TR201907882T4 - 1-(3-(2-(1-Benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-olü veya onun tuzunu içeren katı farmasötik bileşim - Google Patents

1-(3-(2-(1-Benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-olü veya onun tuzunu içeren katı farmasötik bileşim Download PDF

Info

Publication number
TR201907882T4
TR201907882T4 TR2019/07882T TR201907882T TR201907882T4 TR 201907882 T4 TR201907882 T4 TR 201907882T4 TR 2019/07882 T TR2019/07882 T TR 2019/07882T TR 201907882 T TR201907882 T TR 201907882T TR 201907882 T4 TR201907882 T4 TR 201907882T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
mixed
tablets
tablet
added
coated
Prior art date
Application number
TR2019/07882T
Other languages
English (en)
Inventor
Inaba Hiroyuki
Nagata Mitsuhiro
Original Assignee
Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
Publication of TR201907882T4 publication Critical patent/TR201907882T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Bu katı farmasötik bileşim, mükemmel ölçüde elüe edilebilir ve kalıplanabilir olup uzun süreli saklama koşullarında stabilitesini koruyan 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-olün veya onun bir tuzunun bulunduğu bir katı farmasötik bileşim olarak kullanıma uygun ve faydalıdır.

Description

TARIFNAME 1-(3-(2-(1-BENZOTIOFEN-5-IL)ETOKSI)PROPIL)AZETIDIN- 3-OLU VEYA ONUN TUZUNU ICEREN KATI FARMASOTIK BILESIM Teknik Alan Bu bulus, l-(3-(2-( l -benzotiofen-S-il)etoksi)propil)azetidin-3-olü veya onun bir tuzunu ve mannitol, sorbitol ile izomaltoz arasindan bir veya daha fazlasini içeren bir kati farmas'otik bilesim ile ilgilidir.
Arka Plan Teknigi l-(3-(2-(1-benzotiofen-S-il)et0ksi)pr0pi1)azetidin-3 -ol (bundan böyle "Bilesik A" olarak anilacaktir) veya onun bir tuzu, nöro-koruyucu, sinir rejenerasyonunu artirici ve nörit büyümesini uyarici etkilere sahip olan, merkezi ve periferik nörolojik hastaliklar için bir terapötik ajan olarak faydali bir bilesigi teskil eder (Patent Yayini l).
Bilesik A veya onun bir tuzu oral yolla uygulanir. Dolayisiyla, Bilesik A'yi veya onun bir tuzunu içeren bir oral formülasyona ihtiyaç vardir.
Genel itibariyla en çok tercih edilen dozaj formu tablettir (Patent Olamayan Yayin l). Bununla birlikte, Bilesik A veya onun herhangi bir tuzunun sikistirma yoluyla kaliplanabilirligi düsüktür, tabletleme sirasinda sorun (yapisma) çikarmaya yatkinligi vardir ve yüksek nem kosullari altinda saklamada yeterli bir stabiliteye sahip degildir.
Tablet üretiminde, tabletlemeye tâbi tutulacak olan karisik tozun sikistirma yoluyla kaliplanabilir olmasi gereklidir. Tabletlenecek olan karisik tozun sikistirma yoluyla kaliplanabilirliginin düsük olmasi, nihayetinde elde edilen tabletlerin sertliginin düsük kalmasina neden olur. Böyle bir durum, tabletlerin ambalajlama veya tasima sirasinda hasar alacagina ya da tabletler bir kaplama makinesinde film- kaplamaya tâbi tutuldugu sirada tabletlerin asinacagi veya ufalanacagina dair endise yaratir.
Tabletlemek üzere sikistirma yoluyla kaliplanabilirligi yüksek düzeyde olan bir karisik toz üretmek ve bu karisik tozla gereken sertlik seviyesine sahip olan tabletler üretmek için kristalin selüloz gibi kaliplanabilirligi yüksek düzeyde olan bir yardiinci maddenin harmana katilmasina (Patent Olmayan Yayin 2) dayali olan bir yöntem rapor edilmistir (Patent Olmayan Yayin 3).
Bilesik A veya onun bir tuzunun yani sira laktoz, kristalin selüloz ve bir seyreltici içeren tabletler veya benzeri formda bilesimler vardir (Patent Yayini 2), ancak çözünürlük yönünden ve yüksek sicaklik ve nem kosullari altinda saklamada stabilite yönünden iyilestirmeler yapilmasina gereksinim duyulmaktadir. EP 2048145 Al sayili patent yayininda, Bilesik A içeren kati bitmis ürünler, örnegin tabletler açiklanmaktadir.
