TARIFNAME BOTULINUM NÖROTOKSIN IÇEREN FARMASÖTIK BILESIMLER Bulus, botulinum nörotoksin ihtiva eden bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Günümüzde en çok kullanilan botulinum nörotoksin, botulinum nörotoksin tip A 'dir. Bu nörotoksin, Clostridium botulinum türlerinin varligindaki fermantasyon esnasinda üretilir. Botulinum nörotoksin tip A kompleksleri (ki, bunlar botulinum nörotoksin tip A ,yi ve en azindan toksik olmayan diger bir proteini içerirler), modern tipta yaygin olarak kullanilan etkin ilkelerdir. Bu gibi bir kompleks temeline dayali bir farmasötik bilesime bir örnek, basvuru sahibi sirket tarafindan su anda satilmakta olan Dysport® ürünüdür. Bir botulinum nörotoksin tip A kompleksi için kullanilabilecek olan en yaygin tibbi endikasyonlari arasinda, migren gibi diger rahatsizliklarin yani sira, bir dizi kas rahatsizliklarinin (örnegin, blefarospazm, hemifasyal spazm, tortikollis, spastisite, stres kaynakli bas agrisi, sirt agrisi veya kirisikliklar gibi) tedavisinde birinden bahsedilebilir. Alternatif olarak, yüksek safliktaki botulinum toksin (yani, kendini kompleks yapan, toksik olmayan proteinleri içermeyen botulinum nörotoksin), ilgili botulinum toksin kompleksi ile yer degistirebilir. Su anda, piyasada bulunan botulinum nörotoksin bilesimleri, insan serumu albümini içerir. Bunun ile birlikte, albümine dair bazi endiseler ifade edilmistir (örnegin, PCT basvurusu WO 01/58472 patent yayin belgesine bakiniz). Bu neden ile, ilaç sanayi, su anda farmasötik bilesimler içerisindeki diger stabilize edici ajanlar tarafindan albümine karsi alternatif stabilize edici ajanlar bulunmasini göz önünde bulundurmaktadir. Olasi bir çözüm, WO 01/58472 sayili PCT patent basvurusunda açiklanmistir. Bu dokümanda, albümin, bir polisakkarit ile yani, botulinum nörotoksin bilesimi içerisinde stabilizör rolü oynayan, ikiden daha fazla sayida sakkarit molekülü monomerlerinden olusan bir polimer ile yer degistirilmistir. Alternatif bir çözüm, WO 97/35604 sayili PCT patent basvurusunda veya ABD patentleri No. botulinum nörotoksin (yani, kendini kompleks yapan, toksik olmayan proteinleri içermeyen botulinum nörotoksin) trehaloz tarafindan stabilize edilebilecegi açiklanmaktadir. tip A botulinum nörotoksinin Iivofilize edilmis bir formülasvonundan hazirlanan stabil edici ajan heta nisasta veya bir amino asit veya bunlarin bir bilesiminin belirgin sekilde kullanildigi, tercihli bir sekilde albümin içermeyen, stabil liyofilize edilmis botulinum nörotoksin farmasötik bilesimleri önerilmektedir. Basvuru sahibi, beklenmedik sekilde, botulinum nörotoksin bilesimleri içerisinde, albümini, etkilere sahip oldugunu kesfetmistir. Bu neden ile bulus, aktif madde olarak bir botulinum toksin içeren bir sivi farmasötik bilesimin stabilize edilmesi için bir sürfaktanin kullanilmasi ile ilgilidir. Botulinum toksin ile, dogal olarak ortaya çikan botulinum toksin ya da rekombinant olarak üretilmis herhangi bir botulinum toksin anlasilmalidir. Dogal olarak ortaya çikan botulinum toksin ile, ya Clostridium spp 'den türetilmis yüksek saflikta bir botulinum nörotoksin ya da Clostridium spp 'den türetilmis bir botulinum nörotoksin kompleksi anlasilmalidir. Mevcut basvuru ile yüksek saflikta botulinum nörotoksin (tip A, B, C, D, E, F veya G) ile, en az bir protein içeren, komplekslerin disinda olan botulinum nörotoksin (tip A, B, C, D, E, F veya G) kastedilmektedir. Baska bir deyis ile, yüksek saflikta bir botulinum nörotoksin (tip A, B, C, D, E, F veya G), botulinum nörotoksinden (tip A, B, C, D, E, F veya G) baska, türetilmis herhangi bir diger Clostridium spp 'nin önemli denilebilecek miktarini içermez. Mevcut bulusa göre, tercihli bir sekilde, botulinum nörotoksin kompleksleri ve yüksek saflikta botulinum nörotoksinleri, botulinum nörotoksin kompleksi ve A tipi yüksek saflikta botulinum nörotoksin, botulinum nörotoksin ve B tipi yüksek saflikta botulinum nörotoksin ve botulinum nörotoksin ve F tipi yüksek saflikta botulinum nörotoksin içeren grup içerisinden seçilir. Daha tercihli bir sekilde, botulinum nörotoksin kompleksleri ve yüksek saflikta botulinum nörotoksinleri, botulinum nörotoksin kompleksi ve A tipi yüksek saflikta botulinum nörotoksin ve botulinum nörotoksin ile F tipi