TR201907647T4 - Solunabilir ilaç maddeleri. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, bir kuru toz formülasyonu içeren bir rezervuar ve rezervuardan ilaç maddesinin ölçülmüş bir dozunu dağıtmaya yönelik bir düzenek; kuru toz ilaç maddesinin aglomeratlarını parçalamaya yönelik bir siklon deaglomeratör; ve bir ağızlık içinden bir solunum indüklü hava akışını yönlendirmeye yönelik bir dağıtım geçiş yolunu içeren bir kuru toz solunum cihazını sağlar, burada dağıtım geçiş yolu, ilaç maddesinin ölçülü dozuna uzanır, burada formülasyon, d10 <1?m, d50 = 1-3 ?m, d90 = 3.5-6 ?m ve NLT %99 10 ?m olan bir partikül boyutu dağılımına ve bir laktoz taşıyıcıya sahip olan bir solunabilir ß2-agonisti içerir.

Description

TARIFNAME SOLUNABILIR ILAÇ MADDELERI Mevcut bulus, solunabilir ilaç maddeleri ile ve özellikle formoterol gibi solunabilir ßz-agonistler ile ilgilidir. Solunabilir ßzadrenoseptör agonistler (siklikla ßz-agonistler olarak kisaltilmistir), solunum hastaliklarini ve özellikle astimi ve COPD"yi tedavi etmek üzere yaygin olarak kullanilir. Bunlar tipik olarak, kisa etkili ßz-agonistler (SABA°lar) ve uzun etkili Bg-agonistlere (LABA°lar) bölünür. SABA"larin örnekleri, salbutamol, levosalbutamol, terbutalin, pirbuterol, prokaterol, klenbuterol, metaproterenol, fenoterol, bitolterol, ritodrin ve izoprenalini içerir. LABA°larin örnekleri formoterol, salmeterol, bambuterol, indakaterol ve karmoterolü içerir. Birçogu, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olarak kullanilir. Özellikle ilgili bir örnek formoterol fumarattir. Solunabilir ßg-agonistler tipik olarak, bir kuru toz solunum Cihazi (DPI), bir basinçli Ölçülü doz solunum cihazi (pMDI) veya bir nebülizatör kullanilarak uygulanir. Bu yaklasimlarda aktif içerik maddelerinin, agiz vasitasiyla ve akcigerler içine solunmak üzere yeteri kadar küçük olan partiküller formunda olmasi gerekir. Birçok durumda aktif içerik maddeleri, formülasyondan önce mikronize edilir. Bu durum, aktif içerik maddeleri solüsyon içinde olmadiginda önemlidir. Solunabilir ßz-agonistlerin partikül boyutu tipik olarak, 1-5 mikronluk bölgededir (kütle orta aerodinamik çap). Solunabilir ßz-agonistler, solunum yolunda ßg-adrenoseptörleri etkileyerek solunum bozukluklarini tedavi eder. Bunun ile birlikte bu reseptörler ayrica, kalp ve damarlar içine inter alia konumlandirilir ve ßg-agonistlerin uygulanmasinin, ters kardiyak yan etkilere yol açtigi yaygin olarak belgelenir. Bu ters durumlarin, ßz-agonistler kan dolasimina girdiginde meydana geldigine inanilir. Kan dolasimi 02037-P-0002 içine ßz-agonistlerin girisine yönelik yaygin bir mekanizma, solunmak üzere oldukça büyük olan partiküllerden bazilarinin bogaz içinde birikmesi ve hasta tarafindan yutulmasidir. Kardiyak yan etkileri minimuma indirirken gereken terapötik etkiyi saglayan solunabilir ßz-agonistlerin formülasyonlarina yönelik teknikte bir ihtiyaç vardir. Bu gereksinim, kombinasyon ürünlerine yönelik olarak büyütülür. Kombinasyon ürünleri teknikte iyi kurulur ve hasta kolayligini ve uyumunu gelistirmek üzere bilinir. Bir örnek, bir solunabilir ßz-agonistlerin ve bir solunabilir kortikosteroid, örnegin formoterol fumarat ve budesonidin kombinasyonudur. Kombinasyon ürünlerin bir dezavantaji, ayri aktif içerik maddelerinin dozu üzerindeki kontrolün azalmasidir. Solunan kortikosteroide yönelik olarak bu durum, solunan kortikosteroidlerin terapötik penceresinin genis olmasi nedeniyle önemli bir sorun degildir. Diger bir deyisle bir hastanin solunan kortikosteroidin önerilen günlüm alimini asmasi zordur. Bunun ile birlikte ßz-agonist, terapötik pencerenin daha dar olmasi nedeniyle daha fazla sorundur ve the önceden bahsedildigi üzere [32- agonistler, kardiyak yan etkiler dahil olmak