TR201904346T4 - Copanlisib ve bunun dihidroklorür tuzunun sentezi. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, copanlisib ve copanlisib dihidroklorürün hazırlanmasının yeni bir yöntemi, yeni ara ürünler ve söz konusu copanlisibin hazırlanmasına yönelik söz konusu yeni ara ürün bileşiklerinin kullanımı ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME COPANLISIB VE BUNUN DIHIDROKLORÜR TUZUNUN SENTEZI BULUS SAHASI Mevcut bulus, 2-amino-N-[7-metoksi-8-(3-morfolin-4-inr0p0ksi)-2,3-dihidroimidazo- dihidroklorürün (8) hazirlanmasinin yeni bir yöntemi ve yeni ara ürün bilesikleri ve söz ilpropoksi)-2,3-dihidr0imidazo-[1,2-c]kinazolin-5-il]pirimidin-S-karboksamid dihidroklorürün (8) hazirlanisina yönelik söz konusu yeni ara ürün bilesiklerinin kullanimi ile ilgilidir: -[1 l2-c]ki nazoli n-5-il]pi ri mi din-S-karboksamid, COPANLISlBl GQIA 'Ji -[1.2-c]kinazolin-5-il]pirimidin-S-karboksamid dlhldroklorür, BULUSUN ALTYAPISI il]pirimidin-5-karboksamid (7), (bundan sonra "copanlisib” olarak refere edilir), Sinif l fosfatidilinositol-3-kinazlari (PI3K'lar) inhibe ederek, yeni bir etki mekanizmasina sahip olan tescilli bir kanser ajanidir. Kinazlarin bu sinifi, PI3K'Iarin sagkalim ve proliferasyona yönelik yüzey reseptörlerinden selüler sinyallerin transdüksiyonunda merkezi bir rol oynamasi nedeniyle ilgi çekici bir hedeftir. Copanlisib, in vitro ve in vivo olmak üzere birçok histolojik türdeki tümörlere karsi genis bir aktivite spektrumu sergiler. et seq.'de verilen yöntemlere göre sentezlenebilir. içinde Örnek 13 bilesigi: 2-amino-N-[7-metoksi-8-(3-morfolin-4-ilpropoksi)-2,3- dihidroimidazo[1,2-c]kinazolin-5-il]pirimidin-5-karb0ksamid olarak yayimlanir. yöntemlere göre sentezlenebilir. Söz konusu formül (l) bilesigine yönelik biyolojik test il]pirimidin-5-karboksamid dihidroklorür (8), (buradan sonra "copanlisib dihidroklorür” dihidroimidazo[1,2-c]kinazolin-5-il]pirimidin-5-karb0ksamid dihidroklorür olarak yayimlanir: bu söz konusu Örnekler 1 ve 2`de verilen yöntemlere göre sentezlenebilir. ürünlerin oksidasyonu yoluyla aldehitler ve diaminlerden imidazolinlerin bir tek-kap sentezini açiklar.

Copanlisib bir veya daha fazla totomerik formda mevcut olabilir: bazen protein kaymasi totomerleri olarak refere edilen totomerler, bir veya daha fazla tek bag ve bir veya daha fazla bitisik çift baglarin migrasyonu ile beraber gelen, bir hidrojen atomunun migrasyonu ile iliskili olan iki veya daha fazla bilesiktir.

Copanlisib örnegin totomerik formda (la), totomerik formda (Ib) veya totomerik formda (Ic) mevcut olabilir veya asagida gösterildigi üzere bu formlarin herhangi birinin bir karisimi olarak mevcut olabilir. Bu tür tüm totomerik formlarin mevcut bulusun kapsami içinde dahil edilmesi amaçlanir. 4-' -' "-1- -' M 2" ,-' - :"- ` ':1 x" _ri-_s_ ____ÂL` ,r'i 1 ` ' riJ " l. 7.4_ Copanlisib bir solvat olarak mevcut olabilir: bu bulusun amacina yönelik bir solvat, kati halde copanlisib ve bir solventin bir kompleksidir. Örnek niteligindeki solvatlar, bunlarla sinirlandirilmaksizin, etanol veya metanol ile copanlisib komplekslerini içerir.

Copanlisib bir hidrat olarak mevcut olabilir: Hidratlar, solventin su oldugu spesifik bir solvant formudur. ve burada pp. 42 et seq.'de verilen yöntemlere göre sentezlenebilir, viz.: Riakiyon &masi 1' 4.! i i_ _ ` i i*i'liti^_)s^nir - > .45` h4 v_i . 3: I - Reaksiyon Semasi 1'de vanilin asetat, sülfürik asit gibi diger bir kuvvetli asit varliginda saf dumanli nitrik asit veya nitrik asit gibi nitrasyon kosullari vasitasiyla ara ürüne (III) dönüstürülebilir. Ara üründe (III) asetatin hidrolizi, metanol gibi bir protik solvent içinde sodyum hidroksit, lityum hidroksit veya potasyum hidroksit gibi bazlarin varliginda beklenecektir. Formül (V) bilesiklerini olusturmak üzere ara ürünün (IV) korumasi, standart yöntemler araciligiyla gerçeklestirilebilir (Greene, T.W.; Wuts. P.G.M.; Protect/'ve Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). Formül (V) bilesiklerinin, formül (VI) bilesiklerine dönüsümü, THF veya dioksan gibi bir aprotik solvent içinde iyodin varliginda amonyak kullanilarak gerçeklestirilebilir. Formüldeki (VI) nitro grubun indirgenmesi, uygun bir paladyum, platin veya nikel katalizörü varliginda asetik asit veya hidrojen gazi içinde demir kullanilarak gerçeklestirilebilir. Formülün (VII) bilesiklerinin formülün (VIII) imidazolinine dönüsümü en iyi sekilde, isitma ile elementel sülfür gibi bir katalizör varliginda etilendiamin kullanilarak gerçeklestirilir.

