TARIFNAME BIR NIKOTIN SOLÜSYONU IÇEREN KONTEYNER BULUS SAHASI Mevcut tarifname, bir nikotin solüsyonu içeren konteynerler ve bu konteynerleri bulunduran elektronik nikotin dagitim sistemleri (örnegin e-sigaralar) gibi elektronik buhar temin sistemleri ile ilgilidir. BULUSUN ALTYAPISI E-sigaralar gibi elektronik buhar tedarik sistemleri, genellikle tipik olarak nikotin içeren buharlastirilacak Iikitin bir rezervuarini içerir. Bir kullanici cihazdan soluma yaptiginda, kullanici tarafindan solunacak olan az miktarda Iikidin buharlastirilmasi için bir isitici Birlesik Krallik'ta e-sigaralarin kullanimi hizli bir sekilde artmistir ve Birlesik Krallik'ta bunlari kullanan bir milyonun üzerinde insan oldugu tahmin edilmektedir. E-sigaralarda buharlastirilacak likit, tipik olarak nikotin içeren bir solüsyondur. Solvent, örnegin gliserol olabilir. Cihazin buharlastirici parçasi, genellikle çok sayida kullanima yönelik olarak tasarlanir, ayrica tek kullanimlik cihazlar mevcut degildir. Çok ve tek kullanimlik cihazlarda, nikotin solüsyonunu bulunduran bir konteyner mevcuttur. Konteyner, dolum zamanindan kullanima kadar önemli periyotlarda saklanabilir. Bu periyot, dagitim süresini, bir perakendeci tarafindan stoklamayi ve kullanim öncesinde son kullanici tarafindan saklanmayi içerir. Bu saklama periyodunda, nikotin içerigi kaybi meydana gelebilir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bir açida, asagidaki unsurlari içeren bir elektronik buhar temin sistemi saglanir: elektronik buhar temin sisteminin bir kullanicisi tarafindan solumaya yönelik buharlasma likidine yönelik bir buharlastirici; buharlastiriciya güç tedarik edilmesine yönelik bir hücre veya bataryayi içeren bir güç tedariki Bir nikotin solüsyonunu içeren bir konteyner, burada solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %5 nikotin, protonlu formdadir ve burada nikotin solüsyonu ile temas halindeki konteynerin en az bir kismi, polikarbonat veya polipropilenden olusturulur. Bir açida, istem 107a göre bir elektronik buhar temin sistemine yönelik bir kartomizer saglanir. DETAYLI AÇIKLAMA Yukarida açiklandigi gibi mevcut tarifname, bir e-sigara gibi bir elektronik buhar temin sisteminde kullanilabilen bir konteyner ile ilgilidir. Asagidaki tarifname boyunca "e- sigara" ifadesi kullanilir, ancak bu ifade, elektronik buhar temin sistemi yerine kullanilabilir. Bir solüsyonda mevcut olan nikotinin en az bir kisminin protonlu hale getirilmesi yoluyla, nikotin solüsyonunun stabilitesinin gelistirilebildigi bulunmustur. Genis periyotlar boyunca saklanmasi durumunda nikotin solüsyonlarinin, nikotin içerigi kaybi dezevantajina sahip oldugu bulunmustur. Nikotinin en az bir kisminin, spesifik olarak mevcut proteinin agirlikça en az %5'inin protonlu hale getirilmesi yoluyla, saklama boyunca nikotin kaybi azaltilir. Nikotin kaybinin, özellikle nikotin solüsyonunun polikarbonat veya polipropilen ile temas halinde saklanmasi durumunda gözlendigi bulunmustur. Bu materyaller, bir kullanici tarafindan tasindigindaki hissi ve maliyetleri nedeniyle, e-sigaralarda kullanimi istenmektedir. Ancak nikotin kaybi, mevcut bulus tarafindan saglanan nikotin stabilizasyonu olmadiginda, kullanimlarini engelleyebilir. Teknikte uzman kisi tarafindan anlasildigi üzere nikotin serbest baz formunda, tek protonlu formda veya çift protonlu formda mevcut olabilir. Bu formlarin her birinin yapisi asagida verilmektedir. 