TR201905766T4 - Yeni polimorflar. - Google Patents

Yeni polimorflar. Download PDF

Info

Publication number
TR201905766T4
TR201905766T4 TR2019/05766T TR201905766T TR201905766T4 TR 201905766 T4 TR201905766 T4 TR 201905766T4 TR 2019/05766 T TR2019/05766 T TR 2019/05766T TR 201905766 T TR201905766 T TR 201905766T TR 201905766 T4 TR201905766 T4 TR 201905766T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
polymorph
piperidin
compound
pyridin
oxopropanenitrile
Prior art date
Application number
TR2019/05766T
Other languages
English (en)
Inventor
Munro Alexander
Original Assignee
Vectura Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vectura Ltd filed Critical Vectura Ltd
Publication of TR201905766T4 publication Critical patent/TR201905766T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Bu buluş, formülün (I) (S)-3-(3-(1-metil-2-okso-5-(pirazolo[1,5a]piridin-3-il)-1H-imidazo(4,5-b]piridin-3(2H)-il)piperidin-1-il)-3-oksopropannitril ilaç maddesinin polimorf formları ve bunların solunum hastalıklarının tedavisine yönelik terapötik ajanlar olarak kullanımı ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME YENI POLIMORFLAR Mevcut bulus, farmasötik bilesiklerin yeni polimorf formlari, bunlari içeren farmasötik bilesimler ve bunlarin terapötik ajan olarak kullanimi ile ilgilidir. olan bilesikleri açiklar. Burada açiklanan bilesikler, astim ve COPD gibi solumun indikasyonlari dahil olmak üzere çesitli hastaliklarin tedavisinde kullanilmaktadir.
Solunum hastaliklarinin tedavisine yönelik ilaçlar, siklikla kuru toz inhalasyon cihazlari yoluyla uygulanmaktadir. Laktoz gibi inhalasyon eksipiyanlarini içeren kuru toz halinde solunum ilaçlarinin formüle edilmesi karmasiktir ve öngörülemez. Istenen biyoyararlanim ve fiziksel özellikleri gösteren stabil kuru toz formülasyonlarina yönelik devam eden bir ihtiyaç vardir. Biyoyararlanim ve fiziksel karakteristikler, etkili bir dozun akcigerin dogru kismina iletildigi ve ilacin solunum hastaliklarinin tedavi edilmesinde etkili oldugunu garanti etmek üzere ilaç maddesinin verimli bir sekilde islem görmesi ve islenmesi için önemlidir. Kristalinite, stabilite, yogunluk, akis karakteristikleri ve elektrostatik yük gibi faktörlerin hepsi, ilaç maddesinin islem görmesi ve dagitilmasi üzerinde karmasik bir etkiye sahiptir.
Farkli formülasyon teknikleri, teknikte bilinmektedir ve istenen fizikokimyasal özelliklere sahip inhalasyon yozlarini üretme girisiminde ilaç bilesiklerine uygulanabilir. gösterilen ve burada bilesik (l) olarak bilinen yapiya sahip (8)-3-(3-(1-metiI-2-okso-5- oksopropannitril bilesiginin, farkli polimorfik formlarda hazirlanabildigi bulunmustur.
Sasirtici bir biçimde bir form, özellikle avantajli stabilite özelliklerine sahip bir polimorf il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)piperidin-1-iI)-3-oksopr0pannitril (Bilesik(l))'in yeni Bir düzenlemede bulus, Form (II) olarak asagida açiklanan polimorflardan seçilen Bilesigin (I) bir polimorfunu saglar.
Bir formda Bilesik (I), bakir Koi radyasyonunun kullanildigi asagidaki difraksiyon açilarini (2Teta) gösteren bir X-isini toz difraksiyon paternini saglamasi ile karakterize 14,04°,de 16,89“de 17,64°'de 22,14°'de 24,39°'de 24,93°,de 26,23°,de Bu polimorf, burada Form (I) olarak bilinmektedir.
Form (I) polimorfu, ayrica Sekil 1'de gösterildigi gibi temel olarak bir XPRD difraktogramina sahip olmasi ile karakterize edilir. Bir düzenlemede Form (I) polimorfu, Sekil 1`de gösterildigi gibi bir XPRD difraktogramina sahip olmasi ile karakterize edilir.