Formülün (VIII) bilesiklerinin formülün (IX) bilesiklerine siklizasyonu, DCM veya dikloroetan gibi halojenize bir solvent içinde trietilamin. diizopropiletilamin veya piridin gibi bir amin bazi varliginda siyanojen bromür kullanilarak gerçeklestirilir. Formüldeki (IX) koruma grubunun uzaklastirilmasi, seçilen gruba bagli olacaktir ve standart yöntemler araciligiyla gerçeklestirilebilir (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protect/'ve Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). Formüldeki (X) fenolün alkilasyonu, halojenür gibi uygun bir ayrilma grubu veya bir sülfonat grubu tasiyan bir yan zincirin yerlestirilmesi ile DMF veya DMSO gibi bir polar aprotik solvent içinde sezyum karbonat, sodyum hidrür veya potasyum t-bütoksit gibi bir baz kullanilarak gerçeklestirilebilir. Son olarak formülün (I) amidleri, asit klorürler ve anhidritler gibi aktive esterler kullanilarak olusturulabilir veya alternatif olarak polar aprotik solventler içinde karboksilik asitler ve PYBOP, DCC veya EDCI gibi uygun baglama ajanlari kullanilarak olusturulabilir.

Reakii 'on masi 2 .

Reaksiyon Semasi ?de yukarida açiklandigi gibi hazirlanan bir formül (IV) bilesigi, THF veya dioksan gibi bir aprotik solvent içinde iyodin varliginda amonyak kullanilarak bir formül (XII) yapisina dönüstürülebilir. Formüldeki (XII) fenolün alkilasyonu, halojenür gibi uygun bir ayrilma grubu veya bir sülfonat grubu tasiyan bir yan zincirin yerlestirilmesi ile DMF veya DMSO gibi bir polar aprotik solvent içinde sezyum karbonat, sodyum hidrür veya potasyum t-bütoksit gibi bir baz kullanilarak gerçeklestirilebilir. Formüldeki (XIII) nitro grubun indirgenmesi, uygun bir paladyum, platin veya nikel katalizörü varliginda asetik asit veya hidrojen gazi içinde demir kullanilarak gerçeklestirilebilir. Formülün (XIV) bilesiklerinin formülün (XV) imidazolinine dönüsümü en iyi sekilde, isitma ile elementel sülfür gibi bir katalizör varliginda etilendiamin kullanilarak gerçeklestirilir. Formülün (XV) bilesiklerinin formülün (XVI) bilesiklerine siklizasyonu, DCM veya dikloroetan gibi halojenize bir solvent içinde trietilamin, diizopropiletilamin veya piridin gibi bir amin bazi varliginda siyanojen bromür kullanilarak gerçeklestirilir. Son olarak formülün (l) amidleri, asit klorürler ve anhidritler gibi aktive esterler kullanilarak olusturulabilir veya alternatif olarak polar aprotik solventler içinde karboksilik asitler ve PYBOP, DCC veya EDCI gibi uygun baglama ajanlari kullanilarak olusturulabilir.

Halihazirda bilinen iki sentetik yol, supra, Reaksiyon Semalari 1 ve 2, özellikle daha büyük ölçekte sorunlar doguran birçok dezavantajdan muzdariptir: o Oksidasyona duyarli olan bir molekülün yigin halinde nitrasyonu, güvenlik kaygilari nedeniyle ölçek büyütmeye yönelik sorunludur. Bu nedenle, Örnek 1'de örneklendirildigi üzere mikroreaksiyon teknolojisi vasitasiyla bir sürekli proses gelistirilmistir (vide infra). o Reaktifler olarak amonyak ve iyodin ile aldehit grubunun bir nitrile dönüsümü, amonyak ve iyodinin oldukça hassas bir patlayici madde olan nitrojen triiyodür olusturabilmesi nedeniyle tehlikelidir. o Etilendiamin ile imidazolin halkasina siklizasyon, sülfür gerektirir. Sülfürün sabit reaktörler ve boru tesisati ile teknik sistemlerdeki temizleme proseslerinde oldukça zor olmasi nedeniyle, bu siklizasyon reaksiyonu ölçek büyütmeye yönelik uygun degildir. 0 Daha büyük bir ölçekte nitro grubunun karsilik gelen amine indirgenmesi, demir ve asit ile zordur. Standart katalitik indirgemeleri genellikle, yan reaksiyonlar, örnegin verimi büyük oranda azaltan imidazolin halkasi açilimindan muzdariptir.

Dolayisiyla, bu dezavantajlari önleyen ve üretim ölçegi/ endüstriyel ölçege yönelik uygun olan yeni bir sentez tasarlamak istenen olmustur.

Asagidaki yapi türündeki bilesiklerin, özellikle copanlisibin, asagidaki semaya göre sentezlenebilecegi oldukça sasirtici sekilde bulunmustur ve bu, mevcut bulusun temelini saglar, bakiniz Reaksiyon Semasi 3, infra.' Reaksiyon Semasi 3 2 ci /Q/ g /\`/\/\ /CE (2'i (3) 1 Adim A3 Ç` ' Adim A5 r `J L'i\`l ' Adim A4 ik) '_i\ (6) [5› (4.! Adim A6 ”Uk/`P' 4' '19/ (Gb) (Bazi 51 ENES _› Ç ûi / i"I Adim A8 / N (7). copariisib isi Ilk olarak, supra, Reaksiyon Semasi 3'te açiklandigi üzere mevcut bulusun sentezi, genellikle gerekli olan kimyasal adimlarin sayisini en az 2 adim (koruma ve korumadan çikarma) kadar azaltan herhangi bir koruma kimyasina gerek duymaz. Süphesiz gerek duyulmasi veya istenmesi halinde, birçok koruma kimyasi çesidi yeni sentezi ile uyumludur (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protect/'ve Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999).Daha özellikle, supra, Reaksiyon Semasi 3`te açiklandigi üzere, mevcut bulusun sentezinin spesifik adimlarinin asagidaki diger avantajlari, infra verilir: 0 Adim A1: Nitrasyon reaksiyonu, bir mikroreaktör sisteminde gerçeklestirilir, böylece egzotermik reaksiyon kolay bir sekilde kontrol edilir ve bir kaçak reaksiyona dair herhangi bir tehlikeye neden olunmaz. 2-Nitr0vanilinin kilogram-miktarlari günler veya birkaç hafta içinde kolay bir sekilde hazirlanabilir. Izole materyal, yigin nitrasyon araciligiyla üretilen materyal ile benzer miktarlarda istenmeyen regioizomer 6-nitrovanilini içerir. 0 Adim A2: Potasyum karbonat gibi bir baz aracili basit alkilasyon, yüksek 0 Adim A3: Etilendiamin ve N-bromosüksinimid (burada "NBS” olarak kisaltilir) ile siklizasyon ve oksidasyonun bir tek-kap reaksiyonunda, aldehitin imidazoline dogrudan dönüsümü. Bu yeni sira, asagidaki maddeleri önlemesi nedeniyle iki sorunu çözer: a) aldehidin nitrile dönüsümüne yönelik amonyak/iyodin kullanimi (güvenlik kaygilari) ve b) imidazolin sentezi sirasinda sülfür kullanimi (ölçek büyütme sorunu).

