TARIFNAME YENI (TRIMETOKSIFENILAMINO)PIRIMIDINIL FORMÜLASYONLARI BULUSUN SAHASI Mevcut bulus farmasötik/formülasyon kimyasi ile ilgilidir. Bulusun genellikle etken maddenin bir arttirilmis yükleme yüzdesini içeren bilesiklerin formülasyonlari için geçerli oldugu anlasilir. Burada Bilesik l'in bir arttirilmis yükleme yüzdesini içeren (6-(5- b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metil fosfat disodyum tuzunun (Bilesik l) formülasyonlari saglanir. Formülasyonlar, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, lenfomayi, immün (idiyopatik) trombositopenik purpurayi (ITP) ve romatoid artriti (RA), içeren çesitli hastaliklari tedavi etmek için yararlidir. BULUSUN ALT YAPISI Farmasötik formülasyonlarin üretiminde, ilaç için mümkün olan en az sayida tableti kullanarak uygulanacak olmasi arzu edilebilir. Böylelikle, bir hasta için bir ilacin gerekli olan dozunu birden fazla tabletten ziyade bir tek tablet içinde veya ikiden fazla tabletten ziyade iki tablet Içinde almak arzu edilebilir. Bu dogrultuda, bir farmasötik formülasyon için etken maddenin bir arttirilmis yükleme yüzdesini içermesi arzu edilebilir. Bununla birlikte, etken maddenin yükleme yüzdesini arttirmanin tatmin edici olmayan ve/veya degisken çözünme gösteren bir farmasötik formülasyona veya tatmin edici olmayan ve/veya degisken biyoyararlanim gösteren bir formülasyona yol açabilecegi bilinir. Bu tarz formülasyonlar hastalar tarafindan kullanim için uygun olmayabilir. i Bilesik (l) Patent Basvurusu'nda açiklanir. O iîi N/ H \NJ\H (I) Bilesik (ll) Bilesik I'in bir su kompleks yapici ajan içeren ve bir islak granülasyon prosesi ile Uluslararasi Patent Basvurusu'nda açiklanir. siniflarinin aspirinin tablet formülasyonlarindan çözünmesi üzerindeki etkisini çalismistir. risk altinda olan bir hastada platelet düzeylerini arttirmanin bir Syk kinazi inhibitörünü ve bir trombopoietin reseptörü agonistini birlikte-uygulamayi içeren yöntemlerini ve trombositopeniyi tedavi etmenin bir Syk kinazi inhibitörünü ve bir trombopoietin reseptörü agonistini buna ihtiyaci olan bir hastaya birlikte-uygulamayi içeren yöntemlerini ayni zamanda bu yöntemlerde kullanim için farmasötik bilesimleri açiklar. Bilesik l güncel olarak, çesitli hastaliklarin, örnegin, lenfomanin, ITP'nin ve RA'nin, tedavisi için klinik çalismalarda yer alir. Dozlam güncel olarak, 50 mg'lik bir tablet direncindeki oral olarak aktarilmis tabletler ile yapilir. Bu tabletler düsük pH'de tatmin edici çözünme gösterir. Bununla birlikte, bu tabletler Bilesik l'in bir görece düsük yükleme yüzdesini (w/w %125) içerir. 100 mg'lik bir tablet direnci olan tabletler Bilesik I'in bir arttirilmis yükleme yüzdesini içerir. Bununla birlikte, bu tabletler düsük pH'ta tatmin edici olmayan ve/veya degisken çözünme gösterebilir. ilaveten, bu tabletler etken maddenin tatmin edici olmayan ve/veya degisken biyoyararlanimini gösterir. Bundan dolayi, Bilesik l'in en azindan kismen yukaridaki problemlerin üstesinden gelen yeni farmasötik formülasyonlarini üretmek arzu edilebilir. BULUSUN AÇIKLAMASI Bu genel olarak, formül (l)'in bilesiginin w/w %15'inden daha fazlasini içeren bilesiklerin formülasyonlarina, özel olarak etken maddenin bir arttirilmis yükleme yüzdesini içeren ve düsük pH'ta tatmin edici çözünme gösteren formülasyonlara yöneliktir. Formül (l)'in bilesigi (bundan sonra "Formül (I)" olarak bilinir) ve/veya bunun hidratlari (örnegin, hekzahidrati) asagida gösterilir: i_ , Formul(|) burada her bir X*, bir tek-degerlikli katyonu, örnegin, bir tek-degerlikli metal katyonunu, örnegin, bir sodyum katyonunu (Na*), bir potasyum katyonunu (K*) veya bir Iityum katyonunu (Li*), temsil eder veya burada X+ ve X*, bir iki-degerlikli katyon X2"yi, örnegin, bir iki-degerlikli metal katyonunu, örnegin, bir magnezyum katyonunu (Mgz+), bir kalsiyum katyonunu (Ca2*) veya bir baryum katyonunu (Ba2*), temsil etmesi için birlikte alinir; ve/veya bunlarin hidratlari (hekzahidrat gibi). Örnegin, Formül (l), yukaridaki Bilesik (l)'in formunda olabilir. Bir baska özel örnekte, Formül (I), Bilesik (l)'in hekzahidrat formunda (bu form bundan sonra "Formül (Il)" olarak bilinir) olabilir. Formül (ll)'nin bilesigi asagida gösterilir. O=P-0_Na+ Formül (H) Böylelikle, mevcut bulus w/w %15'ten daha fazla Formül (I)'in bilesigini ve/veya bunun bir hidratini ve w/w en az %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içeren, ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir farmasötik bilesim saglar. Bulusun kapsami istemler ile tanimlanir. Bir ilave yönünde, efervesan tabletlerin Formül (I)'in bir arttirilmis yükleme yüzdesi ve/veya düsük pH'ta bir tatmin edici çözünme ile üretimine olanak saglayan sodyum hidrojen karbonattir. Bir daha ilave yönünde, efervesan tabletlerin Formül (I)`in bir arttirilmis yükleme yüzdesi ve/veya düsük pH'ta bir tatmin edici çözünme ile üretimine olanak saglayan Bir daha da ilave yönünde, efervesan tabletlerin Formül (I)'in bir arttirilmis yükleme yüzdesi ve/veya düsük pH'ta bir tatmin edici çözünme ile üretimine olanak saglayan magnezyum karbonattir. Bir daha da ilave yönünde, efervesan tabletlerin Formül (I)'in bir arttirilmis yükleme yüzdesi ve/veya düsük pH'ta bir tatmin edici çözünme ile üretimine olanak saglayan sodyum karbonattir. Bir daha da ilave yönünde, efervesan tabletlerin Formül (I)'in bir arttirilmis yükleme yüzdesi ve/veya düsük pH'ta bir tatmin edici çözünme ile üretimine olanak saglayan kalsiyum karbonattir. Bir daha da ilave yönünde, efervesan tabletlerin Formül (I)'in bir arttirilmis yükleme yüzdesi ve/veya düsük pH'ta bir tatmin edici çözünme ile üretimine olanak saglayan potasyum karbonattir. Bulusun bir baska yönünde, burada, bilesimin w/w %15'ten daha fazla Formül (l) içermesi sartiyla, 60 mg'dan daha fazla veya 60 mg'a esit Formül (I) ve/veya bunun veya birden fazla efervesan ajan içeren; ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren birim dozaj formu içinde bir farmasötik bilesim saglanir. Süpheye mahal vermemek için, önceki tam sayilarin her biri bulusun bir ayri ve bagimsiz yönünü temsil eder. Bulusun bir baska yönünde, farmasötik bilesimin bir birim dozaj formu yaklasik 60 mg ila yaklasik 300 mg araliginda Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir baska yönünde, farmasötik bilesimin bir birim dozaj formu yaklasik 60 mg ila yaklasik 250 mg araliginda Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bir daha ilave yönünde, farmasötik bilesimin bir birim dozaj formu yaklasik 100 mg ila yaklasik 200 mg araliginda Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bir daha da ilave yönünde, farmasötik bilesimin bir birim dozaj formu yaklasik 125 mg ila yaklasik 190 mg araliginda Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir spesifik yönünde, farmasötik bilesimin bir birim dozaj formu 63 mg ± 3 mg Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir spesifik yönünde, farmasötik bilesimin bir birim dozaj formu 126 mg ± 13 mg Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir ilave spesifik yönünde, farmasötik bilesimin bir birim dozaj formu 190 mg ± 19 mg Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir baska yönünde, farmasötik bilesim w/w %15'ten daha fazla ila yaklasik w/w Bir ilave yönünde, farmasötik bilesim yaklasik w/w %20 ila yaklasik w/w %50 araliginda Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bir daha ilave yönünde, farmasötik bilesim yaklasik w/w %25 ila yaklasik w/w %40 araliginda Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir baska yönünde, farmasötik bilesim w/w %25'ten daha fazla veya w/w buna esit Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir spesifik yönünde, farmasötik bilesim w/w %25 ± %2,5 Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir ilave spesifik yönünde, farmasötik bilesim w/w %38 ± %3,8 Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir daha da ilave yönünde, farmasötik bilesim en az w/w %5 ve w/w %30'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bulusun bir daha da ilave yönünde, farmasötik bilesim en az w/w %5 ve w/w %25'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir ilave yönünde, farmasötik bilesim en az w/w %5 ve w/w %20'den daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir daha ilave yönünde, farmasötik bilesim en az w/w %5 ve w/w %15'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir daha ilave yönünde, farmasötik bilesim en az w/w %5 ve w/w %10'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Farmasötik bilesim, w/w %5'ten daha fazla, örnegin, %5 ila yaklasik %50 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %40 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %30 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %25 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %20 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %15 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %10 araliginda, bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Süpheye mahal vermemek için, önceki örneklerin her biri bulusun bir ayri ve bagimsiz yönünü temsil eder. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %25'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir farmasötik bilesim saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %20'den daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir farmasötik bilesim saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %15'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir farmasötik bilesim saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %10'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir farmasötik bilesim saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada, bilesimin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 60 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (l) ve/veya bunun hidratini ve 110 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir birim dozaj formu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada, bilesimin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 60 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (l) ve/veya bunun hidratini ve 75 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir birim dozaj formu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada, bilesimin w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 125 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 110 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir birim dozaj formu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada, bilesimin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 125 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 75 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir birim dozaj formu saglanir. Bulusun bir daha ilave yönünde, burada, bilesimin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 190 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 110 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir birim dozaj formu saglanir. Bulusun bir daha ilave yönünde, burada, bilesimin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 190 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 75 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir birim dozaj formu saglanir. Bulusun bir daha ilave yönünde, burada, bilesimin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 225 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 150 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir birim dozaj formu saglanir. Bulusun bir daha ilave yönünde, burada, bilesimin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 225 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 110 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir Içerik maddesi içeren bir birim dozaj formu saglanir. Bulusun bir daha da ilave uygulamasinda, farmasötik bilesim ve/veya birim dozaj formu, bir asitlestirme içerik maddesi içermez (örnegin, sitrik asit içermez). Süpheye mahal vermemek için, "asitlestirme içerik maddesi", Formül (I)'in bilesigini veya bunun serbest asidini veya bunun hidratini içermez. Bulusun bir ilave yönünde, farmasötik bilesime eklenebilen opsiyonel içerik maddeleri asagidakilerin birini veya birden fazlasini içerir: a) kullanildiginda, kuru formülasyonun örnegin yaklasik 35 ila yaklasik 75 agirlik yüzdesi (örnegin, yaklasik 50 ile yaklasik 70 agirlik yüzdesi) araliginda olan dolgular; b) kullanildiginda, kuru formülasyonun örnegin yaklasik 2 ila yaklasik 8 agirlik yüzdesi araliginda olan baglama ajanlari; C) kullanildiginda, kuru formülasyonun yaklasik 0,25 ve 2,0 agirlik yüzdesi araliginda olan yaglayicilar; d) kullanildiginda, kuru formülasyonun yaklasik 0,5 ile 10,0 agirlik yüzdesi araliginda (örnegin, yaklasik 5 agirlik yüzdesi) olan parçalayicilar ve e) kullanildiginda, kuru formülasyonun yaklasik 2 agirlik yüzdesi ve 40 agirlik yüzdesi araliginda olan su kompleks yapici ajanlar. Bulusun bir ilave yönünde, farmasötik bilesim ilaveten, örnegin, bagimsiz bir sekilde asagidakilerden seçilen bir veya birden fazla ilave içerik maddesi içerir a) dolgular, örnegin, mannitol (örnegin, Pearlitol 500, Peralitol 120c veya Pearlitol 160c) veya mikro-kristalli selülozlar (örnegin, MCC Avicel PH 102, Emcocel 90M, vb.); b) baglama ajanlari, örnegin, Plasdone K29/32, Povidon, mikro-kristalli selülozlar veya Kollidon K30; c) yaglayicilar, örnegin, magnezyum stearat; d) parçalayioilar, örnegin, sodyum nisasta glikolat, örnegin, ExploTab veya Glycolys e) Su kompleks yapici ajanlar, ömegin, nisasta (örnegin. sodyum nisasta glikolat), magnezyum sülfat, kalsiyum klorür, silika, kaolin, mikro-kristalli selülozlar. vb. Bulusun bir baska yönünde, burada, w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir baska yönünde, burada, bilesimin w/w %15'ten daha fazla Formül (l) içermesi sartiyla, 60 mg'dan daha fazla veya 60 mg'a esit Formül (I) ve/veya bunun veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Süpheye mahal vermemek için, önceki tam sayilarin her biri bulusun bir ayri ve bagimsiz yönünü temsil Bulusun bir baska yönünde, tablet yaklasik 60 mg ila yaklasik 300 mg araliginda Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir baska yönünde, tablet yaklasik 60 mg ila yaklasik 250 mg araliginda Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bir daha ilave yönünde, tablet yaklasik 100 mg ila yaklasik 200 mg araliginda Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bir daha da ilave yönünde, tablet yaklasik 125 mg ila yaklasik 190 mg araliginda Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir spesifik yönünde, tablet 63 mg ± 3 mg Formül (I) ve/veya bunun hidratini Bulusun bir spesifik yönünde, tablet 126 mg ± 13 mg Formül (I) ve/veya bunun hidratini Bulusun bir ilave spesifik yönünde, tablet 190 mg ± 19 mg Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir baska yönünde, tablet w/w %15 ila yaklasik w/w %60 araliginda Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bir ilave yönünde, tablet yaklasik w/w %20 ila yaklasik w/w %50 araliginda Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bir daha ilave yönünde, tablet yaklasik w/w %25 ila yaklasik w/w %40 araliginda Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir baska yönünde, tablet w/w %25'ten daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir spesifik yönünde, tablet w/w %25 ± %25 Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir ilave spesifik yönünde, tablet w/w %38 ± %3,8 Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir daha da ilave yönünde, tablet en az w/w %5 ve w/w %30'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir ilave yönünde, tablet en az w/w %5 ve w/w %20'den daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir daha ilave yönünde, tablet en az w/w %5 ve w/w %15'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir daha ilave yönünde, tablet en az w/w %5 ve w/w %10'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bulusun bir ilave yönünde, tabletin en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, tablet 75 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Tablet w/w %5'ten daha fazla veya buna esit, örnegin, %5 ila yaklasik %50 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %40 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %30 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %25 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %20 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %15 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %10 araliginda, bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Süpheye mahal vermemek için, önceki örneklerin her biri bulusun bir ayri ve bagimsiz yönünü temsil eder. