TARIFNAME PIRIDILAMINO ASETIK ASIT BILESIGI IÇEREN FARMASOTIK PREPARASYON [Teknik Saha] Mevcut bulus izopropil(6- {[4-(pirazol-1-il)benzil](piridin-3-ilsülfoniD aminometil}piridin-Z-ilamino)asetat ya da bunun bir tuzunu içeren bir farmasötik preparasyon ile ilgilidir. [Geçmis Teknoloji] Izopropil (6- {[4-(pirazol- 1 -il)benzil](piridin-3- ilsülfonil)aminometil}piridin-Z-ilamino)asetat asagidaki formül (1) ile gösterilen bir bilesiktir ve Patent Literatürü 1°de çok fazla sayidaki piridilaminoasetik asit bilesiklerinin biri olarak tanimlanmaktadir. Ayrica bu çok fazla sayidaki piridilaminoasetik asit bilesikleri bir EPZ agonistik aktiviteye sahiptir (Patent Literatürü 2°ye basvurun) ve dolayisiyla bir intraok'uler basinci düsürme etkisine sahip olmasi beklenmistir ve bilesiklerin glokonia yönelik terapötik ajanlar olarak kullanilabildigine iliskin bir öneride bulunulmustur (Patent Literatürü l"e basvurun). Ancak bu çok sayida piridilaminoasetik asit bilesiginin hangisinin özellikle iiiükemmel bir intraoküler basinci düsürme etkisine sahip oldugu veya glokom için bir terapötik veya koruyucu ajan olarak kullanilabildigi hakkinda açiklama yoktur ve intraoküler basinci düsürme etkisiiiin bilesiklerin içeriginden nasil etkilendigi hakkinda hiçbir açiklama yoktur. [Alinti Listesi] [Patent Literatür'i'i] [Patent Literatürü 1] US 2012/0190852 Sayili Patent Basvurusu Yayini [Patent Literatürü 2] US 2011/0054172 Sayili Patent Basvurusu Yayini [Bulusun Ozeti] Mevcut bulusun bir amaci çok sayida piridilaminoasetik asit bilesiginiii hangisinin 'ozellikle mükemmel bir intraoküler basinci düsürme etkisine sahip oldugunu ve glokoma veya oküler hipertansiyona yönelik bir terapötik veya koruyucu ajan veya bir intraoküler basinci düsürme ajani olarak kullanilabildigini bulmak ve buluiian bilesigin nasil kullanildigini ve/Veya etkili bir terapötik veya koruyucu etki elde etmek için bir hastaya (esasen bir insana) hangi dozda bilesigin uygulandigini bulmaktir Yukarida açiklanan amaçlara erismek için mevcut bulus sahipleri ciddi çalismalar gerçeklestirmistir. Sonuç olarak bulus sahipleri izopropil(6- {[4-(pirazol- l -il)benzi1](piridin-3-ilsülf0nil) aminometil}piridin-2-ilamino)asetatin ya da bunun bir tuzunun (bundan sonra ayrica "mevcut bilesik" olarak anilacaktir) özellikle mükeinmel bir intraoküler basinci düsürme etkisine sahip oldugunu ve glokoma veya oküler hipertansiyona yönelik bir terapötik veya koruyucu ajan veya bir iiitraoküler basinci düsürme ajani olarak kullanilabildigini bulmustur. Ayrica bulus sahipleri bir sekilde bir düsük içerikli mevcut bilesigin, bir yüksek içerikli mevcut bilesikten daha mükemmel bir intraoküler basinci düsürme etkisine sahip oldugunu ve sasirtici sekilde mevcut bilesigi %0,001 ila 0,01 (agirlik/hacim), tercihen %0,001 ila 0,003 (agirlik/hacim) bir konsantrasyonda içereii bir göz damlasindan bir veya iki damla bir insana günde bir veya iki kere uygulandigi zaman özellikle mükemmel bir intraoküler basinci düsürme etkisi sergilendigini ve bu tür bir kullanimin ve/veya dozun etkili bir terap'otik veya koruyucu etkiye eristigini bulmustur ve bulus sahipleri mevcut bulusu tainamlamistir. Burada kullanildigi sekilde "% (agirlik/hacim)" terimi bir oftalmik çözeltinin 100 mL°sinde bulunan bir etkili bilesenin (burada mevcut bilesik) veya bir katki maddesinin (ör. bir sürfaktan Vb.) kütlesine karsilik gelmektedir. Örnegin %0,01 (agirlik/hacim) mevcut bilesik 100 mL oftalniik çözelti içindeki mevcut bilesik içeriginin 0,01 g oldugu anlamina gelmektedir. Spesifik olarak mevcut bulus asagidakiler ile ilgilidir. (1) %0,001 ila 0,01 (agirlik/hacim) izopropil (6-{[4-(pirazol-l- il)benzil] (piridin-3-ilsülfonil)ainin0metil}piridin-2-ilaniin0)asetat ya da bunun bir tuzunu içeren, glokom veya Oküler hipertansiyonun tedavisine veya engelleninesine yönelik bir farmasötik preparasyon. (2) %0,001 ila 0,003 (agirlik/hacim) i20pr0pil(6-{[4-(pirazol-l- il)benZil](piridin-3-ilsülf0nil) aininoinetil}piridin-Z-ilamin0)asetat ya da bunun bir tuzunu içeren, (1)"de açiklanan farinasötik preparasyon. (3) %0,00ll ila 0,0030 (agirlik/hacim) izopropil(6-{[4-(pirazol-1- il)benzil](piridin-3-ilsülf0nil) aminometil}piridin-Z-ilamin0)asetat ya da bunun bir tuzunu içeren, (1)"de açiklanan farinasötik preparasyon. (4) %0,0011 ila 0,0029 (agirlik/hacim) izopropil (6-{[4-(pirazol-l- il)benzil] (piridin-3-ilsülfoniDaniinometil}piridin-2-ilaniin0)asetat ya da bunun bir tuzunu içeren, (1)"de açiklanan farmasötik preparasyon. (5) %0,0013 ila 0,0027 (agirlik/hacim) izopropil(6-{[4-(pirazol-l- il)benzil](piridin-3-ilsülf0nil) aminometil }piridin-Z-ilamin0)asetat ya da bunun bir tuzunu içeren, (l)°de açiklanan farinasötik preparasyon. (6) %0,0015 ila 0,0025 (agirlik/hacim) izopropil(6-{[4-(pirazol-1- il)benzil](piridin-3-ilsülf0nil) aminoinetil}piridin-Z-ilamin0)asetat ya da bunun bir tuzunu içeren, (1)"de açiklanan bir farmasötik preparasyon ile ilgilidir. (7) %0,00IO (agirlik/hacim), %0,0011 (agirlik/hacim), %0,0012 (agirlik/hacim), %0,0013 (agirlik/hacim), %0,0014 (agirlik/hacim), %0,0015 (agirlik/hacim), %0,0016 (agirlik/hacim), %0,00l7 (agirlik/hacim), %0,0018 (agirlik/hacim), %0,0019 (agirlik/hacim), %0,0020 (agirlik/hacim), %0,0021 (agirlik/hacim), %0,0022 (agirlik/hacim), %0,0023 (agirlik/hacim), %0,0024 (agirlik/hacim), %0,0025 (agirlik/hacim), %0,0026 (agirlik/hacim), %0,0027 (agirlik/hacim), %0,0028 (agirlik/hacim), %0,0029 (agirlik/hacim) veya %0,003O (agirlik/hacim) izopropil (6-{[4-(pirazol-l-il)benzi1] (piridin-3-ilsülfoniDaminometil}piridin-Z-ilamino)asetat ya da bunun bir tuzunu içeren, (1 )°de açiklanan farmasötik preparasyon. (8) %0,00ll (agirlik/hacim), %0,0012 (agirlik/hacim), %0,00I3 (agirlik/hacim), %0,0014 (agirlik/hacim), %0,0015 (agirlik/hacim), %0,0016 (agirlik/hacim), %0,0017 (agirlik/hacim), %0,0018 (agirlik/hacim), %0,0019 (agirlik/hacim), %0,0020 (agirlik/hacim), %0,0021 (agirlik/hacim), %0,0022 (agirlik/hacim), %0,0023 (agirlik/hacim), %0,0024 (agirlik/hacim), %0,0025 (agirlik/hacim), %0,0026 (agirlik/hacim), %0,0027 (agirlik/hacim), %0,0028 (agirlik/hacim), %0,0029 (agirlik/hacim) veya %0,0030 (agirlik/hacim) izopropil (6- {[4-(pirazol- 1 -il)benzil] (piridin-3- ilsülfonil)ainin01netil}piridin-Z-ilamin0)asetat ya da bunun bir tuzunu içeren, (1)'de açiklanan farmasötik preparasyon. (9) %0,00ll (agirlik/hacim), %0,0012 (agirlik/hacim), %0,0013 (agirlik/hacim), %0,0014 (agirlik/hacim), %0,0015 (agirlik/hacim), %0,0016 (agirlik/hacim), %0,0017 (agirlik/hacim), %0,0018 (agirlik/hacim), %0,00I9 (agirlik/hacim), %0,0020 (agirlik/hacim), %0,0021 (agirlik/hacim), %0,0022 (agirlik/hacim), %0,0023 (agirlik/hacim), %0,0024 (agirlik/hacim), %0,0025 (agirlik/hacim), %0,0026 (agirlik/hacim), %0,0027 (agirlik/hacim), %0,0028 (agirlik/hacim) veya %0,0029 (agirlik/hacim) izopropil (6-{[4- (pirazol- 1 -il)benzil] (piridin-3 -ilsülfoniDaminometil } piridin-Z- ilamin0)asetat ya da bunun bir tuzunu içeren, (1)›de açiklanan farmasötik preparasyon. (10) Bir dozaj formunun bir göz damlasi oldugu, (1) ila (9)"un herhangi birinde açiklanan farmasötik preparasyon. (1 l) Farmasötik preparasyonun bir insana yönelik kullanildigi, (1) ila (10)°un herhangi birinde açiklanan farmasötik preparasyon. (12) Farmasötik preparasyonun günde bir veya iki kere danilatildigi, (1) ila (11)"in herhangi birinde açiklanan farmasötik preparasyon. (13) Farmasötik preparasyonun bir veya iki damlalik bir dozun damlatilacagi bir sekilde kullanildigi, (1) ila (12)"nin herhangi birinde açiklanan farmasötik preparasyon. (14) Farmasötik preparasyonun günde bir damlatildigi, (1) ila (13)"ün herhangi birinde açiklanan farmasötik preparasyon. (15) Farmasötik preparasyonun bir damlalik bir dozun damlatilacagi sekilde kullanildigi, (1) ila (14)"ün herhangi birinde açiklanan farmasötik preparasyon. (16) (1) ila (11)"in herhangi birinde açiklanan farmasötik preparasyonun glokom veya ok'ûler hipertansiyonun tedavisine veya engellenmesine ihtiyaci olan bir hastaya uygulanmasini içeren, glokomun veya Oküler hipertansiyonun tedavisine veya engellenmesine yönelik bir yöntem. (17) Uygulamanin damlatma oldugu, (16)"da açiklanan yöntem. (18) Damlatmanin günde bir veya iki kere saglandigi, (16) veya (l7)°de açiklanan, glokomun veya Oküler hipertansiyonun tedavisine veya