim göstermistir. Su ana kadar yapilan gözlemler, oral azasitidin formülasyonlari ile tedavi edilen hastalarda pozitif klinik aktivite oldugunu gösterir. Yukarida açiklanan dozlarda ve programlarda simdiye kadar hiçbir güvenlik sorunu gözlemlenmemistir.

E. Örnek 5 Hizli Aza Klinik Degerlendirme (RACE) çalismasi (CL008) olarak adlandirilan bir oral azasitidin klinik çalismasi gerçeklestirilmistir; söz konusu çalisma tasariminin bir özeti Sekil 7'de gösterilmistir. Bu çalismada çesitli oral formülasyonlar degerlendirilmistir. Çalismaya “3 -+ 7" hasta kohortu kaydedilmistir, baska bir ifadeyle baslangiçta her bir formülasyon için üç hasta formülasyon test edilmistir ve kohortlar, sayi bakimindan 10 hastaya kadar artirilabilmistir.

Köhortlar, paralel bir sekilde kaydedilmistir. PK verileri, Tablo 11'de belirtildigi gibi periyodik olarak toplanmistir.

TABLO 11. RACE Çalismasi - PK Çalisma Tasarimi; PK Döngü 1, Gün 1, 3, 5, 15, 17 ve 19 ve Döngü 2, Gün 7 Tedavi Günü |Doz PK Asamasi (Döngü l) Gün 1 75 mg/m2 SC Gün 3+1* 180 mg Oral Gün 5±1* 360 mg Oral Gün 15±1* 75 mg/m2 SC Gün l7±1* Oral doz, 75 mg/m2 SC doza göre yaklasik %80 maruziyet elde etmek için maksimum 1,200 mg'lik bir doza kadar hesaplanmistir.

Gün 19±1* Oral doz, 75 mg/m2 SC doza göre yaklasik %120 maruziyet elde etmek için maksimum 1,200 mg'lik bir doza kadar hesaplanmistir.

Tedavi Günü lDoz Tedavi Asamasi (Döngü 2-7) Gün 1-7 Oral doz, 75 mg/m2 SC doza göre yaklasik %100 maruziyet elde etmek için maksimum 1,200 mg'lik bir doza kadar hesaplanmistir.

* Doz, dozlar arasinda en az 48 saat oldugu sürece ± 1 günde uygulanir.

Formülasyon #4 için elde edilen sonuçlar: Formülasyon 4 (üst gastrointestinal bölgede salinmaya yönelik enterik film kapli tabletler) verilen bir denegin plazma PK profili, Sekil 8'de gösterilmistir. AUC degerleri (O-t) (ng*sa/mL) asagidaki gibidir: 75 mg/m2 SC uygulamasi (124 mg) = 2390 (1. gün) ve 2440 (15. gün); 180 mg oral uygulama = 234; 360 mg oral uygulama = 197; ve 1200 mg oral uygulama = 66,5 (17. gün) ve 297 (19. gün).

Oral uygulama için Tmaks, 2,5 saat ve 3,0 saat arasinda olmustur. 180, 360 ve 1200 mg'lik oral dozlar sonrasinda dogrusal bir maruziyet artisi (AUCO-inf) gözlenmemistir. Göreli oral biyoyararlanim, %0,8 ile %6,7 arasinda degismistir.

Formülasyon #6 için elde edilen sonuçlar: Formülasyon 6 (sizdirmaz kaplamali E vitaminsiz çabuk salinimli tabletler) verilen bir denegin plazma PK profili, Sekil 9'de gösterilmistir. AUC degerleri (O-w) (ng*sa/mL) asagidaki gibidir: 75 mg/m2 SC uygulamasi (120 mg) = 1720 (1. gün) ve 1640 (15. gün); 180 mg oral uygulama = 231; 360 mg oral uygulama = 280; ve 1200 mg oral uygulama = 543 (17. gün) ve 467 (19. gun).

Oral uygulama için Tmaks, 0,5 saat ve 1,0 saat arasinda olmustur. 180, 360 ve 1200 mg'lik. oral dozlarin ardindan maruziyette dogrusal bir artis (AUC O-m) gözlenmistir; ancak, söz konusu artis dozla orantili bir artis olmamistir. 1200 mg'lik oral dozun ardindan, SC dozlamasindan sonra görülen AUC degerinin yaklasik %30'u kadar (sirasiyla yaklasik 500 ve yaklasik 1.700) olmustur.

Bu çalismadan elde edilen veriler, azasitidin içeren çabuk salinimli formülasyonlarin oral yoldan uygulanmasinin ardindan azasitidin absorbe edildigini göstermistir. SC azasitidin uygulamasina kiyasla, çabuk salinimli azasitidin formülasyonlari ile, enterik-kapli azasitidin formülasyonlarindan daha üstün bir maruziyet (yaklasik %30) elde edilmistir. Veriler, oral azasitidinin günlük tekli veya çoklu halde dozlanmasini destekler.

F. Örnek 6 Farkli azasitin formülasyonlarini ve dozaj miktarlarini içeren klinik çalismalardan elde edilen verilere dayanarak, farkli formülasyonlarin örnegin ortaya çikan PK profilleri, AUC degerleri, Cmaks degerleri, göreli oral biyoyararlanim degerleri ve maruziyet degerlerine göre karsilastirilmasiyla. grafikler hazirlanmistir. Söz konusu karsilastirmalara dahil edilen oral formülasyonlar arasinda Formülasyon #3 (“F3”); Formülasyon #4 (“F4”) ve Formülasyon #6 (“F6”) bulunur; bu oral formülasyonlar, burada baska bir bölümde tarif edilmistir (örnegin; Örnek 1 ve 3).

Formülasyon 3, 4 ve 6'nin Karsilastirmasi Sekil 10, SC (75 mg/mz; n=l8) ve oral yoldan azasitidin uygulamasinin ardindan PK profillerini (dogrusal bir ölçek kullanilmistir) karsilastirir. Formülasyon #3 için, toplam 360 mg azasitidin oral yoldan uygulanmistir (n=6); Formülasyon #4 için toplam 360 mg azasitidin oral yoldan uygulanmistir (n=3); Formülasyon #6 için toplam 360 mg azasitidin oral yoldan uygulanmistir (n=5). Grafik, enterik kapli Formülasyon #4'e göre Formülasyon #3 ve #6'nin çabuk salinim özelliklerini gösterir. Sekil ll, ayni verileri yari log ölçeginde çizilmis sekilde saglar.