Adim A3 herhangi bir güvenlik sorununa sahip degildir ve kolay bir sekilde ölçeklendirilebilir. 0 Adim A4: Hidrojen ve özel olarak hazirlanan bir katalizör ile indirgeme. Bu kömür üzerinde paladyum ve demirden olusur. Elementel demir gereklidir, yan reaksiyonlar baskilanir.

. Adim A5: Reaktife yönelik herhangi bir degisiklik yoktur. Örnegin izopropanol ile ham ürünün kristalizasyonu, yan ürün trietilamin hidrobromürün uzaklastirilmasi araciligiyla izole ürünün kalitesini büyük 0 Adim A6: N-[3-(dimetilamino)propiI]-N'-etilkarbodiimid hidroklorür (burada ile karsilastirildiginda avantajlar: metil format ile metil 3,3- dimetoksipropanoatin reaksiyonuna yönelik sodyum metoksit ile sodyum hidrürün sübstitüsyonu, metil 3,3-dimetoksipropanoattan ham 2- aminopirimidin-5-karboksilik aside tek-kap prosedürü, dolayisiyla higroskopik ara ürün 3,3-dimetoksi-2-met0ksikarbonilpropen-1-ol sodyum tuzunu izole etmeye gerek yoktur ve disiklohekzilamin tuzu vasitasiyla ham 2-amin0pirimidin-5-karb0ksilik asidin kolay saflastirilmasi. 0 Adim A8: Dihidroklorür vasitasiyla copanlisibin kolay saflastirilmasi Dolayisiyla bir birinci açida mevcut bulus, Reaksiyon Semasi 3'te gösterilen asagidaki adimlar vasitasiyla copanlisib (7) hazirlanmasinin bir yöntemi ile ilgilidir, infra.' Reaksiyon Semasi 3: oéyfç , ..O/(Im: J_ (0' o' :0 :NO: U\ Adim A1 o` Adim A2 \ o/W//x NANH E /\N/\/\O MH? ._ (Nu M 0 NO: (5) (5? (4.` Yk”, I; Am A7 MM& 6 l \ N 0 / | \ ;B 0 0 H \\ /[\ Adim A8 0 H \\ /l\ (7). copanlisib (si Birinci açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus, asagidaki adimlari içeren, copanlisib (7) hazirlanmasinin bir yöntemi ile ilgilidir:10 EN3 l\ burada bir formül (6) bilesiginin: istege bagli olarak örnegin N,N-dimetiI-4-amin0piridin gibi bir katalizör varliginda, istege bagli olarak örnegin N-[3-(dimetilamin0)pr0pil]-N'-etiIkarbodiimid hidroklorür gibi bir baglama ajani varliginda, istege bagli olarak örnegin N,N-dimetilf0rmamid gibi bir solvent içinde birformül (öb) bilesigi ile reakte olmasina imkan saglanir: böylece copanlisib (7) saglanir: 505)& i 1 söz konusu formül (6) bilesigi: asagidaki adim A5 ile hazirlanir: burada bir formül (5) bilesiginin: istege bagli olarak örnegin trietilamin gibi bir baz varliginda, örnegin siyanojen bromür gibi bir tavlama ajani ile, istege bagli olarak örnegin diklorometan gibi bir solvent içinde reakte olmasina imkan saglanir, böylece bir formül (6) bilesigi saglanir ; söz konusu formül (5) bilesigi: asagidaki adim A4 ile hazirlanir: burada bir formül (4) bilesiginin: örnegin, metanol gibi bir solvent içinde, su ile islatilmis karbon üzerinde bir %5 paladyum/%1 demir katalizörü varliginda hidrojen ile reakte olmasina imkan saglanir, böylece bir formül (5) bilesigi saglanir, söz konusu formüle (7) ait copanlisib: hidrojen klorür, istege bagli olarak hidroklorik asit ile reakte olmasina imkan saglanmasi ile istege bagli olarak copanlisib dihidroklorüre (8) yöneliktir, böylece copanlisib dihidroklorür (8) saglanir: Birinci açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus, asagidaki adim A8'i içeren, copanlisib dihidroklorür (8) hazirlanmasinin bir yöntemi ile ilgilidir: burada formüle (7) ait copanlisibinin: EN3 l\ hidrojen klorür, istege bagli olarak hidroklorik asit ile reakte olmasina imkan saglanir, böylece copanlisib dihidroklorür (8) saglanir: Birinci açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus, asagidaki adim A6`yi içeren, copanlisib (7) hazirlanmasinin bir yöntemi ile ilgilidir: burada bir formül (6) bilesiginin: istege bagli olarak örnegin N,N-dimetiI-4-amin0piridin gibi bir katalizör varliginda, istege bagli olarak örnegin N-[3-(dimetilamino)pr0piI]-N'-etilkarb0diimid hidroklorür gibi bir baglama ajani varliginda, istege bagli olarak örnegin N,N-dimetilformamid gibi bir solvent içinde birformül (Bb) bilesigi ile reakte olmasina imkan saglanir, böylece copanlisib (7) saglanir: Mevcut bulusun birinci açisinin diger bir düzenlemesinde, yukarida bahsedilen formül (Bb) bilesigi: asagidaki adim A7 ile hazirlanir: burada bir formül (öa) bilesiginin: a) istege bagli olarak örnegin 1,4-di0ksan gibi bir solvent içinde, örnegin reflüks altinda gibi isitma ile örnegin sodyum metoksit gibi bir baz ile reakte olmasina imkan saglanir, b) örnegin, oda sicakligina gibi sogutma sonrasinda metil format eklenir, c) guanidin hidroklorür eklenir, akabinde örnegin reflüks altinda gibi isitilir, d) su ve örnegin sodyum hidroksit gibi bir bazin bir aköz solüsyonu eklenir, akabinde isitilir, e) örnegin hidroklorik asit gibi bir mineral asidin bir aköz solüsyonu eklenir, f) örnegin disiklohekzilamin gibi bir amin ve fitre eklenir, g) sodyum hidroksit gibi kuvvetli bir bazin bir aköz solüsyonu eklenir, h) örnegin hidroklorik asit gibi bir mineral asidin bir aköz solüsyonu eklenir, böylece bir formül (Gb) bilesigi saglanir: Mevcut bulusun birinci açisinin diger bir düzenlemesinde, yukarida bahsedilen formül (6) bilesigi: asagidaki adim A5 ile hazirlanir: burada bir formül (5) bilesiginin: istege bagli olarak örnegin trietilamin gibi bir baz varliginda, örnegin siyanojen bromür gibi bir tavlama ajani ile, istege bagli olarak örnegin diklorometan gibi bir solvent içinde reakte olmasina imkan saglanir, böylece birformül (6) bilesigi saglanir.