Form (I) polimorfu, ayrica 142°C`Iik bir DSC endoterm baslangici, 155°C”Iik bir ekzoterm baslangici ve 235°C'lik bir endoterm baslangicina sahip olmasi ile karakterize edilir.
Bir düzenlemede bulus, bakir K0( radyasyonunun kullanildigi asagidaki difraksiyon açilarini (2Teta) gösteren bir X-isini toz difraksiyon paternini saglamasi ile karakterize edilen Bilesigin (I) bir polimorfunu içerir: 8,25“de 13,25°'de ,40°'de 17,65°'de ,39“”de Bu polimorf formu, burada Form (II) olarak bilinmektedir.
Form (II) polimorfu, ayrica Sekil 2'de gösterildigi gibi temel olarak bir XPRD difraktogramina sahip olmasi ile karakterize edilir. Bir düzenlemede Form (II) polimorfu, Sekil 2'de gösterildigi gibi bir XPRD difraktogramina sahip olmasi ile karakterize edilir.
Ayrica Form (II) polimorfu, 239°C'Iik bir DSC endoterm baslangicina sahip olmasi ile karakterize edilir.
Form (ll) polimorfu, 50°Ciye kadar olan sicakliklarda burada açiklanan hidratlar ve solvatlar veya diger polimorfik formlar ile kiyaslandiginda daha fazla termodinamik stabilite gösterir. Bu nedenle, burada açiklanan diger formlara nazaran farmasötik bir ürün olarak daha uygun olmasidir.
Bilesigin (I) diger bir Form (III) polimorfu, bakir K0: radyasyonu kullanilan asagidaki difraksiyon açilarina (2Teta) sahip olmasi ile karakterize edilir: 11,40°,de 13,60°*de ,60“de 22,80°'de 26,69°'de Bu polimorf, burada Form (III) olarak bilinmektedir.
Form (III) polimorfu, ayrica Sekil 3'te gösterildigi gibi temel olarak bir XPRD difraktogramina sahip olmasi ile karakterize edilir. Bir düzenlemede Form (III) polimorfu, Sekil 3'te gösterildigi gibi bir XPRD difraktogramina sahip olmasi ile karakterize edilir. Ayrica Form (III) polimorfu, 235°C`Iik bir DSC endoterm baslangicina sahip olmasi ile karakterize edilir.
Bilesik (I), ayrica solvatlar ve hidratlari olusturabilir. Bu solvatlar ve hidratlar, belirli kosullar altinda stabil degildir ve genellikle yukarida tanimlanan polimorfik formlarin birine geri döner.
Bilesigin (I) Form (II) polimorfu, kompetitif sulu harç olusturma deneylerinde Form (1) ve Form (III) ile kiyaslandiginda sasirtici bir biçimde avantajli termodinamik stabilite gösterir. Bu nedenle Bilesigin (I) Form (II) polimorfu, inhalasyon için, özellikle solunum indikasyonlarinin tedavisi için kuru toz bilesimleri olarak formüle edildiginde avantajlidir.
Bir düzenlemede bulus, bir terapötik ajan olarak (8)-3-(3-(1-metiI-2-okso-5- oksopropannitril (Bilesik(l))”in yeni bir polimorfik formunu, özelikle Form (II) polimorfu ile solunum hastaliklarini tedavi etmek üzere kullanilabilir. Bulusun polimorflari ile tedavi edilebilen belirli hastaliklar, astim, COPD, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), idiopatik pulmoner fibrozis (IBF) ve akciger kanserini içerir. Bir düzenlemede bulus, terapötik bir ajan olarak Bilesigin (I) Form (ll) polimorfu ile ilgilidir. Bir düzenlemede bulus, solunum hastaliklarinin tedavisi için Bilesigin (I) Formunun (II) kullanimi ile Bir düzenlemede bulus, astim veya COPD profilaksisi, özellikle siddetli astimin tedavisinde kullanima yönelik Bilesigin (I) Form (II) polimorfu ile ilgilidir.