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %25'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %20'den daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %15'ten daha az veya w/w buna bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %10'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada, tabletin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 60 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 110 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada, tabletin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 60 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 75 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir daha da ilave yönünde, burada, tabletin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 125 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 110 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir daha da ilave yönünde, burada, tabletin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 125 mg'dan daha fazla veya buna Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 75 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir Içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir daha ilave yönünde, burada, tabletin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 190 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 110 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir daha ilave yönünde, burada, tabletin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 190 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 75 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir daha ilave yönünde, burada, tabletin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 225 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 150 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir daha ilave yönünde, burada, tabletin w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içermesi sartiyla, 225 mg'dan daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve 110 mg'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir tablet saglanir. Bulusun bir daha da ilave uygulamasinda, tablet bir asitlestirme içerik maddesi içermez (örnegin, sitrik asit içermez). Süpheye mahal vermemek için, "asitlestirme içerik maddesi" terimi, Formül (I)'in bilesigini veya bunun serbest asidini veya bunun bir hidratini içermez. Bu bulusun farmasötik bilesimleri, Örnegin, oral uygulama ile, tedavi etmek için arzu edilen hastalik durumu için standart sekilde uygulanabilir. Bu dozaj formlari genel olarak, örnegin, adjuvanlardan, tasiyicilardan, baglayicilardan, yaglayicilardan, diluentlerden, stabilize etme ajanlarindan, tamponlama ajanlarindan, emülsifiye etme ajanlarindan, viskozite-regüle etme ajanlarindan, sürfaktanlardan, koruyuculardan, aroma vericilerden veya renklendiricilerden, seçilebilen bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içerecektir. Bir münferit eksipiyanin multi-fonksiyonel olabildigi anlasilacaktir. Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarin örnekleri, Handbook of Pharmaceutical Excipients (Fifth Edition, 2005, Ray C. Rowe, Paul J. Sheskey ve Sian C. Owen tarafindan düzeltilmistir, the American Pharmaceutical Association ve the Pharmaceutical Press tarafindan yayimlanmistir) kaynaginda tarif edilir. Mevcut bulusun etken maddeleri, geleneksel sistemik dozaj formlari, örnegin, tabletler, kapsüller, haplar, tozlar, sulu veya sivi yagli çözeltiler veya süspansiyonlar, emülsiyonlar ve steril enjektabl sulu veya sivi yagli çözeltiler veya süspansiyonlar kullanilarak oral veya parenteral (örnegin, intravenöz, subkütan, intramüsküler veya intraarteriyel) uygulama ile uygulanabilir. Etken maddeler ayrica, bir çözelti, süspansiyon, aerosol veya kuru toz formülasyonu formunda akcigere ve/veya hava yollarina oral uygulama vasitasiyla da aktarilabilir. Teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan anlasilacagi üzere, etken maddeleri uygulamanin en uygun yöntemi çok sayida faktöre bagimlidir. Mevcut bulusa uygun sekilde uygulanan her bir etken maddenin terapötik dozunun kullanilan özel etken maddeye, etken maddenin uygulanacagi yola ve tedavi edilecek olan rahatsizliga veya bozukluga bagli olarak çesitlilik gösterecegi anlasilacaktir. Tamponlar, farmasötik olarak kabul edilebilir es-çözücüler, örnegin, polietilen glikol, polipropilen glikol, gliserol veya etanol veya kompleks hâline getirme ajanlari, örnegin, hidroksi-propil ß-siklodekstrin formülasyona yardimci olmak için kullanilabilir. Bulusun bir ilave yönünde, burada açiklanan bilesimlere eklenebilen opsiyonel içerik maddeleri asagidakilerin birini veya birden fazlasini içerir: 3) kullanildiginda, kuru formülasyonun örnegin yaklasik 35 ila yaklasik 75 agirlik yüzdesi (örnegin, yaklasik 50 ila yaklasik 70 agirlik yüzdesi) araliginda olan dolgular; b) kullanildiginda, kuru formülasyonun örnegin yaklasik 2 ile yaklasik 8 agirlik yüzdesi araliginda olan baglama ajanlari; c) kullanildiginda, kuru formülasyonun yaklasik 0,25 ve 2,0 agirlik yüzdesi araliginda olan yaglayicilar; d) kullanildiginda, kuru formülasyonun yaklasik 0,5 ila 10,0 agirlik yüzdesi araliginda (örnegin, yaklasik 5 agirlik yüzdesi) olan parçalayicilar ve a) kullanildiginda, kuru formülasyonun yaklasik 2 agirlik yüzdesi ve 40 agirlik yüzdesi araliginda olan su kompleks yapici ajanlar; Bulusun bir ilave yönünde, tablet ilaveten, örnegin, bagimsiz bir sekilde asagidakilerden seçilen bir veya birden fazla ilave içerik maddesi içerir: a) dolgular, örnegin, mannitol (örnegin, Pearlitol 500, Peralitol 1200 veya Pearlitol 1600) veya mikro-kristalli selülozlar (örnegin, MCC Avicel PH 102, Emcocel 90M, vb.); b) baglama ajanlari, örnegin, Plasdone K29/32, Povidon, mikro-kristalli selülozlar veya Kollidon K30; c) yaglayicilar, örnegin, magnezyum stearat; d) yaglayicilar, örnegin, magnezyum stearat; a) Su kompleks yapici ajanlar, örnegin, nisasta (örnegin, sodyum nisasta glikolat), kalsiyum klorür, silika, kaolin, mikro-kristalli selülozlar. vb. Bulusun bir ilave yönünde, farmasötik bilesim veya birim dozaj formu Formül (I)'in bilesigini ve/veya bunun hidratini, bir veya birden fazla efervesan ajan ve bir dolgu (örnegin, mannitol) içerir. Bulusun bir ilave yönünde, farmasötik bilesim veya birim dozaj formu Formül (I)'in bilesigini ve/veya bunun hidratini, bir veya birden fazla efeniesan ajan, bir dolgu (örnegin, mannitol) ve bir baglama ajani (örnegin, Povidon) içerir. Bulusun bir ilave yönünde, farmasötik bilesim veya birim dozaj formu Formül (I)'in bilesigini ve/veya bunun hidratini, bir veya birden fazla efervesan ajan, bir dolgu (örnegin, mannitol), bir baglama ajani (örnegin, Povidon) ve bir parçalayici (örnegin, sodyum nisasta glikolat) içerir. Bir baska yönünde, farmasötik bilesim veya birim dozaj formu Formül (ll)'nin bilesigini, bir veya birden fazla efervesan ajan, bir dolgu (örnegin, mannitol), bir baglama ajani (örnegin, Povidon), bir parçalayici (örnegin, sodyum nisasta glikolat) ve bir yaglayici (örnegin, magnezyum stearat) içerir. Bulusun bir daha ilave yönünde, farmasötik bilesim, agirlik olarak asagidaki bilesenleri Sodyum hidrojen 75 Sodyum hidrojen 75 Sodyum hidrojen 25 karbonat karbonat karbonat Sodyum nisasta 25 Sodyum nisasta 25 Sodyum nisasta 8 glikolat glikolat glikolat Magnezyum stearat 10 Magnezyum stearat 10 Magnezyum stearat 3 Bulusun bir daha ilave yönünde, farmasötik bilesim asagidaki bilesenleri (w/w %) içerir: Formül (II) 25 Formül (II) 38 Mannitol 50 Mannitol 37 Sodyum hidrojen karbonat 15 Sodyum hidrojen karbonat 15 Sodyum nisasta glikolat 5 Sodyum nisasta glikolat 5 Povidon 3 Povidon 3 Magnezyum stearat 2 Magnezyum stearat 2 Bir daha ilave yönünde, bulus Bilesim 1'in ve/veya Bilesim 2'nin tablet formuna preslenmesinden olusturulan bir tableti içerir. Bir daha ilave yönünde, bulus Bilesim 3'ün tablet formuna preslenmesinden olusturulan bir tableti içerir. Ayrica burada, burada önceden tanimlandigi üzere, bir farmasötik bilesimin preparasyonu için bir proses de açiklanir, bu proses Formül (l)'i ve/veya bunun hidratini bir farmasötik olarak kabul edilebilir adjuvan, diluent veya tasiyici ile birlesme hâline getirmeyi içerir. Ayrica burada, bir farmasötik bilesimin preparasyonu için bir proses de açiklanir, bu proses Formül (l)'i ve/veya bunun hidratini opsiyonel olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi varliginda bir veya birden fazla efervesan ajan ile karistirmayi içerir (Adim A). Adim A, bir veya birden fazla dolgu (örnegin, mannitol) varliginda ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi varliginda gerçeklestirilebilir. Adim A, bir veya birden fazla dolgu (örnegin, mannitol) varliginda ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla baglama ajani ve/veya bir veya birden fazla parçalayici varliginda gerçeklesti rilebilir. Ayrica burada, yukarida tanimlandigi üzere bir farmasötik bilesimin preparasyonu için bir ilave proses de açiklanir, bu proses yukaridaki Adim A'dan elde edilen toz karisimina saflastirilmis su ve/veya baglayici çözelti eklemeyi ve genisletilmis granüller olusturmak için karistirmayi ve opsiyonel olarak büyük aglomeratlari parçalamak için bir filtre elekten geçirmeyi içerir (Adim B). Agirlik olarak yaklasik %10 ila %45 araliginda saflastirilmis su, toz karisimina eklenebilir. Ayrica burada, bir farmasötik bilesimin preparasyonu için bir ilave proses de açiklanir, bu proses yukaridaki Adim B'de üretilen genisletilmis granülleri, kurutulmus granüller saglamak için, %10'dan daha az (örnegin, %5'ten daha az) olan bir LOD elde edilene kadar kurutmayi içerir (Adim C). Bulusun bir yönünde, burada bir farmasötik bilesimin preparasyonu için bir proses saglanir, bu proses (islak granülasyon prosesi) asagidakileri içerir: a) Formül (I)'i ve/veya bunun hidratini bir veya birden fazla efervesan ajan, bir veya birden fazla dolgu (örnegin, mannitol) ile ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla baglama ajani ve/veya bir veya birden fazla parçalayici ve/veya bir veya birden fazla baska eksipiyan varliginda harmanlama; b) yukaridaki a)'nin toz karisimina agirlik olarak yaklasik %10 ila %45 araliginda saflastirilmis su ve/veya baglayici çözelti ekleme ve genisletilmis granüller olusturmak için karistirma ve opsiyonel olarak büyük aglomeratlari parçalamak için bir filtre elekten geçirme ve c) yukarida