engellenmesine yönelik yöntem. (19) Bir veya iki damlalik bir dozun damlatildigi, (16) veya (17)"de açiklanan, glokomun veya Oküler hipertansiyonun tedavisine veya engellenmesine yönelik yöntem. (20) Bir damlalik bir dozun günde bir kere damlatildigi, (16) veya (17)"de açiklanan, glokomun veya Oküler hipertansiyonun tedavisine veya engellenmesine yönelik yöntem. Mevcut bulus glokomun veya Oküler hipertansiyonun tedavisine veya engellenmesine yönelik veya intraoküler basinci düsürmeye yönelik bir farmasötik preparasyon saglamakta olup, burada mevcut bilesik (1) ila (15)"te açiklanan dozu içermektedir ve/Veya (1) ila (15)"te açiklanan kullanima göre uygulanmaktadir ve böylelikle bir hasta, özellikle bir insan için mükemmel bir intraoküler basinci düsürme etkisine sahiptir. Mevcut bulus ayrica farmasötik preparasyonu kullanarak glokomun veya Oküler hipertansiyonun tedavisine veya engellenmesine yönelik bir yöntem ve bir intraoküler basinci düsürmeye yönelik bir yöntem saglamaktadir. Mevcut bulus ayrica glokomun veya oküler hipertansiyonun tedavisine veya engellenmesine yönelik farmasötik preparasyonu hazirlamak için veya intraoküler basincin düsürülmesi için mevcut bilesigi kullanmaya yönelik bir yöntem saglamaktadir. [Uygulamalarin Açiklamasi] Mevcut bulusun uygulamalari asagida detayli sekilde açiklanacaktir. Glokoina veya Oküler hipertansiyona yönelik bir terap'ötik veya koruyucu ajanda veya mevcut bulusa göre bir intraoküler basinci düsürme ajaninda (bundan sonra "ilaç" olarak anilacaktir) bulunan izopropil(6- {[4-(pirazol- l -il)benzi1](piridin-3-i1sü1 fonil)aminometil}piridin-2-ilamino)asetat ya da bunun bir tuzu US 2012/0190852 Sayili Patent Basvurusu Yayininda (Patent Literatürü l) açiklanan bir yöntem, teknik alandaki tipik bir yöntem veya benzeri vasitasiyla hazirlanabilmektedir. Mevcut bulusun ilacinda bulunan izopropil(6-{[4-(pirazol-1- il)benzil](piridin-3-ilsülfonil) aininometil}piridin-Z-ilamino)asetatin bir tuzu, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz oldugu müddetçe 'Özellikle kisitlanmamaktadir. Spesifik olarak tuza iliskin örnekler hidroklorür, hidrobomid, hidroiyodid, nitrat, sülfat veya fosfat gibi inorganik asit tuzlarini veya trifloroasetat, benzoat, oksalat, malonat, sükkinat, maleat, fuinarat, tartrat, sitrat, metansülfonat, etansülfonat, triflorometansülfonat, benzerisülfonat, p-toluensülfonat, glutamat veya aspartat, tercihen hidroklorür veya trifloroasetat gibi organik asit tuzlarini içermektedir. Mevcut bulusun ilacinda bulunan izopropi1(6-{[4-(pirazol-1- il)benzil](piridin-3-ilsülf0nil) aininometil}piridin-Z-ilainin0)asetat1n veya bir tuzunun içerigi, %0,001 ve 0,01 (agirlik/hacim) arasinda oldugu müddetçe 'Özellikle kisitlanmamaktadir. Spesifik olarak bunun alt limiti tercihen %0,001 (agirlik/hacim), daha tercihen %0,0011 (agirlik/hacim), yine daha tercihen %0,0013 (agirlik/hacim) veya 'Özellikle tercihen %0,0015"tir (agirlik/hacim). Bunun 'ust liiniti tercihen %0,01 (agirlik/hacim), daha tercihen %0,005 (agirlik/hacim), yine daha tercihen %0,003 (agirlik/hacim), yine daha da tercihen %0,0029 (agirlik/hacim), daha özellikle tercihen %0,0027 (agirlik/hacim) veya en çok tercihen %0,0025"tir (agirlik/hacim). Daha özellikle içerik %0,001"den %0,005°e (agirlik/hacim) kadar, daha tercihen %0,001°den 0,003"e (agirlik/hacim) kadar, yine daha tercihen %0,0011'den 0,0030,a (agirlik/hacim) kadar, `Özellikle tercihen %0,0011"den 0,0029°a (agirlik/hacim) kadar, özellikle tercihen %0,0013°ten %0,0027"ye (agirlik/hacim) kadar veya en çok tercihen %0,0015'ten 0,0025"e (agirlik/hacim) kadardir. Daha Spesifik olarak içerik tercihen %0,0010 (agirlik/hacim), %0,0011 (agirlik/hacim), %0,0012 (agirlik/hacim), %0,0013 (agirlik/hacim), %0,0014 (agirlik/hacim), %0,0015 (agirlik/hacim), %0,0016 (agirlik/hacim), %0,0017 (agirlik/hacim), %0,0018 (agirlik/hacim), %0,0019 (agirlik/hacim), %0,0020 (agirlik/hacim), %0,0021 (agirlik/hacim), %0,0022 (agirlik/hacim), %0,0023 (agirlik/hacim), %0,0024 (agirlik/hacim), %0,0025 (agirlik/hacim), %0,0026 (agirlik/hacim), %0,0027 (agirlik/hacim), %0,0028 (agirlik/hacim), %0,0029 (agirlik/hacim), %0,0030 (agirlik/hacim), %0,005 (agirlik/hacim) veya %0,01"dir (agirlik/hacim). Izopropi1(6- { [4-(pirazol-l -il)beiizil](piridin-3-ilsülf0nil) aminoinetil}piridin-2-ilamino)asetatin tuzu bulundugu zaman izopropi1(6-{[4-(pirazol-l-i1)benzi1](piridin-3-ilsi'i1f0ni1) aminometil}piridin-Z-ilamin0)asetat ile salinan tuzun içerigi yukarida açiklanan aralik içindedir. Eger gerekirse bir katki maddesi mevcut bulusun ilacinda kullanilabilmektedir. Bir sürfaktan, bir tampon, bir toiiiklik ajani, bir sabitlestirici madde, bir koruyucu, bir anti-oksidan, yüksek moleküler agirlikli bir polimer veya benzeri örnegin katki maddesi olarak eklenebilmektedir. Ilaçlar için bir katki maddesi olarak kullanilabilen sürfaktan mevcut bulusuii ilacinda uygun sekilde karistirilabilmektedir. Sürfaktanlara iliskin örnekler polioksietilen hint yagi, polioksietilen hidrojenlenmis hint yagi, polioksietilen sorbitan yag asidi esteri, E vitamini, TPGS, polioksietilen yag asidi esteri, polioksietilen polioksipropilen glikol, sükroz yag asidi esteri ve benzerlerini içermektedir. Daha spesifik olarak farkli sayida etilen oksit polimerizasyoiiuna sahip olan çesitli polioksietilen hint yaglari polioksietilen hint yagi olarak kullanilabilmektedir ve etilen oksit poliinerizasyoiiunun sayisi tercihen 5 ila 100, daha tercihen 20 ila 50, `Özellikle tercihen 30 ila 40 veya en çok tercihen 35°tir. Polioksietilen hint yagina iliskin spesifik 'Örnekler polioksil 5 hint yagi, polioksil 9 hint yagi, polioksil 15 hint yagi, polioksil 35 hint yagi, polioksil 40 hint yagi ve benzerlerini içerinektedir ve polioksil 35 hint yagi en çok tercih edilendir. Farkli sayida etilen oksit polimerizasyonuna sahip olan çesitli polioksietilen hidrojenlenmis hint yaglari polioksietilen hidrojenlenmis hint yagi olarak kullanilabilmektedir ve etilen oksit polimerizasyonunun sayisi tercihen 10 ila 100, daha tercihen 20 ila 80, özellikle tercihen 40 ila 70 veya en çok tercihen 60"tir. Polioksietilen hidrojenlenmis hint yagiiia iliskin spesifik örnekler polioksietilen hidrojenlenmis hint yagi 10, polioksietilen hidrojenleninis hint yagi 40, polioksietilen hidrojenlenmis hint yagi 50, polioksietilen hidrojenleninis hint yagi 60 ve benzerlerini içermektedir ve polioksietilen hidrojenlenmis hint yagi 60 en çok tercih edilendir. Polioksietilen sorbitan yag asidi esterine iliskin örnekler Polisorbat 80, Polisorbat 60, Polisorbat 40, polioksietilen sorbitan inonolaurat, polioksietilen sorbitan triolat, Polisorbat 65 ve benzerlerini içerniektedir ve Polisorbat 80 en çok tercih edilendir. E Vitamini ve TPGS ayrica tokoferol polietilen glikol 1000 sükkinat olarak anilmaktadir. Polioksietilen yag asidi esterine iliskin 'örnekler polioksil stearat 40 ve benzerlerini içermektedir. Polioksietilen polioksipropilen glikole iliskin Örnekler polioksietilen (160) polioksipropileii (30) glikol, polioksietilen (42) polioksipropilen (67) glikol, polioksietilen (54) polioksipropilen (39) glikol, polioksietilen (196) polioksipropilen (67) glikol, polioksietileii (20) polioksipropilen (20) glikol ve benzerlerini içerinektedir. Sükroz yag asidi esterine iliskin örnekler sükroz stearat ve benzerlerini içermektedir. Sürfaktan mevcut bulusun ilacina karistirildigi zaman s'ûrfaktanin içerigi sürfaktanin tipine veya benzerlerine göre uygun sekilde ayarlanabilmektedir. Spesifik olarak bunun alt limiti tercihen %0,001 (agirlik/hacim), daha tercihen %0,01 (agirlik/hacim), yine daha tercihen %0,1 (agirlik/hacim), 'Özel olarak %0,5 (agirlik/hacim) veya en çok tercihen %0,8°dir (agirlik/hacim). Bunun üst limiti tercihen %10 (agirlik/hacim), daha tercihen %5 (agirlik/hacim), yine daha tercihen %4 (agirlik/hacim), özellikle tercihen %3 (agirlik/hacim) veya en çok tercihen %2°dir (agirlik/hacim). Daha 'ozellikle içerik %0,001°den %10'a (agirlik/hacim) kadar, daha tercihen %0,0l"den "e (agirlik/hacim) kadar, yine daha `Özellikle %O,l°den 4°e (agirlik/hacim) kadar, özellikle tercihen %0,5"ten 3'e (agirlik/hacim) kadar veya en çok tercihen %O,8"den 2"ye (agirlik/hacim) kadardir. Ilaçlar için bir katki maddesi olarak kullanilabilen bir tampon mevcut bulusun ilacinda