üzere ciddi ters etkiler ile iliskilendirilir. WOO2/00281, hasta solunumuna yönelik farkli miktarlarda veya dozlarda kuru toz haline getirilmis ilaç maddesini dagitan bir mekanik doz ölçme sistemini, istikrarli bir sekilde dagitilmis dozlar saglamak üzere solunum cihazinin bir ilaç maddesi rezervuari içindeki basinci yöneten bir basinç bosaltma sistemini ve solunum cihazi içinde kalan dozlarin sayisini gösteren bir doz sayma sistemini içeren bir solunum cihazini açiklar. farmasötik bilesimi ve solunum hastaliklarinin semptomatik ve/veya profilaktik tedavisinde kullanimini açiklar. 02037-P-0002 Buna göre mevcut bulus, asagidakileri içeren bir kuru toz solunum cihazini saglar: bir kuru toz tibbi formülasyonunu içeren bir rezervuar ve rezervuardan ilaç maddesinin ölçülü bir dozunu dagitmaya yönelik bir düzenek; kuru toz ilaç maddesinin aglomeratlarinin parçalanmasina yönelik bir siklon deaglomeratör; ve bir agizlik içinden bir solunum indüklü hava akisini yönlendirmeye yönelik bir dagitim geçis yolu, dagitim geçis yolu ilaç maddesinin ölçülü dozuna uzanir, burada formülasyon, tek aktif içerik maddeleri olarak solunabilir fornioterol fumarat ve solunabilir budesonidi içerir ve burada formoterol olan bir partikül boyut dagilimina ve bir laktoz tasiyicisina sahiptir. Bu DPI ve formülasyonun kombinasyonu sasirtici sekilde, azalan yan etkilere yol açan azalan sistemik bir maruziyeti gösterir. Mevcut bulus bu noktada sekillere referans ile açiklanacaktir, burada: Sekil 1, mevcut bulus ile kullanima yönelik uygun bir jet haddesini gösterir; Sekil 2, tercih edilen bir düzenlemeye göre bir kuru toz solunum cihazinin bir birinci kenar izometrik görünüsüdür; Sekil 3, Sekil 23nin solunum cihazinin bir sökülmüs ikinci kenar izometrik görünüsüdür; Sekil 4, Sekil 2"nin solunum cihazinin ana düzeneginin bir ikinci kenar izometrik görünüsüdür; Sekil 5, çikartilan bir kelepçe ile gösterilen Sekil 25nin solunum cihazinin ana düzeneginin bir ikinci kenar izometrik görünüsüdür; Sekil 6, Sekil 2`nin solunum cihazinin ana düzeneginin bir sökülmüs birinci kenar izometrik görünüsüdür; 02037-P-0002 Sekil 7, Sekil 23nin solunum cihazinin bir ilaç maddesi kabinin bir sökülmüs büyütülmüs izometrik görünüsüdür; Sekil 8, Sekil 27nin solunum cihazinin bir hunisinin ve bir deaglomeratörünün bir sökülmüs birinci kenar izometrik görünüsüdür; Sekil 9, Sekil 23nin solunum cihazinin hunisinin ve deaglomeratörünün bir türbülans haznesi çatisinin bir sökülmüs ikinci kenar izometrik görünüsüdür; Sekil 10, Sekil 2anin solunum cihazinin bir kilifinin, kamlarinin ve bir agizlik kapaginin bir sökülmüs birinci kenar izometrik görünüsüdür; Sekil 11, Sekil 27nin solunum cihazinin kamlarindan birinin büyütülmüs bir kenar izometrik görünüsüdür; Sekil 12, Sekil 2"nin solunum cihazinin ana düzeneginin bir ikinci kenar izometrik görünüsüdür; Sekil 13, kelepçenin bir mandalini ve bir itme çubugunu gösteren Sekil 2,nin solunum cihazinin kelepçesinin bir birinci kenar izometrik görünüsüdür; Sekil 14, Sekil 2,nin solunum cihazinin kelepçesinin mandalinin ve itme çubugunun boylamsal hareketine yanit olarak ilaç maddesi kabinin bir basliginin yanal hareketinin sematik bir gösterimidir; Sekil 15, Sekil 23nin solunum cihazinin bir doz sayacinin büyütülmüs bir izometrik görünüsüdür; Sekil 16, Sekil 2,nin solunum cihazinin doz sayacinin bir sökülmüs büyütülmüs izometrik görünüsüdür; ve Sekil 17, solunum cihazi içinden ilaç maddesi solunumunu gösteren Sekil 2,nin solunum cihazinin bir kisminin, kismi olarak parçalar halinde bir büyütülmüs izometrik görünüsüdür. Sekil 18, mevcut açiklamaya göre bir deaglomeratörün bir sökülmüs izometrik görünüsüdür; Sekil 19, Sekil 18sin deaglomeratörünün bir yandan cephe görünüsüdür; Sekil 20, Sekil l8"in