Hastalara, SC (75 mg/HF) yoldan azasitidin ve hasta basina toplam 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 540 mg, 600 mg, 720 mg, 900 mg, 1080 mg veya 1200 mg azasitidin ile oral yoldan Formülasyon #3, #4 veya #6 (“F3”; “F4" ve “F6”; burada baska bir bölüme tarif edilmistir) verilmistir. Sonuçlar, oral uygulamanin ardindan azasitidin absorbe edildigini göstermistir. Asagida tarif edildigi gibi AUC degerleri, Cmaks degerleri, göreli oral biyoyararlanim degerleri ve Haruziyet degerleri (oral) dahil olmak üzere belirli degerler ölçülmüs ve SC doz ile karsilastirilmistir.

Sekil 12, azasitidin uygulamasinin ardindan AUC degerlerini (ng*sa/mL; ortalama ± SD) gösterir. Sekil 13, azasitidin uygulamasinin ardindan Cmaks degerlerini (ng/mL; ortalama ± SD) gösterir. Formülasyon #4 için (enterik kapli), 180 mg ila 1200 mg doz araliginda dozda yapilan bir artis, maruziyette bir artisa neden olmamistir ve absorpsiyon zayif düzeyde kalmistir.

Formülasyon #3 için (E vitaminli çabuk salinimli tabletler), 180 mg ila 1200 mg doz araliginda dozda yapilan bir artis, maruziyette bir artisa dönüsmüstür. Formülasyon #6 için (E Vitaminsiz çabuk salinimli tabletler), 180 mg ila 1200 mg doz araliginda dozda yapilan bir artis, maruziyette bir artisa dönüsmüstür. Çabuk salinimli Formülasyonlar #3 ve #6 için Tmaks degerleri benzer çikmistir; Formülasyon #3 için medyan Tmaks, 1,1 saat idi (0,5-2,5 saat arasinda); Formülasyon #6 için medyan Tmaks, 1,0 saat (O,5-3,0 saat araliginda) idi.

Sekil 14, çesitli azasitidin dozaj seviyelerinde Formülasyon #3, #4 ve #6 ile birlikte oral azasitidin dozlamasindan sonra görülen göreli oral biyoyararlanimi (%; ortalama ± SD) gösterir. 360 mg azasitidine esit veya daha az dozaj seviyelerinde Formülasyon #4'te (enterik kapli), %4'ten az bir ortalama göreli oral biyoyararlanim görülmüstür. 360 mg azasitidine esit veya daha az dozaj seviyelerinde, Formülasyon #3'te (E vitaminli çabuk salinimli), %11 ila %21 arasinda degisen ortalama bir göreli oral biyoyararlanim görülmüstür. 360 mg azasitidine esit veya daha az dozaj seviyelerinde, Formülasyon #6'da (E Vitaminsiz çabuk salinimli), %11 ila %14 arasinda degisen ortalama bir göreli oral biyoyararlanim görülmüstür.

Sekil 15, çesitli azasitidin dozaj seviyelerinde Formülasyon #3, #4 ve #6 ile birlikte oral azasitidin dozlamasindan sonra görülen maruziyeti (SC'ye kiyasla %; ortalama ± SD) gösterir. 360 mg azasitidine esit veya daha az dozaj seviyelerinde Formülasyon #4'te (enterik kapli), %8'den az bir maruziyet görülmüstür. 360 mg azasitidine esit veya daha az dozaj seviyelerinde, Formülasyon #3'te (E vitaminli çabuk salinimli), %18 ila %37 arasinda degisen. ortalama. bir` maruziyet görülmüstür. 360 mg azasitidine esit veya daha az dozaj seviyelerinde, Formülasyon #6'da (E Vitaminsiz çabuk salinimli), %20 ila %31 arasinda degisen ortalama bir maruziyet görülmüstür. Enterik kapli Formülasyon #4'e kiyasla, çabuk salinimli Formülasyon #3 ve #6, SC doza kiyasla daha üstün maruziyet saglamistir (360 mg'lik toplam dozaj miktarinda yaklasik %30).

Formülasyon 3 ve 6'nin Karsilastirmasi Sekil 16, 180 mg'lik bir dozaj seviyesinde Formülasyon #3 ve #6 (n=6) için zamana (saat) karsi azasitidin plazma konsantrasyonun (ng/ml) dogrusal ölçek profillerini gösterir. Sekil 17, 360 mg'lik bir dozaj seviyesinde Formülasyon #3 ve #6 (n=6) için zamana (saat) karsi azasitidin plazma konsantrasyonun (ng/ml) dogrusal ölçek profillerini gösterir.

Sekil 18, dogrusal regresyon analizi ile birlikte Formülasyon #3 ve #6 için azasitidin dozuna (mg) karsi bireysel (“ind") ve ortalama azasitidin AUC(O-inf) (ng*hr/ml) grafigini gösterir. F3 ve F6 için dogrusal regresyon denklemleri, grafik üzerinde belirtilmistir. Bu denklemler kullanilarak, seçilen bir doz için beklenen AUC(O-inf) (ng*hr/ml) hesaplanmistir. Hesaplanan degerler, Tablo 12'de verilmistir.

TABLO 12. Formülasyon #3 ve #6 için Hesaplanan Beklenen AUC (O-inf) Azasitidin Dozu (mg) AUC(0-inf) (ng*sa/m1) Formülasyon #6 Formülasyon #3 240 263 338 360 296 363 480 328 388 600 361 413 720 393 438 Azasitidin Dozu (mg) AUC (O-inf) (ng*sa/m1) Formülasyon #6 Formülasyon #3 1200 523 538 F6 dogrusal regresyon denklemi: y 0,2706 X + 198,19 F3 dogrusal regresyon denklemi: y = 0,2079 X + 288,07 Sekil 19, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 480 mg, 600 mg, 720 mg, 900 mg, 1020 mg, 1080 mg, 1140 mg ve 1200 mg dahil azasitidin oral dozaj miktarlari için Formülasyon #3 veya #6 ile dozlandiktan sonra azasitidin dozuna (mg) karsi azasitidin göreli oral biyoyararlanim yüzdesinin (ortalama ± SD) karsilastirilmasini gösterir. 1020 mg'ye esit veya daha yüksek dozlarda, Formülasyon #6 için göreli oral, %9 ile %14 arasinda degisiklik göstermistir ve Formülasyon #3 için ortalama göreli oral biyoyararlanim, %10 ile %21 arasinda degisiklik göstermistir.