2.. i m t i . N/ 3 N/ `\T+`/ nikotin serbest baz [ek protonlu nikotin cift protonlu nikotin Bu tarifnamede protonlu hale getirilmis forma yapilan referans, hem tek protonlu nikotin hem de çift protonlu nikotin anlamina gelir. Bu tarifnamede protonlu hale getirilmis formdaki miktarlara yapilan referans, tek protonlu nikotin ve çift protonlu nikotinin kombine miktari anlamina gelir. Referans kolayligi açisindan mevcut bulusun bu ve diger açilari, burada uygun bölüm basliklari altinda açiklanir. Ancak her bir bölüm altindaki ilkelerin, her bir belirli bölüm ile sinirli olmasi zorunlu degildir. Mevcut bulus, Bir nikotin solüsyonunu içeren bir konteyneri saglar, burada solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %5 nikotin, protonlu formdadir, burada nikotin solüsyonu ile temas halindeki konteynerin en az bir kismi, polikarbonat veya polipropilenden olusturulur. Solüsyonda protonlu formda mevcut olan nikotinin ilgili miktarlari burada belirtilir. Bu miktarlar, teknikte uzman kisi tarafindan kolayca hesaplanabilir. Nikotin, 3-(1- metilpirrolidin-Z-il) piridin, pirrolidin halkasi için 8.02 ve piridin halkasi için 3.12 pKa içeren diprotik bir bazdir. Bu, farkli biyoyararlanima sahip pH'ye bagli protonlu hale getirilmis (tek ve çift) ve protonlu hale getirilmemis formlar seklinde mevcut olabilir. 9-: Pirroiidin halkaslg Pridin halkasi î Protonlu hale geitirilmis ve protonlu hale getirilmemis nikotinin dagitilmasi, çesitli pH artislarinda degiskenlik gösterecektir. h :I \ 5 li -J 4`i" ç g `51 pH'deki bir azalma, protonlu hale getirilmis nikotin (pH'ye bagli olarak tek veya çift) fraksiyonunun bir artisini gösterirken, protonlu hale getirilmemis nikotin fraksiyonu, yüksek pH seviyelerinde baskin olacaktir. Protonlu hale getirilmis nikotinin ilgili fransiyonu ve numunedeki nikotinin toplam miktarinin bilinmesi durumunda, protonlu hale getirilmis nikotinin tam miktari hesaplanabilir. Solüsyondaki protonlu hale getirilmis nikotinin ilgili fraksiyonu, asit bozunma sabitesi denkleminin bir türevi olarak leyi açiklayan Henderson-Hasselbaloh denklemi kullanilarak hesaplanabilir ve bu, kimyasal ve biyolojik sistemlerde yaygin olarak kullanilir. Asagidaki esitlik dikkate alinmalidir: Bu esitlige yönelik Henderson-Hasselbalch denklemi: H - Ka +10 --I-EL- p »41 gBH_H Burada [8], protonlu hale getirilmemis nikotin (diger bir deyisle serbest baz) miktaridir, nikotinin pirrolidin halkasi nitrojenine yönelik referans pKa degeridir (pKa=8.02). Protonlu hale getirilmis nikotinin ilgili fraksiyonu, asagidaki gibi Henderson-Hasselbalch denklemine göre hesaplanan protonlu hale getirilmemis nikotinin alfa degerinden türetilebilir: {1+tê%l 0/0 ..protonlu hale getirilmis nikotin : 1 00 .... { Nikotin solüsyonlarinin pKa degerlerinin belirlenmesi, "Spectroscopic investigations into the acid-base properties of nicotine at different temperatures", Peter M. Clayton, Carl A. Vas, Tam T. T. Bui, Alex F. Drake and Kevin McAdam, .Anal. Methods, 20135, 81-88 içinde açiklanan temel yaklasim kullanilarak gerçeklestirilmistir. Bu yöntem asagida özetlenmistir. Teknikte uzman kisi tarafindan anlasilacagi üzere, polikarbonat ile, asagidaki yinelenen birimini içeren bir polimer kastedilmektedir Bir açida nikotin solüsyonu ile temas halindeki konteynerin en az bir kismi, polikarbonattan olusturulur. Bir açida, nikotin solüsyonu ile temas halindeki konteynerin büyük bir kismi, polikarbonattan olusturulur. Bir açida, nikotin solüsyonu ile temas halindeki konteynerin tamami, polikarbonattan olusturulur. Bir açida konteyner, tamamen polikarbonattan olusturulur. Teknikte uzman kisi tarafindan anlasilacagi üzere, polipropilen ile, asagidaki yinelenen birimini içeren bir polimer kastedilmektedir