b)'de üretilen genisletilmis granülleri, kurutulmus granüller saglamak için, Yukaridaki yöntemlerde hazirlanan kurutulmus granüller tipik olarak, yaklasik 25 um ila yaklasik 2000 um çapindadir. Bunun yöntem yönlerinin bir baskasinda, bu bulus ilaveten kurutulmus granülleri ögütmeyi içerir. Bir yönünde, kurutulmus granüller yaklasik 90 agirlik yüzdesinin yaklasik 25 pm ila yaklasik 2000 um çapinda olan bir parçacik boyutuna sahip olacagi sekilde ögütülür. Daha bir baska yönünde, kurutulmus, ögütülmüs, granüller homojen olana kadar bir yaglayici ile karistirilir ve akabinde elde edilen farmasötik bilesim tablet hâline getirilir. Uygun yaglayicilar stearik asidi (örnegin, magnezyum stearati), koIIoidaI silikayi ve talki Bulusun bir alternatif yönünde, yaglayici (örnegin, magnezyum stearat) ögütülmeden önce kuru granüllere eklenebilir ve akabinde elde edilen farmasötik bilesim ögütülür ve akabinde tablet hâline getirilir. Bir baska yönünde, bu bulus w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir islak granülasyon formülasyonu saglar. Bulusun bir baska yönünde, islak granülasyon formülasyonu w/w %15 ila yaklasik w/w Bir ilave yönünde, islak granülasyon formülasyonu yaklasik w/w %20 ila yaklasik w/w Bir daha ilave yönünde, islak granülasyon formülasyonu yaklasik w/w %25 ila yaklasik w/w %40 araliginda Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir baska yönünde, islak granülasyon formülasyonu w/w %25'ten daha fazla veya buna esit Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir spesifik yönünde, islak granülasyon formülasyonu w/w %25 ± %25 Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir ilave spesifik yönünde, islak granülasyon formülasyonu w/w %38 ± %3,8 Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir daha da ilave yönünde, islak granülasyon formülasyonu en az w/w %5 ila w/w %30 araliginda bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir ilave yönünde, islak granülasyon formülasyonu en az w/w %5 ve w/w %25'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir ilave yönünde, islak granülasyon formülasyonu en az w/w %5 ve w/w %20'den daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir daha ilave yönünde, islak granülasyon formülasyonu en az w/w %5 ve w/w %15'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir daha ilave yönünde, islak granülasyon formülasyonu en az w/w %5 ve w/w Bir daha da ilave yönünde, islak granülasyon formülasyonu w/w %5'ten daha fazla veya buna, örnegin, %5 ila yaklasik %50 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %40 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %30 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %25 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %20 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %15 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %10 araliginda, bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Süpheye mahal vermemek için, önceki örneklerin her biri bulusun bir ayri ve bagimsiz yönünü temsil eder. Bulusun bir ilave yönünde, burada, w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %25'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir islak granülasyon formülasyonu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %20'den daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir islak granülasyon formülasyonu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %15'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir islak granülasyon formülasyonu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %10'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir islak granülasyon formülasyonu saglanir. Bulusun bir baska yönünde, islak granülasyon formülasyonu Formül (I)'i ve/veya bunun hidratini, su, bir veya birden fazla efervesan ajan, dolgu(dolgular) baglama ajani(ajanlari) ve parçalayici(parçalayicilar) içerir. Bulusun bir daha da ilave uygulamasinda, islak granülasyon formülasyonu bir asitlestirme içerik maddesi içermez (örnegin, sitrik asit içermez Süpheye mahal vermemek için, "asitlestirme içerik maddesi" terimi. Formül (I)'in bilesigini veya bunun serbest asidini veya bunun bir hidratini içermez. Bir baska yönünde, bu bulus islak granülasyon formülasyonunu kompresleme ile Ayrica burada, yukarida tanimlandigi üzere bir farmasötik bilesimin preparasyonu için bir ilave proses de açiklanir, bu proses yukaridaki Adim A'nin karisimini kuru granüller üretmek için bir sikistiricidan geçirmeyi içerir (Adim D). Ayrica burada, bir farmasötik bilesimin üretimi için bir proses de açiklanir, bu proses (silindir sikistirma prosesi) asagidakileri içerir: (a) Formül (I)'i ve/veya bunun hidratini bir veya birden fazla efervesan ajan, bir veya birden fazla dolgu (örnegin, mannitol) ile ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla baglama ajani ve/veya bir veya birden fazla parçalayici ve/veya bir veya birden fazla baska eksipiyan varliginda harmanlama; (b) yukaridaki (a)'nin karisimi kuru granüller üretmek Için bir sikistiricidan geçirme. Yukaridaki yöntemlerde hazirlanan kurutulmus granüller tipik olarak, yaklasik 25 um ila yaklasik 2000 um çapindadir. Bunun yöntem yönlerinin bir baskasinda, bu bulus ilaveten kurutulmus granülleri ögütmeyi içerir. Bir yönünde, kurutulmus granüller yaklasik 90 agirlik yüzdesinin yaklasik 25 um ila yaklasik 2000 um çapinda olan bir parçacik boyutuna sahip olacagi sekilde ögütülür. Bir baska yönünde, bir yaglayioi bir sikistiricidan geçirilmeden önce yukaridaki (a)'nin karisimina eklenir. Uygun yaglayicilar stearik asidi (örnegin, magnezyum stearati), kolloidal silikayi ve talki içerir. Daha bir baska yönünde, elde edilen farmasötik bilesim tablet hâline getirilir. Bulusun bir alternatif yönünde, yaglayioi (örnegin, magnezyum stearat) ögütülmeden önce kuru granüllere eklenebilir ve akabinde elde edilen farmasötik bilesim ögütülür ve akabinde tablet hâline getirilir. Bir baska yönünde, bu bulus w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan Içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir silindir sikistirma formülasyonu saglar. Bulusw bir baska yönünde, silindir sikistirma formülasyonu w/w %15 ila yaklasik w/w Bir ilave yönünde, silindir sikistirma formülasyonu yaklasik w/w %20 ila yaklasik w/w Bir daha ilave yönünde, silindir sikistirma formülasyonu yaklasik w/w %25 ila yaklasik w/w %40 araliginda Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir baska yönünde, silindir sikistirma formülasyonu w/w %25'ten daha fazla veya buna esit Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir spesifik yönünde, silindir sikistirma formülasyonu w/w %25 ± %2,5 Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir ilave spesifik yönünde, silindir sikistirma formülasyonu w/w %38 ± %3,8 Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir daha da ilave yönünde, silindir sikistirma formülasyonu en az w/w %5 ve w/w %30'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir ilave yönünde, silindir sikistirma formülasyonu en az w/w %5 ve w/w %20'den daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir daha ilave yönünde, silindir sikistirma formülasyonu en az w/w %5 ve w/w %15'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir daha ilave yönünde, silindir sikistirma formülasyonu en az w/w %5 ve w/w %10'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Silindir sikistirma formülasyonu w/w %5'ten daha fazla veya buna esit, örnegin, %5 ila yaklasik %50 araliginda, örnegin, %5 ile yaklasik %40 araliginda, örnegin, %5 ile yaklasik %30 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %25 araliginda, örnegin, %5 ile yaklasik %20 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %15 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %10 araliginda, bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Süpheye mahal vermemek için, önceki örneklerin her biri bulusun bir ayri ve bagimsiz yönünü temsil Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %25'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren silindir sikistirma formülasyonu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %20'den daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren silindir sikistirma formülasyonu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %15'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren silindir sikistirma formülasyonu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (l) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %10'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren silindir sikistirma formülasyonu saglanir. Bulusun bir baska yönünde, silindir sikistirma formülasyonu Formül (l)'i ve/veya bunun hidratini, bir veya birden fazla efervesan ajan, dolgu(d0lgular), baglama ajani(ajanlari), yaglayici(yaglayicilar) ve parçalayici(parçalayicilar) içerir. Bulusun bir daha da ilave uygulamasinda, silindir sikistirma formülasyonu bir asitlestirme içerik maddesi içermez (örnegin, sitrik asit içermez). Süpheye mahal vermemek için, "asitlestirme