Mevcut bulusun birinci açisinin diger bir düzenlemesinde, yukarida bahsedilen formül (5) bilesigi: asagidaki adim A4 ile hazirlanir: burada bir formül (4) bilesiginin: istege bagli olarak örnegin metanol gibi bir solvent içinde veya bir solvent içindeki süspansiyon içinde çözülmüs, istege bagli olarak örnegin karbon üzerinde paladyum/demir, özellikle su ile islatilmis karbon üzerinde %5 paladyum/%1 demir gibi bir bimetalik katalizör gibi bir katalizör varliginda, örnegin hidrojen gibi bir indirgeme ajani ile reakte olmasina imkan saglanir, böylece bir formül (5) bilesigi saglanir.

Mevcut bulusun birinci açisinin belirli bir düzenlemesinde, yukarida bahsedilen formül (5) bilesigi: asagidaki adim A4 ile hazirlanir: burada bir formül (4) bilesiginin: örnegin, metanol gibi bir solvent içindeki süspansiyon içinde, su ile islatilmis karbon üzerinde bir %5 paladyum/%1 demir katalizörü varliginda hidrojen ile reakte olmasina imkan saglanir, böylece bir formül (5) bilesigi saglanir.

Mevcut bulusun birinci açisinin diger bir düzenlemesinde, yukarida bahsedilen formül (4) bilesigi: fNMO/Çglgz asagidaki adim A3 ile hazirlanir: burada bir formül (3) bilesiginin: istege bagli olarak N-bromosüksinimid varliginda, istege bagli olarak örnegin diklorometan gibi bir solvent içinde etilendiamin ile reakte olmasina imkan saglar, böylece bir formül (4) bilesigi saglanir.

Mevcut bulusun birinci açisinin diger bir düzenlemesinde, yukarida bahsedilen formül (3) bilesigi: asagidaki adim A2 ile hazirlanir: burada istege bagli olarak örnegin asetonitril gibi bir solvent içinde, istege bagli olarak örnegin potasyum karbonat gibi bir baz varliginda birformül (2) bilesiginin: istege bagli olarak örnegin asetonitril gibi bir solvent içinde, istege bagli olarak örnegin reflüks gibi isitma ile bir formül (2a) bilesigi ile reakte olmasina imkan saglanir: böylece bir formül (3) bilesigi saglanir.

Mevcut bulusun birinci açisinin diger bir düzenlemesinde, yukarida bahsedilen formül (2) bilesigi: asagidaki adim A1 ile hazirlanir: burada bir formül (1) bilesiginin: a) istege bagli olarak örnegin diklorometan gibi bir solvent içindeki solüsyon içinde, nitrik asit ve sülfürik asit ile reakte olmasina imkan saglar ve akabinde b) istege bagli olarak örnegin metanol gibi bir solvent içinde, örnegin potasyum böylece bir formül (2) bilesigi saglanir.

Birinci açinin bir diger düzenlemesinde mevcut bulus, copanlisib (7) hazirlanmasinin bir yöntemi ile ilgilidir, burada Sema 3'te, supra, gösterildigi üzere söz konusu adimlar A1, A2, A3, A4, A5, A6 ve ATnin her biri supra gösterilir.

Bir ikinci açiya göre mevcut bulus, copanlisib (7) ve copanlisib dihidroklorürün (8) hazirlanmasinda faydali olan ara ürün bilesikleri ile ilgilidir.