yüksek saflikta botulinum nörotoksin içeren grup içerisinden seçilir. Daha özel olarak, botulinum nörotoksin kompleksleri ve yüksek saflikta botulinum nörotoksinleri, botulinum nörotoksin kompleksleri ve A tipi yüksek saflikta botulinum nörotoksinleri olacaktir. A tipi botulinum nörotoksin ile, A tipi herhangi bir botulinum toksini ve belirgin sekilde, A1, A2 veya A3 tipi botulinum nörotoksinler anlasilmalidir. Ayni durum, gerekli degisiklikler yapilarak, diger serotip toksinlere de uygulanir. Bulusa uygun olarak kullanilan veya yukarida tarif edilmis olan farmasötik bilesimler içerisinde bulunan yüksek saflikta botulinum nörotoksin (tip A, B, C, D, E, F veya G), örnegin, bahsinde izah edildigi gibi, ilgili botulinum nörotoksin kompleksinden kolaylik ile elde edilebilir. Yüksek saflikta Clostridium botulinum toksin (tip A, B, C, D, E, F veya G), (örnegin, Clostridium Botulinum içeren ve fermantasyona birakilan, zenginlestirilmis et ortami suyu - gidalardan gelen hastaliklar CRC el kitabi", CRC Boca Raton, sayfa 25 - 26 'da tarif edilmis olanlardan biri olabilir) yeterli bir fermantasyon ortaminin saflastirilmasi yolu ile elde edilir. Mevcut bulusa uygun olarak, bir bilesim içerisinde yüksek saflikta botulinum nörotoksini içerildiginde, toksinin saflik derecesi, tercihli bir sekilde % 80 ,den daha yüksek, daha tercihli bir sekilde % 90 veya 95 'ten daha yüksek ve daha da tercih edilen bir durumda ise, % 98 veya % 99 'dan daha yüksek olmalidir. Örnegin, mevcut basvuruda tarif edilen saflik testi kullanilarak degerlendirme yapilabilir. Su andaki bulus, içerisindeki, söz konusu farmasötik bilesimin albümin içermedigi: (a) bir botulinum nörotoksin kompleksini (tip A,B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksini (tip A, B, C, D, E, F veya G), (b) stabilize edici ajan olarak bir iyonik olmayan sürfaktani, (c) pH 'in 5.5 ila 7.5 arasinda korundugu birtampon maddesi, ve (d) suyu, içeren sivi bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. bulusun diger bir özel çesidine uygun olarak, sivi farmasötik bilesim, esas itibari ile, içerisindeki söz konusu farmasötik bilesimin albümin içermedigi: (a) bir botulinum nörotoksin kompleksi (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksinden (tip A, B, C, D, E, F veya G), (b) stabilize edici bir ajan olarak iyonik olmayan bir sürfaktandan, (C) 5.5 ila 7.5 arasinda pH 'in korundugu birtampon maddesinden, ve (d) sudan olusur. Yukarida söz konusu bilesimler içerisinde, sürfaktanlar botulinum toksini stabilize eder sekilde olacaktir. Kati bir farmasötik bilesim, daha önce bahsedildigi gibi, (a) 'dan (0) 'ye kadar olan bilesenleri içeren bir steril su çözeltisinin liyofilize edilmesi vasitasi ile elde edilebilir. Bulusa göre sivi bir farmasötik bilesim, (a) 'dan (0) 'ye kadar olan bilesenlerin steril su ile kati (yani liyofilize edilmis) karisiminin karistirilmasi yolu ile elde edilir. Liyofilize olacak çözelti içerisindeki, (a) 'dan (0) 'ye kadar olan söz konusu bilesenlerin konsantrasyonlari veya sivi farmasötik bilesim, tercihli bir sekilde asagidaki gibi olacaktir: çözelti, botulinum nörotoksin kompleksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek safliktaki botulinum nörotoksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) çözeltinin beher litresi basina 50 ila 10,000 LD50 ünite içerecektir. tercihli bir sekilde, botulinum nörotoksin kompleksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) çözelti beher ml basina 50 ila 3,000 LD50 ünite içerecektir, daha tercihli bir sekilde, botulinum nörotoksin kompleksinin (tip A, B, C, D, E, F, veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) çözelti beher ml basina 100 ila 2,500 LD50 ünite, ve en çok tercihli bir sekilde, botulinum nörotoksin kompleksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) çözeltinin beher ml basina 100 ila 2,000 LD50 ünitesi içerir; sürfaktanin konsantrasyonu, h/h (hacim/hacim) olarak kritik miseller konsantrasyonunun üzerinden % 1 'lik bir konsantrasyona ve belirgin sekilde, 80 polisorbat olmasi durumunda h/h olarak % 0.005 ila % 0.02 civarinda olacaktir. Sürfaktan, iyonik olmayan bir sürfaktan olacaktir. iyonik olmayan sürfaktanlar, arasinda özellik ile polikarbonatlari ve poloksamerler (örnegin, polietilen veya propilen glikolün kopolimerleri) gibi blok kopolimerleri içerir. Bulusun tercih edilen bir çesitlemesine uygun olarak, sürfaktan, bir polisorbat olacaktir. Daha tercihli bir sekilde, su andaki bulusa uygun olarak bir bilesim içerisinde yer alan bir polisorbat, 20 ila 100 monomer ünitesi (tercihli bir sekilde yaklasik 80) ortalama bir polimerizasyon degerine sahip olacaktir ve örnegin polisorbat 80 olabilir. Tercihli bir sekilde, polisorbat ayni zamanda, bitkisel türevli olmalidir; tampon maddenin konsantrasyonu 1 ila 50 mM, daha tercihli bir sekilde, 5 ila 20 mM, belirgin sekilde 10 mM dolayina olacaktir. Tampon madde, yeterli pH 'in korunmasini saglayabilecek herhangi bir tampon madde olabilir. Bulusa uygun olarak, bilesimler için tampon madde, tercihli bir sekilde, suksinat ve amino asit benzeri histidinden olusan bir grup içerisinden seçilecektir. Tampon madde, özellik ile histidin olacaktir. Tercihli bir sekilde, pH, en azindan 5.5 veya 5.8 'e esit olacak ve en çok tercihli bir sekilde ise en azindan 6.0 veya 6.5 ie esit olacaktir. Keza, tercihli bir sekilde pH, 7.5 veya 7.0 'a esit veya daha az olacak, daha tercihli bir sekilde ise 6.8 'e esit veya daha az olacaktir. Tercih edilen bir uygulama moduna uygun olarak, kati veya sivi farmasötik bilesim, ayni zamanda bir kristalin ajani da içerecektir. Kristalin ajan vasitasi ile, digerlerinin yani sira, bir liyofilize olmus botulinum nörotoksin kompleksine (tip A, B, C, D, E, F veya G) ya da yüksek saflikta bir botulinum nörotoksine (tip A, B, C, D, E, F veya G) mekanik olarak güçlü bir pasta / hamur yapisi saglayan bir ajan kastedilmektedir. Kristalin ajanlar göz çarpar biçimde sodyum klorür içerirler. Önceki teknikte ögretilenin aksine (bakiniz, örnegin, Goodnough, MC. ve Johnson, E.A., Applied and klorürün kullanilmasi ayrica, botulinum toksin bilesiminin stabilligini de gelistirir. Kati veya sivi farmasötik bilesim tercihli bir sekilde bir disakkarit içerebilir. Bulusa göre bilesimlerin içerisinde kullanilan disakkarit, tercihli bir sekilde sukroz, trehaloz, manitol ve laktozdan olusan grup içerisinden seçilebilir. Bulusa göre bilesimlerin içerisinde kullanilan disakkarit, daha tercihli bir sekilde sukroz ve trehalozdan olusan grup içerisinden seçilebilir. Bulusa göre bilesimler içerisinde kullanilan disakkarit, özellik ile, sukroz olacaktir. Disakkarit, tercihli bir sekilde su andaki farmasötik bilesimleri içerisinde tercihli bir sekilde var olacaktir. Mevcut bulus, dolayisi ile, içerisinde söz konusu farmasötik bilesimin albümin içermedigi: (a) botulinum nörotoksin kompleksi (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksin (tip A, B, C, D, E, F veya G), (b) stabilize edici ajan olarak iyonik olmayan bir sürfaktan, (0) bir kristalin ajan, (d) pH ,in 5.5 ila 7.5 arasinda tutuldugu bir tampon madde, ve içeren bir sivi farmasötik bilesim ile özellik ile ilgili olabilir. Mevcut bulusa göre, farmasötik bilesimler içerisine tercihli bir sekilde bir de disakkarit dâhil edüecekür Bu çesitlemeye göre, kati bir farmasötik bilesim, daha önce bahsedildigi gibi, (a) 'dan (d) 'ye kadar olan bilesenleri içeren bir steril su çözeltisinin liyofilize edilmesi vasitasi ile elde edilebilir. Bulusa göre, bir sivi farmasötik bilesim, (a) 'dan (d) 'ye kadar olan söz konusu bilesenlerin steril su ile kati (yani liyofilize edilmis) karisiminin karistirilmasi yolu ile elde edilecektir. Liyofilize edilecek çözelti veya sivi farmasötik bilesim içerisindeki (a) ,dan (d) ,ye kadar olan söz konusu bilesenlerin konsantrasyonu tercihli bir sekilde asagidaki gibi olacaktir: çözelti, botulinum nörotoksin kompleksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G), çözeltinin beher ml "si basina 50 ila 10,000 LD50 ünite içerecektir; tercihli bir sekilde botulinum nörotoksin kompleksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G), çözeltinin beher ml 'si basina 50 ila 3,000 LD50 ünite, daha tercihli bir sekilde, botulinum nörotoksin kompleksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G), çözeltinin beher ml 'si basina 100 ila 2,500 LD50 ünite ve en çok tercihli bir sekilde ise, botulinum nörotoksin kompleksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G), çözeltinin beher ml `si basina 100 