Diger bir düzenlemede bulus, istege bagli olarak bir farmasötik tasiyici veya eksipiyan varliginda bir solunum hastaliginin tedavisi için Bilesigin (I) Form (II) polimorfunun kullanimini ile ilgilidir.
Diger bir düzenlemede bulus, astim veya COPD gibi solunum hastaliklarinin, özellikle siddetli astimin tedavisine yönelik bir ilacin üretilmesinde Bilesigin (I) Form (II) polimorfunun kullanimi ile ilgilidir. Bulusun polimorflari, es zamanli olarak veya art arda bir veya daha fazla ilave terapötik ajan ile uygulanabilir. Solumun indikasyonlari için bulusun polimorflari, kortikosteroid, ß-agonistleri. uzun etkili muskarinik agonistler, olan bir ajan gibi bir biyolojik ajan ile birlikte uygulanabilir. Özellikle bulusun polimorflari, salbutamol, glikopirrolat, pirfenidon, nintedanib, beklometason, flutikason, budesonid, mometason, tiotropiyum, formoterol, indakaterol, vilanterol, umeklidinyum ve roflumilast içinden seçilen bir veya daha fazla bilesik ile uygulanabilir.
Bir düzenlemede bulus, bir veya daha fazla terapötik ajan ile birlikte Bilesigin (l) Form (II) polimorfunu saglar. Bir düzenlemede bulus, salbutamol, glikopirrolat, pirfenidon, nintedanib, beklometason, flutikason, budesonid, mometason, tiotropiyum, formoterol, indakaterol, vilanterol, umeklidinyum ve roflumilast içinden seçilen bir veya daha fazla bilesik ile birlikte Bilesigin (I) Form (II) polimorfunu saglar.
Bulusun polimorflari, tipik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile, farmasötik bilesikler olarak uygulanir. Uygun bilesimler, tabletler, kapsüller, sivi süspansiyonlar, topikal bilesimler, transdermal bilesimler veya solunabilir bilesimler formunda olabilir. Kristal polimorfun sürdürüldügü kati dozaj formlari istenmektedir ve bulusun diger bir düzenlemesini saglar. Bir düzenlemede bulus, Bilesigin (I) Form (Il) polimorfunu içeren solunabilir bir bilesimi saglar.
Solunum hastaliklarinin tedavisine yönelik olarak bir kuru toz inhalasyon aleti (DPI) yoluyla dagitilabilen solunabilir bilesimler, bulusun diger bir düzenlemesini olusturur.
Basinçli bir ölçülü inhalasyon aleti (pMDI) yoluyla dagitima yönelik bir süspansiyon formundaki bilesimler, bulusun diger bir açisini olusturur.
Bir düzenlemede bulus, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan ile birlikte Bilesigin (I) Form (II) polimorfunu içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir.
Bir kuru toz inhalasyon aleti kullanilarak inhalasyon yoluyla uygulamak amaciyla, bulusun polimorflari, bir veya daha fazla tasiyici madde içeren kuru toz formülasyonlari olarak uygulanabilir. Uygun inhalasyon tasiyicilari teknikte bilinmektedir ve bir düzenlemede, monosakkaritler veya disakkaritler gibi kristal sekerleri içerir. Tercih edilen bir düzenlemede tasiyici Iaktozdur.
Bulusun kuru toz formülasyonlari, ayrica kuvvet kontrol ajanlari gibi ilave eksipiyanlara sahip olabilir. Bir kuvvet kontrol ajani, toz formülasyon içindeki ince partiküller arasindaki kohezyonu azaltan bir ilavedir. Bu durum, tozun inhalasyon aletinden dagitilmasi durumunda dagilmayi gelistirir. Uygun kuvvet kontrol ajanlari teknikte bilinir.
Bir düzenlemede kuvvet kontrol ajani, magnezyum stearat gibi bir metal stearattir.
Bulusun kuru toz formülasyonlari, tipik olarak inhalasyona yönelik partikül boyutuna sahip olacak sekilde formüle edilir. Bir düzenlemede bulusun polimorflari, yaklasik 10pm'den az, bir düzenlemede yaklasik 5um'den az ve diger bir tercih edilen düzenlemede yaklasik 1um ila yaklasik 5um araliginda bir ortalama partikül boyutuna sahip olacak sekilde formüle edilir.