Bir açida nikotin solüsyonu ile temas halindeki konteynerin en az bir kismi, polipropilenden olusturulur. Bir açida, nikotin solüsyonu ile temas halindeki konteynerin büyük bir kismi, polipropilenden olusturulur. Bir açida, nikotin solüsyonu ile temas halindeki konteynerin tamami, polipropilenden olusturulur. Bir açida konteyner, tamamen polipropilenden olusturulur. Bir açida, nikotin solüsyonu ile temas halindeki konteynerin büyük bir kismi, polikarbonat, polipropilen veya bunlarin bir kombinasyonundan olusturulur. Bir açida, nikotin solüsyonu ile temas halindeki konteynerin tamami, polikarbonat, polipropilen veya bunlarin bir kombinasyonundan olusturulur. Bir açida konteyner, tamamen polikarbonat, polipropilen veya bunlarin bir kombinasyonundan olusturulur. Burada açiklandigi üzere mevcut bulusun konteyneri, tipik olarak nikotin solüsyonunun dagitilmasi için veya bir e-sigaranin bünyesinde saglanir. Nikotin solüsyonu, bir e- sigara içerisinde tutulabilir veya bir e-sigara ile veya bunun içinde art arda kullanima yönelik ayri bir konteyner olarak satilabilir. Teknikte uzman kisi tarafindan anlasilacagi üzere,tipik olarak e-sigaralar, nikotin solüsyonunun bir rezervuari, bir fitil materyali ve nikotinin buharlastirilmasina yönelik bir isitma elemanini içeren bir kartomizer olarak bilinen bir üniteyi içerir. Bir açida konteyner bir kartomizer veya bir kartomizerin bir parçasidir. Bir açida konteyner, bir kartomizer veya bir kartomizerin bir parçasi degildir ve nikotin solüsyonunu dagitmak üzere veya bir e-sigara içerisinde kullanilabilen bir tank, sise veya benzerleri gibi bir konteynerdir. Bir açida konteyner, bir e-sigaranin bir parçasidir. Burada diger bir açida mevcut bulus, asagidakileri içeren bir elektronik buhar temin sistemini saglar: elektronik buhar temin sisteminin bir kullanici tarafindan solunmasi için buharlasma Iikidine yönelik bir buharlastirici; buharlastiriciya güç tedarik edilmesine yönelik bir hücre veya bataryayi içeren bir güç tedariki; bir nikotin solüsyonunu içeren bir konteyner, burada solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %5 nikotin, protonlu formdadir ve burada nikotin solüsyonu ile temas halindeki konteynerin en az bir kismi, polikarbonat veya polipropilenden olusturulur. Teknikte uzman kisi tarafindan anlasilacagi üzere, konteyner ile nikotin solüsyonu arasinda herhangi bir sekilde temas meydana gelebilir. Konteynerin gövdesinin nikotin solüsyonu ile temas halinde olmasi durumunda, konteyner ve solüsyon temas halindedir. Nikotin solüsyonunun, konteynerin duvarlari ile dogrudan temas halinde olan bir sivi olmasi açisindan "serbest" olabildigi öngörülmektedir. Ayrica nikotin solüsyonunun, bir matris (bir köpük gibi) içinde tutulabildigi ve köpügün konteynerin gövdesi ile temas halinde oldugu öngörülmektedir. Burada açiklandigi üzere nikotinin en az bir kisminin, spesifik olarak mevcut proteinin agirlikça en az %5'inin protonlu hale getirilmesi yoluyla, saklama boyunca nikotin kaybinin azaltildigi bulunmustur. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az agirlikça en az %15 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %20 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %25 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %30 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %35 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %40 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az agirlikça en az %50 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %55 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %60 