Teknigin Bilinen Durumunu Yansitan Yayinlar Patent Yayinlari Patent Yayini 1: WO 2003/035647 sayili Uluslararasi Basili Yayin Patent Yayini 2: WO 2004/091605 sayili Uluslararasi Basili Yayin Patent Olmayan Yayinlar Patent Olmayan Yayin 1: Ken ji Fukumuro, "Konpuraiansu WO ageru kufuh 2 (Device for Increasing Compliance 2)", CLINICIAN, '91, No. 405, p. 1020, 1991 Patent Olmayan Yayin 2: Pharm Tech Japan, 19 (12), p. 61 (2069)-p- 67 (2075) Patent Olmayan Yayin 3: Hisashi Ichibagase, et al. (Eds.), "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceutical Product)", vol. 12, lst Edition, Hirokawa Shoten Co., vol. 12, October 15, 1990, p. 178-185 Bulusun Ozeti Teknik Problem Bilesik A'yi veya onun bir tuzunu içermekte olup, çözünürlük ve kaliplanabilirlik bakimindan mükemmel düzeyde olan ve ayrica uzun süreli saklainada stabilitesini koruyan bir kati farmasötik bilesime ihtiyaç vardir.
Probleme Getirilen Çözüm Bulus sahipleri, bu sartlar altinda yürütülen kapsamli çalismalar sonucunda, Bilesik A'yi veya onun bir tuzunu içerinekte olup, çözünürlük ve kaliplanabilirlik bakiinindan mükemmel düzeyde olan ve ayrica uzun süreli saklamada stabilitesini koruyan bir kati farmasötik bilesim bulinuslar ve böylelikle bu bulusun hedeflerini yerine getirinislerdir.
Bulusun Faydali Etkileri Bilesik A'yi veya onun bir tuzunu ve yani sira mannitol, sorbitol ile izomaltozdan birini veya birden fazlasini içeren bu bulusa konu olan kati farinasötik bilesim, çözünürlük ve kaliplanabilirlik bakiinindan mükemmeldir ve ayrica uzuii süreli saklamada stabilitesini korur.
Bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesim, Bilesik A'yi veya onun bir tuzunu içeren bir kati farmasötik bilesim olarak kullanima uygun ve faydalidir.
Bulusun Yapilarina Dair Açiklamalar Takip eden kisimda bulus ayrintili bir dille anlatilacak ve açiklanacaktir.
Burada geçen %, aksi belirtilmedikçe kütlece yüzde anlamina gelir.
Bu bulusa konu olan kati farmas'otik bilesim, Bilesik A'yi veya onun bir tuzunu ve mannitol, sorbitol ile izoinaltoz arasindan seçilen birini veya birden fazlasini içerir.
Bu bulusta kullanilan Bilesik A veya onun bir tuzu, örnegin WO 03/035647 sayili Uluslararasi Yayinda anlatildigi gibi olan bir yöntem ile üretilebilir.
Bilesik A veya onun bir tuzu, bu bulusa konu olan kati farinasötik bilesimde %0,1 ile %96 arasi bir oranda, tercihen %30 ile %90 arasi bir oranda, daha çok tercihen %40 ile %90 arasi bir oranda veya daha da çok tercihen %45 ile %87 arasi bir oranda bulunur.
Bilesik A'nin tuzlarina verilebilecek 'Örnekler arasinda, bir amiiio grubu gibi bazik gruplardaki yaygin olarak bilinen tuzlar bulunur.
Bazik gruplardaki tuzlar arasinda, örnegin, hidroklorik asit, hidrobromik asit, nitrik asit ve sülfürik asit gibi mineral asitler bulunan tuzlar; formik asit, asetik asit, sitrik asit, oksalik asit, fumarik asit, inaleik asit, süksinik asit, malik asit, tartarik asit, aspartik asit, trikloroasetik asit ve trifloroasetik asit gibi organik karboksilik asitler bulunan tuzlar ve nietansülfonik asit, benzensülfonik asit, p- toluensülfonik asit, mesitilensülfonik asit ve naftalensülfonik asit gibi sülfonik asitler bulunan tuzlar sayilabilir.
Yukarida bahsi geçen tuzlar arasindan tercih edilen tuzlar, farmakolojik açidan kabul edilebilir olan tuzlardir ve digerlerine göre daha çok tercih edilen seçenek maleattir.
Bu bulusa konu olan Bilesik A veya onun bir tuzu, bu bilesik veya tuzunun çesitli formlardaki solvatlari, hidratlari ve kristallerini de içine alan bir anlam tasir.
Bu bulusa konu olan kati farmas'otik bilesim, mannitol, sorbitol ile izomaltoz arasindan birini veya birden fazlasini içerir ve tercihen mannitol'û içerir.
Bu bulusta kullanilan inannitol herhangi bir inannitol olabilir; 'Örnek olarak "Parteck M 200 (Merck & Co., lnc.)" eserinde bahsi geçenler gösterilebilir.