Bir düzenlemede Form (Il) polimorfu, Iaktoz, istege bagli olarak magnezyum stearat ile bir kuru toz formülasyon olarak uygulanir, formülasyon yaklasik 1um ile yaklasik 5um araliginda bir ortalama partikül boyutuna sahiptir.
Bulusun kuru toz formülasyonlari, GyroHaIer® gibi çesitli kuru toz inhalasyon aletleri kullanilarak uygulanabilir. Diger bir düzenlemede bulus, Bilesigin (I) bir polimorfu ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan ile birlikte bir inhalasyon aletini içeren bir kiti saglar. Diger bir düzenlemede bulus, Bilesigin (I) Form (II) polimorfu ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan ile birlikte bir kuru toz inhalasyon aletini içeren bir kiti saglar. Diger bir düzenlemede bulus, Bilesigin (I) Form (II) polimorfu ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ile birlikte bir GyroHaIer® kuru toz inhalasyon cihazi içeren bir kiti saglar.
Diger bir düzenlemede bulus, Bilesigin (I) Form (II) polimorfu ve bir veya daha fazla açiklanan bir kol ile çalisan kuru toz inhalasyon aletini içeren bir kiti saglar.
Diger bir düzenlemede bulus, uygun bir solvent içinde alternatif bir form olarak bilesigin süspanse edilmesi, istege bagli olarak isitilmasi ve ardindan ortaya çikan ürünün izole b]piridin-3(2H)-il)piperidin-1-il)-3-oksopropannitrilin Form (II) polimorfunun hazirlanmasina yönelik bir prosesi saglar. Bir düzenlemede bulus, aköz THF içinde Formun (I) süspanse edilmesi ve ortam sicakligi ile yaklasik 50°C arasinda ortaya çikan sulu harcin isitilmasini içeren (8)-3-(3-(1-metil-2-okso-5-(pirazolo[1,5-a]piridin-3- iI)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-iI)piperidin-1-iI)-3-0ksopropannitrilin Form (II) polimorfunun hazirlanmasina yönelik bir prosesi saglar. Bir düzenlemede aköz THF, su, örnegin yaklasik %5'Iik su içerir. Tipik olarak polimorf, kurutma öncesinde filtrasyon yoluyla izole edilir. imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)piperidin-1-iI)-3-oksopropannitrilin amorf formu. burada örneklendirilen teknikler kullanilarak hazirlanabilir.
Asagidaki örnekler, bulusu açiklamaktadir. Örnekler Asagidaki örnekler, bulusu açiklamaktadir. 1. Genel Araçlar ve Metodoloji Detaylari X-Isinimi Toz Difraksiyon paternleri, CuKa radyasyonu (40 W, 40 mA), 6-2-6 gonyometresi ve V4 ile alma yariklarinin farkliliklari kullanilarak bir Bruker D8 difraktometre, bir Ge monokromatörü ve bir Lynxeye detektörü üzerinde toplanmistir.
Aracin performansi, onayli bir Corundum standardi (NIST 1976) kullanilarak kontrol edilmistir. Veri toplama amaciyla kullanilan yazilim, Diffrac Plus XRD Commander edilmistir ve sunulmustur.
Numuneler, tozun alindigi gibi kullanildigi düz plaka örnekleri olarak ortam kosullari altinda uygulanmistir. Numune hafif bir biçimde, parlatilmis, sifir arka plan (510) silikon plaka halinde kesilen bir oyuga istiflenmistir. Numune. analiz sirasinda kendi düzleminde döndürülmüstür. Veri toplamanin detaylari asagidaki gibidir: o Açi araligi: 2 ila 42 °29 0 Adim boyutu: 0.05 °2 9 . Toplama süresi: 0.5 s/adim NMR spektrumlari, bir otomatik numuneleme cihazi ile donatilan bir Bruker 400MHz üzerinde toplanmistir ve bir DRX4OO konsolu ile kontrol edilmistir. Otomatik deneyler, standart Bruker yüklü deneylerin kullanildigi Topspin v1.3 ile çalisan ICONNMR v4.0.7 kullanilarak elde edilmistir. Rutin olmayan spektroskopiye yönelik olarak, veriler, yalnizca Topspin kullanilarak elde edilmistir.