ila 2,000 LD50 ünite [çözelti içerecektir]; sürfaktanin konsantrasyonu, h/h olarak kritik misel konsantrasyonunun üzerinden % 1 yaklasik % 0.005 ila % 0.02 olacaktir. kristalin ajan konsantrasyonu, 0.1 ila 0.5 M 'e kadar, daha tercihli bir sekilde, 0.1 'den 0.4 M 'e kadar, daha belirgin sekilde yaklasik 0.15 ila 03 M olacaktir ve tampon madde konsantrasyonu, 1 'den 50 mM 'e kadar, daha tercihli bir sekilde 5 'ten mM 'e, daha belirgin bir sekilde yaklasik 10 mM olacaktir. Daha öncede bahsedildigi gibi, bulusa göre farmasötik formülasyon, bir disakkarit içerebilir. Öyle bir durumda, Iiyofilize edilecek çözelti, sivi farmasötik bilesim içerisindeki disakkaritin konsantrasyonu, örnegin, 5 'ten 50 mM 'e kadar, tercihli bir sekilde, 5 'ten 25 mM 'e kadar, daha tercihli bir sekilde 10 'dan 20 mM 'e kadar ve daha belirgin bir sekilde yaklasik 11.? mM olacaktir. Farmasötik bilesimin farkli bilesenlerinin karisimi (yani, botulinum nörotoksin kompleksi (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksin (tip A, B, C, D, E, F veya G), sürfaktan, tampon madde ve istege bagli (kristalin ajan veya disakkarit gibi) ara maddeler 12 ay için, daha tercihli bir sekilde en azindan 18 ay ve özellik ile daha tercih edilen durumda, en azindan 24 ay veya hatta 36 ay içerisinde stabil olmalidir. Bulusa göre bir bilesim, eger baslangiçtaki toksisitesinin en azindan % 70 'i, farelerde LD50 degerlendirmesi ile veya LD50 fare deneyine iliskin olarak dogrulanmis herhangi bir yöntem ile (yani, kendi sonuçlarinin LD50 ünitelerine dönüstürülmesine imkân veren bir yöntem ile), belirli bir zaman süresi boyunca, söz konusu bu zaman süresinin bitiminde (LD50 fare deneyine iliskin "fare toksisitesi deneyi" baslikli kisim), bu degeri koruyor ise, stabil olarak göz önüne alinir. Bulusa göre farmasötik bilesimler, asagidakiler arasindan seçilen bir hastaligin / durumun / sendromun tedavi edilmesi maksatli ilaçlarin hazirlanmasinda kullanilabilir: . blefarospazm (göz / göz kapagi segirmesi), strabismus (sasilik) (kisitlayici ve miyojenik sasilik dâhil), ambliyopi (görme yitimi), osilopsi (dalgali görme), koruyucu pitoz, kornea korumasi maksatli törapötik pitoz, nistagmus (gözün saga sola titremesi), estropi, diplopi, entropion (göz kapaginin içe kivrikligi), göz kapagi çekilmesi, orbital miyopati, heterofori, ayni anda birden fazla düzensizlik, ayni anda olmayan birden fazla düzensizlik, primer veya sekonder ezotropi veya ekzotropi, inter nükleer oftalmopleji, skew deviation (asimetri), Duane sendromu ve üst göz kapaginin geri çekilmesini içeren grup içinden seçilmis oftalmolojik rahatsizliklar; hemifasiyal spazm, tortikolis (boyun çarpikligi), çocuklarda veya yetiskinlerde spastiklik (yani, serebral palsi, inme sonrasi), multipl skleroz (MS), travmatik beyin hasari veya spinal kord hasarli hastalar), idiyopatik fokal (odaklanma) distonisi, kas sertligi, parmak krampi, el distonisi, VI kraniyel sinir felci, oromandibular distoni, kafa tremoru, tardiv (yavas gelisen) diskinezi, tardiv distoni (yavas gelisen gevseklik), mesleki kramplar (müzisyen kramplari dâhil), fasiyal sinir felci, çene kapatma spazmi, fasiyal spazm, sinkinezi, tremor, primer yazma tremoru, miyoklonus (kas segirmesi), kasilmis insan sendromu, ayak distonisi, fasiyal felç, agrili kol ve hareket eden parmak sendromu, tik rahatsizliklari, distonik tikler, Tourette sendromu, nöromiyotoni, çene titremesi, lateral rektus palsi, distonik ayak dönmesi, çene distonisi, Rabbit sendromu, serebellar tremor, IlI kraniyal sinir felci, damak miyoklonu, akatezi (akasthesia), kas kramplari, IV sinir felci, yürüyüste donukluk ekstensor trunkal distoni, post fasiyal sinir felci, sinkinezi, sekonder distoni, Parkinson hastaligi, Huntington korasi, epilepsi (sara), dönemsel olmayan distoni, sefalik tetanoz, miyokimi ve iyi huylu kramp fasikülasyon sendromu dâhil hareket bozukluklari; spazmodik disfoni, hipersalivasyon, sialore (asiri tükürük ifrazati), otik (kulak ile ilgili) rahatsizliklar, isitme bozuklugu, kulak tikanmasi, kulak çinlamasi (tinitus), vertigo, Meniere hastaligi, koklear sinir disfonksiyonu, kekemelik, krikofarenjiyal disfaji, dis gicirdatma (bruksizm), kronik solunumda larenks kapanmasi, ses teli granülomu, ventriküler distoni, ventriküler