içerik maddesi" terimi, Formül (I)'in bilesigini veya bunun serbest asidini veya bunun bir hidratini içermez. Bir baska yönünde, bu bulus silindir sikistirma formülasyonunu kompresleme ile Ayrica burada, bir farmasötik bilesimin üretimi için bir proses de açiklanir, bu proses (dogrudan kompresyon prosesi) asagidakileri içerir: (a) Formül (I)'i ve/veya bunun hidratini bir veya birden fazla efervesan ajan, bir veya birden fazla dolgu (örnegin, mannitol) ile ve opsiyonel olarak bir veya birden fazla baglama ajani ve/veya bir veya birden fazla parçalayici ve/veya bir veya birden fazla yaglayici ve/veya bir veya birden fazla baska eksipiyan varliginda harmanlama; (b) yukaridaki (a)'nin karisimi kompresleme. Bulusun bir baska yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu Formül (I)'i ve/veya bunun hidratini, bir veya birden fazla efervesan ajan, dolgu(dolgular), baglama ajani(ajanlari), yaglayici(yaglayicilar) ve parçalayici(parçalayicilar) içerir. Bir baska yönünde, bu bulus yukaridaki (a)'nin karisimini kompresleme ile dogrudan Bir baska yönünde, bu bulus w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve/veya bunun hidratini ve en az w/w %5 bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir dogrudan kompresyon formülasyonu saglar. Bulusun bir baska yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu w/w %15 ila yaklasik w/w %60 araliginda Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bir ilave yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu yaklasik w/w %20 ila yaklasik w/w %50 araliginda Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bir daha ilave yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu yaklasik w/w %25 ila yaklasik w/w %40 araliginda Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir baska yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu w/w %25'ten daha fazla veya w/w buna Formül (I) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir spesifik yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu w/w %25 ± %2,5 Formül (l) ve/veya bunun hidratini içerir. Bulusun bir ilave spesifik yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu w/w %38 ± Bulusun bir daha da ilave yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu en az w/w %5 ve w/w %30'dan daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir ilave yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu en az w/w %5 ve w/w %20'den daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Bir daha ilave yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu en az w/w %5 ve w/w Bir daha ilave yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu en az w/w %5 ve w/w Bir daha da ilave yönünde, dogrudan kompresyon formülasyonu w/w %5'ten daha fazla veya buna esit, örnegin, %5 ila yaklasik %50 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %40 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %30 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %25 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %20 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %15 araliginda, örnegin, %5 ila yaklasik %10 araliginda, bir veya birden fazla efervesan ajan içerir. Süpheye mahal vermemek için, önceki örneklerin her biri bulusun bir ayri ve bagimsiz yönünü temsil eder. Bulusun bir ilave yönünde, burada w/w %15'ten daha fazla Formül (I) ve/veya bunun hidratini, en az w/w %5 ve w/w %25'ten daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir dogrudan kompresyon formülasyonu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada bir dogrudan kompresyon formülasyonu w/w daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir dogrudan kompresyon formülasyonu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada bir dogrudan kompresyon formülasyonu w/w daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir dogrudan kompresyon formülasyonu saglanir. Bulusun bir ilave yönünde, burada bir dogrudan kompresyon formülasyonu w/w daha az veya buna esit bir veya birden fazla efervesan ajan içeren ve ilaveten bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddesi içeren bir dogrudan kompresyon formülasyonu saglanir. Bulusun bir daha da ilave uygulamasinda, dogrudan kompresyon formülasyonu bir asitlestirme içerik maddesi içermez (örnegin, sitrik asit içermez). Süpheye mahal vermemek için, "asitlestirme içerik maddesi" terimi, Formül (I)'in bilesigini veya bunun serbest asidini veya bunun bir hidratini içermez. Farmasötik bilesim ve/veya tablet ve/veya islak granülasyon formülasyonu ve/veya silindir sikistirma formülasyonu ve/veya dogrudan kompresyon formülasyon, bu FDA tarafindan onaylandigi ve sertifikalandigi sürece, ilaveten ve opsiyonel olarak bir renklendirioi içerebilir. Örnegin, emsal renkler, alura kirmizisini, asit fuskin D'yi, naftalon kirmizisi B'yi, besin turuncusu 8'i, eosin Y'yi, filoksin B'yi, eritrosini, dogal kirmizi 4'ü, karmini, kirmizi demir oksidi, sari demir oksidi, siyah demir oksidi, titanyum dioksidi ve benzerlerini içerir. Tatlandirma ajanlari ayrica, tatlilik olusturmak veya eklemek için farmasötik bilesime ve/veya tablete ve/veya islak granülasyon formülasyonuna ve/veya silindir sikistirma formülasyonuna ve/veya dogrudan kompresyon formülasyonuna veya tabletin dis çekirdegine de eklenebilir. Sakkarit dolgular ve baglayicilar, örnegin, mannitol, laktoz ve benzerleri bu etki için eklenebilir. Örnegin, siklamatlar, sakkarin, aspartam, tatlandiricilar, farmasötik bilesimin ve/veya tabletin (çekirdek tabletin ve/veya kilifin) ve/veya islak granülasyon formülasyonunun ve/veya silindir sikistirma formülasyonunun ve/veya dogrudan kompresyon formülasyonunun yigin hacmini azaltma ve tabletin fiziksel özelliklerini etkilememe avantajina sahiptir. Bir veya birden fazla efervesan ajanin farmasötik bilesime katilmasinin uygun ambalajlamayi gerektirebilecegi uzmanligi olan kisi tarafindan anlasilacaktir. Bulusun bir ilave yönünde, burada farmasötik bilesimin bir veya birden fazla efervesan ajan içerdigi bir farmasötik bilesim için uygun olan ambalajlama saglanir. Bu tarz ambalajlamanin örnekleri, nem korumasi saglayan ambalajlamayi içerir. Bu tarz ambalajlamanin örnekleri, örnegin, PVC ambalajlamayi, PVC/PVDC ambalajlamayi, PVC/CTFE ambalajlamayi, OPA/alüminyum/PVC ambalajlamayi, alüminyum ambalajlamayi veya alüminyum blister ambalajlamayi, içerir. Bu tarz ambalajlamanin ilave örnekleri nem çekiciler içeren veya içermeyen siseleri içerir. Bulusun bilesikleri otoimmün hastaliklari ve/veya bu tarz hastaliklarin semptomlarini tedavi etmek veya önlemek için kullanilabilir ve bunlarin bir anormal immün yanit ile iliskili hastaliklar (örnegin, otoimmün hastaliklar ve alerjik hastaliklar) ve bir immün yanitin aktivasyonunun gerekli oldugu çesitli enfeksiyonlar ve kanserler için bir terapötik ve profilaktik ajan olarak yararli olmasi beklenir. Örnegin, bulusun bilesikleri otoimmün rahatsizliklarin veya hastaliklarin asagidaki sinirlayici olmayan örneklerinin tedavisi için insanlari içeren bir memeliye uygulanabilir: romatoid artrit, huzursuz bagirsak sendromu, sistemi Iupus eritematöz, multipl skleroz, Hashimoto tiroiditi, Graves hastaligi, Addison hastaligi, diabetes mellitus, idiyopatik trombositopenik purpura, eozinofilik fasiit, hiper-IgE sendromu, antifosfolipit sendromu ve Sazary sendromu. Bulusun bilesikleri kanserlerin asagidaki sinirlayici olmayan örneklerinin tedavisi için insanlari içeren bir memeliye uygulanabilir: prostat, meme, akciger, ovaryan, pankreatik, bagirsak ve kolon, mide, cilt ve beyin tümörlerini içeren yaygin kanserlerin ve kemik iligini (Iösemiler dahil) ve Ienfoproliferatif sistemleri etkileyen malignitelerin, örnegin, Hodgkin Ienfomasinin ve Hodgkin-disi Ienfomanin; metastatik hastaligin ve tümör reküranslarinin önlenmesi ve tedavisi dahil ve paraneoplastik sendromlarin tedavisi. Ayrica burada, söz konusu hastalik hâlinden muzdarip olan veya söz konusu hastalik hâli için risk altinda olan bir memelide, örnegin, insanda, bir otoimmün hastalik hâlini tedavi etmek için, bu tarz tedaviye ihtiyaci olan bir memeliye Formül (I)'in bir bilesiginin ve/veya bunun bir hidratinin bir terapötik olarak etkili miktarini uygulamayi içeren bir yöntem de açiklanir. Ayrica burada, terapide kullanim için Formül (I)'in bir bilesigini ve/veya bunun bir hidrati da açiklanir. Ayrica burada, terapide kullanim için bir ilacin üretiminde Formül (I)'in bir bilesiginin ve/veya bunun hidratinin kullanimi da açiklanir. Ayrica burada, söz konusu hastalik hâlinden muzdarip olan veya söz konusu hastalik hâli için risk altinda olan bir memelide, örnegin, insanda, romatoid artriti tedavi etmek için bu tarz tedaviye ihtiyaci olan bir memeliye Formül (I)'in bir bilesiginin ve/veya bunun bir hidratinin bir terapötik olarak etkili miktarini uygulamayi içeren bir yöntem de açiklanir. Ayrica burada, romatoid artritin tedavisinde kullanim için Formül (I)'in bir bilesigini ve/veya bunun bir hidrati da açiklanir. Ayrica burada, romatoid artritin