Numuneler, aksi belirtilmedigi sürece DMSO-dö'da hazirlanmistir. Devre disi analiz, Topspin v1.3 veya ACD SpecManager v12.5 veya ACD Labs 2012 sürümü (derleme 61851) kullanilarak gerçeklestirilmistir.
DSC verileri, bir 34 pozisyon otomatik numune alma cihazi ile donatilan bir Mettler DSC 823E üzerinde toplanmistir. Araç, sertifikali indiyum kullanilarak enerji ve sicakliga yönelik olarak kalibre edilmistir. Tipik olarak bir pim delikli alüminyum isitilmistir. 50 mI/dakikada numune üzerinde nitrojen ile süpürme uygulanmistir.
Araç kontrol ve veri analizi yazilimi, STARe v9.20 olmustur. 2. Bilesigin (l) polimorfik formlarinin hazirlanmasi 2.1. Form I belirlenen prosedürlere göre hazirlanmistir.
Form l, 142°C ve 235°C`lik endoterm baslangici ve 155°C'lik bir ekzoterm baslangicina sahip olmustur. Ürün, Form I olarak tanimlanmistir ve asagidaki tabloda gösterilen pik verileri ile Sekil 1'de gösterildigi gibi bir XRPD difraktogramina sahip olmustur.
Açi (°29) Yogunluk Bagil Yogunluk (%) 3,90 410 24,1 4,35 280 16,5 4,85 328 19,3 9,99 295 17,3 ,69 169 9,9 2.2. Form Il il)piperidin-1-iI)-3-oksopropannitril Form I ( içinde süspanse edilmistir. Ortaya çikan sulu harç, 8 saat araliklarda ortam sicakligi ile 50°C arasinda devir yaparak 24 saat boyunca çalkalanmistir. Mevcut kati, filtrasyon yoluyla izole edilmistir ve 315 mg kirik beyaz katiyi saglamak üzere hava ile kurutulmustur.
Form (Il), 239°C'Iik bir endoterm baslangicina sahip olmustur.
Form II, asagidaki tabloda gösterilen pik verileri ile Sekil 2'de gösterildigi gibi bir XRPD difraktogramina sahip olmustur.
Açi (°29) Yogunluk Bagil Yogunluk (%) 18,35 420 7,1 24,74 480 8,1 26,24 585 9,9 Açi (°29) Yogunluk Bagil Yogunluk (%) 27,34 451 7,6 32,99 542 9,1 2.3. Form III sicaklikta bir firina yerlestirilmistir. Akabinde materyal, 250 mg bir kirik beyaz kati saglamak üzere oda sicakligina sogutulmustur.
Form (III), 235°C`Iik bir endoterm baslangicina sahip olmustur.
Form (III), asagidaki tabloda gösterilen pik verileri ile Sekil 3'de gösterildigi gibi bir XRPD difraktogramina sahip olmustur.
Açi (“29) Yogunluk Bagil Yogunluk (%) 6,75 458 9,8 8,70 710 15,1 ,25 324 6,9 Açi (°26) Yogunluk Bagil Yogunluk (%) ,44 275 5,9 29,64 273 5.8 31,74 263 5.6 3. Hidrat, solvatlar ve Bilesigin (I) amorf formlarinin hazirlanmasi 3.1 1,2 Dimetoksietan Solvat süspanse edilmistir. Ortaya çikan sulu harç, 8 saat araliklarda ortam sicakligi ile 50 °C arasinda devir yaparak 24 saat boyunca çalkalanmistir. Mevcut kati, filtrasyon yoluyla izole edilmistir ve 425 mg kirik beyaz katiyi saglamak üzere hava ile kurutulmustur.