Sekil 20, Formülasyon #3 veya #6'nin oral yoldan uygulamasindan sonra, azasitidin dozuna (mg) karsi SC azasitidin dozlamasina (ortalama ± SD) kiyasla azasitidin oral maruziyet yüzdesinin bir karsilastirmasini gösterir. Azasitidin oral dozaj miktarlari arasinda 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 480 mg, 600 mg, 720 mg, 900 mg, 1020 mg, 1080 mg, 1140 mg ve 1200 mg vardi. n>1 olan dozlarda, SC'ye kiyasla Formülasyon #6 Ve #3'ün ortalama maruziyetleri benzerlik göstermistir.

G. Örnek 7 DNA metilasyon, burada tarif edilen klinik çalismalarda azasitidin ile tedavi edilen hastalarda yanitlarin izlenmesi için bir biyomarkör olarak kullanilmistir. Analiz, bir Infinium Assay (ticari olarak Illumina, Inc;, San Diego, California sirketinden temin edilebilir) kullanilarak gerçeklestirilmistir. Infinium Assay, insan genomundaki degiskenlerin genis ölçekli sorgulanmasini saglayan BeadChips ile birlestirilmistir. Örnegin Infinium HumanMethylation27 BeadChip, 14.000'den fazla geni kapsayan 27.578 CpG lokusunun sorgulanmasini saglar. DNA Metilasyon Tahlili protokolünde su adimlar yer alir: (1) bisülfit dönüsümü; (2) DNA amplifikasyonu; (3) DNA fragmantasyonu; (4) DNA çökeltmesi; (5) BeadChip'e DNA hibridizasyonu; (6) BeadChip üzerinde uzatma ve boyama ve (7) BeadChip'in görüntülenmesi.

Metilasyon tahlili, bisülfit ile dönüstürülmüs DNA'nin tiplenmesiyle tek tek CpG lokuslarini metilasyon durumunun tespit edilmesi için kullanilir. Metilasyon, C'yi dönüsümden korurken, metillenmemis C, T'ye dönüstürülmüstür. T veya C'nin varligini tespit etmek için hibridizasyon ve ardindan isaretli bir nükleotit ile tek bazlik uzatma yoluyla boncuk ile bagli bir çift prob kullanilmistir- En fazla on iki örnek, paralel bir sekilde profillenmistir. Kan ve kemik iligi örnekleri toplanmistir ve DNA metilasyonu paralel bir sekilde analiz edilmistir.

H. Örnek 8 Baslangiçtaki DNA ve/veya RNA metilasyon seviyelerinin, genel sagkalimi (OS) ve ayrica gen promotör metilasyon seviyeleri ve tedavi (örn. azasitidin veya konvansiyonel bakim rejimleri (“CCR”)) arasindaki etkilesimi etkileyip etkilemediginin incelenmesi için bir çalisma gerçeklestirilir. Metilasyon, daha önce 5 gen için, kantitatif gerçek zamanli metilasyon spesifik PCR (qMSP) kullanilarak yapilan bir klinik çalismaya kaydedilen hastalarin tedavi öncesi kemik iligi aspiratlarinda, MDS veya AML bakimindan degerlendirilmistir ve söz konusu genler sunlardir: CDKNZB (pl5), SOCSl, CDHl (E-kaderin), TP73 ve CTNNAl (alfa-katenin), Metilasyonun OS üzerindeki etkisi, Cox oransal tehlike modelleri ve Kaplan-Meier (KM) metodolojisini kullanilarak degerlendirilir.

Bu 5 genin analizi için yeterli nükleik aside sahip hasta sayisi (Örnegin azasitidin ve CCR için) belirlenmistir. Metilasyon, CDKN2B, SOCSl, CDHl, TP73 ve CTNNAl için hastalarin belirli bir yüzdesinde tespit edilir. Tedavi kollari arasinda metilasyon seviyeleri bakimindan farkliliklar belirlenir. sitidin analogu (örn. azasitidin) tedavisi için OS yarari, bu 5 gende metilasyon için pozitif ve negatif olan hastalarda belirlenir. Metilasyonun varliginin, CCR grubunda OS'de iyilesme (iyi sonucun prognostik göstergesi) ile iliskili olup olmadigi belirlenir. Herhangi bir etkinin varligi veya büyüklügü, sitidin analogu grubuna göre kiyaslanir ki bu, DNA ve/veya RNA metilasyonu ve tedavi arasinda bir etkilesim bulundugunu gösterir.

OS iyilesmesi, kil 5 genin herhangi birinde metilasyonu olan hastalarda sitidin analogu (Örn. azasitidin) tedavisi ile degerlendirilir ve metilasyon için ölüm HR'si belirlenir.

Belirli genlerin metilasyon sikligi, metilasyon seviyesinin OS üzerindeki etkisinin ve tedavi etkisinin incelenmesini saglar. Örnegin belirli genler için, düsük düzeylerde metilasyon, metilasyon yokluguna kiyasla sitidin analogu tedavisinden elde edilen en uzun 05 ve en büyük OS yarari ile iliskilendirilebilir.

Metilasyon seviyesinin OS üzerindeki etkisi, her bir IPSS sitogenetik alt grubunda (güçlü, orta ve zayif) degerlendirilebilir. Örnegin, metilasyonun OS üzerindeki etkisi, ölüm riskinin en yüksek oldugu “zayif” risk grubunda en güçlü olabilir.