Mannitol, sorbitol ile izomaltoz birinin veya birden fazlasinin kati farmasötik bilesim içindeki toplam orani, %1 ile %98 arasi bir düzeydedir, tercihen %6 ile %60 arasi bir düzeydedir veya daha çok tercihen %6 ile %51 arasi bir düzeydedir.
Bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesim tercihen bir dagitici da içerir.
Bu bulusta kullanilabilecek dagitici örnekleri arasinda, karmelloz, karmelloz kalsiyum, kroskarmelloz sodyum ve düsük-substit'üe hidroksipropilselüloz gibi selüloz türevleri; sodyum karboksimetil nisastasi ve kismen prejelatinize nisasta gibi nisasta türevleri ve krospovidon gibi polipirolidon türevleri sayilabilir; bunlar arasindan tercih edilenler selüloz türevleridir, daha çok tercih edilenler karmelloz, karmelloz sodyum ile kroskarinelloz sodyumdur ve digerlerine göre daha da çok tercih edilen, kroskarinelloz sodyumdur.
Kullanilabilecek kroskarinelloz sodyum çesitlerine dair bir sinirlama söz konusu degildir; verilebilecek örnekler arasinda, Primellose (DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co., KG), Ac-Di-Sol (FMC) ve Kiccolate (Nichirin Chemical Industries, Ltd.) bulunur.
Dagiticinin kati farmasötik bilesimdeki orani, %0 ile %10 arasi bir düzeydedir veya tercihen %0 ile %5 arasi bir düzeydedir.
Bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesim tercihen bir kayganlastirici da içerir.
Bu bulusta kullanima uygun kayganlastiricilara verilebilecek 'Örnekler arasinda, sodyum stearil fumarat, stearik asit, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, talk ve sukroz yag asidi esteri bulunur; bunlardan tercih edilenler magnezyum stearat ile sodyum stearil fumarattir, digerine göre daha çok tercih edilen ise magnezyum stearattir.
Kullanilan kayganlastiricmin kati farmasötik bilesimdeki orani, %0,5 ile %3 arasi bir düzeydedir veya tercihen %1 ile %2 arasi bir düzeydedir.
Bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesim ayrica bir seyreltici de içerebilir.
Seyreltici olarak kullanilabilecek örnekler aranda, eritritol ve ksilitol gibi seker alkolleri; sakkaroz, toz seker, laktoz ve glukoz gibi sakkaritler; a-siklodekstrin, ß-siklohekdestrin, y-siklodekstrin, hidroksipropil ß-siklodekstrin ve sodyum sülfobütileter ß- siklodekstrin gibi siklodekstrinler; misir nisastasi, patates nisastasi ve bir kismen prejelatinize nisasta gibi nisastalar; kalsiyum hidrojen fosfat ve anhidr dibazik kalsiyum fosfat gibi fosfatlar ve presipite kalsiyum karbonat gibi karbonatlar sayilabilir. Bu seyrelticiler tek baslarina kullanilabilecekleri gibi, iki veya daha fazla sayida seyrelticiyi birlikte kullanmak da mümkündür.
Kati farmas'ötik bilesime ne kadar seyreltici eklenebilecegine dair özel bir sinirlama söz koiiusu degildir ve kullanilacak olan seyreltici miktari, kullanilan dozaj formuna göre belirlenebilir.
Bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesimin formu tercihen bir tablettir veya daha çok tercihen bir film-kapli tablettir.
Bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesimde, bu bulusun sagladigi avantaj ve faydalarin bozulmasina neden olinayacak miktarlarda olmak üzere, farmakolojik ajanlarda yaygin olarak kullanilan katki maddeleri kullanilabilir.
Bu gibi katki maddelerine örnek olarak, bir baglayici, bir düzeltici, bir renklendirici ajan, bir aroma maddesi, bir yüzey aktif madde, bir akiskanlastirici ajan, bir kaplama ajani ve bir plastiklestirici gösterilebilir.
Baglayici olarak kullanilabilecek uygun örnekler arasinda, hidroksipropil selüloz, karmelloz sodyum, polivinil pirolidon, polivinil alkol, hipromelloz ve metilselüloz sayilabilir.
Düzeltici olarak kullanilabilecek uygun örnekler arasinda, aspartam, sakkarin, stevya, taumatin ve asesülfam potasyum sayilabilir.
Renklendirici ajan olarak kullanilabilecek uygun örnekler arasinda, titanyum dioksit, demir seskioksit, sari demir seskioksit, siyah demir oksit, yenilebilir kirmizi 102, yenilebilir sari 4 ve yenilebilir sari 5 sayilabilir.