uygun sekilde karistirilabilmektedir. Tampona iliskin örnekler fosforik asit ya da bunun bir tuzunu, borik asit ya da bunun bir tuzunu, sitrik asit ya da bunun bir tuzunu, asetik asit ya da bunun bir tuzunu, karbonik asit ya da bunun bir tuzunu, tartarik asit ya da bunun bir tuzunu, s-aminokaproik asit, trometamol ve benzerlerini içermektedir. Daha spesifik olarak fosfat 'Örnekleri sodyum fosfat, sodyum dihidrojen fosfat, disodyum hidrojenfosfat, potasyum fosfat, potasyum dihidrojenfosfat, dipotasyum hidrojenfosfat ve benzerlerini içermektedir. Borat örnekleri sodyum borat, potasyum borat ve benzerlerini içermektedir. Sitrat örnekleri sodyum sitrat, disodyum sitrat, trisodyum sitrat ve benzerlerini içermektedir. Asetat örnekleri sodyum asetat, potasyum asetat ve benzerlerini içermektedir. Karbonat `Örnekleri sodyum karbonat, sodyum hidrojenkarbonat ve benzerlerini içermektedir. Tartrat örnekleri sodyum tartrat, potasyum tartrat ve benzerlerini içermektedir. Hepsinin ötesinde borik asit ya da bunun tuzu veya sitrik asit ya da bunun tuzu tercih edilmektedir. Tampon mevcut bulusun ilacina karistirildigi zaman tamponun içerigi tamponun tipine veya benzerlerine göre uygun sekilde ayarlanabilmektedir. Tamponun içerigi tercihen %0,001"den %10"a (agirlik/hacim) kadar, daha tercihen %0,01"den 5"e (agirlik/hacim) kadar, yine daha tercihen %0,1,den 37e (agirlik/hacim) kadar veya en çok tercihen %0,2°den 2"ye (agirlik/hacim) kadardir. Ilaçlar için bir katki maddesi olarak kullanilabilen bir toniklik ajani mevcut bulusun ilacinda uygun sekilde karistirilabilmektedir. Toniklik ajanina iliskin örnekler bir iyonik toniklik ajani, bir iyonik olmayan toniklik ajani ve benzerlerini içermektedir. Iyonik toiiiklik ajanina iliskin `Örnekler sodyum klor'ür, potasyum klorür, kalsiyum klor'ür, magnezyum klorür ve benzerlerini içermektedir ve iyonik olmayan toniklik ajanina iliskin 'Örnekler gliserin, propilen glikol, sorbitol, mannitol ve benzerlerini içermektedir. Toniklik ajani mevcut bulusun ilacina karistirildigi zaman toniklik ajaiiinin içerigi toniklik ajaninin tipine veya benzerlerine göre uygun sekilde ayarlanabilmektedir. Daha özellikle toniklik ajaninin içerigi %0,01"den %10"a (agirlik/hacim) kadar, daha tercihen %0,02"den 7°ye (agirlik/hacim) kadar, yine daha özellikle %0,l"den 5"e (agirlik/hacim) kadar, 'Özellikle tercihen %0,5°ten 4°e (agirlik/hacim) kadar veya en çok tercihen %O,8°den 3"e (agirlik/hacim) kadardir. Ilaçlar için bir katki maddesi olarak kullanilabilen bir sabitlestirici madde mevcut bulusun ilacinda uygun sekilde karistirilabilmektedir. Sabitlestirici maddeye iliskin örnekler edetik asit, monodosyuin edetat, disodyum edetat, tetrasodyum edetat, sodyum sitrat ve benzerlerini içermektedir ve disodyum edetat 'Özellikle tercih edilmektedir. Sodyum edetat bir hidrat olabilmektedir. Sabitlestirici madde mevcut bulusun ilacina karistirildigi zaman sabitlestirici maddenin içerigi sabitlestirici maddenin tipine veya benzerlerine göre uygun sekilde ayarlanabilmektedir. Sabitlestirici maddenin içerigi tercihen %0,001"den %l"e (agirlik/hacim) kadar, daha tercihen %0,005°ten O,5°e (agirlik/hacim) kadar veya en çok tercihen %0,0l "den 0,1 "e (agirlik/hacim) kadardir. Ilaçlar için bir katki maddesi olarak kullanilabilen bir koruyucu mevcut bulusun ilacinda uygun sekilde karistirilabilmektedir. Koruyucu `Örnekleri benzalkonyum klorür, benzalkonyum bromid, benzetonyum klor'ur, sorbik asit, potasyum sorbat, metil paraoksibenzoat, propil paraoksibenzoat, klorob'ûtanol ve benzerlerini içermektedir. Koruyucu mevcut bulusun ilacina karistirildigi zaman koruyucunun içerigi koruyucunun tipine veya benzerlerine göre uygun sekilde ayarlanabilmektedir. Koruyucunun içerigi tercihen %0,0001°den %l°e (agirlik/hacim) kadar, daha tercihen %0,0005"den 0,1'e (agirlik/hacim) kadar, yine daha tercihen %0,001"den 0,05°e (agirlik/hacim) kadar veya en çok tercihen %0,005"den 0,010'a (agirlik/hacim) kadardir. Ilaçlar için bir katki maddesi olarak kullanilabilen bir anti-oksidan mevcut bulusun ilacinda uygun sekilde karistirilabilmektedir. Anti-oksidan 'Örnekleri askorbik asit, tokofenol, dib'ûtil