Bu veri ve analizler, düsük seviyelerde metilasyona sahip hastalarin, bir sitidin analogu (örn. azasitidin) içeren farmasötik bilesimler ile gerçeklestirilen tedaviden daha büyük yarar saglayabilecegini gösterir. Moleküler biyomarkörler, MDS'de örnegin hastalik prognozunun göstergeleri ve epigeneik terapiye yanitin belirleyicileri olarak önemli olabilir.

I.Örnek 9 Bir sitidin analogu, örnegin 5-azasitidin içeren bir oral formülasyonun, akciger kanseri, örnegin küçük hücreli olmayan akciger kanser (NSCLS) olan bir hastayi tedavi edebilme kabiliyetini degerlendirmek için klinik çalismalar gerçeklestirilir. Bu tür çalismalar, örnegin NSCLC'li hastalarda özel NSCLC hücre tiplerinin büyümesini durdurabilme veya tersine çevirebilme yeteneginin degerlendirilmesini içerebilir. Belirli klinik çalismalarda hastalar, oral formülasyonun uygulanmasindan önce belirli NSCLC hücre tipleri, örnegin A549, Hl975, H522, H23, H460 ve H1299 için test edilir. Belirli klinik çalismalarda, sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) uygulamasindan tercihli bir sekilde yarar saglayacagi bilinen veya düsünülen hücre tiplerine sahip hastalar kaydedilebilir. Belirli klinik çalismalarda NSCLC'li hastalar, belirli NSCLC hücre tipinin analizi olmaksizin kaydedilir. Belirli klinik çalismalarda herhangi bir tip NSCLC hücresine sahip hastalar, burada saglanan bir oral formülasyon ile gerçeklestirilen tedavi için adaydir.

Belirli klinik çalismalarda, üç ana NSCLC grubundan herhangi birinden hastalar, baska bir ifadeyle (l) cerrahi olarak rezekte edilebilir` tümörleri olan hastalar; (2) lokal veya. bölgesel olarak ilerlemis akciger kanseri olan hastalar veya tani aninda uzak metastazlari olan hastalar kaydedilebilir. Belirli klinik çalismalarda hastalar, söz konusu zamanda NSCLC için, örnegin cerrahi, kemoterapi veya radyasyon tedavisi gibi ilave bir tedavi görüyor olabilir.

Belirli klinik çalismalarda, bir sitidin analogu (örn. 5- azasitidin) içeren bir oral formülasyonun uygulandigi hastalara, burada örnekleri açiklanmis bir veya daha fazla ilave terapötik ajan uygulanabilir. Ilave terapötik ajan(lar), sitidin analogu ile ayni oral formülasyonda uygulanabilir veya sitidin analogunu içeren bir oral formülasyonun ile kombinasyon halinde (örnegin PO, SC veya IV uygulama yoluyla) birlikte uygulanabilir. Ilave bir terapötik ajan için uygun miktar ve doz programi, teknikte bilinen yöntemler kullanilarak belirli bir hastaya yönelik olarak belirlenir.

Gen metilasyonu ve NSCLC tümörlerinin nüksetmesi arasinda bir iliski oldugu teknikte bilinmektedir. Bkz. örn. M.V. Brock ve dig., AL Engl. tl Med., 2008, 358(ll):1ll8-28. Dolayisiyla, burada saglanan belirli klinik çalismalarda hastalar, bir sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) içeren bir oral formülasyon ile tedaviye verilen potansiyel bir yanita isaret eden DNA veya RNA metilasyonu seviyeleri için kayittan önce taranir ve/veya deney sirasinda izlenir. Belirli klinik çalismalarda, yüksek seviyelerde DNA. metilasyonuna (örn. CpG adacik metilasyonu) ve/veya tümör baskilayici genlerin transkripsiyonel susturulmasi için yüksek potansiyele sahip hastalara, hipermetilasyonu önledigi veya tersine çevirdigi (örn. bir veya daha fazla DNA metiltransferaz enziminin aktivitesini azaltarak) bilinen veya düsünülen bir sitidin analogu uygulanabilir. Bu tür çalismalarda hastalara, örnegin epigenetik susturmayi azalttigi bilinen veya düsünülen örnegin gen ekspresyonunu artiran veya azaltan histon kalintilarinin asetilasyonunu ve deasetilasyonunu düzenleyen histon deasetilaz enzimlerini (HDAC'ler) inhibe eden bilesikler gibi bir veya daha fazla ilave terapötik ajan birlikte uygulanabilir. Bkz. örn. J.G. Herman & S.B. Baylin, N) Engl. J.

Med., 2003, 34922042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev.

Gen., 2002, 3:415-28. Burada açiklanan klinik çalismalarda birlikte uygulamaya yönelik uygun HD AC inhibitörleri, teknikte bilinmektedir ve/veya burada tarif edilmistir (örn. entinostat veya vorinostat).

Klinik çalismalar sirasinda uygulanan oral formülasyonlardaki sitidin analogu (örn. S-azasitidin) miktari, teknikte bilindigi gibi, digerlerinin yani sira hastanin NSCLC'sinin evresi ve progresyonu, hastanin yasi ve kilosu, hastanin önceki tedavi rejimleri dahil olmak üzere hastanin bireysel özelliklerine ve diger degiskenlere baglidir. Belirli klinik çalismalarda, potansiyel baslangiç dozlari, örnegin yaklasik 1 hafta, yaklasik 1,5 hafta, yaklasik 2 hafta, yaklasik 2,5 hafta, yaklasik 3 hafta, yaklasik 3,5 hafta, yaklasik 1 ay, yaklasik 1,5 ay, yaklasik 2 ay veya daha uzun bir süre gibi spesifik bir süre boyunca günlük örnegin yaklasik 60 mg, yaklasik 120 mg, yaklasik 180 mg, yaklasik 240 mg, yaklasik 300 mg, yaklasik 360 mg, yaklasik 420 mg, yaklasik 480 mg, yaklasik 540 mg, yaklasik 600 mg, yaklasik 660 mg, yaklasik 720 mg, yaklasik 780 mg, yaklasik 840 mg, yaklasik 900 mg, yaklasik 960 mg, yaklasik 1020 mg veya yaklasik 1020 nq'dan daha fazla sitidin analogu (örnegin 5- azasitidin) olabilir. Diger potansiyel baslangiç dozlari ve süreler burada açiklanmistir. Döngüler, istenildigi gibi, örnegin bir veya daha fazla aylik. bir süre boyunca burada açiklanan sekilde tekrar edilebilir. Belli bir sayida döngüden sonra dozaj, yararli etkinin arttirilmasi için arttirilabilir; ancak bu artisin, istenmeyen toksisite etkilerine neden olmamasi kosulu bulunur. Hastalar, burada açiklandigi gibi en az sayida döngüde tedavi edilebilir. Tam veya kismi yanit, ilave tedavi döngülerini gerektirebilir. Tedavi, hasta yarar saglamaya devam ettigi sürece devam ettirilebilir.