tedavisinde kullanim için bir ilacin üretiminde Formül (I)'in bir bilesiginin ve/veya bunun hidratinin kullanimi da açiklanir. Ayrica burada, söz konusu hastalik hâlinden muzdarip olan veya söz konusu hastalik hâli için risk altinda olan bir memelide, örnegin, insanda, sistemik Iupus eritematözü tedavi etmek için bu tarz tedaviye ihtiyaci olan bir memeliye Formül (I)'in bir bilesiginin ve/veya bunun bir hidratinin bir terapötik olarak etkili miktarini uygulamayi içeren bir yöntem de açiklanir. Ayrica burada, sistemik Iupus eritematözün tedavisinde kullanim için Formül (I)'in bir bilesigini ve/veya bunun bir hidrati da açiklanir. Ayrica burada, sistemik Iupus eritematözün tedavisinde kullanim için bir ilacin üretiminde Formül (I)'in bir bilesiginin ve/veya bunun hidratinin kullanimi da açiklanir. Ayrica burada, söz konusu hastalik hâlinden muzdarip olan veya söz konusu hastalik hâli için risk altinda olan bir memelide, örnegin, insanda, kanseri tedavi etmek için bu tarz tedaviye ihtiyaci olan bir memeliye Formül (I)'in bir bilesiginin ve/veya bunun bir hidratinin bir terapötik olarak etkili miktarini uygulamayi içeren bir yöntem de açiklanir. Ayrica burada, kanserin tedavisinde kullanim için Formül (I)'in bir bilesigini ve/veya bunun bir hidrati da açiklanir. Ayrica burada, kanserin tedavisinde kullanim için bir ilacin üretiminde Formül (I)'in bir bilesiginin ve/veya bunun hidratinin kullanimi da açiklanir. Tanimlar Burada kullanildigi sekliyle, "efervesan ajan" terimi, bir sulu ortama koyuldugunda bir gaz olusturan herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir malzemeyi, örnegin, asitlestirme üzerine karbon dioksidin olusumunu, ifade eder. Bir efervesan ajanin bir örnegi bir karbonattir, örnegin, bir metal karbonattir (örnegin, sodyum karbonattir, potasyum karbonattir, magnezyum karbonattir, kalsiyum karbonattir veya alüminyum karbonattir) veya bir organik karbonattir (örnegin, disodyum glisin karbonattir, dimetil karbonattir veya etilen karbonattir). Bir efervesan ajanin bir ilave örnegi, bir bikarbonattir, örnegin, bir metal bikarbonattir (örnegin, sodyum hidrojen bikarbonattir veya potasyum hidrojen bikarbonattir). Süpheye mahal vermemek için, yukarida ifade edilen efervesan ajanlarin her biri bulusun bir ayri ve bagimsiz yönünü temsil eder. Bulusun bir özel yönünde, efervesan ajan karbonattan veya bikarbonattan seçilir. Bulusun bir baska özel yönünde, efervesan ajan bir metal karbonattan veya bir metal bikarbonattan seçilir. Bulusun bir baska özel yönünde, efervesan ajan sodyum hidrojen karbonattan, potasyum hidrojen karbonattan, magnezyum karbonattan veya sodyum karbonattan seçilir. Bulusun bir ilave özel yönünde, efervesan ajan sodyum hidrojen karbonattir. Süpheye mahal vermemek için, bulusun herhangi bir yönünde "bir veya birden efervesan ajan"in bir w/w %'sine veya (mg'lar cinsinden) bir agirliga atif tüm efervesan ajanlarin birlestirilmis toplam w/w %'sini veya (mg'lar cinsinden) birlestirilmis toplam agirligini ifade eder. Örnek olarak, w/w %10 sodyum hidrojen karbonat ve w/w %10 magnezyum karbonat içeren bir farmasötik bilesim "bir veya birden fazla efervesan ajan"in w/w %20'sini içerecektir. Burada kullanildigi sekliyle, "baglama ajani" terimi farmasötik etken maddeyi ve inaktif içerik maddelerini bir kohezif karisim içinde birlikte tutmak için bir formülasyona eklenen bir farmasötik olarak kabul edilebilir bilesigi veya bilesimi ifade eder. Dogrudan sikistirma için kullanilan kuru baglayicilar kohezif ve adhezif kuvvetler göstermelidir böylece sikistirildiginda parçaciklar aglomere olur. Islak granülasyon için kullanilan baglayicilar hidrofiliktir ve suda çözünebilir ve genel olarak akabinde granüle edilen bir islak kütle olusturmak için su içinde çözündürülür. Uygun baglama ajanlarinin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, Povidon'u, Plasdon K29/32'yi, Plasdone 8-630'u, hidropropil selülozu, metilselülozu, polivinilpirrolidonu, alüminyum stearati, hidroksipropilmetilselüIozu ve benzerlerini, içerir. Bu tarz baglama ajanlarinin ek olarak su kompleks yapici ajanlar (örnegin, Povidon) görevi görmesi mümkündür. Burada kullanildigi sekliyle, "dolgu" terimi, bir formülasyona yigin eklemek için herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir malzemeyi veya bilesimi ifade eder. Uygun dolgular, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, mannitolü, Iaktozu, mikro-kristalli selülozu, silikatlasmis mikro-kristalli selülozu dikalsiyum fosfati, içerir. Burada kullanildigi sekliyle, "yaglayici" terimi, yüzey sürtünmesini azaltan, granülün yüzeyini yaglayan, statik elektrik olusturma egilimini azaltan ve/veya granüllerin ufalanabilirligini azaltan herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir ajani ifade eder. Böylelikle, yaglayicilar anti-aglomerasyon ajanlari görevi görebilir. Uygun yaglayicilarin örnekleri, magnezyum stearattir, stearik asittir, sodyum stearil fumarattir, kolloidal silikadir, talktir, diger hidrojenlenmis bitkisel sivi yaglardir veya trigliseritlerdir. Burada kullanildigi sekliyle, "parçalayici" terimi, bilesime bunun ayrilmasina (parçalanmasina) ve ilaçlari salmasina yardimci olmasi için eklenen malzemeleri ifade eder. Parçalayicilarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, sakkarit-olmayan suda çözünebilen polimerleri, örnegin, çapraz-baglanmis povidini, içerir. Ayrica kullanilabilen baska parçalayicilar, örnegin, kroskarmelloz sodyumu, sodyum nisasta glikolati ve benzerlerini içerir, örnegin, bakiniz, Khattab (1992) J. Pharm. Pharmacol. 452687-691. düsüren bir prosesi ifade eder. kalip içinde oldugu gibi, bir formülasyona (toza veya granüllere) komprese edici kuvvet uygulama prosesini ifade eder. "Komprese edilmis tablet" ve "preslenmis tablet" terimleri bu tarz bir proses ile olusturulmus herhangi bir tablet anlamina gelir. veya herhangi bir vücut kavitesine uygulama için uygun bir formda komprese etme ve/veya kaliplama ile yapilan bir kati bilesimi ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle, "tablet direnci", tablet içinde bulunan Formül (ll)'nin miktarina göre Bilesik l'in serbest asit formunun es-deger kütlesidir. Dolayisiyla, örnek olarak, 50 mg'lik bir tablet direnci yaklasik 63 mg Formül (II) içerecektir. Burada kullanildigi sekliyle, "yükleme yüzdesi", Formül (ll)'nin miktarina atfen hesaplanir. araliginda olan, bir ölçülen pH'i ifade eder. genel prosedürü (Aparat 2) kullanilarak ölçüldügü üzere 37°C ± O,5°C'de 0,1 N hidroklorik asit çözeltisi içinde 30 dakika içinde %70'ten daha fazla veya buna esit olan bir çözünme yüzdesini ifade eder. Var Olan Tabletin Çözünme Performansi Referans Tablo 1, 100 mg'lik bir tablet direncindeki Formül (Il)'nin bir es-deger tableti (100 mg'lik tablet) ile birlikte devam eden klinik çalismalarda güncel olarak uygulanan 50 mg'lik bir tablet direncindeki Formül (Il)'nin tabletinin (50 mg'lik tabletin) bilesimini Tablet direnci tablet içinde bulunan Formül (ll)'nin miktarina göre Bilesik I'in serbest asit formunun es-deger kütlesidir. Dolayisiyla, örnek olarak, 50 mg'lik bir tablet direnci yaklasik 63 mg Formül (ll) içerecektir. 50 mg'lik tablette Formül (II)'nin yükleme yüzdesi Referans Tablo 1 Malzeme 50 mg tablet (wlw %) 100 mg tablet (wlw %) Formül (II) 12.5 25.0 Önceden-jelatinIestirilmis nisasta 37.02 30.77 Sodyum nisasta glikolat 5.77 5.77 Mikro-kristaili selüloz 37.02 30.77 Povidon 2.88 2.88 Magnezyum stearat 0.96 0.96 hizi ile Aparat 2 kullanilarak Amerika Birlesik Devletleri Farmakopesi'nin genel geri çekilmistir ve bir 'nin çözelti içindeki konsantrasyonu 324 nm'lik bir dalga boyunda uv spektroskopisi (örnegin, Agilent 8453) ve bir dis standart çözeltiye karsi 2 mm'lik yol uzunlugu kullanilarak belirlenmistir. Tablo 2, 50 mg'lik referans tablet için ve Tablo 1'de izah edilen referans formülasyona sahip olan 100 mg'lik tabletin üç ayri serisi için 0,1 N hidroklorik asit içinde 30 dakika sonra elde edilen tablet çözünme yüzdesini gösterir. Zamana karsi çözünme profilini gösteren bir grafik Sekil 1'de gösterilir. Formülasyon Direnci Formül (II) (w/w 0,1 N HCI içinde 30 dakikada ortalama (mg) %) çözünme %'si 50 12.5 87 100 - A 25 65 100 - B 25 41 100 - C 25 16 100 mg'lik tablet tatmin edici olmayan ve/veya degisken (%16 ila %65 arasinda degisken) çözünme performansi gösterir. Bu, tatmin edici çözünme gösteren 50 mg'lik tablet ile karsilastirilir. Formül (II)'nin bir arttirilmis yükleme yüzdesini içeren bir tabletin ortalama çözünme performansi yüzdesini arttirmaya yönelik bir arzu içinde, Formül (ll)'nin yükleme yüzdesinin %25 veya daha fazla oldugu çok sayida formülasyonu arastirdik. Mannitolün, mikro-kristalli selülozun, silikatlasmis mikro-kristalli selülozun, sodyum klorürün ve di-sodyum hidrojen fosfatin ve bunlarin münferit kombinasyonlarinin tümü bir 0,1 N hidroklorik asit içinde 30 dakika boyunca %50'den daha fazla olan bir çözünme yüzdesi saglamada basarisiz olmustur. Buna ek olarak, sitrik asit, arjinin, meglumin ve