Solvat, 143°C ve 235°C'lik endoterm baslangiçlari ve 151°C'Iik bir ekzoterm baslangicina sahip olmustur. 3.2 Hidrat 3(2H)-il)piperidin-1-iI)-3-oksopr0pannitril, 50°C'de vakum altinda triklorometan içinde bilesigin (1.29) bir solüsyonunun hizli bir sekilde konsantre edilmesi yoluyla hazirlanmistir. Ortaya çikan camsi katinin bir kismi (270mg), su (2ml) içinde süspanse edilmistir, kisaca selenlenmistir ve akabinde gece boyu ortam sicakliginda çalkalanmistir. Ortaya çikan kati, filtrasyon yoluyla izole edilmistir ve 182 mg kirik beyaz katiyi saglamak üzere hava ile kurutulmustur.
Hidrat, 48°C ve 236°C'Iik endoterm baslangiçlari ve 146°C'Iik bir ekzoterm baslangicina sahip olmustur. 3.2 CHCI Solvat Doymus bir solüsyon, 30 dakika boyunca ortam sicakliginda. triklorometan (2ml) içinde b]piridin-3(2H)-il)piperidin-1-il)-3-oksopropannitril Form I sulu harç haline getirilerek hazirlanmistir. 1 um cam filtre içinden geçisin ardindan filtrat üç gün boyunca 5°C'ye sogutulmustur. Bunun ardindan bir kati evrilmistir. Bu, filtrasyon yoluyla izole edilmistir ve 130mg kirik beyaz katiyi saglamak üzere hava ile kurutulmustur.
Solvat, 141°C ve 238°C'Iik endoterm baslangiçlari ve 168°C'Iik bir ekzoterm baslangicina sahip olmustur. 3.3 Diklorometan Solvat 3(2H)-il)piperidin-1-iI)-3-0ksopropannitril, 50°C'de vakum altinda DCM içinde bilesigin (1.29) bir solüsyonunun hizli bir sekilde konsantre edilmesi yoluyla hazirlanmistir.
Ortaya çikan camsi katinin bir kismi ( içinde süspanse edilmistir ve dört saat boyunca ortam sicakliginda karistirilmistir. Ortaya çikan kati, filtrasyon yoluyla izole edilmistir ve 242 mg kirik beyaz katiyi saglamak üzere hava ile kurutulmustur.
Solvat, 135°C ve 238°C'Iik endoterm baslangiçlari ve 175°C'Iik bir ekzoterm baslangicina sahip olmustur. 3.4 1,4-Dioksan Solvat Doymus bir solüsyon, gece boyu ortam sicakliginda, 1,4-dioksan (5 ml) içinde yaklasik 3(2H)-il)piperidin-1-iI)-3-oksopropannitril Form I sulu harç haline getirilerek hazirlanmistir. 1 um cam filtre içinden geçisin ardindan filtrat gece boyu buharlastirilmistir. Süspanse edilen mevcut kati, filtrasyon yoluyla izole edilmistir ve 52 mg kirik beyaz katiyi saglamak üzere hava ile kurutulmustur.
Solvat, 121°C ve 235°C'lik endoterm baslangiçlari ve 133°C'Iik bir ekzoterm baslangicina sahip olmustur. 4 Polimorflara yönelik NMR Verisi 1H NMR, Form (I), (II) ve (III) polimorflarin kimyasal yapilarinin türdes oldugunu göstermistir. Bakiniz Sekiller 4 ve 5.
Kompetitif sulu harç deneyi Prosedür Form (I), Form (II), Formun (III) her birinden 10 mg (+/- 1mg), 1,2-dimetoksietan solvat il)piperidin-1-iI)-3-0ksopropannitril, her bir on iki viyale eklenmistir. Her bir viyale, 500 ul asagidaki tabloda gösterilen solvent sistemi eklenmistir. Kullanilan solvent sistemleri, 16 saat boyunca ilgili sicaklikta Form (l) sulu harci çalkalanarak ve ardindan 1 um cam imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)piperidin-1-iI)-3-0ksopropannitril ile ön doyurma islemine tabi tutulmustur.
Ortaya çikan sulu harçlar, bir haftalik bir periyot boyunca gösterilen sicaklikta karistirilmistir. Mevcut katilar, ardindan filtrasyon yoluyla izole edilmistir, hava ile kurutulmustur ve XRPD ile karakterize edilmistir.