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %65 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %70 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %75 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az agirlikça en az %85 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %90 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %95 nikotin, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida solüsyonda mevcut olan agirlikça en az %99 nikotin, protonlu hale getirilmis formdad ir. Nikotin protonasyonu, nikotinin protonasyonunun istenen derecede gerçeklestirilecegi sekilde saglanabilir. Bir açida nikotin, bir organik asit yoluyla protonlu hale getirilir. Bir açida nikotin, bir karboksilik asit yoluyla protonlu hale getirilir. Karboksilik asit, herhangi bir uygun karboksilik asit olabilir. Bir açida nikotin, bir mono-karboksilik asit yoluyla protonlu hale getirilir. Bir açida nikotin, asetik asit, laktik asit, formik asit, sitrik asit, benzoik asit, pirüvik asit, asit ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen bir asit yoluyla protonlu hale getirilir. Bir açida nikotin, benzoik asit, Ievülinik asit ve bunlarin karisimindan olusan gruptan seçilen bir asit yoluyla protonlu hale getirilir. Bir açida nikotin, bir Ievülinik asit yoluyla protonlu hale getirilir. Bir açida nikotin, bir benzoik asit yoluyla protonlu hale getirilir. Bir açida nikotin, bir Ievülinik asit ve benzoik asidin bir karisimi yoluyla protonlu hale getirilir. Nikotin, serbest formunda, tek protonlu formda veya çift protonlu formda mevcut olabilir. Burada açiklandigi üzere bir solüsyonda mevcut olan nikotinin en az bir kisminin protonlu hale getirilmesi yoluyla, nikotin solüsyonunun stabilitesinin gelistirilebildigi bulunmustur. Genis periyotlar boyunca saklanmasi durumunda nikotin solüsyonlarinin, nikotin içerigi kaybi dezavantajina sahip oldugu bulunmustur. Stabilite sorunlarinin, özellikle nikotin solüsyonu polikarbonat veya polipr0pilen ile temas halinde saklandiginda gözlenmesine ragmen, bu sorunlar bu materyallere özgü degildir. Bu nedenle mevcut bulus, bir nikotin solüsyonunun stabilize edilmesine yönelik yeni bir prosesi saglar. Mevcut bulus, bir nikotin solüsyonunun stabilize edilmesine yönelik bir prosesi saglar, proses, solüsyonda mevcut olan nikotinin agirlikça en az %5'inin protonlu halde olacagi sekilde solüsyonda mevcut nikotinin protonlu hale getirilmesi adimini içerir. Mevcut bulusun prosesinde nikotin solüsyonu, polikarbonat veya polipr0pilen ile temas halinde olabilir. Uzatilmis saklama periyotlarinin, mevcut bulusun uygulamasi ile mümkün oldugu bulunmustur. Bir açida proses, en az 7 günlük bir periyot boyunca nikotin solüsyonunun polikarbonat veya polipr0pilen ile temas halinde saklanmasini saglar. Bir açida proses, en az 14 günlük bir periyot boyunca nikotin solüsyonunun polikarbonat veya polipr0pilen ile temas halinde saklanmasini saglar. Bir açida proses, en az 21 günlük bir periyot boyunca nikotin solüsyonunun polikarbonat veya polipr0pilen ile temas halinde saklanmasini saglar. Bir açida proses, en az 28 günlük bir periyot boyunca nikotin solüsyonunun polikarbonat veya polipr0pilen ile temas halinde saklanmasini saglar. Bir açida proses, en az 2 aylik bir periyot boyunca nikotin solüsyonunun polikarbonat veya polipr0pilen ile temas halinde saklanmasini saglar. Bir açida proses, en az 3 aylik bir periyot boyunca nikotin solüsyonunun polikarbonat veya polipr0pilen ile temas halinde saklanmasini saglar. Bir açida proses, en az 4 aylik bir periyot boyunca nikotin solüsyonunun