Polyplasdone Crospovidine veya bunlarin kombinasyonlarini içeren formülasyonlar da tatmin edici çözünme saglamada basarisiz olmustur. Bundan dolayi, söz konusu formülasyonlar Formül (ll)'nin bir arttirilmis yükleme yüzdesini (örnegin, %25 ve/veya %375 ve en fazla %50) içerdiginde bile, tatmin edici çözünme gösteren bir efervesan ajan içeren formülasyonlar bulmak sasirtici olmustur. Tablo 3, Formül (Il)'nin bir arttirilmis yükleme yüzdesini içeren bir tablette çözünmeyi arastirmak amaciyla on alti ayri deney için bilesenlerin seleksiyonunu gösterir. Sonuçlar Sekil 2'de gösterilir. Tablo 4, bir ilave Sekiz deney için bilesenlerin seleksiyonunu gösterir ve bunlar için sonuçlar Sekil 3'te gösterilir. (Örnek 6'daki) Tablo ve 11, bir ilave on iki deney için bilesenlerin seleksiyonunu gösterir ve bunlar için sonuçlar Sekil 6'de gösterilir. Her bir durumda, bir efervesan ajan kullanmamis olan tüm deneyler 0,1 N hidroklorik asit içinde 30 dakikadan sonra %50'den fazla olan bir çözünme yüzdesi saglamada basarisiz olmustur. Bununla birlikte, efervesan ajan kullanmis olan deneyler tatmin edici çözünme göstermistir. Süpheye mahal vermemek için, Tablolar 3'te ve 4'te suya atif formülasyonun prosesleri sirasinda ve herhangi bir müteakip kurutma adimindan önce eklenen suyun miktarini ifade eder. Herhangi bir nihai tablet formunun bilesimi gösterilen su düzeyini içermeyecektir. Yürütme Formül (Il) Dolgu 1 Dolgu 2 Parçalayici SLS MgSt Su 1 25.0 Mannitol Sodyum SSG 0 1 15 Bikarbonat 3 37.5 SMCC Sodyum SSG 0 1 25 Bikarbonat 4 37.5 Mannitol Sodyum SSG 5 1 15 Bikarbonat 37.5 SMCC MCC CCS O 1 55 6 37.5 SMCC MCC SSG 5 1 55 7 25.0 SMCC MCC CCS 5 1 55 9 25.0 SMCC Sodyum CCS O 1 40 Bikarbonat 37.5 Mannitol Sodyum CCS 0 1 25 Bikarbonat 11 25.0 SMCC MCC SSG O 1 55 12 37.5 Mannitol MCC SSG 0 1 30 Yürütme Formül (Il) Dolgu1 Dolgu2 Yürütme Parçalayici Bikarbonat SMCC Sodyum SSG Bikarbonat Mannitol MCC CCS Mannitol Sodyum CCS Bikarbonat Bilesik ivicc Dolgu 1 disodyum hidrojen disodyum hidrojen sodyum hidrojen karbonat disodyum hidrojen disodyum hidrojen disodyum hidrojen Dolgu PVP SSG 1(wlw (wlw (wlw MgSt Mannitol Yürütme Bilesik MCC Dolgu1 Dolgu PVP SSG MgSt Mannitol Su hidrojen karbonat hidrojen karbonat Teorik mülahazalar ile sinirlandirilmayi arzu etmezken, bir efervesan ajanin (örnegin, sodyum hidrojen karbonatin) eklenmesinin bir sisme parçalanma mekanizmasindan parçalanma mekanizmasini degistirdigi görülür, burada yüksek ilaç yükleme çabuk hidrasyon/sisme olaylarini önler ve sonuç olarak, bir erozyon çözünme mekanizmasi için yalnizca yavas bir sekilde çözünen daha yavas parçalanan tabletlere yol açar. Özel olarak, bir efervesan ajanin (örnegin, sodyum hidrojen karbonatin) katilmasinin tabletin çabuk bir sekilde çözünene küçük parçaciklara çabucak parçalanmasina (kirilmasina) olanak sagladigi düsünülür. Üretim Prosesi lslak granülasyon formülasyonlari için bu bulusun özel üretim prosesi su ve yaglayici(yaglayicilar) disinda gerekli olan formülasyon bilesenlerinin tümünü ön- karistirmayi içerir. Bir tercih edilen yönünde, ön-karistirma bir karistirici-granülatör, örnegin, bir PMA25, içinde gerçeklestirilir ve ön-karistirma yaklasik 2 ila yaklasik 20 dakika araligindaki bir periyot boyunca yaklasik 50 ila yaklasik 500 rpm araligindaki pervane hizlarinda bilesenleri birbiri ile karistirmayi içerir. Bir baska tercih edilen yönünde, seriler bir Diosna granülatör P1/6 kullanilarak 1500 rpm'lik bir kiyici hizi ile 440 rpm'de 4 dakika boyunca kuru-harmanlanmistir. Akabinde, su burada tarif edilen bir islak granülasyon formülasyonu olusturmak için kuru bilesimin üstünde/içine püskürtülür. Suya eklenme sirasinda sabit karistirma ya da eklenmeden sonra karistirma ile, örnegin, yaklasik 0,05 kg/dakika ila yaklasik 1,0 mg/dakika araligindaki, bir periyot boyunca, örnegin, bir sabit hizda eklenir. Her bir olayda, karistirma islak granülasyon bilesimi homojen olana kadar devam ettirilir. Bir alternatif yönünde, su bir toplam (w/w) %8-12'lik hacme kadar 15 mL/dakika'lik bir hizda eklenir. düsürmek için geleneksel teknikler kullanilarak kurutulur. Bir yönünde, kurutulmus granüle edilmis formülasyonun su içerigi agirlik olarak yaklasik %10'dan daha azdir (örnegin, yaklasik %5'tir). Kurutma çesitli sicakliklarda ve sürelerde gerçeklestirilebilir. Teknikte uzmanligi olan bir kisi baslangiçtaki su içerigine, arzu edilen nihai su içerigine ve kullanilan kurutma sicakligina(sicakliklarina) göre uygun kurutma sürelerini kolaylikla belirleyebilir. Silindir sikistirma formülasyonlari için bu bulusun özel üretim prosesi gerekli olan formülasyon bilesenlerinin tümünü homojen olana kadar ön-harmanlamayi içerir. Bir tercih edilen yönünde, ön-harmanlama bir harmanlayiCi-granülatör, örnegin, bir Copley Mobile Blender, içinde gerçeklestirilir ve ön-harmanlama yaklasik 2 ila yaklasik 20 dakika araligindaki bir periyot boyunca yaklasik 50 ila yaklasik 500 rpm araliginda hizlarda bilesenleri birbiri ile karistirmayi içerir. Homojen karisim akabinde kuru granüller üretmek için bir silindir sikistirioidan, örnegin, bir Alexanderwerk WP120'den, geçirilir. kurutulmus granüle edilmis formülasyon geleneksel teknikler ve makine kullanilarak ögütülür. Bir yönünde, formülasyon piyasada satilan ögütme ekipmani, mesela, örnegin, Quadro Comil, kullanilarak bir uygun örgütel elek ile ögütülür. Ögütmeyi takiben, yaglayici(yaglayicilar) (örnegin, magnezyum stearat) granüle edilmis formülasyona eklenir, bu akabinde geleneksel teknikler ve makine kullanilarak harmanlanir. Alternatif olarak, yaglayici(yaglayicilar) (örnegin, magnezyum stearat) ögütülmeden önce kuru granüllere eklenebilir. Kurutulmus, granüle edilmis, ögütülmüs ve harmanlanmis formülasyonun preslenmesi veya kompreslenmesi herhangi bir tablet presi kullanilarak yapilabilir. Bu adimi gerçeklestirmek için çok sayida alternatif araç mevcuttur ve bulus herhangi bir özel ekipmanin kullanimi ile sinirlandirilmaz. Bir yönünde, kompresyon adimi bir Piccola Riva PV tablet presi kullanilarak gerçeklestirilir. Bir baska yönünde, kompresyon adimi bir F3 Manesty presi kullanilarak gerçeklestirilir. Tabletin çapi ve sekli ögütülmüs ve karistirilmis formülasyonun kompresyonu için seçilen kaliba ve delgeçlere baglidir. Tabletler diskoid, oval, oblong, yuvarlak, silindirik, üçgen ve benzeri olabilir. Tabletler kirilmayi kolaylastirmak için çentiklenebilir. Üst veya alt yüzey semboller veya harfler ile kabartilabilir veya çukurlastirilabilir. Kompresyon kuvveti presin tipine/modeline, elde edilen tabletlerin bir arzu edilen sertligine ayni zamanda diger özelliklere, örnegin, ufalanabilirlik, parçalanma veya çözünme karakteristiklerine, vb., bagli olarak seçilebilir. Dogrudan kompresyon formülasyonlari için bu bulusun özel üretim prosesi gerekli olan formülasyon bilesenlerinin tümünü ön-harmanlamayi içerir. Bir tercih edilen yönünde, yaglayici(yaglayicilar) disindaki gerekli olan formülasyon bilesenlerinin tümü bir karistirici-granülatör (örnegin, yaklasik 2 ila yaklasik 20 dakika araligindaki bir periyot boyunca yaklasik 50 ila yaklasik içinde karistirilir ve bundan sonra yaglayici(yaglayicilar) eklenir ve elde edilen karisim (örnegin, yaklasik 2 ila yaklasik 20 dakika araligindaki bir periyot boyunca yaklasik 50 ila yaklasik harmanlanir. Elde edilen karisim akabinde geleneksel teknikler kullanilarak tablet çekirdegi hâlinde komprese edilir. SEKILLERIN AÇIKLAMASI Sekil 1, var olan 50 mg ve 100 mg yitilikteki tabletlerin 0,1 N hidroklorik asit içindeki çözünme yüzdesinin zamana karsi bir grafigini gösterir. Sekil 2, on alti alternatif tablet formunun 0,1 N hidroklorik asit içindeki çözünme yüzdesinin zamana karsi bir grafigini gösterir. Sekil 3, ilave sekiz alternatif tablet formunun 0,1 N hidroklorik asit içindeki çözünme yüzdesinin zamana karsi bir grafigini gösterir. Sekil 4, bir silindir sikistirma prosesi vasitasiyla elde edilen sekiz tablet formunun 0,1 N hidroklorik asit içindeki çözünme yüzdesinin zamana karsi bir grafigini gösterir. Sekil 5, bir dogrudan kompresyon prosesi vasitasiyla elde edilen bir tablet formunun 0,1 N hidroklorik asit içindeki çözünme yüzdesinin zamana karsi bir grafigini gösterir. Sekil 6, bir ilave on iki alternatif tablet formunun 0,1 N hidroklorik asit içindeki çözünme yüzdesinin zamana karsi bir grafigini gösterir. Sekil 7, tabletlerin 0,1 N HCI içine yerlestirilmesinden sonra bes tablet formunun zamana karsi agirlik kaybinin bir grafigini gösterir (yürütme 1). Sekil 8, tabletlerin 0,1 N HCI içine yerlestirilmesinden sonra bes tablet formunun zamana karsi agirlik kaybinin bir grafigini gösterir (yürütme 2). Sekil 9, tabletlerin 0,1 N HCI içine yerlestirilmesinden sonra bes tablet formunun zamana karsi agirlik kaybinin bir grafigini gösterir (yürütme 3). ÖRNEKLER Bulus sadece bulusun emsali olmasi amaçlanan asagidaki örneklere atfen ilaveten anlasilir. Istemlerin kapsaminin disinda kalan örnekler referans amaciyla dahil edilir. Mevcut bulus, bulusun yalnizca tek yönlerinin örneklemeleri