Sonuçlar Viyal sayisi Solvent Sicaklik (°C) XRPD karakterizasyonu 1 su 5 Form ll / Hidrat* 2 su 25 Form ll / Form III / Hidrat 3 su 50 Form II 4 MEK 5 Form II Viyal sayisi Solvent Sicaklik (°C) XRPD karakterizasyonu MEK 25 Form II 6 MEK 50 Form II 7 EtOAc 5 Form II / 1,2-dimetoksietan solvat 8 EtOAc 25 Form II / 1,2-dimetoksietan solvat 9 EtOAc 50 Form ll IPA 5 Form II 11 IPA 25 Form II / 1,2-dimetoksietan solvat 12 IPA 50 Form II *yetersiz geri kazanim engelli yorumlama Bu üç anhidröz form arasindan Form (II), degerlendirilen üç sicakligin tamaminda termodinamik olarak en stabil olandir. Su içindeki deneyler haricinde, izole edilen katilarin hiçbirinde Form (l) veya Form (III) materyali görülmemistir. Bu durum, dönüsme hizini yavaslatan, su içindeki bilesigin yetersiz çözünürlügüne baglanabilir.
Ayni sonuç, 25°C veya 5°C yerine 50°C'de su içinde Forma (II) tam dönüsün ile Hidrat (I) için gözlenmistir. Saf su disinda, herhangi bir solvent sistemi içinde hidrat görülmemistir, bu durum hidratin, organik solventler içindeki anhidröz Forma (II) nazaran daha az stabil doldugunu gösterir.
MEK deneylerinin sonuçlari, Formun (II), ortam sicakligi altindaki sicakliklarda dahi güvenilir bir sekilde izole edilebildigini gösterir.

Claims (2)

  1. ISTEMLER 3(2H)-il)piperidin-1-iI)-3-oksopropannitrilin bir polimorfu olup, özelligi bakir Kd1'e bagli olarak asagidaki difraksiyon açilarina (2Teta) sahip olmasidir: 8,25°`de 13,25°”de 15,40°'de 17,65°'de 25,39°'de.
  2. 2. istem 1'e göre bir polimoif olup, özelligi asagidaki tabloda gösterilen pik verileri ile XPRD difraktogramina sahip olmasi ile karakterize edilmesidir: Açi (°29) Yogunluk Bagil Yogunluk (%) 18,35 420 7,1 24,74 480 8,1 Açi (°26) Yogunluk Bagil Yogunluk (%) 26,24 585 9,9 27,34 451 7,6 32,99 542 9,1 Istem 1 veya ?ye göre bir polimon' olup, özelligi 25°C ila 300°C arasinda 10°C/dakikada isitilan 0,5 - 3 mg numune kullanilarak elde edilen 239°C'Iik bir DSC endoterm baslangicina sahip olmasi ile karakterize edilmesidir. a]piridin-3-iI)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)piperidin-1-iI)-3-oksopropannitrilin bir polimorfu olup, özelligi terapötik bir ajan olarak kullanima yönelik olmasidir. Istemler 1 ila 3'ün herhangi birine göre bir polimorf olup, özelligi bir solunum hastaliginin tedavisi veya profilaksisinde kullanima yönelik olmasidir. Istem 5'e göre kullanima yönelik bir polimorf olup, özelligi solunum hastaliginin astim veya COPD olmasidir. Istem 5'e göre kullanima yönelik bir polimorf olup, özelligi solunum hastaliginin siddetli astim olmasidir. Istemler 1 ila 3'ün herhangi birine göre bir polimorfu içeren bir farmasötik bilesim olup, özelligi farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla eksipiyani içermesidir. Istem 8'e göre bir bilesim olup, özelligi eksipiyanin laktoz içermesidir. imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)piperidin-1-il)-3-0ksopropannitrilin Form (II) polimorfunun hazirlanmasina yönelik bir proses olup, özelligi aköz THF içinde bu difraksiyon açilarini (2Teta) gösteren bir X-isini toz difraksiyon paternine sahip) ve ortaya çikan sulu harcin, ortam sicakligi ile yaklasik 50°C arasinda isitilmasini içermesidir. 11.Istem 10“a göre bir proses olup, özelligi aköz THF'nin yaklasik %5 su içermesidir.