hidroksitoluen, bütil hidroksianisol, sodyum eritorbat, propil gallat, sodyum sülfit ve benzerlerini içermektedir. Anti-oksidan mevcut bulusun ilacina karistirildigi zaman anti-oksidanin içerigi anti-oksidanin tipine veya benzerlerine göre uygun sekilde ayarlanabilmektedir. Anti-oksidanin içerigi tercihen %0,0001,den %lae (agirlik/hacim) kadar, daha tercihen %0,0005"ten 0,1°e (agirlik/hacim) kadar veya en çok tercihen %0,001 "den 0,05°e (agirlik/hacim) kadardir. Ilaçlar için bir katki maddesi olarak kullanilabilen yüksek moleküler agirlikli bir polimer mevcut bulusun ilacinda uygun sekilde karistirilabilmektedir. Yüksek moleküler agirlikli polimere iliskin örnekler metil selüloz, etil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksietil metil seluloz, hidroksipropil metil seluloz, karboksimetil Selüloz, karboksimetil selüloz sodyum, hidroksipropil metil selüloz asetat sükkinat, hidroksipropil metil selüloz ftalat, karboksimetil etil selüloz, selüloz asetat ftalat, polivinilpirrolidon, polivinilalkol, karboksivinil polimer, polietilen glikol ve benzerlerini içermektedir. Yüksek moleküler agirlikli polimer mevcut bulusun ilacina karistirildigi zaman yüksek moleküler agirlikli polimerin içerigi yüksek moleküler agirlikli poliinerin tipine veya benzerlerine göre uygun sekilde ayarlaiiabilmektedir. Yüksek moleküler agirlikli polimerin içerigi tercihen %0,0013den %5,e (agirlik/hacim) kadar, daha tercihen %0,0l°ten l°e (agirlik/hacim) kadar veya en çok tercihen %0,l "den O,5°e (agirlik/hacim) kadardir. Ilacin pH"i tercihen 4.0 ila 8.0, daha tercihen 4.5 ila 7.5, `Özellikle tercihen 5.0 ila 7.0 veya en çok tercihen 5.5 ila 6.5,tir. Hidroklorik asit, fosforik asit, sitrik asit, asetik asit, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit veya benzeri ömegin pH91 ayarlamak için bir pH ayarlama ajani olarak mevcut bulusun ilacina eklenebilmektedir. Mevcut bulusun ilaci çesitli materyallerden yapilan kaplar içine doldurulabilmekte ve burada korunabilmektedir. Örnegin polietilenden, polipropilenden veya benzerinden yapilan bir kap kullanilabilmektedir ve tercihen mevcut bulusun ilaci mevcut bilesigin damlatma kolayligi (veya kabin sertligi), stabilitesi veya benzerleri açisindan polietilenden yapilan kap içine doldurulmakta ve burada korunmaktadir. Mevcut bulusun ilacina iliskin bir dozaj formu ilaçlar için kullanildigi müddetçe 'Özellikle kisitlanmamaktadir. Spesifik olarak dozaj formuna iliskin örnekler bir göz damlasini, bir oftalinik enjeksiyonu, bir oftalinik inerheini ve benzerlerini içermektedir ve göz damlasi 'Özellikle tercih edilmektedir. Ilacin bu dozaj formlari teknikteki siradan yöntemlere göre hazirlanabilmektedir. Ayrica mevcut bulusun ilaci bir sivi ilaç oldugu zaman bir solventin veya bir dispersiyon ortaminin su olmasi tercih edilniektedir. Mevcut bulusuii ilacinin bir yönü glokoma yönelik diger terapötik ajanlari içermemektedir ve glokoma yönelik diger terapötik ajanlar ile kombinasyon halinde kullanilmamaktadir. Mevcut bulusun ilaci glokoma veya Oküler hipertansiyona yönelik bir veya daha fazla, tercihen bir ila üç veya daha tercihen bir veya iki baska terapötik ajan veya intraoküler basinci düsürme ajani içerebilmektedir ve glokoma yönelik diger terapötik ajanlar `ozellikle kisitlanmamaktadir. Spesifik olarak ticari olarak bulunabilen veya gelistirilmekte olan glokoma veya benzerlerine yönelik bir terapötik ajan tercih edilmektedir, glokoma yönelik ticari olarak bulunabilen bir terapötik ajan daha tercih edilmektedir veya mevcut bilesikten fonksiyon ve mekanizina açisindan farkli olan, glokonia veya benzerine yönelik ticari olarak bulunabilen bir terapötik ajan `Özellikle tercih edilmektedir. Daha spesifik olarak bir seçici olmayan sempatomimetik ajan, bir (Iz-reseptör agonisti, bir (Il-reseptör antagonisti, bir ß-reseptör antagonisti, bir parasimpatomimetik ajan, bir karbonik anhidraz inhibitör'ü, bir prostaglandin, bir Rho-kinaz inhibitörîi ve benzerleri dahil edilmektedir. Seçici olmayan sempatomimetik ajana iliskin spesifik 'Örnekler arasinda dipivefrin bulunmaktadir. az-reseptör agonistine yönelik spesifik örnekler