I. örnek 10 Bir sitidin analogu, örnegin 5-azasitidin içeren bir oral formülasyonun, yumurtalik kanseri olan hastalari tedavi edebilme kabiliyetinin (örnegin yumurtalik kanseri olan hastalarda kanser hücrelerinin büyümesini durdurabilme veya tersine çevirebilme kabiliyeti) degerlendirilmesi için klinik çalismalar gerçeklestirilir. Belirli yumurtalik kanserleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, epitelyal yumurtalik kanseri, germ hücreli yumurtalik tümörleri ve düsük malign potansiyelli yumurtalik tümörleri bulunur. Belirli klinik çalismalarda hastalar, oral formülasyonun uygulanmasindan önce belirli bir tipte yumurtalik kanserin varligi bakimindan taranir Belirli klinik çalismalarda, sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) uygulamasindan tercihli bir sekilde yarar saglayacagi bilinen veya düsünülen bir tipte yumurtalik kanserine sahip hastalar kaydedilebilir. Belirli klinik çalismalarda, yumurtalik kanserine sahip hastalar, belirli yumurtalik kanseri tipleri için tarama olmaksizin kaydedilir. Belirli klinik çalismalarda herhangi bir tip yumurtalik kanserine sahip hastalar, burada saglanan bir oral formülasyon ile gerçeklestirilen tedavi için adaydir. Belirli klinik çalismalarda hastalar, söz konusu zamanda yumurtalik kanseri için, örnegin cerrahi, kemoterapi veya radyasyon tedavisi gibi ilave bir tedavi görüyor olabilir.

Belirli klinik çalismalarda, bir sitidin analogu (örn. 5- azasitidin) içeren bir oral formülasyonun uygulandigi hastalara, burada örnekleri açiklanmis bir veya daha fazla ilave terapötik ajan (örn. karboplatin) uygulanabilir. Ilave terapötik ajan(lar), bir sitidin analogu ile ayni oral formülasyonda uygulanabilir veya sitidin analogunu içeren bir oral formülasyonun ile kombinasyon halinde (örnegin PO, SC veya IV uygulama yoluyla) birlikte uygulanabilir. Ilave bir terapötik ajan için uygun miktar ve doz programi, teknikte bilinen yöntemler kullanilarak belirli bir hastaya yönelik olarak belirlenir.

Gen metilasyonu ve yumurtalik kanseri arasinda bir iliski oldugu teknikte bilinmektedir. Bkz. örn. G. Gifford, ve digu, Clin.

Cancer .Res., 2004, 10:4420-26. Dolayisiyla, burada saglanan belirli klinik çalismalarda hastalar, bir sitidin analogu (örn. -azasitidin) içeren bir oral formülasyon ile tedaviye verilen potansiyel bir yanita isaret eden DNA veya RNA metilasyonu seviyeleri için kayittan önce taranir ve/veya deney sirasinda izlenir. Belirli klinik çalismalarda, yüksek seviyelerde DNA metilasyonuna (örn. CpG adacik metilasyonu) ve/veya tümör baskilayici genlerin transkripsiyonel susturulmasi için yüksek potansiyele sahip hastalara, hipermetilasyonu önledigi veya tersine çevirdigi (örn. bir veya daha fazla DNA metiltransferaz enziminin aktivitesini azaltarak) bilinen veya düsünülen bir sitidin analogu uygulanabilir. Bu tür çalismalarda hastalara, örnegin epigenetik susturmayi azalttigi bilinen veya düsünülen örnegin gen ekspresyonunu artiran veya azaltan histon kalintilarinin asetilasyonunu ve deasetilasyonunu düzenleyen histon deasetilaz enzimlerini (HDAC'ler) inhibe eden bilesikler gibi bir veya daha fazla ilave terapötik ajan birlikte uygulanabilir. Bkz. örn. J.G. Herman & S.B. Baylin, N. Engl. J.

Med., 2003, 349z2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev.

Gen., 2002, 3:415-28. Burada açiklanan klinik çalismalarda birlikte uygulamaya yönelik uygun HDAC inhibitörleri, teknikte bilinmektedir ve/veya burada tarif edilmistir (örn. entinostat veya vorinostat).

Klinik çalismalar sirasinda uygulanan oral formülasyonlardaki sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) miktari, teknikte bilindigi gibi, digerlerinin yani sira hastaninr yumurtalik kanserinin tipi, evresi ve progresyonu, hastanin yasi ve kilosu, hastanin önceki tedavi rejimleri dahil olmak üzere hastanin bireysel özelliklerine ve diger degiskenlere baglidir. Belirli klinik çalismalarda, potansiyel baslangiç dozlari, örnegin yaklasik 1 hafta, yaklasik 1,5 hafta, yaklasik 2 hafta, yaklasik 2,5 hafta, yaklasik 3 hafta, yaklasik 3,5 hafta, yaklasik 1 ay, yaklasik 1,5 ay, yaklasik 2 ay veya daha uzun bir süre gibi spesifik bir süre boyunca günlük örnegin yaklasik 60 mg, yaklasik 120 mg, yaklasik 180 mg, yaklasik 240 mg, yaklasik 300 mg, yaklasik 360 mg, yaklasik 420 mg, yaklasik 480 mg, yaklasik 540 mg, yaklasik 600 mg, yaklasik 660 mg, yaklasik 720 mg, yaklasik 780 mg, yaklasik 840 mg, yaklasik 900 mg, yaklasik 960 mg, yaklasik 1020 mg veya yaklasik 1020 mg'dan daha fazla sitidin analogu (örnegin -azasitidin) olabilir. Diger potansiyel baslangiç dozlari ve süreler burada açiklanmistir. Döngüler, istenildigi gibi, örnegin bir veya daha fazla aylik. bir süre boyunca burada açiklanan sekilde tekrar edilebilir. Belli bir sayida döngüden sonra dozaj, yararli etkinin arttirilmasi için arttirilabilir; ancak bu artisin, istenmeyen toksisite etkilerine neden olmamasi kosulu bulunur. Hastalar, burada açiklandigi gibi en az sayida döngüde tedavi edilebilir. Tam veya kismi yanit, ilave tedavi döngülerini gerektirebilir. Tedavi, hasta yarar saglamaya devam ettigi sürece devam ettirilebilir.