disfoni, mutasyonal disfoni, trismus (çene kilitlenmesi), horlama, seste tremor, aspirasyon, dil çikartma distonisi, damak tremoru, derin dudak isirmasi ve Iarenjial distoni dâhil, kulak burun bogaz (KBB) rahatsizliklari; akalazyayi içeren gastrointestinal bozukluklar, anal fisür, kabizlik, temperomantibüler eklem disfonksiyonu, oddi sfinkster disfonksiyonu, bastirilmis oddi sfinkster hipertansiyonu, instestinal kas rahatsizliklari, puborektalis sendromu, anismus, pilorik spazm, safra kesesi islevi bozuklugu, gastrointestinal veya ozofajiyal motilite disfonksiyonu, difüze özofajiyal spazm ve gastroparezi dâhil gastrointestinal rahatsizliklar; destrusor sifinkster dissinerjisi, detrusor hiperrefleksi, nörojenik idrar kesesi disfonksiyonu (yani, Parkinson hastaligindaki, spinal kord "omurilik" hasari, inmeli veya mültipl skleroz "MS" hastalari), idrar kesesi spazmlari, üriner inkontinans (idrar kaçirma), üriner retansiyon, hipertrofili idrar kesesi boynu, iseme fonksiyonu bozuklugu, interstisyel sistit, vajinismus, endometriosis, pelvik agri, prostat bezi büyümesi (Benin Prostat Hiperplasisi), prostatodinia, prostat kanseri ve priapizm dâhil ürojenital rahatsizliklar; hiperhidroz (asiri terleme) (aksiller hiperhidroz, palmar hiperhidroz ve Frey sendromu dâhil), bromhidroz, kütanöz hücre proliferatif rahatsizliklar (sedef hastaligi dâhil), deri yaralari ve akne dâhil dermatolojik rahatsizliklar, sirt agrisi (üst sirt agrisi, alt sirt agrisi), miyofasiyal agri, stres kaynakli bas agrisi, fibromiyalji, agrili sendromlar, miyalji, migren, boyun incinmesi, eklem agrisi, ameliyat sonrasi agri, kas spazmi ile iliskilendirilmeyen agri, düz kas düzensizlikleri ile iliskilendirilen agri dâhil agri düzensizlikleri; pankreatit, nörojenik inflamatuar bozukluklar (gut, tendonit "kiris yangisi", bursit bozukluklar; bezlerin asiri salgilamalari, mukoza hiper sekresyonu, holokrin islev bozuklugu gibi salgilama rahatsizliklari, rinit (alerjik rinit dâhil), KOAH, astim ve tüberküloz dâhil solunum bozukluklari; kas büyümesi, masseter kas hipertrofisi, akromegali (kemik irilesmesi) ve miyaljili nörojenik tibialis anterior hipertrofisi dâhil hipertrofik bozukluklar; tenisçi dirsegi (veya dirsegin epikondiliti), eklem iltihabi, koksartröz (kalça kemigi iltihaplanmasi), kalça osteoartriti, omzun döndürücü kas tavani / "cap" patolojisi, römatoid artrit ve karpal tünel sendromu dâhil eklem bozukluklari; tip 2 diyabet, hiperglükagonizm, hiperinsülinizm, hipoinsülinizm, hiperkalsemi, hipokalsemi, tiroid bozukluklari (Grav hastaligi, tiroiditis, Hasimoto tiroidi, hipertiroid ve hipotiroid dâhil), paratiroid bozukluklari (hiperparatiroid ve hipoparatiroid dâhil), Cushing sendromu ve obezite benzeri endokrin bozukluklari; sistemik Iupus eritemotoz (SLE) hastaligi gibi otoimmün hastaliklari; paragangliyoma tümörleri, prostat kanseri ve kemik tümörleri dâhil proliferatif hastaliklar; spor yaralanmalari, kas yaralanmalari, tendon yaralari ve kemik kiriklari dâhil travmatik yaralanmalar; ve veterinerlik amaçli kullanimlar, (örnegin, memelilerin hareket ettirilmemesi, ekin kolik, hayvan akalazyasi veya hayvan kas spazmlari). Bulusa göre farmasötik bilesimler, keza, asagidaki kozmetik bozukluklarin kozmetik tedavileri dâhil kozmetik tedaviler için de kullanilabilir: deri kusurlari; fasiyal asimetri; grabella (kas çatma) çizgileri ve yüzdeki kirisikliklar dâhil kirisikliklar; asagi dogru kivrilmis dudak; saç dökülmesi; ve vücut kokulari. Tercihli bir sekilde, bulusa göre farmasötik bilesimler, asagidakiler arasindan seçilmis bir hastaligi / bir durumu / bir sendromu tedavi etmeye yönelik ilaçlarin hazirlanmasinda kullanilir: blefarospazm, strabismus (kisitlayici veya miyojenik strbismus dâhil), ambliyopi, koruyucu ptoz, korneanin korunmasi için terapötik ptoz ve üst göz kapagi geri çekilmesinden olusan grup içerisinden seçilmis oftalmolojik bozukluklar; hemifasiyal spazm, tortikolis (boyun egriligi), çocuklarda serebral palsi spastisitesi, yetiskinlerde inme sonrasi spastisite, mültipl skleroz (MS), travmatik beyin hasari veya omurilik hasarli hastalar, idiyopatik fokal distoni, kas sertligi, el krampi, el distonisi, VI sinir (kraniyel sinir) palsisi, oromandibular distoni, kafa tremoru, tardiv (gecikmeli) distoni, mesleki kramplar (müzisyen krampi dâhil), fasiyal sinir palsi, çene kapatma spazmi, fasyal spazm, sinkinezi, tremor, primer yazma tremoru, miyoklonus, kati insan sendromu, ayak distonisi, fasiyal paraliz, kolun ve parmaklarin agrili hareket ettirilmesi sendromu, tik bozukluklari, distonik tikler, Tourette sendromu, nöromiyotoni, çene titremesi, lateral rektus palsi, distonik ayak dönmesi, çene distonisi, Rabbit sendromu, serebellar tremor, lll sinir (kraniyel sinir) palsi, damak miyoklonusu, akastezi, kas kramplari, IV (kraniyel) sinir palsi, yürüyüste donukluk, ekstensor trunkal distoni, post fasiyal sinir pasli sinkinezisi, sekonder distoni, tekrarli olmayan tür distoni, sefalik tetanoz, miyokimi ve iyi huylu kramp fasikülasyon sendromunu içeren grup içerisinden seçilmis hareket bozukluklari; spazmodik disfoni, hipersalivasyon, sialorhe (asiri tükürük ifrazati), kulakta tikanikligi, kulak çinlamasi (tinitus), vertigo, Meniere hastaligi, koklear siniri islev bozuklugu, kekelemelik, krikofarenjiyal disfaji, bruksizm (dis gicirdatma), solunumda kronik trismus (çene kilitlenmesi), horlama, seste tremor, dilin disariya çikartilmasi distonisi, damak tremoru ve larenjial distoniyi içeren grup içerisinden seçilmis KBB (otorinolarengolojik) bozukluklari; akalazya, anal fisür, kabizlik, temperomandibüler eklem islevi bozuklugu, Oddi sifinkster islev bozuklugu, bastirilmis Oddi hipertansiyon sifinksteri, intestinal kas bozukluklari, puborektalis sendromu, anismus, pilorik spazm, safra kesesi islevi bozuklugu, gastrointestinal veya özofajiyal motilite I hareket islev bozuklugu, diffüze özofajiyal spazm, özofajiyal divertiküloz ve gastropareziyi içeren grup içerisinden seçilmis gastrointestinal bozukluklar; detrusor sfinkter disenerjisi, detrusor hiperrefleksi, Parkinson hastaligindaki nörojenik idrar kesesi islev bozuklugu, spinal kord (omurilik) hasari, inmeli veya mültipl skleroz (MS) hastalari, idrar kesesi spazmlari, üriner inkontinans (idrar kaçirma), üriner retansiyon, hipertrofili idrar kesesi boynu, iseme fonksiyonu bozuklugu, interstisyel sistit, vajinismus, endometriosis, pelvik agri, prostat bezi büyümesi (Benin Prostat Hiperplasisi), prostatodini, prostat kanseri ve priapizm içeren grup içerisinden seçilmis ürojenital bozukluklar; aksiller hiperhidroz, koltuk alti asiri terlemesi (hiperhidroz), avuç içi hiperhidrozu, Frey sendromu, bromhidroz, psoriasis, deri yaralari ve akneyi de içeren grup içerisinden seçilmis dermatolojik bozukluklar; üst sirt agrisi, alt sirt agrisi, miyofasiyal agri, stres kaynakli bas agrisi, fibromiyalji, miyalji, agrili sendromlar, miyalji, migren, boyun incinmesi, eklem agrisi, ameliyat sonrasi agri, düz kas düzensizlikleri ile iliskilendirilen agriyi içeren grup içerisinden pankreatit, gut hastaligi, tendonit, kesecik iltihabi (bürsit), dermatomiyosit ve ankilozan spondiliti içeren grup içerisinden seçilmis enflamatuar rahatsizliklar; bezlerin (guddelerin) asiri salgilamalari, mukoz hiper sekresyonu ve hiper lakrimasyonu, guddelerin holokrin islevinin olusturdugu grup içerisinden seçilmis sekretuar (salgilama) bozukluklari; alerjik olmayan rinit (burun iltihabi), alerjik, KOAH, astim içeren grup içinden seçilmis solunum bozukluklari; kas büyümesi, masseterik hipertrofi, akromegali ve miyaljili nörojenik tibialis anterior hipertrofisi dâhil hipertrofik bozukluklar; tenisçi dirsegi (veya dirsegin epikondiliti), eklemlerde iltihaplanma, koksartröz, kalça kemigi iltihaplanmasi, kalça osteoartriti, omuzun döndürücü kas tavani patolojisi, römatoid artrit ve karpal tünel sendromunu içeren grup içerisinden seçilmis eklem bozukluklari; tip 2 diyabet, hiperkalsemi, hipokalsemi, tiroid bozukluklari Cushing sendromu ve obeziteyi içeren grup içerisinden seçilmis endokrin bozukluklari; prostat kanseri; ve spor yaralanmalari, kas incinmeleri, tendon yaralari ve kemik kiriklarini içeren grup içerisinden seçilmis travmatik hasarlar; ya da tedavi edilecek olan, asagidakilerden olusan grup içerisinden seçilecek kozmetik tedavilerinin gerçeklestirilmesi için kullanilir: deri kusurlari; fasiyal asimetri; grabella (kas çatma) çizgileri ve yüzdeki kirisikliklar dâhil kirisikliklar; asagi dogru kivrilmis dudak; ve saç dökülmesi. Daha