Söz konusu ikinci açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus bir bilesik ile ilgilidir: o/Ç>\/N:/J`r\ii42 Söz konusu ikinci açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus bir bilesik ile ilgilidir: Söz konusu ikinci açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus bir bilesik ile ilgilidir: Söz konusu ikinci açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus bir bilesik ile ilgilidir: 9 x i ici Söz konusu ikinci açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus bir bilesik ile ilgilidir: Bir üçüncü açiya göre mevcut bulus, copanlisib (7) ve copanlisib dihidroklorürün (8) hazirlanmasina yönelik söz konusu ikinci açinin ara ürün bilesiklerinin kullanimi ile Üçüncü ikinci açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus. copanlisib (7) veya copanlisib hidroklorürün (8) hazirlanmasina yönelik, asagidaki unsurun kullanimi ile ilgilidir: Üçüncü ikinci açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus, copanlisib (7) veya copanlisib hidroklorürün (8) hazirlanmasina yönelik, asagidaki unsurun kullanimi ile ilgilidir: Söz konusu üçüncü acinin bir düzenlemesinde mevcut bulus, copanlisib (7) veya copanlisib hidroklorürün (8) hazirlanmasina yönelik, asagidaki unsurun kullanimi ile Söz konusu üçüncü açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus, copanlisib (7) veya copanlisib hidroklorürün (8) hazirlanmasina yönelik, asagidaki unsurun kullanimi ile Söz konusu üçüncü açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus, copanlisib (7) veya copanlisib hidroklorürün (8) hazirlanmasina yönelik, asagidaki unsurun kullanimi ile pNMO/(gîigê Söz konusu üçüncü açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus, copanlisib (7) veya copanlisib hidroklorürün (8) hazirlanmasina yönelik, asagidaki unsurun kullanimi ile ilgilidir: Söz konusu üçüncü açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus, copanlisib (7) veya copanlisib hidroklorürün (8) hazirlanmasina yönelik, asagidaki unsurun kullanimi ile hO/QSNOJ Söz konusu üçüncü açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus, copanlisib (7) veya copanlisib hidroklorürün (8) hazirlanmasina yönelik, asagidaki unsurun kullanimi ile Söz konusu üçüncü açinin bir düzenlemesinde mevcut bulus, copanlisib (7) veya copanlisib hidroklorürün (8) hazirlanmasina yönelik, asagidaki unsurun kullanimi ile Istege bagli olarak bulus yönteminin herhangi bir reaksiyon adiminda mevcut oldugu üzere, mevcut bulus kapsaminda “solvent” ifadesi, teknikte uzman kisi tarafindan, bunlarla sinirlandirilmaksizin, asagidakiler gibi içinde diger materyallerin bir solüsyon olusturmak üzere çözündügü herhangi bir maddeyi ifade eder seklinde anlasilir: örnegin su, n-bütanol, izopropanol, n-propanol, etanol, metanol veya formik asit veya asetik asit, vb. gibi bir polar protik solvent gibi bir polar solvent; örnegin 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, 1,2-dimet0ksietan, aseton, asetonitril, dimetilformamid, sülfolan, piridin veya dimetilsülfoksit, vb. gibi bir polar aprotik solvent; veya örnegin pentan, hekzan, benzen, toluen, dietil eter, metil etil keton, diklorometan, kloroform, tetraklorometan, etil asetat, vb. gibi polar olmayan bir solvent; veya yukarida listelenen solventlerin herhangi bir karisimi.

Yukarida bahsedilen düzenlemelerde verilen tanimlarin herhangi bir kombinasyonunun, mevcut bulus baglami içinde mümkün oldugu anlasilir.

Bulus, mevcut bulusun bir açiklamasi olarak saglanan asagidaki Örneklerin okunmasi üzerinde daha iyi anlasilacaktir. Asagidaki Örnekler, mevcut metinde açiklandigi üzere ve buna ekli istemlerde tanimlandigi üzere mevcut bulusa herhangi bir sekilde bir sinirlama olusturmaz.

DENEYSEL BÖLÜM Kullanilan Kisaltmalar: Örneklerde kullanilan asagidaki kisaltmalar, asagidaki anlamlara sahiptir: 1H-NMR proton nükleer manyetik rezonans spektroskopisi (kimyasal kaymalar (6), ppm cinsinden verilir) Ac asetil Boc tert-bütiloksikarbonil bm genis multiplet br genis bs genis singlet c- siklo- d dublet dd dubletlerin dubleti DCM diklorometan DME 1,2-dimetoksietan DIPE diizopropileter DIPEA N,N-diizopropiletilamin DMF N,N-dimetilformamid DMSO dimetil sülfoksit EDCI N-[3-(dImetilamino)propiI]-N'-etilkarbodiimid hidroklorür Eq esdeger ESI elektrosprey iyonizasyon HATU N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)'Imetilen]-N- metilmetanamiyum hekzaflorofosfat Hünig Bazi N,N-diizopropiletilamin m multiplet m.p. °C cinsinden erime noktasi MS kütle spektrometrisi MW moleküler agirlik NaOtBu sodyum tert-bütoksit; sodyum 2-metilpropan-2-olat NMP N-metilpirolidinon NMR nükleer manyetik rezonans spektroskopisi: kimyasal kaymalar (ö), ppm cinsinden verilir. q kuartet quin kuintet Rac rasemik Rt oda sicakligi r.t. oda sicakligi RT dakika cinsinden tutma süresi s singlet ttriplet TBAF tetrabütilamonyumflorür TBTU N-[(1H-benzotriazoI-1-iloksi)(dimetilamino)metilen]-N- metilmetanaminyum tetrafloroborat TEA trietilamin TFA trifloroasetik asit THF tetrahidrofuran TMS trimetilsilil Ts para toluensülfonil; (tosil) UPLC ultra performansli sivi kromatografisi ÖRNEKLER Örnek 1: Adim A1: 4- hidroksi -3-metoksi-2-nitrobenzaldehidin (2-nitro-vanilin) (2) hazirlanisi 2-Nitrovanilin (2) bir mikro reaktör içinde vanilin asetatin (1) bir akis nitrasyonu vasitasiyla sentezlenmistir. 3.94 kg nitrik asit (%65 w) 0°C'de 5.87 kg konsantre sülfürik aside (nitratlama asidi) eklenmistir. 1.5 kg vanilin asetat 2.9 kg diklorometan (vanilin asetat solüsyonu) içinde çözünmüstür. Her iki solüsyon 5°C'de yaklasik akis oranlari ile bir mikro reaktör Içinde reakte olmustur. Reaksiyon karisimi 3°C”de 8 kg su içine dogrudan dozlanmistir. 3 saat sonra akis oranlari 10 mL/dakikaya (nitratlama asidi) ve artmistir. Ilave 9 saat sonra akis reaksiyonu tamamlanmistir. Katmanlar oda sicakliginda ayirilmistir ve aköz faz 2 L diklorometan ile özütlenmistir. Kombine edilen organik fazlar 2 L doymus sodyum bikarbonat ve akabinde 0.8 L su ile yikanmistir. Diklorometan solüsyonu vakumda yaklasik 3 L'ye konsantre edilmistir, 3.9 L metanol eklenmistir ve yaklasik ayni hacim damitma ile yeniden uzaklastirilmistir. Ilave 3.9 L metanol eklenmistir ve solüsyon yaklasik 3.5 L'Iik bir hacme konsantre edilmistir. 1.25 kg metanol, akabinde 2.26 kg potasyum karbonat eklenmistir. Karisim 3 saat boyunca 30°C'de karistirilmistir. eklenmistir. Karisim 15 dakika boyunca karistirilmistir ve katmanlar ayirilmistir.