J. Örnek 11 Bir sitidin analogu, örnegin 5-azasitidin içeren bir oral formülasyonun, pankreas kanseri olan hastalari tedavi edebilme kabiliyetinin (örnegin pankreas kanseri olan hastalarda kanser hücrelerinin büyümesini durdurabilme veya tersine çevirebilme kabiliyeti) degerlendirilmesi için klinik çalismalar gerçeklestirilir. Belirli klinik çalismalarda hastalar, oral formülasyonun uygulanmasindan önce belirli bir tipte pankreas kanserinin varligi bakimindan kayittan Önce taranir. Pankreatik kanserin hücresel siniflandirmalari teknikte bilinmektedir ve bunlar arasinda örnegin duktal hücreli karsinom; asinar hücreli karsinom; papiler müsinoz karsinom; tasli yüzük hücreli karsinom; adenoskuamöz karsinom; farklilasmamis karsinom; müsinöz karsinom; dev hücreli karsinom; karma tip (duktal- endoktrin veya asinar-endokrin); küçük hücreli karsinom; sistadenokarsinom (seröz ve müsinöz tipler): siniflandirilmamis; pankreatoblastom; papiler-sistik neoplazm (Frantz tümörü); sistik müsinöz neoplazm veya intraduktal papiler müsinöz neoplazm ile iliskili invaziv adenokarsinom; displazili müsinöz sistik tümör; displazili intraduktal papiler müsinöz tümör ve psödopapiler kati tümör bulunur. Belirli klinik çalismalarda hastalar, oral formülasyonun uygulanmasindan önce, belirli bir pankreas kanseri evresi için kaydedilmeden önce (pankreasta bulunan tümörün boyutu, kanserin yayilip yayilmadigi ve yayilmissa vücudun hangi kisimlarina yayildigi) taranir. Belirli klinik çalismalarda, sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) uygulamasindan tercihli bir sekilde yarar saglayacagi düsünülen pankreas kanseri hastalari kaydedilebilir. Belirli klinik çalismalarda, pankreas kanserine sahip hastalar, belirli pankreas kanseri tipleri için tarama olmaksizin kaydedilir.

Belirli klinik çalismalarda herhangi bir tip pankreas kanserine sahip hastalar, burada saglanan bir oral formülasyon ile gerçeklestirilen tedavi için adaydir. Belirli klinik çalismalarda hastalar, söz konusu zamanda pankreas kanseri için, örnegin cerrahi, kemoterapi veya radyasyon tedavisi gibi ilave bir tedavi görüyor olabilir. Belirli klinik çalismalarda, bir sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) içeren bir oral formülasyonun uygulandigi hastalara, burada örnekleri açiklanmis bir veya daha fazla ilave terapötik ajan (örn. gemsitabin) uygulanabilir. Ilave terapötik ajan(lar), bir sitidin analogu ile ayni oral formülasyonda uygulanabilir veya sitidin analogunu içeren bir oral formülasyonun ile kombinasyon halinde (örnegin PO, SC veya IV uygulama yoluyla) birlikte uygulanabilir. Ilave bir terapötik ajan için uygun miktar ve doz programi, teknikte bilinen yöntemler kullanilarak belirli bir hastaya yönelik olarak belirlenir.

Burada saglanan belirli klinik çalismalarda hastalar, bir sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) içeren bir oral formülasyon ile tedaviye verilen potansiyel bir yanita isaret eden DNA veya RNA metilasyonu seviyeleri için kayittan önce taranir ve/Veya deney sirasinda izlenir. Belirli klinik çalismalarda, yüksek seviyelerde DNA metilasyonuna (örn. CpG adacik metilasyonu) ve/veya tümör baskilayici genlerin transkripsiyonel susturulmasi için yüksek potansiyele sahip hastalara, hipermetilasyonu önledigi veya tersine çevirdigi (örn. bir veya daha fazla DNA metiltransferaz enziminin aktivitesini azaltarak) bilinen veya düsünülen bir sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) uygulanabilir.

Bu tür çalismalarda hastalara, örnegin epigenetik susturmayi azalttigi bilinen veya düsünülen örnegin gen ekspresyonunu artiran. veya azaltan. histon. kalintilarinin. asetilasyonunu ve deasetilasyonunu düzenleyen histon deasetilaz enzimlerini (HDAC'ler) inhibe eden bilesikler gibi bir veya daha fazla ilave terapötik ajan birlikte uygulanabilir. Bkz. örn. J.G. Herman & S.B. Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349z2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Burada açiklanan klinik çalismalarda birlikte uygulamaya yönelik uygun HD AC inhibitörleri, teknikte bilinmektedir ve/veya burada tarif edilmistir (örn. entinostat veya vorinostat).