tercihli bir sekilde, bulusa göre farmasötik bilesimler, asagidakiler arasindan seçilmis bir hastaligi I bir durumu / bir sendromu tedavi etmek üzere ilaçlarin hazirlanmasinda kullanilir: blefarospazm ve strabismus içeren grup içerisinden seçilmis oftalmolojik bozukluklar; hemifasiyal spazm, tortikolis (boyun egriligi), çocuklarda serebral palsi spastisitesi, yetiskinlerde inme sonrasi kol ve bacak spastisitesi, mültipl skleroz (MS), travmatik beyin hasari veya omurilik hasarli hastalar içeren grup içerisinden seçilmis hareket bozukluklari; spazmodik disfoni, hipersalivasyon, sialore (asiri tükürük ifrazati), krikofarenliyal disfaji, bruksizm (dis gicirdatma), solunumda kronik Iarenks kapanmasi, ventriküler distoni, ventriküler disfoni, mutasyonal disfoni, trismus (çene kilitlenmesi), horlama, seste tremor, dilin disariya çikartilmasi distonisi, damak tremoru, ve Iarenjial distoniyi içeren grup içerisinden seçilmis KBB (otorinolarengolojik) bozukluklari; akalazya, anal fisür, kabizlik, temperomandibüler eklem islevi bozuklugu, Oddi sifinkster islev bozuklugu, bastirilmis Oddi hipertansiyon sifinksteri, intestinal kas bozukluklari, anismus, pilorik spazm, safra kesesi islevi bozuklugu, gastrointestinal veya özofajyal hareket islev bozukluklari ve gastroparezi içeren grup içerisinden seçilmis gastrointestinal bozukluklar; destrusor sifinkster dissinerjisi, detrusor hiperrefleksi, Parkinson hastaligindaki nörojenik idrar kesesi islev bozuklugu, spinal kord (omurilik) hasari, inmeli veya mültipl skleroz (MS) hastalari, idrar kesesi spazmlari, üriner inkontinans (idrar kaçirma), üriner retansiyon, hipertrofili idrar kesesi boynu, iseme fonksiyonu bozuklugu, interstisyel sistit, vajinismus, endometriosis, pelvik agri, prostat bezi büyümesi (Benin Prostat Hiperplasisi), prostatodini, prostat kanseri ve priapizm içeren grup içerisinden seçilmis ürojenital bozukluklar; koltuk alti asiri terlemesi, avuç içi asiri terlemesi, Frey sendromu, bromhidroz, psoriasis, deri yaralari ve akneyi de içeren grup içerisinden seçilmis dermatolojik bozukluklar; üst sirt agrisi, alt sirt agrisi, miyofasiyal agri, stres kaynakli bas agrisi, fibromiyalji, miyalji, agrili sendromlar, miyalji, migren, boyun incinmesi, eklem agrisi, ameliyat sonrasi agri, düz kas düzensizlikleri ile iliskilendirilen agriyi içeren grup içerisinden pankreatit ve gut hastaligini içeren grup içerisinden seçilmis enflamatuar bozukluklar; hiperlakrimasyon; alerjik olmayan rinit (burun iltihabi), alerjik rinit, KOAH, astim içeren grup içinden masterik hiperstrofi; tenisçi dirsegi (veya dirsegin epikondiliti), eklemlerde iltihaplanma, koksartröz, kalça kemigi iltihaplanmasi, kalça osteoartriti, omuzun döndürücü kas tavani patolojisi, römatoid artrit ve karpal tünel sendromunu içeren grup içerisinden seçilmis eklem bozukluklari; obezite; kas yaralanmalari, tendon yaralari ve kemik kiriklarini içeren grup içerisinden seçilmis travmatik yaralanmalar; ya da tedavi edilecek olan, asagidakilerden olusan grup içerisinden seçilecek kozmetik tedavilerinin gerçeklestirilmesi için kullanilir: deri kusurlari; fasiyal asimetri; grabella (kas çatma) çizgileri ve yüzdeki kirisikliklar dâhil kirisikliklar; asagi dogru kivrilmis dudak; ve saç dökülmesi. Özellik ile tercih edilen bir durumda, bulusa göre farmasötik bilesimler, asagidakiler arasindan seçilmis bir hastaligi / bir durumu / bir sendromu tedavi etmek üzere ilaçlarin hazirlanmasinda kullanilir: blefarospazm, hemifasiyal spazm, tortikolis, inme sonrasinda çocuklarda serebral palsi spastisitesi ve yetiskinlerde kol veya bacak spastisitesi, mültipl skleroz, travmatik beyin hasari veya omurilik zedelenmeli hastalar, koltuk alti asiri terlemesi, avuç içi asiri terlemesi, Frey sendromu, deri yaralari, akne, üst sirt agrisi, alt sirt agrisi, miyofasiyal agri, migren, stres kaynakli bas agrisi, eklem agrisi, tenisçi dirsegi (veya dirsegin epikondiliti), eklemlerde iltihaplanma, koksatröz, kalça osteoartriti, omuzun döndürücü kas tavani "muscle cap" patolojisi, kas yaralanmalari, tendon yaralari ve kemik kiriklari veya asagidakileri içerir grup içinden tedavi için seçilecek kozmetik bozukluklarin oldugu durumlardaki kozmetik tedavilerin gerçeklestirilmesinde: o deri