Organik katman filtrelenmistir ve filtre keki 0.5 L diklorometan ile yikanmistir. Aköz katman 4.1 kg diklorometan ile iki kere özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar vakumda yaklasik 4 L”ye konsantre edilmistir. 3.41 kg toluen eklenmistir ve karisim yaklasik 4 Lilik bir nihai hacme konsantre edilmistir. Karisim O°C`ye sogutulmustur. 90 dakika SOnrasinda süspansiyon filtrelenmistir. Toplanan katilari soguk toluen ile yikanmistir ve 0.95 kg (%62) vermek üzere kurutulmustur. 1H-NMR (, 11.82 (brs, 1H).

NMR spektrumu ayrica regioizomer 6-nitr0vanilinin sinyallerini içerir (yaklasik %10): 6 Örnek 2: Adim A2: 3-metoksi-4-[3-(morfolin-4-il)propoksi]-2-nitrobenzaldehidin (3) hazirlanisi 854 g 4-(3-klor0propil)morfolin hidroklorür, 19.4 L asetonitril içinde süspanse edilmistir ve karisim oda sicakliginda 50 dakika boyunca karistirilmistir. Karisim filtrelenmistir ve kalinti 0.7 L asetonitril ile yikanmistir. Filtrat yaklasik 2 saatlik bir süre boyunca oda sicakliginda 7 L asetonitril içinde bir 700 g 2-nitrovanilin ve 1.96 kg potasyum karbonat süspansiyonuna dozlanmistir. Reaksiyon karisimi reflükse isitilmistir ve 3 saat boyunca reflükste isitilmistir. Karisim oda sicakligina sogutulmustur ve filtrelenmistir.

Kalinti iki kere asetonitril ile yikanmistir. Filtrat vakum altinda konsantre edilmistir ve kalinti 5.6 L etil asetat içinde çözünmüstür. Bu solüsyon, aköz %10w sodyum klorür solüsyonunun 7 L”si, sonrasinda aköz %1 sodyum klorür solüsyonunun 7.7 L”si ile yikanir. Solventin uzaklastirilmasi akabinde, yaklasik 1.14 kg viskoz kalinti, sonraki adimin solventi olan 2.3 L diklorometan içinde çözünmüstür. 1H-NMR (; 3.56 (m, nitrofenoksi]propil}morfolinin (4) hazirlanisi Önceki reaksiyondan (5.25 mol 3-metoksi-4-[3-(morfolin-4-il)propoksi]-2- nitrobenzaldehit içerir; örnek 2) 6.1 kg diklorometan solüsyonu, 25.7 diklorometan ile seyreltilmistir. 10 dakikalik bir süre boyunca 836 g etilendiamin eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. 0°C'ye sogutulmasi sonrasinda 2.476 kg N-bromosüksinimid üç parça halinde eklenmistir. Reaksiyon karisimi 30 dakika içinde 25°C'ye isitilmistir ve sonra 0°Ciye sogutulmustur. Reaksiyon karisimi 10 5 dakika boyunca O°C'de karistirilmistir. 2.3 L doymus aköz sodyum bikarbonat solüsyonu, akabinde 5.4 L aköz sodyum hidroksit solüsyonu (%20 w), solüsyonu pH 14'e ayarlamak üzere eklenmistir. 5.8 L su eklenmistir ve karisim oda sicakligina isitilmistir. Organik faz ayirilmistir, 12.9 L su ile yikanmistir ve 1 kg sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Filtrat buharlastirilmistir (1.87 kg kalinti).