Klinik çalismalar sirasinda uygulanan oral formülasyonlardaki sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) miktari, teknikte bilindigi gibi, digerlerinin yani sira hastanin pankreas kanserinin tipi, evresi ve progresyonu, hastanin yasi ve kilosu, hastanin önceki tedavi rejimleri dahil olmak üzere hastanin bireysel özelliklerine ve diger degiskenlere baglidir. Belirli klinik çalismalarda, potansiyel baslangiç dozlari, örnegin yaklasik 1 hafta, yaklasik 1,5 hafta, yaklasik 2 hafta, yaklasik 2,5 hafta, yaklasik 3 hafta, yaklasik 3,5 hafta, yaklasik 1 ay, yaklasik 1,5 ay, yaklasik 2 ay veya daha uzun bir süre gibi spesifik bir süre boyunca günlük örnegin yaklasik 60 mg, yaklasik 120 mg, yaklasik 180 mg, yaklasik 240 mg, yaklasik 300 mg, yaklasik 360 mg, yaklasik 420 mg, yaklasik 480 mg, yaklasik 540 mg, yaklasik 600 mg, yaklasik 660 mg, yaklasik 720 mg, yaklasik 780 mg, yaklasik 840 mg, yaklasik 900 mg, yaklasik 960 mg, yaklasik 1020 mg veya yaklasik 1020 mg'dan daha fazla sitidin analogu (örnegin -azasitidin) olabilir. Diger potansiyel baslangiç dozlari ve süreler burada açiklanmistir. Döngüler, istenildigi gibi, örnegin bir veya daha fazla aylik bir süre boyunca burada açiklanan sekilde tekrar edilebilir. Belli bir sayida döngüden sonra dozaj, yararli etkinin arttirilmasi için arttirilabilir; ancak bu artisin, istenmeyen toksisite etkilerine neden olmamasi kosulu bulunur. Hastalar, burada açiklandigi gibi en az sayida döngüde tedavi edilebilir- Tam veya kismi yanit, ilave tedavi döngülerini gerektirebilir. Tedavi, hasta yarar saglamaya devam ettigi sürece devam ettirilebilir.

K. Örnek 12 Bir sitidin analogu, örnegin 5-azasitidin içeren bir oral formülasyonun, kolorektal kanseri olan hastalari tedavi edebilme kabiliyetinin (örnegin kolorektal kanseri olan hastalarda kanser hücrelerinin büyümesini durdurabilme veya tersine çevirebilme kabiliyeti) degerlendirilmesi için klinik çalismalar gerçeklestirilir. Belirli klinik çalismalarda hastalar, oral formülasyonun uygulanmasindan önce belirli bir tipte kolorektal kanserinin varligi bakimindan kayittan önce taranir. Kolon kanserlerinin histolojik tipleri teknikte bilinmektedir ve bunlar arasinda adenokarsinom; müsinöz (kolloid) adenokarsinom; tasli yüzük hücreli adenokarsinom; skiröz tümörler ve nöroendokrin tümörleri bulunur. Dünya Saglik Örgütünün (World Health Organization) kolon ve rektum tümörlerinin siniflandirmasi arasinda (1) Epitelyal Tümörler: adenom (örn. tubülar, Villöz, tubülovillöz ve tirtikli (serrated)); Kronik inflamatuar hastaliklar (Örn. düsük dereceli glandüler intraepitelyal neoplazi ve yüksek dereceli grandüler intraepitelyal neoplazi) ile iliskili intraepitelyal neoplazi (dizplazi); Karsinom (örn. adenokarsinom, müsinöz adenokarsinom, tasli yüzük hücreli karsinom, küçük hücreli karsinom, adenoskuamöz karsinom, medüller karsinom ve farklilasmis karsinom); Karsinoid (iyi farklilasmis nöroendoktrin neoplazmi) (örn. enterokromaffin (EC) hücreli, serotonin üreten neolazm, L hücreli, glukagon benzeri peptit ve pankreatik polipeptit/peptit YY (PYY) üreten tümör ve digerleri ve Karma karsinom- adenokarsinom ve (2) Epitelyal Olmayan Tümörler: Lipom; Leyomiyom; Gastrointestinal stromal tümör; Leyomiyosarkom; Anjiyosarkom; Kaposi sarkom; Melanoni ve digerleri ve ayrica Malignant lenfomalar (örn. mukoza iliskili lenfoid doku tipinde marjinal zon B hücreli, mantle hücreli lenfoma, diffüz büyük B hücreli lenfoma, Burkitt lenfoma ve Burkitt benzeri/atipik Burkitt lenfoma) bulunur. Belirli klinik çalismalarda hastalar, oral formülasyonun uygulanmasindan önce, belirli bir kolorektal kanseri evresi için kaydedilmeden önce (kolon veya rektumda bulunan tümörün boyutu, kanserin yayilip yayilmadigi ve yayilmissa Vücudun hangi kisimlarina yayildigi) taranir. Belirli klinik çalismalarda, sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) uygulamasindan tercihli bir sekilde yarar saglayacagi düsünülen kolorektal kanseri hastalari kaydedilebilir. Belirli klinik çalismalarda, kolorektal kanserine sahip hastalar, belirli kolorektal kanseri tipleri için tarama olmaksizin kaydedilir.

Belirli klinik çalismalarda herhangi bir tip kolorektal kanserine sahip hastalar, burada saglanan bir oral formülasyon ile gerçeklestirilen tedavi için adaydir. Belirli klinik çalismalarda hastalar, söz konusu zamanda kolorektal kanseri için, örnegin cerrahi, kemoterapi veya radyasyon tedavisi gibi ilave bir tedavi görüyor olabilir. Belirli klinik çalismalarda, bir sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) içeren bir oral formülasyonun uygulandigi hastalara, burada örnekleri açiklanmis bir veya daha fazla ilave terapötik ajan uygulanabilir. Ilave terapötik ajan(lar), bir sitidin analogu ile ayni oral formülasyonda uygulanabilir veya sitidin analogunu içeren bir oral formülasyonun ile kombinasyon halinde (örnegin PO, SC veya IV uygulama yoluyla) birlikte uygulanabilir. Ilave bir terapötik ajan için uygun miktar ve doz programi, teknikte bilinen yöntemler kullanilarak belirli bir hastaya yönelik olarak belirlenir.

Gen metilasyonu ve kolorektal kanseri arasinda bir iliski oldugu teknikte bilinmektedir. Bkz. örn. A.M- Jubb ve dig., J. Pathol., 2001, l95:1ll-134. Dolayisiyla, burada saglanan belirli klinik çalismalarda hastalar, bir sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) içeren bir oral formülasyon ile tedaviye verilen potansiyel bir yanita isaret eden DNA veya RNA netilasyonu seviyeleri için kayittan önce taranir ve/veya deney sirasinda izlenir. Belirli klinik çalismalarda, yüksek seviyelerde DNA metilasyonuna (örn.