polikarbonat veya polipr0pilen ile temas halinde saklanmasini saglar. Bir açida proses, en az 5 aylik bir periyot boyunca nikotin solüsyonunun polikarbonat veya polipr0pilen ile temas halinde saklanmasini saglar. Bir açida proses, en az 6 aylik bir periyot boyunca nikotin solüsyonunun polikarbonat veya polipropilen ile temas halinde saklanmasini saglar. Mevcut bulus, bir nikotin solüsyonunun stabilize edilmesine yönelik yeni bir kullanimi saglar. Bir açida mevcut bulus, bir nikotin solüsyonunun stabilize edilmesi amaciyla nikotinin protonasyonunun kullanilmasini saglar. Bir açida mevcut bulus, bir nikotin solüsyonunun saklama stabilitesinin gelistirilmesi amaciyla nikotin protonasyonunun kullanilmasini saglar. Bir açida mevcut bulus, bir nikotin solüsyonundan nikotinin buharlasarak kaybolmasinin azaltilmasi amaciyla nikotin protonasyonunun kullanilmasini saglar. Bir açida mevcut bulus, nikotin serbest bazini içeren bir solüsyonun stabilize edilmesi amaciyla protonlu hale getirilmis nikotinin kullanilmasini saglar. Bir açida mevcut bulus, nikotin serbest bazini içeren bir solüsyonun saklama stabilitesinin gelistirilmesi amaciyla protonlu hale getirilen nikotinin kullanilmasini saglar. Bir açida mevcut bulus, bir nikotin serbest baz solüsyonundan nikotinin buharlasarak kaybolmasinin azaltilmasi amaciyla protonlu hale getirilmis nikotinin kullanilmasini saglar. "Nikotin serbest baz solüsyonu", burada açiklanan bir miktarda protonlu hale getirilmis nikotin ve nikotin serbest bazini içeren bir solüsyon anlamina gelebilir. Bir açida mevcut bulus, bir nikotin solüsyonunun stabilize edilmesi amaciyla bir asidin kullanilmasini saglar. Bir açida mevcut bulus, bir nikotin solüsyonunun saklama stabilitesinin gelistirilmesi amaciyla bir asidin kullanilmasini saglar. Mevcut bulusa göre kullanimin bir açisinda asit, bir organik asittir. Mevcut bulusa göre kullanimin bir açisinda asit, bir karboksilik asittir. Mevcut bulusa göre kullanimin bir açisinda asit, bir mono-karboksilik asittir. Mevcut bulusa göre kullanimin bir açisinda asit, asetik asit, laktik asit, formik asit, sitrik asit, benzoik asit, pirüvik asit, Ievülinik asit, süksinik asit, tartarik asit, oleik asit, sorbik asit, propiyonik asit, fenilasetik asit ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusa göre kullanimin bir açisinda asit, benzoik asit, Ievülinik asit ve bunlarin karisimindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusa göre kullanimin bir açisinda asit, Ievülinik asittir. Mevcut bulusa göre kullanimin bir açisinda asit, benzoik asittir. Mevcut bulusa göre kullanimin bir açisinda asit, Bir açida mevcut bulus, bir nikotin solüsyonunun stabilize edilmesi amaciyla bir asidin kullanilmasini saglar, burada asit, benzoik asit, Ievülinik asit ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bir açida mevcut bulus, bir nikotin solüsyonunun saklama stabilitesinin gelistirilmesi amaciyla bir asidin kullanilmasini saglar, burada asit, benzoik asit, Ievülinik asit ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bir açida mevcut bulus, bir nikotin solüsyonundan nikotinin buharlasarak kaybolmasinin azaltilmasi amaciyla bir asidin kullanilmasini saglar, burada asit, benzoik asit, Ievülinik asit ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun kullanim açilarinda, nikotin solüsyonunda bulunan nikotinin agirlikça en az %5`i, protonlu hale getirilmis formdadir. Bir açida mevcut bulus, polikarbonat veya polipropilene göre bir nikotin solüsyonunun stabilize edilmesi amaciyla nikotinin protonasyonunun kullanilmasini saglar. Bir açida