deaglomeratörünün bir üst plan görünüsüdür; Sekil 21, Sekil 18,in deaglomeratörünün bir alt plan görünüsüdür; 02037-P-0002 Sekil 22, Sekil l9"un 5'-5' hatti boyunca alinan Sekil 18°in deaglomeratörünün bir kesitsel görünüsüdür; Sekil 23, Sekil 20,un 6'-6` hatti boyunca alinan Sekil 18lin deagloineratörünün bir kesitsel görünüsüdür; Sekil 24, bir kuru partikül dagilimi ile bir lazer isik saçilimi kullanilarak ölçülen forinoterol fumaratin iki yigininin partikül boyutlarini gösterir; ve Sekil 25, forinoterolin iki yiginina yönelik zamanla ortalama foimoterol konsantrasyonunu gösterir. Mevcut bulus, aktif ölçme saglayan bir DPI`ya ve dar sekilde tanimlanan bir partikül boyut dagilimina sahip olan bir ßz-agonist formülasyonu ile kombine bir siklon deaglomeratörüne baglidir. d90 degeri özellikle, normalden daha ince bir tozu saglamak üzere dikkatle kontrol edilir ve sasirtici sekilde bu tür bir tozun, [32- agoniste sistemik maruziyeti azalttigi ve dolayisiyla kardiyak yan etkileri minimuma indirdigi bulunmustur. Solunabilir ßZ-agonist, formoterol fumarat, örnegin formoterol ûimarat dihidrattir. Solunabilir ßz-agonist, jet ile haddeleme yoluyla hazirlanabilir. Proses, partikül formunda ßz-agonistin saglanmasi, ßz-agonistin jet ile haddeleninesi ve ortaya çikan makronize tozun toplanmasi adimlarini içerir. Ilk olarak ßz-agonist, partikül formunda saglanir. ß2-agonistlerin partikül formlari, haddeleine prosesinde yaygin olarak kullanilir. ßz-agonistin partikülleri, haddeleme prosesi sirasinda çatlamak üzere yeteri kadar serttir. Partikül formundaki solunabilir ßz-agonist tercihen, bir 0.5 GPa, daha tercihen l GPa, daha tercihen 5 GPa ve en çok tercihen lO GPa°lik bir Young modülüne sahiptir. Young modülü, örnegin bir atomik kuvvet mikroskobu (AFM) kullanilarak nanoiz birakimi yoluyla belirlenebilir. 02037-P-0002 Toz tercihen jet ile haddeleme yoluyla hazirlanir. Sekil l,de gösterildigi üzere bir jet haddesi (l), içine yüksek basinçli bir gazin, bir manifold (4) vasitasiyla haznenin (2) çevresi etrafinda düzenli araliklarda aralanan degistirilebilir nozüllerden (3) yüklendigi bir sig silindirik taslama haznesini (2) kullanir. Gaz, sabit bir basinçta yüksek enerjili jetlerin formunda taslama haznesine girer. Jetlerin eksenleri, haznenin dis duvarlari ile gaz çikis portu arasinda bir yariçapa sahip olan hayali bir daireye tegettir, bu tür yariçap, haddelenecek ürünün ve hedeflenen partikül boyutunun bir islevidir. Sivi jetleri dolayisiyla, içine bir besleme gazi (7) kullanilarak mikronize edilecek materyalin bir besleme borusundan (6) uygulandigi yüksek hizli bir vorteksi (5) olusturur. Hazne (2), bir kaplama (8) ile kaplanabilir. Jet ile haddeleme tipik olarak takip eden kosullar altinda gerçeklestirilir: 8.0-10 bar olan bir besleme basinci; 4.0-6.0 bar olan bir taslama basinci; ve 1.8-22 Kg/saat olan bir besleme orani. Haddelenen toz, bir çikis (9) vasitasiyla bosaltilir. Bu kosullar özellikle, mevcut bulusa yönelik uygun ßZ-agonistleri saglamak üzere uygun hale getirilir. Daha yüksek besleme orani, daha büyük sayida partikül üzerinde taslamadan enerji dagitir, bu sekilde boyut azaltma etkisi sinirlanir. Ortaya çikan toz toplanir ve solunuma yönelik uygun bir formdadir. Ortaya çikan ßz-agonist tozu, takip eden partikül boyut dagilimina sahiptir le d90 = 3.6-5.1. En çok tercihen bu, tercihen partikül boyut dagilimina sahiptir le çok tercihen formoterol fumarat olan ßz-agonist için geçerlidir. B2-agonist tozunun partikül boyutu, bir RODOS dagitici ile donatilan bir Sympatec HELOS/BF gibi, örnegin havada bir kuru dispersiyon olarak lazer kirinimi ile ölçülebilir. 02037-P-0002 Mevcut bulusun formülasyonu, bir DPI kullanilarak uygulanir. Tasiyici laktozdur. ve <10 um : TR TR TR TR TR TR TR