CpG adacik metilasyonu) ve/veya tümör baskilayici genlerin transkripsiyonel susturulmasi için yüksek potansiyele sahip hastalara, hipermetilasyonu önledigi veya tersine çevirdigi (örn. bir veya daha fazla DNA metiltransferaz enziminin aktivitesini azaltarak) bilinen veya düsünülen bir sitidin analogu uygulanabilir. Bu tür çalismalarda hastalara, örnegin epigenetik susturmayi azalttigi bilinen veya düsünülen örnegin gen ekspresyonunu artiran veya azaltan histon kalintilarinin asetilasyonunu ve deasetilasyonunu düzenleyen histon deasetilaz enzimlerini (HDAC'ler) inhibe eden bilesikler gibi bir veya daha fazla ilave terapötik ajan birlikte uygulanabilir. Bkz. örn.

J.G. Herman & S.B. Baylin, N. Engl. Jl Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28.

Burada açiklanan klinik çalismalarda birlikte uygulamaya yönelik uygun HDAC inhibitörleri, teknikte bilinmektedir ve/Veya burada tarif edilmistir (örn. entinostat veya vorinostat).

Klinik çalismalar sirasinda uygulanan oral formülasyonlardaki sitidin analogu (örn. 5-azasitidin) miktari, teknikte bilindigi gibi, digerlerinin yani sira hastanin kolorektal kanserinin tipi, evresi ve progresyonu, hastanin yasi ve kilosu, hastanin önceki tedavi rejimleri dahil olmakr üzere hastanin bireysel özelliklerine ve diger degiskenlere baglidir. Belirli klinik çalismalarda, potansiyel baslangiç dozlari, örnegin yaklasik 1 hafta, yaklasik 1,5 hafta, yaklasik 2 hafta, yaklasik 2,5 hafta, yaklasik 3 hafta, yaklasik 3,5 hafta, yaklasik 1 ay, yaklasik 1,5 ay, yaklasik 2 ay veya daha uzun bir süre gibi spesifik bir süre boyunca günlük örnegin yaklasik 60 mg, yaklasik 120 mg, yaklasik 180 mg, yaklasik 240 mg, yaklasik 300 mg, yaklasik 360 mg, yaklasik 420 mg, yaklasik 480 mg, yaklasik 540 mg, yaklasik 600 mg, yaklasik› 660 mg, yaklasik. 720 mg, yaklasik 780 mg, yaklasik 840 mg, yaklasik 900 mg, yaklasik 960 mg, yaklasik 1020 mg veya yaklasik 1020 mg'dan daha fazla sitidin analogu (örnegin -azasitidin) olabilir. Diger potansiyel baslangiç dozlari ve süreler burada açiklanmistir. Belli bir sayida döngüden sonra dozaj, yararli etkinin arttirilmasi için arttirilabilir; ancak bu artisin, istenmeyen toksisite etkilerine neden olmamasi kosulu bulunur. Hastalar, burada açiklandigi gibi en az sayida döngüde tedavi edilebilir. Tam veya kismi yanit, ilave tedavi döngülerini gerektirebilir. Tedavi, hasta yarar saglamaya devam ettigi sürece devam ettirilebilir.

Mevcut açiklama, belirli uygulamalar ve örnekler ile baglantili olarak tarif edilmistir; ancak, aksi belirtilmedikçe, hak talep edilen bulus, söz konusu spesifik uygulamalar ve örnekler ile haksiz bir sekilde sinirlandirilmamalidir.

Claims (10)

ISTEMLER

1. Denege, terapötik olarak etkili miktarda bir 5'azasitidin içeren farmasötik bilesimin oral yoldan uygulanmasini içeren, kanseri olan bir denegin tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik farmasötik bir bilesim olup, özelligi; söz konusu› bilesimin] çabukr salinimlir bir` bilesim olmasi ve söz konusu kanserin akut miyeloid lösemi olmasidir.

2. Istem l'e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi; ayrica ilave bir terapötik ajan içermesidir.

3. Istem 1 veya 2'ye göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi; söz konusu bilesimin enterik kapli olmamasidir.

4. Istem 1 ila 3'ten herhangi birine göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi; söz konusu bilesimin tek birimlik bir dozaj formu olmasidir.

5. Istem 4'e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi; söz konusu tek birimlik dozaj formunun bir tablet veya bir kapsül olmasidir.

6. Istem 5'e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi; söz konusu bilesimin ayrica mannitol, mikrokristalin selüloz, krospovidon ve magnezyum stearat arasindan seçilen bir eksipiyan içermesi ve söz konusu bilesimin ayrica bir permeasyon arttirici içermesidir.

7. Istem 6'ya göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi; söz konusu permeasyon arttiricinin, d- alfa-tokoferil polietilen glikol lOOO süksinat olmasi ve istege bagli olarak söz konusu d-alfatokoferil polietilen glikol 1000 süksinatin, formülasyon içinde formülasyonun toplam agirligina göre agirlikça yaklasik %2 oraninda bulunmasidir.

8. Istem 1 ila 7'den herhangi birine göre kullanima yönelik farmasötikr bilesim olup, özelligi; esas olaran bir sitidin deaminaz inhibitörünü içermemesi veya esas olarak tetrahidroüridin içermemesidir.

9. Isteni 1 ila 8'den herhangi birine göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi; söz konusu bilesimin, oral uygulamanin ardindan en az yaklasik 200 ng-sa/mL veya en az yaklasik 400 ng-sa/mL'lik bir egri altinda kalan alan degerine ulasmasi veya söz konusu bilesimin, oral uygulamanin ardindan en az yaklasik 100 ng/mL veya en az yaklasik 200 ng/mL'lik bir maksimum plazma konsantrasyonuna ulasmasi veya söz konusu bilesimin, oral uygulamanin ardindan maksimum plazma konsantrasyonuna yaklasik. 60 dakikadan daha az, yaklasik 90 dakikadan daha az veya 180 dakikadan daha az bir sürede ulasmasidir.

10. Istem 1 ila 9'dan herhangi birine göre bilesim olup, özelligi; söz konusu denegin bir insan olmasidir.