Bu kalinti bir ikinci yigin (1.83 kg) ile kombine edilmistir ve 16 L aseton içinde süspanse edilmistir. 13 L n-heptan 30 dakika içinde oda sicakliginda eklenmistir. Karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, akabinde 0°C'ye sogutulmustur ve 2 saat boyunca O°C`de karistirilmistir. Süspansiyon filtrelenmistir. Toplanan katilar n-heptan ile yikanmistir ve 2.9 kg (%76) vermek üzere kurutulmustur. 1H-NMR (; 3.52 (m, il)propoksi]anilinin (5) hazirlanisi imidazoI-2-il)-2-metoksi-3-nitrofenoksi]propil}morfolin (4) ve 63 g katalizörün (karbon üzerinde %5Pd/%1Fe, su ile islatilmis) bir karisimi 40°C`de 100 barlik hidrojen basinci altinda 24 saat boyunca karistirilmistir. Katalizör atil gaz atmosferi altinda filtrelenir ve 6.1 kg ürün solüsyonunu vermek üzere metanol ile yikanmistir. Çalismaya yönelik ürün solüsyonlarinin birkaç yigin kombine edilmistir. Solvent vakumda damitma ile toluene degistirilmistir. Toluen ürünü solüsyonu 75°C'de filtrelenmistir ve sonrasinda ürün çökene kadar vakumda konsantre edilmistir. Karisim filtrelenmistir ve katilar soguk toluen ile yikanmistir ve kurutulmustur. 5 kg 4-{3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazoI-2-iI)-2- metoksi-3-nitrofenoksi]propiI}-morfolinin (4) hidrojenasyonu, 3.3 kg (%71) vermistir. 1H-NMR (; 3.26 (t, 6.90 (bs, 2H), 7.16 (d, 1H). c]kinazolin-5-aminin (6) hazirlanisi metoksi-3-[3-(morf0lin-4-il)pr0poksi]aniline (5) eklenmistir. Solüsyon O°Ciye sogutulmustur ve 300 mL diklorometan içinde 98 g'lik bir bromosiyanür solüsyonu yaklasik 0.5 saat içinde eklenmistir. Ortaya çikan süspansiyon -5 ila 0°C'de 1 saat ve sonrasinda 10°C'de 2 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi üç kere 675 mL doymus aköz sodyum bikarbonat solüsyonu ile yikanmistir. Organik faz vakumda konsantre edilmistir. 1.1 L izopropanol eklenmistir ve karisim yaklasik 75°C'ye isitilmistir. Ortaya çikan solüsyon bir gece boyunca oda sicakligina sogutulmustur ve sonrasinda 5°C'ye sogutulmustur ve 2 saat boyunca karistirilmistir. Ürün filtrelenmistir, iki kere soguk izopropanol ile yikanmistir ve kurutulmustur, 230 g (%70) vermistir. 1H-NMR (; 3.57 (m, Örnek 6: Adim A7: 2-aminopirimidin-5-karboksilik asidin (Bb) hazirlanisi sodyum metoksit solüsyonu (metanol içinde %30w) eklenmistir. Karisim reflükse isitilmistir ve yaklasik 4.9 kg distilat uzaklastirilmistir. Ortaya çikan süspansiyon oda sicakligina sogutulmustur ve 0.5 kg metil format eklenmistir. Reaksiyon karisimi bir gece boyunca karistirilmistir, sonrasinda 0.71 kg guanidin hidroklorür eklenmistir ve reaksiyon karisimi 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi sonrasinda reflükse isitilmistir ve 2 saat boyunca karistirilmistir. 13.5 L su, akabinde 0.72 kg aköz sodyum hidroksit solüsyonu (%45w) eklenmistir. Reaksiyon karisimi ilave 0.5 saat boyunca reflükste isitilmistir ve sonrasinda 50°C'ye isitilmistir. 0.92 kg aköz hidroklorik asit (%25w), pH 6'ya ulasilana kadar eklenmistir. Tohumlama kristalleri eklenmistir ve ilave 0.84 kg aköz hidroklorik asit (%25w), pH 2'ye ulasilana kadar 50°C'de eklenmistir. Karisim 20°C'ye sogutulmustur ve bir gece boyunca karistirilmistir. Süspansiyon filtrelenmistir, toplanan katilar iki kere su, sonrasinda iki kere metanol ile yikanmistir, 0.61 kg (%65) vermistir.

Yukaridaki prosedüre göre üretilen dört yigin kombine edilmistir (toplam 242 kg). 12 L etanol eklenmistir ve ortaya çikan süspansiyon 2.5 saat boyunca oda sicakligina karistirilmistir. Karisim filtrelenmistir. Toplanan katilar etanol ile yikanmistir ve 2.38 kg vermek üzere vakumda kurutulmustur. disiklohekzilamin eklenmistir. Karisim 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve filtrelenmistir. Toplanan katilar atilmistir. Filtrat fazlari ayirilmistir ve organik faz atilmistir. aköz faza eklenmistir. Aköz faz 2.5 L etil asetat ile özütlenmistir. Fazlar ayirilmistir ve organik faz atilmistir. Aköz fazin pH degeri, yaklasik kullanilarak pH 2'ye ayarlanmistir. Karisim filtrelenmistir ve toplanan katilar su ile yikanmistir ve 405 g vererek kurutulmustur. 405 g karsilastirilabilir miktardaki (152 9) bir ikinci yigin ile kombine edilmistir. 2 L etil asetat ve 6 L su, akabinde eklenmistir. Karisim 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Fazlar ayirilmistir. Aköz fazin pH'i yaklasik ile pH 2'ye ayarlanmistir. Karisim filtrelenmistir ve toplanan katilar su ile yikanmistir ve 535 g vermek üzere kurutulmustur. 1H-NMR (. Örnek 7: Adim A6: Copanlisibin (7) hazirlanisi: (dimetilamino)propiI]-N'-etilkarbodiimid hidroklorür ve 1500 9 N,N-dimetilformamidin bir karisimi 15 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim filtrelenmistir, filtre keki N,N-dimetilformamid, sonrasinda etanol ile yikanmistir. Toplanan katilar 769 g copanlisib (%96) vermek üzere vakumda kurutulmustur. Örnek 8: Adim A8: Copanlisib dihidroklorürün (8) hazirlanisi: içinde 366 g copanlisibin bir süspansiyonuna, 183 9 bir aköz hidroklorik asit solüsyonu (%32) eklenmistir. Ortaya çikan karisim 10 dakikadan fazla bir süre boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, filtrelenmistir ve filtre keki ilave 82 9 su ile yikanmistir.

Filtrat, aköz hidroklorik asit solüsyonu (%32) kullanilarak pH 1.8 ila 2.0'a ayarlanmistir.

Karisim oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilmistir, 146 g etanol (%100) eklenmistir ve diger bir 10 dakika boyunca karistirilmistir. 1 g tohum kristalleri, akabinde 5 saat içinde 1592 9 etanol eklenmisti. Ortaya çikan madde filtrasyon ile uzaklastirilmistir, bir su-etanol karisimi ile yikanmistir ve 410 g (%97) copanlisib dihidroklorür vermek üzere vakumda kurutulmustur. 1H-NMR (; 3.48 (m, HPLC: duragan faz: XBridge Shield (150 mm, 3.0 mm ID, 3.5 um partikül boyutu): mobil faz A: 20 mmol sodyumdodesilsülfat ve / 1 L su; mobil faz B: 20 mmol sodyumdodesilsülfat ve / L asetonitril / su süresi; saflik: >%99.7 , ilgili potansiyel yan ürünler: 2-Aminoprimidin-5-karb0ksilik asit tipik olarak

Claims (1)