olarak amaçlanan emsallendirilmis yönler ile kapsam açisindan sinirlandirilmaz. Burada tarif edilenlere ek olarak bulusun çesitli modifikasyonlari yukaridaki tarifnameden ve eslik eden sekillerden teknikte uzmanligi olan kisiler için asikâr hâle gelecektir. Bu tarz modifikasyonlar ekli istemlerin kapsami içinde yer alir. Asagidaki örneklerde ayni zamanda basvuru boyunca, asagidaki kisaltmalar asagidaki anlamlara sahiptir. Tanimlanmadiginda, terimler bunlarin genel olarak kabul edilen anlamlarina sahiptir. iyi üretim uygulamalari kurutma kaybi mg = miligram MgSt = magnezyum stearat mL = mililitre nm = nanometre JP = Japon Farmakopesi 15. Baski, Ingilizce Versiyon (Japon Farmakopesi Toplulugu) 2006 PhEur = Avrupa Farmakopesi 6. Baski (Avrupa Konseyi Ilaç Kalitesi Müdürlügü) PTFE = politetrafloroetilen PVP = polivinilpirrolidon rpm = dakikadaki devir sayisi SLS = sodyum lauril sülfat SSG = sodyum nisasta glikolat USP-NF = Amerika Birlesik Devletleri Farmakopesi 31/Ulusal Ilaç Rehberi 26 (Amerika Birlesik Devletleri Farmakopesi Antlasmasi) 2008 uv = ultraviyole w/w = agirlik için agilik Asagidaki Tablo 5, kullanilan malzemeleri, farmakope ile ilgili durumu, gradi ve tedarikçiyi gösterir. Malzeme Farmakope Grad Tedarikçi Mannitol PhEur Pearlitol Roquette Freres S.A. USP-NF Pearlitol JP Parteck Selüloz, mikro-kristalli PhEur Avicel® PH- FMC Biopolymer 101 (Irlanda) USP-NF Avicel® PH- Malzeme Sodyum klorür di-Sodyum hidrojen fosfat Sodyum hidrojen karbonat Sodyum nisasta glikolat Kroskarmelloz sodyum Magnezyum stearat Povidon Sodyum lauril sülfat (Sodyum Farmakope Grad Emprove Emprove Emprove Glycolys LV Ac-di-Sol Bovine Kollidon 30 K29/32 Tedarikçi Merck Chemicals Ltd Merck Chemicals Ltd Merck Chemicals Ltd Roquette Freres S.A. FMC Biopolymer Mallinckrodt (ABD) BASF (Almanya) ISP (Almanya) SgmaAmndWBK) Malzeme dodesil sülfat) Silikatlasmis mikro-kristalli selüloz Önceden-jelatinIestirilmis nisasta Kolloidal silika Farmakope Grad Tedarikçi Prosolv 50 JRS Pharma (Almanya) Starch F Aeorsil Evonik (Almanya) Asagidaki Tablo 6, kullanilan ekipmani, modeli ve tedarikçiyi gösterir. Diosna Quadro Aeromatic Alexanden/verk Copley Mobile Blender Niro-Fielder Aeromatic-Fielder Vector Model Tedarikçi P1/6 Dierks & Söhne Gmbh, Osnabrück, Almanya Comil U3 & Comil Quadro Engineering, Waterloo, Kanada Turbula T2F Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Isviçre Piccola Nova WP 120 Mobile Blender Casburt Pharmaceutical Equipment, Stoke- on-Trent, BK Alexanden/verk AG, Remscheid, Almanya Copley Scientific, Nottingham, BK Aeromatic Fielder, Eastleigh, BK Fette Compacting GmbH. Schwarzenbek, Almanya Aeromatic Fielder, Eastleigh, BK Vector Corporation, Marion, IA, ABD Yapan Model Tedarikçi F3 Manesty Manesty, Knowsley, BK Örnek 1: On alti alternatif tablet formunun çözünme performansinin degerlendirilmesi On alti farkli prototip tablet teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan iyi bilinen yöntemler kullanilarak bir islak granülasyon formülasyonundan hazirlanmistir. Bu tabletlerin her birinin bilesimi yukaridaki Tablo 3'te izah edilir (su dahil degildir). Tablo 3'te tarif edilen Formül (II) ve eksipiyanlar (toplam seri boyutu yaklasik olarak 250 9) bir karistirici-granülatöre (Diosna, 1 L) yüklenir ve 300 rpm'de 5 dakika boyunca karistirilir. Saflastirilmis su (Tablo 3'te izah edildigi üzere w/w %15 ila w/w %55 araliginda), bir uygun islak kütle olusturulana kadar (7 ila 17 dakika boyunca) 300 rpm'de ilave karistirma ile tozlara eklenir. Elde edilen granüller 60°C'Iik bir içeri giren hava sicakligi olan bir akiskan yatakli kurutucu (Vector) kullanilarak uygun nem içerigine ( kadar kurutulur. Kurutulmus granüller bir uygun sekilde boyutlandirilmis elek (1 mm, Quadro Comil U3) kullanilarak ögütülür. Akabinde magnezyum stearat granüllere eklenir, bu akabinde geleneksel tablet hâline getirme ekipmani (F3 tablet presi) kullanilarak tablet çekirdekleri hâlinde komprese edilmeden önce 55 rpm'de 5 dakika boyunca harmanlanir (WAB turbula). Çözünme yukaridaki açiklamada genel hatlariyla özetlenen prosedüre uygun sekilde belirlenmistir ve çözünme profilleri Sekil 2'de gösterilir. Örnek 2: Bir ilave sekiz alternatif tablet formunun çözünme performansinin degerlendirilmesi Bir ilave sekiz farkli prototip tablet teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan iyi bilinen yöntemler kullanilarak bir islak granülasyon formülasyonundan hazirlanmistir. Bu tabletlerin her birinin bilesimi yukaridaki Tablo 4'te izah edilir (su dahil degildir). Tablo 4'te tarif edilen Formül (II) ve eksipiyanlar (toplam seri boyutu yaklasik olarak 600 9) bir karistirici-granülatöre (Diosna, 4 L) yüklenir ve karistirilir. Saflastirilmis su (Tablo 4'te izah edildigi üzere w/w %15 ila w/w %26] araliginda), bir uygun islak kütle olusturulana kadar (10 ila 24 dakika boyunca) 200 rpm'de ilave karistirma ile tozlara eklenir. Elde edilen granüller 100°C`lik bir içeri giren hava sicakligi olan bir akiskan yatakli kurutucu (Aeromatic Strea) kullanilarak uygun nem içerigine ( kadar kurutulur. Kurutulmus granüller bir uygun sekilde boyutlandirilmis elek (1 mmi Quadro Comil U3) kullanilarak ögütülür. Akabinde magnezyum stearat granüllere eklenir, bu akabinde geleneksel tablet hâline getirme ekipmani (Riva Piccola) kullanilarak tablet çekirdekleri hâlinde komprese edilmeden önce 50 rpm'de 10 dakika boyunca harmanlanir (WAB turbula). Çözünme yukaridaki açiklamada genel hatlariyla özetlenen prosedüre uygun sekilde belirlenmistir ve çözünme profilleri Sekil 3'te gösterilir. Örnek 3: Silindir sikistirma prosesi ile hazirlanan Formül (ll)'nin tabletlerinin çözünme performansinin degerlendirilmesi Örnekler 2'den ve 3'ten seçilen sekiz formülasyon teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan iyi bilinen yöntemler kullanilarak bir silindir sikistirma prosesinde uygulanabilirlik için degerlendirilmistir. Bu formülasyonlarin her birinin bilesimi asagidaki Tablo 7'de izah edilir. Tablo 7'de tarif edilen Formül (ll) ve eksipiyanlar (toplam seri boyutu yaklasik olarak 1,5 kg) bir homojen karisim üretmek için 30 rpm'de 5 dakika boyunca bir karistiriciya (Copley Mobile Blender) yüklenir. Homojen karisim akabinde kuru granüller üretmek için bir silindir sikistiricidan (Alexanderwerk, 40 mm silindir boyutu, 25 çubuk silindir basinci, 2,5 rpm silindir hizi, 2,0 mm silindir bosluk-boyutu) geçirilir. Kuru granüller akabinde magnezyum stearat ile harmanlanir (Copley Mobile Blender). Elde edilen granüller geleneksel tablet hâline getirme ekipmani (Riva Piccola) kullanilarak tablet çekirdekleri hâlinde komprese edilir. Bilesen Formülasyon (%wlw) 1 2 3 4 5 6 7 8 Bilesen Formülasyon (%wlw) 1 2 3 4 5 6 7 8 Povidon 3 3 3 3 0 0 3 O Sodyum Nisasta glikolat 5 5 5 5 5 5 5 5 Ekstra-granüler Magnezyum Stearat 1 1 1 1 1 1 1 1 Formülasyonlar 1, 2, 3 ve 8, Pearlitol 160C kullanilarak üretilmistir. Geri kalan formülasyonlar Parteck M200 mannitol kullanmistir. Formülasyonlar 3, 4, 6 ve 7, mikro- kristalli selüloz (Avicel PH101) kullanmistir. Formülasyonlar 5 ve 8 silikatlasmis mikro- kristalli selüloz (Prosolv 50) kullanmistir. Çözünme yukaridaki açiklamada genel hatlariyla özetlenen prosedüre uygun sekilde belirlenmistir ve çözünme profilleri Sekil 4'te gösterilir. Örnek 4: Dogrudan kompresyon ile hazirlanan Formül (ll)'nin tabletlerinin çözünme performansinin degerlendirilmesi Tabletler teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan iyi bilinen yöntemler kullanilarak dogrudan kompresyon formülasyonu kullanilarak hazirlanmistir. Tabletlerin bilesimi, (su eklenmesi olmadan) yukaridaki Tablo 3, Yürütme 9 uyarincadir. Tablo 3, Yürütme 9'da tarif edilen Formül (II) ve eksipiyanlar (toplam seri boyutu yaklasik olarak 250 9) bir karistirici-granülatöre (Diosna, 1 L) yüklenir ve 300 rpm'de 5 dakika boyunca karistirilir. Akabinde magnezyum stearat harmana eklenir, bu akabinde geleneksel tablet hâline getirme ekipmani (F3 tablet presi) kullanilarak tablet çekirdekleri hâlinde komprese edilmeden önce 55 rpm'de 5 dakika boyunca harmanlanir (WAB Turbula). Çözünme yukaridaki açiklamada genel hatlariyla özetlenen prosedüre uygun sekilde belirlenmistir ve çözünme profilleri Sekil 5'te gösterilir. Örnek 5: Formül (ll)'nin tabletlerinin preparasyonu Asagidaki Tablo 8'de izah edilen bilesenleri içeren tabletler GMP'ye göre teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan iyi bilinen yöntemler kullanilarak, özel olarak geleneksel karistirma, islak granülasyon, kompresyon ve film kaplama prosesleri kullanilarak, hazirlanmistir. Formül (Il), mannitol, sodyum hidrojen karbonat. sodyum nisasta glikolat ve povidon bir karistirici-granülatöre (PMA25) yüklenir ve karistirilir. Saflastirilmis su, bir uygun islak kütle olusturulana kadar ilave karistirma ile tozlara eklenir. Islak kütle herhangi bir büyük aglomerati parçalamak için bir elekten geçirilebilir. Elde edilen granüller bir akiskan yatakli kurutucu (MP1) kullanilarak uygun nem içerigine ( TR TR TR TR