TR2019/05766T 2015-02-05 2016-01-27 Yeni polimorflar. TR201905766T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15153961.6A EP3053927A1 (en) 2015-02-05 2015-02-05 Novel polymorphs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201905766T4 true TR201905766T4 (tr) 2019-05-21

Family

ID=52477565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/05766T TR201905766T4 (tr) 2015-02-05 2016-01-27 Yeni polimorflar.

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10087196B2 (tr)
EP (2) EP3053927A1 (tr)
JP (2) JP6685326B2 (tr)
CN (1) CN107207533B (tr)
CA (1) CA2972977C (tr)
DK (1) DK3253769T3 (tr)
ES (1) ES2722074T3 (tr)
HU (1) HUE043089T2 (tr)
PL (1) PL3253769T3 (tr)
PT (1) PT3253769T (tr)
SI (1) SI3253769T1 (tr)
TR (1) TR201905766T4 (tr)
WO (1) WO2016124464A1 (tr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11179376B2 (en) * 2017-12-20 2021-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Salts of pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative and use thereof
US20240261224A1 (en) * 2022-12-02 2024-08-08 Kinaset Therapeutics, Inc. Formulation of a pan-jak inhibitor
US20260034118A1 (en) 2024-07-31 2026-02-05 Kinaset Therapeutics, Inc. Treatment of copd patient populations

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI339206B (en) * 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
ES2629006T3 (es) * 2009-10-29 2017-08-07 Vectura Limited Derivados que contienen N-heteroarilo como inhibidores de la quinasa jak3
JP2011136925A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 含窒素二環性化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN107207533B (zh) 2019-04-16
US10087196B2 (en) 2018-10-02
WO2016124464A1 (en) 2016-08-11
CA2972977C (en) 2019-04-09
CA2972977A1 (en) 2016-08-11
US20180016284A1 (en) 2018-01-18
PL3253769T3 (pl) 2019-08-30
JP6685326B2 (ja) 2020-04-22
US20190031687A1 (en) 2019-01-31
EP3053927A1 (en) 2016-08-10
EP3253769B1 (en) 2019-03-13
ES2722074T3 (es) 2019-08-07
EP3253769A1 (en) 2017-12-13
US10508123B2 (en) 2019-12-17
HUE043089T2 (hu) 2019-08-28
JP2018502929A (ja) 2018-02-01
SI3253769T1 (sl) 2019-05-31
DK3253769T3 (da) 2019-05-27
PT3253769T (pt) 2019-05-27
CN107207533A (zh) 2017-09-26
JP2019065051A (ja) 2019-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4374925A2 (en) Polymorphic forms of rad1901-2hcl
EA023715B1 (ru) Вещество, применяемое для лечения заболеваний, опосредованных pi3-киназой
WO2024110853A1 (en) Solid forms of a fused pyridine for the treamtent of cancer
US10508123B2 (en) Polymorphs
JP2022553148A (ja) アバプリチニブの多形及び多形を調製するための方法
US9593116B2 (en) Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
CN108794383B (zh) 硝苯地平与异烟酰胺的共晶
US20160115165A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
JP2024542427A (ja) エリグルスタットの薬学的に許容される塩及びその結晶形
US9464086B2 (en) Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
US9598413B2 (en) Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
US10155757B2 (en) Crystalline form of a JAK3 kinase inhibitor
JP5042861B2 (ja) 結晶性１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン，７−［５−［（シクロヘキシルメチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メチル，硫酸塩（１：１），三水和物およびその医薬的使用
JP2022524741A (ja) セリネクソールの共結晶形態
EP3110814B1 (en) Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
EP2860184B1 (en) Dihydrogenphosphate salt of Tenofovir disoproxil
WO2022083476A1 (zh) Gefapixant柠檬酸盐的晶型及其制备方法和用途
CN121175304A (zh) 胺基喹唑啉衍生物的盐
CN121181567A (zh) 伊那利塞化合物的晶型及其制备方法和用途
HK1232859B (en) Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
HK1232859A1 (en) Crystalline form of tiotropium bromide with lactose