1. ISTEMLER Asagidaki adimlari içeren, copanlisib (7) hazirlanmasinin bir yöntemidir: burada bir formül (6) bilesiginin: bir formül (Bb) bilesigi ile reakte olmasina imkan saglanir: böylece copanlisib (7) saglanir: söz konusu formül (6) bilesigi: asagidaki adim A5 ile hazirlanir: burada bir formül (5) bilesiginin: bir tavlama ajani ile reakte olmasina imkan saglanir, böylece bir formül (6) bilesigi saglanir; söz konusu formül (5) bilesigi: asagidaki adim A4 ile hazirlanir: burada bir formül (4) bilesiginin: bir solvent içinde, su ile islatilmis karbon üzerinde bir %5 paladyum/%1 demir katalizörü varliginda hidrojen ile reakte olmasina imkan saglanir, böylece bir formül (5) bilesigi saglanir. . Istem 1'e göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A6'nin örnegin N,N- dimetiI-4-amin0piridin gibi bir katalizör varliginda olmasidir. . istem 1 veya ?ye göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A6'nin örnegin N- varliginda olmasidir. . Istemler 1, 2 ve 3'ten herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A6'nin örnegin N,N-dimetilf0rmamid gibi bir solvent içinde olmasidir. . Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A5'in örnegin trietilamin gibi bir baz varliginda olmasidir. . Istemler 1 ila 5”ten herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A5'te söz konusu tavlama ajaninin siyanojen bromür olmasidir. Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A5'in örnegin diklorometan gibi bir solvent içinde olmasidir. Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A4'te söz konusu solventin metanol olmasidir. istem 1'e göre yöntem olup, Özelligi söz konusu formül (4) bilesiginin: asagidaki adim A3 ile hazirlanmasidir: burada bir formül (3) bilesiginin: etilendiamin ile reakte olmasina imkan saglanir, böylece bir formül (4) bilesigi saglanir. istem 9,a göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A3'ün N-bromosüksinimid varliginda olmasidir. Istemler 9 veya 10'a göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A3'ün örnegin diklorometan gibi bir solvent içinde olmasidir. Istemler 1 ila 11lden herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu formül (3) bilesiginin: asagidaki adim A2 ile hazirlanmasidir: burada bir formül (2) bilesiginin: bir formül (2a) bilesigi ile reakte olmasina imkan saglanir: böylece bir formül (3) bilesigi saglanir. Istem 12”ye göre yöntem olup, özelligi adim A2'de söz konusu formül (2) bilesiginin örnegin asetonitril gibi bir solvent içinde olmasidir. Istem 12 veya 13'e göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A2'de söz konusu formül (2) bilesiginin örnegin potasyum karbonat gibi bir baz varliginda olmasidir. Istemler 12 ila 14'ten herhangi birine göre yöntem olup, özelligi adim A2'de söz konusu formül (2a) bilesiginin örnegin asetonitril gibi bir solvent içinde olmasidir. Istemler 12 ila 15'ten herhangi birine göre yöntem olup, özelligi adim A2'in örnegin reflüks altinda gibi isitma ile olmasidir. Istemler 1 ila 16`dan herhangi birine göre yöntem olup. özelligi söz konusu formül (2) bilesiginin: asagidaki adim A1 ile hazirlanmasidir: burada bir formül (1) bilesiginin: a) nitrik asit ve sülfürik asit ile reakte olmasina imkan saglanir ve sonrasinda b) bir baz eklenir, böylece bir formül (2) bilesigi saglanir. istem 17'ye göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A1, a)'da söz konusu formül (1) bilesiginin örnegin diklorometan gibi bir solvent içindeki solüsyon içinde olmasidir. istem 17 veya 18'e göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A1, b),de söz konusu bazin potasyum karbonat olmasidir. Istemler 17 ila 19'dan herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A1, b)'de söz konusu bazin örnegin metanol gibi bir solvent içinde olmasidir. 21.Istemler 1 ila 20lden herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu formül (Gb) bilesiginin: asagidaki adim A7 ile hazirlanmasidir: burada bir formül (Sa) bilesiginin: a) isitma ile bir baz ile reakte olmasina imkan saglanir, b) sogutma sonrasinda metil forma eklenir, c) guanidin hidroklorür eklenir, akabinde isitilir d) su ve bir bazin bir aköz solüsyonu eklenir, akabinde isitilir e) bir mineral asidin bir aköz solüsyonu eklenir, f) bir amin ve fitre eklenir, g) kuvvetli bir bazin bir aköz solüsyonu eklenir, li) bir mineral asidin bir aköz solüsyonu eklenir, böylece bir formül (6b) bilesigi saglanir: (6b). 22. istem 21'e göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A7, a)'da söz konusu bazin sodyum metoksit olmasidir. Istem 21 veya 22'ye göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A7, a)'da söz konusu bazin örnegin 1,4- dioksan gibi bir solvent içinde olmasidir. Istemler 21 ila 23'ten herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A7, a)'da söz konusu isitmanin reflüks altinda olmasidir. Istemler 21 ila 24'ten herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A7, b)'de söz konusu sogutmanin oda sicakligina olmasidir. Istemler 21 ila 25'ten herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A7, c)'de söz konusu isitmanin reflüks altinda olmasidir. Istemler 21 ila 26'dan herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A7, d),de söz konusu bazin sodyum hidroksit olmasidir. Istemler 21 ila 27'den herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A7, e)'de söz konusu mineral asidin hidroklorik asit olmasidir. Istemler 21 ila 28'den herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A7, f)'de söz konusu aminin disiklohekzilamin olmasidir. Istemler 21 ila 29'dan herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A7, g)'de söz konusu kuvvetli bazin sodyum hidroksit olmasidir. Istemler 21 ila 30'dan herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu adim A7, h)7de söz konusu mineral asidin hidroklorik asit olmasidir. Istemler 21 ila 31'den herhangi birine göre yöntem olup, özelligi söz konusu formül (Gb) bilesiginin sonraki adimdan önce saflastirilmasidir. Istemler 1 ila 32'den herhangi birine göre yöntem olup, özelligi ayrica asagidaki adim A8'i içermesidir: burada formüle (7) ait copanlisibin: hidrojen klorür ile reakte olmasina imkan saglanir, böylece copanlisib dihidroklorür (8) saglanir. O NÄH l \N 2HC| 34. Istem 33'ün yöntem olup, özelligi söz konusu hidrojen klorürün hidroklorik asit olmasidir.