mevcut bulus, polikarbonat veya polipropilene göre bir nikotin solüsyonunun saklama stabilitesinin gelistirilmesi amaciyla nikotin protonasyonunun kullanilmasini saglar. Bulus burada eslik eden sekle referans yoluyla ve asagidaki sinirlayici olmayan örneklere referans yoluyla açiklanacaktir, burada: Örnekler Örnek 1 - pKa Degerlerinin Belirlenmesi GIoseroI/su sistemlerinde nikotinin pKa degerlerinin belirlenmesi. "Spectroscopic investigations into the acid-base properties of nicotine at different temperatures", Peter M. Clayton, Carl A. Vas, Tam T. T. Bui, Alex F. Drake and Kevin McAdam, .Anal. Methods, 20135, 81-88 içinde açiklanan temel yaklasim kullanilarak gerçeklestirilmistir ve asagida özetlenmistir. Sistemin yaygin olarak aköz olmamasi nedeniyle, psKaz parametresi ölçülmüstür, burada alt simge 5, büyük ölçüde aköz olmayan bu sistemdeki solvent bilesimini ifade eder ve alt simge 2, pirrolidil nitrojenin pKa degerini ifade eder. E-sigara solüsyonundaki pKa degerlerinin belirlenmesi üzerine diger bir bilgi, "Use of chiroptical spectroscopy to determine the ionisation status of (S)-nicotine in e-cigarette formulations and snus", Clayton et al, ST 49, CORESTA Congress, Quebec City, Canada, 12-16 October 2014 (http://www.bat- science.comlgroupms/sites/BAT_QGVJXS.nsf/vaagesWebLive/D09PVC3G/$FILE/C ORES TA_PC_2014.pdf sitesinde mevcut) içinde saglanir. Bir dizi gliserol/sulnikotin solüsyonu, %9'da sabitlenen bir su yogunlugu ile hazirlanmistir, nikotin yogunlugu, 30ug/ml ila 3mg/ml arasinda degisir; ve gliserol içerigi, solüsyonlarin geri kalanini içerir. GIiserolIer-nikoin/su solüsyonlarinin es zamanli UV & CD spektrumlari, Applied Photophysics Ltd (Leatherhead, UK) Chiracsan Plus spektrometresi üzerinde ölçülmüstür. UV sogurumu & CD spektrumlari, solüyonun nikotin yogunluguna bagli 300-200 nm bölgesi arasinda ölçülmüstür. Araç, ölçümler boyunca saf buharlastirilmis nitrojen ile sürekli olarak akitilmistir. Ölçümler boyunca spektrumlar, 0.5 adim boyutu, 1 saniye nokta basina ölçüm süresi ve 2 nm spektral bant genisligi ile kaydedilmistir. Mümkün olmasi halinde bütün CD spektrumlari, daha iyi sunum amaciyla Savitzky- Golay yöntemi kullanilarak 4 pencere faktörü ile düzeltilmistir. GIiserol/su içindeki S-Nikotin solüsyonlarinin pH'si 23°C'de titre edilmistir. Bu solüsyonlarin pH`si, küçük NaOH (~pH10) alikuotlari eklenerek alkaliye dogru artirilmistir ve akabinde küçük HCI alikuotlari ekleneren pH2'ye düsürülmüstür. HCI ve NaOH solüsyonlarinin 0.1M, 0.5M, 1M, 5M ve 10M dizisi, pH titrasyonu sirasinda kullanilmistir. pH'Ier, bir RMS pH elektrodu ile Coming pH105 pH ölçer kullanilarak 23°C'de ölçülmüstür. psKaZ degerleri, nikotin yogunlugu ile sistematik olarak degismistir (Sekil 1) ve bu nedenle psKaz'ye yönelik degerler, her bir nikotin yogunlugu seviyesinde hesaplanmistir (Tablo 1). Solüsyonlarin viskozitesi ve yüksek nikotin yogunluklu solüsyonlarin CD spektrumlarindaki optik yogunluk nedeniyle, çok küçük yol uzunluklu hücreler, 3mg/ml üzerindeki nikotin yogunluklari için gerekli olmustur. Uygun numune hazirligi ve spektroskopi, bu yogunluklardaki gerekli küçük hücreler ile saglanabilir ve bu nedenle daha yüksek yogunluklardaki psKaz, Sekil 1'e uygun bir regresyona göre hesaplanmistir. Tablo 1.' %9'Iuk bir su, nikotin/gliserol sistemi içinde çesitli nikotin yogunluklarinda ölçülen psKaz degerleri pSKa2 Yogunluk (g/L) Yogunluk (mM) logm [yogunluk] denklemi ile bu psKag degerinin kullanimi, herhangi bir pH degerinde nikotin protonasyonu derecesinin hesaplanmasina olanak saglar. Örnek 2 - pH ve % Protonasyonun Belirlenmesi Materyaller, açiklandigi gibi formüle edilmistir ve pH, Örnek 1'de açiklandigi gibi belirlenmistir. Örnek 1'de belirlenen 7,26 pKa'ya bagli olarak, protonlu hale getirilmis nikotinin yüzdesi, Henderson-Hasselbalch denklemi kullanilarak hesaplanmistir. Sonuçlar asagida tablo halinde verilmistir. Olusum Bilesimi (agirlikça %) Aromalar Ortalama Ortalama % pH Sicaklik protonlu (°C) halde Formülasyon Nikotin Gliserol Su PG+ar0ma Benzoik Levülinik seviyesi asit asit GIIseroI/su içinde agirlikça %4 mevcut GIiserol/su/PG içinde agirlikça mevcut Agirlikça %4 Nikotin + Visne Agirlikça %4 Nikotin + Visne Agirlikça %4 Nikotin + Visne Agirlikça % 1,8 Nikotin + mevcut Olusum Bilesimi (agirlikça %) Formülasyon Gliserol/su/PG içinde agirlikça aromasi 1 ,86 aromasi + 0,4M Benzoik Asit 1,86 + 0,4M Levülinik Asit 1,86 GIiseroI/su içinde agirlikça %4 Nikotin 4 Gliserol/su/PG içinde agirlikça 47,59 47,62 Nikotin GIiseroI Su Benzoik Levülinik Aromalar Ortalama Ortalama pH Sicaklik mevcut mevcut 8,14 21,2 mevcut 7,34 21,3 mevcut 7,08 21,2 mevcut mevcut protonlu Olusum Bilesimi (agirlikça %) Formülasyon Agirlikça %4 Nikotin + Mentol 4 Agirlikça %4 Nikotin + Mentol + 0,4M Benzoik Asit 4 Agirlikça %4 Nikotin + Mentol + 0,4M Levülinik Asit 4 GIiseroI/su içinde agirlikça GIiseroI/su/PG içinde agirlikça °/a 1,8 Nikotin 1,86 Agirlikça %1,8 Nikotin + Mentol 1,86 Agirlikça %1,8 Nikotin + 1,86 49,35 38,14 36,64 36,09 Nikotin Gliserol Su PG+ar0ma 9 36,5 9 36,5 9 36,5 36,5 36,5 Benzoik Levülinik Aromalar Ortalama Ortalama pH Sicaklik mevcut 9,36 22,3 mevcut 6,95 21,1 mevcut 6,81 21,1 mevcut mevcut mevcut 9,07 21,2 mevcut 7,13 21,1 protonlu Olusum Bilesimi (agirlikça %) Aromalar Ortalama Ortalama % pH Sicaklik protonlu (°C) halde Formülasyon Nikotin Gliserol Su PG+aroma Benzoik Levülinik seviyesi asit asit Mentol + 0,4M Benzoik Asit Agirlikça %1,8 Nikotin + Tütün aromasi "A" ile %25 PG, Tütün aromasi "A" ile %25 PG, Tütün aromasi "A" ile %25 PG, N/N-H: Nikotin/Protonlanmis nikotin Formülasyon PG: propilen glikol Olusum Bilesimi (agirlikça %) Nikotin Gliserol Su PG+ar0ma Benzoik Aromalar Ortalama Ortalama pH Sicaklik Levülinik protonlu Örnek 3 - PP ve PC'ye maruz kalan solüsyonlarda Nikotinin saklama stabilitesi E-sigaralarda kullanima uygun çesitli materyaller yoluyla nikotin absorpsiyonu incelenmistir. Bu çalismanin amaci, zamanla meydana gelen, çesitli materyallere bir likit formülasyonundan nikotinin herhangi bir absorpsiyonunun olup olmadiginin belirlenmesidir. Agirlikça %3,7 nikotin, %9 su ve %87,3 gliserol içeren 5 gramlik bir nikotin, 40 mlilik amber cami viyallerine yüklenmistir. Polipropilen ve polikarbonat parçalari, solüsyonlara eklenmistir (kontrol numuneleri hariç), viyaller, Vidali kapaklarla kapatilmistir ve sekiz haftalik bir periyot boyunca bir firin içinde 40°Ctde veya ortam sicakliklarinda saklanmistir. Numune alma, 1. günde, ardindan 1 hafta, 2 hafta, 4 hafta ve 8 haftada gerçeklestirilmistir. Solüsyonun tam olarak tartilmis bir alikuotu, bir Pasteur pipeti kullanilarak viyallerden çikarilmistir ve su ile seyreltilmistir (1 ml su içinde ~40mg numune). Son solüsyon agirliklari ayrica kaydedilmistir. Nikotine yönelik analiz, Diode Array detektörünün kullanildigi bir Waters Acquity LC sistemi kullanilarak LC-UV yoluyla gerçeklestirilmistir. Bütün analizler, su içinde hazirlanan 1000ppm harici nikotin standardi kullanilarak standartlari ile her bir zaman noktasinda kontrol edilmistir. Saklama Analizi Tarihinde Zaman Noktasi Süresi T=1 1 hafta T=2 2 hafta T=4 4 hafta T=8 8 hafta Bulgular, asagida