arasinda briiiionidiii ve apraklonidin bulunmaktadir. (ll-reseptör antagonistine iliskin Örnekler arasinda buiiazosin bulunmaktadir. ß-reseptör antagonistine iliskin spesifik örnekler arasinda timolol, befunolol karteolol, nipradilol, betaksolol, levobunolol ve metipranolol buluniiiaktadir. Parasimpatomimetik ajana iliskin spesifik örnekler arasinda pilakarpin bulunmaktadir. Karbonik anhidraz inhibitör'i'i örnekleri arasiiida dorzolamid, brinzolamid ve asetazolamid bulunur. Prostaglandine iliskin Spesifik örnekler arasinda izopropil, unoproston, bimatoprost ve travoprost bulunmaktadir. Rho-kinaz inhibitörüne iliskin spesifik örnekler arasinda ripasudil bulunmaktadir. Mevcut bulusun ilacinin kullanimi istenen bir farmakolojik etkiye erismek için yeterli oldugu müddetçe özellikle kisitlanmaniaktadir ve ilaciii kullaniini bir hastaligin semptomlarina, bir hastaiiin yasina veya Vücut agirligina, ilacin dozaj formuna veya benzerleriiie göre uygun sekilde seçilebilmektedir. Spesifik olarak bir ila bes damlalik, tercihen bir ila üç damlalik, daha tercihen bir veya iki damlalik veya özellikle tercihen bir damlalik bir doz her hafta günde bir ila dört kere tercihen günde bir ila 'üç kere daha tercihen günde bir veya iki kere veya özellikle tercihen günde bir kere olmak üzere her gün damlatilabilmektedir. Tercihen bir damlalik bir doz günde bir kere her gün danilatilmaktadir. Burada bir damla tipik olarak yaklasik 0,01 ila yaklasik 0,1 mL, tercihen yaklasik 0,015 ila yaklasik 0,07 mL, daha tercihen yaklasik 0,02 ila yaklasik 0,05 mL veya özellikle tercihen yaklasik 0,03 mL"dir. Mevcut bulusuii ilaci bir terapötik veya koruyucu ajana ve daha spesifik olarak glokoina yönelik bir terapötik veya koruyucu ajana, ok'ûler hipertansiyoiia yönelik bir terap'ötik veya koruyucu a jana veya bir intraoküler basinci düsürme ajaiiina karsilik gelmektedir. Mevcut bulusta glokoina primer açik açili glokomu, sekonder açik açili glokomu, normal tansiyon glokomu, hipersekresyon glokomu, primer açi kapanmasi glokomu, sekonder açi kapanmasi glokomu, plato iris glokomu, kombine mekaiiizmali glokomu, gelisimsel glokoinu steroid ind'uklü glokomu, eksfoliyasyon glokomu, amiloid glokomu, neovasküler glokomu, malign glokomu, kapsüler glokomu, plato iris sendroinunu. ve benzerlerini veya tercihen primer açik açili glokomu, normal tansiyon glokomu ve primer açi kapanmasi glokomu içermektedir ve mevcut bulusun farmasötik preparasyonu `Özellikle primer açik açili glokom için etkilidir. [Örnekler] Her ne kadar preparasyon 'Örnekleri ve klinik test sonuçlari asagida verilecek olsa da bunlar sadece mevcut bulusa iliskin daha iyi bir anlayis amaci gütmektedir ve mevcut bulusun kapsamini kisitlamayi amaçlamamaktadir. Preparasyon `Ornekleri Mevcut bulusun ilacina iliskin teiiisili preparasyoii 'ornekleri asagida verilecektir. Asagidaki preparasyon Örneklerinde karistirilan bilesenlerin miktarlari bir preparasyonun 100 mL7deki içerikleridir. Mevcut bilesik (A) iZOprOpil(6-{[4-(pirazol-l-il)benzil](piridin-3 ilsülfonil) aminometil}piridin-2-ilamin0)asetata karsilik gelmektedir. [Preparasyon 'Ornegi 1] Göz Damlasi (100 mL'de) Mevcut bilesik (A) 0,002 g Borik asit 0,2 g Gliserin 2,0 g Polisorbat 80 0,5 g Disodyum edetat 0,05 g Benzalkonyum klorür 0,005 g Seyreltilmis hidroklorik asit yeterli miktar Sodyum hidroksid yeterli miktar Aritilmis su yeterli miktar [Preparasyon 'Ornegi 2] Göz Damlasi (100 mL°de) Mevcut bilesik (A) 0,002 g Sodyum dihidrojen fosfat 0,2 g Gliserin 2,0 g E Vitamini, TPGS 0,8 g Disodyum edetat 0,05 g Benzalkonyum klorür 0,005 g Seyreltilmis hidroklorik asit yeterli miktar Sodyum hidroksid yeterli miktar Aritilmis su yeterli miktar [Preparasyon 'Ornegi 3] Göz Damlasi (100 mL"de) Mevcut bilesik (A) 0,002 g Trisodyum sitrat 0,2 g Gliserin 2,0 g Polioksietilen hidrojenlenmis hint yagi 60 0,3 g Disodyum edetat 0,05 g Benzalkonyum klorûr 0,005 g Seyreltilmis hidroklorik asit yeterli miktar Sodyum hidroksid yeterli miktar Aritilmis su yeterli miktar Preparasyon Örnekleri 1 ila 3°te bir ilaç mevcut bilesigin (A) ve/veya katki maddesinin tipinin ve/veya karistirilmis miktarinin dogru sekilde ayarlanmasi vasitasiyla elde edilebilmektedir. 