kusurlari; . fasiyal asimetri; ve - grabellar (kas çatma) çizgileri ve yüzdeki kirisikliklar dâhil kirisikliklar; Yukarida bahsedilen hastaliklar/ bozukluklarin tedavi edilmesi için ihtiyaç duyulan botulinum nörotoksin kompleksi (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) dozu, tedavi edilecek hastaliga, bozukluga, verilme biçimine, tedavi edilecek hastanin yas, beden agirligina ve söz konusu kisinin saglik durumuna bagli olarak farklilik gösterir ve neticede karari verecek olan hekim veya veteriner hekimdir. Tedaviyi yapan hekim veya veteriner hekim tarafindan belirlenmis olan böyle bir miktara, burada "tedavi edici etkinlikteki miktar" denilecektir. Botulinum nörotoksin kompleksi (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksin (tip A, B, C, D, E, F veya G) açisindan, tedavi edici etkinlikteki bu miktar siklik ile karsilik gelen LD50 'nin bir islevi olarak ifade edilir. Mevcut basvuruda, LD50 ile botulinum nörotoksin kompleksi (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksin (tip A, B, C, D, E, F veya G) enjekte edilmis farelerdeki söz konusu farelerin 96 saat içerisinde yarisinin ölümüne sebep olan medyan intraperitonal (karindan enjekte edilen) doz anlasilmalidir. basvurusunda kullanildigi sekilde, "yaklasik X", X eksi X 'in % 10 'undan X arti X 'in % 10 kadar olan bir araliga atifta bulunulmaktadir. Farkli olarak tarif edilmedikçe, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler, bu bulusun ait oldugu alandaki siradan bir uzman tarafindan genel olarak anlasilanlar ile ayni anlama sahiptir. Asagidaki örnekler açiklama amaci ile sunulmus olup, hiçbir sekilde, bulusun kapsamini sinirlamis olduklari düsünülmemelidir. ÖRNEKLER Örnek 1: Asagidaki bilesenleri içeren bir sivi farmasötik bilesim hazirlanir: Clostridium botulinum tip A1 nörotoksin kompleksi 2, 000 LD50 ünite/ml Sükroz 11.7 mM Histidin 10 mM Sodyum Klorür 0.3 M Polisorbat 80 % 0.01 h/h pH 6.5 Beher ml basina nominal olarak 2,000 LD50 ünite botulinum toksin içeren karisim sterilize küçük bir sisede Iiyofilize edilir ve sonra sizdirmaz sekilde kapatilir. Elde edilen kati bilesim, 2 ila 8 °C arasi bir sicaklikta saklandiginda en azindan 18 ay, 23 ila 27 °C arasinda en azindan 6 ay stabildir. Örnek 2: Asagidaki bilesenleri içeren bir sivi farmasötik bilesim hazirlanir: Clostridium botulinum tip A1 nörotoksin kompleksi 500 LD50 ünite/ml Sükroz 11.7 mM Histidin 10 mM Sodyum Klorür 0.3 M Polisorbat 80 % 0.01 h/h pH 6.5 Bu sekilde hazirlanmis olan sivi bilesim, sivi /gaz ile iliskisi olmayan bir ara yüz ile bir siringa türü aygit içerisinde sizdirmaz hale getirilir. Bu kosullarda, 23 ila 27 °C 'de, saklandiginda en az alti ay, 2 - 8 °C 'de en az On iki ay stabildir. Örnek 3: Asagidaki bilesenleri içeren bir sivi farmasötik bilesim hazirlanir: Clostri'dium botulinum tip A1 nörotoksin kompleksi 500 LD50 ünite/ml Sükroz 11.7 mM Histidin 10 mM Sodyum Klorür 0.15 M Polisorbat 80 % 0.01 h/h pH 6.5 Bu sekilde hazirlanmis olan sivi bilesim, sivi/gaz ile iliskisi olmayan bir ara yüz ile bir siringa türü aygit Içerisinde sizdirmaz hale getirilir. Bu kosullarda, 23 ila 27 °C 'de, saklandiginda en az alti ay, 2 - 8 °C 'de en az on iki ay stabildir. ANALITIK YÖNTEMLER Fare toksisite denemesi Bir fare toksisite denemesi, botulinum nörotoksin kompleksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) veya yüksek saflikta botulinum nörotoksinin (tip A, B, C, D, E, F veya G) toksisitesinin ölçümü için kullanilabilir. Testte, tahmini LD50 degerinde veya yaklasik olarak bir seyreltme araliginda hazirlama için standart bir seyreltici kullanilabilir. Seyreltmelerin araligi veya ölçegi, dogru bir LD50 degeri olusturacak sekilde düzenlenir. Farelere, bilinen ve standart hale getirilmis seyreltilmis toksin hacmi karindan (interperitonal) olarak enjekte edilir. 96 saat sonra, her bir seyreltilme grubundaki ölümleri ve hayatta kalmalarin sayisi kaydedilir. LD5Ü degeri, 96 saat içerisinde enjekte edilen hayvanlarin yarisini öldüren medyan dozdur. Bulusa göre bir bilesim. eger ki, hazirlanan bir referansa iliskin olarak söz konusu zaman döneminin bitiminde baslangiçtaki toksisitesinin en azindan % 70 ,ini koruyor ise, o belirli zaman dönemi içerisinde stabil oldugu seklinde düsünülür. TR TR TR TR TR TR