tablolu formatta bildirilmektedir. Konteyner Sicaklik T=0 T=1 T=2 T=3 T=4 Konteyner Sicaklik T= T=1 T= T=3 T= Yukaridaki Tablodan görülebildigi gibi her ikisi de e-sigaralarda kullanimda tercih edilen materyaller olan polipropilen (PP) ve polikarbonatin (PC), sadece serbest baz formunda nikotin içeren bir nikotin solüsyonu ile temas halinde saklandiginda önemli bir nikotin kaybi ile sonuçlandigi bulunmustur. Örnek 4 - e-sigaralarda Protonlu Hale Getirilmis Nikotinin Saklama Stabilitesi Nikotin protonasyonunun saklama stabiltesi üzerindeki etki, PP ve PC içeren kartomizer e-sigaralara ("Cihaz") yüklenen 3 nikotin solüsyonunun incelenmesi yoluyla çalisilmistir. Üç nikotin solüsyonu, asitsiz bir nikotin solüsyonu, biri 1.0 Molar esdeger protonlu hale getirilmis solüsyondur. Üretilen formülasyonlarin her biri için, agirlikça miktarda gliserol ile birlikte kullanilmistir. Stabilite protokolü, gözlenen herhangi bir nikotin kaybinin kaynagini anlamak amaciyla, çesitli kapatilmis cam viyallerin (kontrol numuneleri olarak kullanilan) yüklenmesinin yani sira, her bir formülasyona yönelik bir dizi e-sigaranin doldurulmasini kapsar. Çalisma süresi boyunca numuneler, toplam 9 hafta boyunca 25 derece Celsius/%60 bagil nem ve 40 derece Celsius/%75 bagil nemde saklanmistir, veriler 1, 5 ve 9 hafta zaman noktalarinda toplanmistir. Çalisma süresi boyunca e-sigara solüsyonu, gerçek hayattaki kullanimini yansitan bir sekilde kartomizerin iç materyalleri ile (PP ve PC dahil) temas halinde olmustur. Asagidaki tabloda T0=1 hafta, T4=5 Hafta ve T8=9 Haftadir. Yukaridaki zaman noktalarinin her birinde, formülasyondaki nikotin miktari, asagidaki gibi belirlenmistir. E-Iikitlerin analizi için: yaklasik 100 ul likit, 20 ml ekstraksiyon solventi içine ekstrakte edilmistir ve aerosol belirlemeye yönelik olarak açiklandigi gibi analiz edilmistir. E-sigaralar, ISO 3308 ile uyumlu olan, ancak asagidaki üfleme parametrelerinin kullanildigi 20 kanalli bir lineer sigara makinesi (SM450) üzerinde üflenmistir: 80 ml'lik üfleme hacmi, 3 saniye üfleme süresi ve 30 saniye üfleme araligi. Sigara motorunun her bir portu, partiküllü maddeyi yakalamak üzere bir Cambridge filtresi (CF) içeren bir tutucu ile donatilmistir. Üflemenin ardindan ISO 4387'ye uygun olarak TPM, üfleme öncesinde ve sonrasinda CF agirlik farki olarak belirlenmistir. Yakalanan aserosolu içeren CF pedi, uygun iç standartlari içeren 20 ml'lik yüksek oranda saf propan-2-ol içine ekstrakte edilmistir. Nikotin ve su, kombine FlD/TCD detektörlerini içeren GC analizi yoluyla belirlenmistir. Asagidaki eriler, ölçülen nikotin seviyelerini belirtir. Nikotin (agirlikça%) Formülasyon Viyal Cihaz Standart 2,36 2,11 + Levülinik Asit 2,35 2,29 + Benzoik Asit 2,37 2,31 T4 (25°C/60%RH) Nikotin (agirlikça%) Formülasyon Viyal Cihaz Standart 2,49 1,48 Formülasyon + Levülinik Asit + Benzoik Asit Formülasyon Standart + Levülinik Asit + Benzoik Asit Formülasyon Standart + Levülinik Asit + Benzoik Asit Formülasyon Standart + Levülinik Asit + Benzoik Asit Nikotin (agirlikça%) T4 (40°C/75%RH) Nikotin (agirlikça%) T8 (25°C/60%RH) Nikotin (agirlikça%) T8 (40°C/75%RH) Nikotin (agirlikça%) Bulusun tercih edilen spesifik düzenlemelere bagli olarak açiklanmasina ragmen, istemlerde yer alan bulusun, bu tür spesifik düzenlemeler ile gereginden fazla sinirli olmadigi anlasilmalidir. Kimyada veya çesitli alanlarda uzman kisiler tarafindan görüldügü gibi bulusun uygulanmasina yönelik açiklanan yöntemlerin çesitli modifikasyonlarinin, asagidaki istemlerin kapsaminda olmasi amaçlanmaktadir. TR TR TR TR TR TR TR