1. Klinik Test (1) 1-1. Göz Damlasinin Hazirlanmasi Tablo 1'de verilen göz damlalari 1 ve 2 ve bir plasebo göz dainlasi hazirlanmistir. [Tablo 1] % (agirlik/hacim) Göz damlasi 1 Göz damlasi 2 Plasebo göz damlasi Mevcut bilesik (A) 0,003 0,01 - Disodyuin edetat 0,05 0,05 0,05 dihidrat Sorbik asit 0,1 0,1 0,1 Polioksil 35 hint yagi 0,8 1,7 5 Borik asit 1 1 1 Gliserin 1 1 1 Benzalkonyum klori'ir 0,01 0,01 0,01 Hcl/NaOH yeterli miktar yeterli miktar yeterli miktar Aritilmis su yeterli miktar yeterli miktar yeterli miktar pH Yaklasik 6.5 Yaklasik 6.5 Yaklasik 6.5 1-2. Test Yöntemi Primer açik açili glokom hastalari (26 kisi) veya oküler hipertansiyon hastalari (18 kisi) için göz damlalari 1 ve 2 veya plasebo göz damlasindaii bir damla (yaklasik 0,03 ml) dört hafta boyunca günde bir kere damlatilmistir. 1-3. Test Sonuçlari ve Tartisma Göz damlalari 1 ve 2°nin damlatilmaya baslamadan önce, son damlatinadan sonraki 16 saatlik bir aradan sonra bir ortalama intraoküler basinç degisimi (mmHg) plasebo göz damlasinin bir ortalama intraoküler basinç degisimiyle bir fark olarak hesaplanmistir. Sonuçlar, Tablo 2°de gösterilmistir. [Tablo 2] Son damlatmanin ardindan 16 saatlik bir aradan sonraki ortalama intraoküler basinç degisimi (mmHg) (plasebo göz damlasina göre) Göz -4,6 damlasi 1 Göz -2,5 damlasi 2 Tablo 2°deri açik oldugu üzere göz damlasi 1 (%0,003) ve göz damlasi 2"nin (%0,01) her ikisi de bir intraoküler basinci düsürme etkisi sergilemistir ve mevcut bilesigin (A) içerigi %0,003 (agirlik/hacim) oldugu zaman daha da mükemmel bir intraoküler basinci düsürme etkisi sergilemistir. Teknikte uzman kisilerin bekleiitisinin aksine mevcut bilesigin (A) büyük oranda düsük bir içerigi yüksek bir intraoküler basinci düsürme etkisi sergilemistir. 2. Klinik Test (2) 2-1. Göz Damlasinin Hazirlanmasi Tablo 3°te verilen göz damlalari 3 ila 6 hazirlanmistir. Göz damlasi 3 %0,0003 (agirlik/hacim) mevcut bilesigi (A) içermektedir ve dolayisiyla mevcut bulusun Referans Omegidir. [Tablo 3] % Göz Göz Göz Göz Plasebo (agirlik/hacim) damlasi damlasi damlasi damlasi göz 3 4 5 6 damlasi Mevcut bilesik 0,0003 0,001 0,002 0,003 - (A) Disodyum 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 edetat dihidrat Polioksil 35 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 hint yagi Borik asit l 1 1 1 l Gliserin l 1 1 l 1 Benzalkonyum 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 klorür Hcl/NaOH yeterli yeterli yeterli yeterli yeterli miktar miktar miktar miktar miktar Aritilmis su yeterli yeterli yeterli yeterli yeterli miktar miktar miktar miktar miktar pH Yaklasik Yaklasik Yaklasik Yaklasik Yaklasik 2-2. Test Yöntemi Primer açik açili glokom hastalari (37 kisi) veya oküler hipertansiyon hastalari (39 kisi) için göz damlalari 3 ila 6 veya plasebo göz damlasindan bir damla (yaklasik 0,03 ml) dört hafta boyunca günde bir kere damlatilmistir. 2-3. Test Sonuçlari ve Tartisma Göz damlalari 3 ila 6'nin damlatilmaya baslamadan önce, son damlatmadan sonraki 16 saatlik bir aradan sonra bir ortalama intraok'ûler basinç degisimi (mmHg) plasebo göz damlasinin bir ortalama intraoküler basinç degisimiyle bir fark olarak hesaplanmistir. Sonuçlar, Tablo 4°te gösterilmistir. [Tablo 4] göz damlasina göre) Son damlatmaiiin ardiiidan 16 saatlik bir aradan sonraki ortalama intraoküler basinç degisimi (mniHg) (plasebo Göz damlasi 3 Göz damlasi 4 -3,1 GÖZ dainlasi 5 -5,2 Göz damlasi 6 -4,0 Tablo 4"ten görülebildigi üzere göz damlalari 4 ila 6°nin hepsi göz damlasi 3°ten daha yüksek bir intraoküler basinci düsürme etkisi sergilemistir. Dolayisiyla mevcut bilesigin (A) içerigi, göz damlalari 4 ila 6 gibi %0,001 ila 0,003 (agirlik/hacim) oldugu zaman özellikle mükemmel bir intraoküler basinci düsürme etkisi sergilenmistir. Bunun ötesinde göz damlalari 4 ila 6 ayrica yan etkiler açisindan da ilaç olarak yeterince izin verilebilirdir. TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLAR Basvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engelleneinemektedir ve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir. TR TR TR TR TR TR TR TR