Aroma maddesi olarak kullanilabilecek uygun `Örnekler arasinda, portakal yagi, limon yagi, nane yagi ve çag yagi gibi esansiyel yaglar; portakal esansi ve nane esansi gibi esanslar; kiraz aromasi, vanilya aromasi ve meyve aroinasi gibi aromalar; elma mikron, muz mikron, seftali mikron, çilek mikron ve portakal mikron gibi toz aromalar; vanilin ve etilvanilin sayilabilir.
Yüzey aktif madde olarak kullanilabilecek uygun örnekler arasinda, sodyum lauril sülfat, dioktil sodyum sülfos'uksinat, polisorbatlar, sorbitan yag asidi esterleri ve polioksietileii hidrojene kastor yaglari sayilabilir.
Akiskanlastirici ajan olarak kullanilabilecek uygun `örnekler arasinda, hafif anhidr silisik asit ve hidratli silikon dioksit gibi silika dioksitler sayilabilir.
Kaplama ajani olarak kullanilabilecek uygun 'Örnekler arasinda, hipromelloz, aminoalkilmetakrilat kopolimeri E, aminoalkilmetakrilat kopolimer RS, etil selüloz, Selüloz asetat ftalat, hipromelloz ftalat, hipromelloz asetat süksinat, metakrilik asit kopoliineri L, metakrilik asit kopoliineri LD ve metakrilik asit kopolimeri S sayilabilir.
Plastiklestirici olarak kullanilabilecek uygun örnekler arasinda, trietil sitrat, makrogol, triasetiii ve propilen glikol sayilabilir.
Bu katki inaddeleri tek baslariiia kullanilabilecekleri gibi, iki veya daha fazla sayida katkim addesini birlikte kullanmak da mümkündür.
Bir katki inaddesinin karisiina ne miktarda katilmasi gerektigine dair 'Özel bir sinirlama söz konusu degildir; bir katki maddesi, 0 katki maddesinin ne amaçla kullanildigina bagli olarak, sahip oldugu etkiyi yeterli ölçüde ortaya koyabilmesini saglayacak uygun bir miktarda karisima katilabilir.
Bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesimin uygulama yöntemi, dozu ve sikligi, uygulama yapilacak olan hastanin yasi, Vücut agirligi ve semptomlarina göre uygun bir sekilde seçilebilir; bununla birlikte, bilesim, sahip oldugu ilaç etkisini ortaya koyabilmesini saglayacak bir günlük dozda bir defa veya birkaç parça halinde uygulanabilir ve bir yetiskinde normalde, 'Örnegin Bilesik A özelinde 40 ile 1.000 mg arasi bir düzeyde olan bir günlük dozda bir defa veya birkaç parça halinde kullanilir.
Bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesimi üretmek için kullanilabilecek yöntemler arasinda, bir yas granülasyon yöntemi veya bir kuru granülasyon yöntemi ile elde edilen bir granüllü ürünün tabletlenmesine dayali bir yöntem ve bir dogrudan tabletleme yöntemi bulunur.
Yas granülasyon yöntemi için verilebilecek örnekler arasinda, akiskan yatakli granülasyon, yas ezmeli granülasyon, ekstrüzyonlu granülason ve karistirmali granülasyon bulunur.
Kuru granülasyon yöntemi için verilebilecek örnekler arasinda, bir sikistirma yöntemi, bir ön-kompresyon yöntemi ve bir briketleme yöntemi bulunur.
Bu bulusa konu olan akti farmasötik bilesimi üretmek için tercih edilen yöntemler arasinda, bir dogrudan tabletleme yöntemi ve bir kuru granülasyon yöntemi bulunur.
Tercih edilen kuru granülasyon yöntemleri, sikistirma yöntemi ve ön- kompresyon yöntemidir; bunlardan daha çok tercih edilen ise sikistirma yöntemidir. Sikistirma yöntemi için verilebilecek örnekler arasinda, bir silindirli sikistirici kullanilarak bir sikistirmayla kaliplanmis ürünün üretilmesine ve bu ürünün ezilip ufalanarak granül halindeki partiküller haline getirilmesine dayali bir yöntem bulunur.
Silindirli sikistiricida silindirlerin uyguladigi sikistirma basinci, kullanilan makine tipine bagli olarak farklilik gösterir; bununla birlikte, (her ikisi de Freund Corporation mamulü olan) TF-LABO veya TF-MINI kullanildiginda söz konusu degerin 3 ile 9 Mpa arasi bir düzeyde olmasi tercih edilir.
Bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesimi kuru granülasyonla üretmeye yönelik tercih edilen bir üretim yönteminde, (l) Bilesik A'nin veya onun bir tuzunun üzerine bir parça kayganlastirici eklenir ve olusan içerik karistirilir; (2) bir kuru granülasyon yöntemi ile granülasyon gerçeklestirilir; (3) olusan granül halindeki toz bir elekten geçirilir; (4) kalan kayganlastirici ile birlikte bir dagitici, bir seyreltici ve bir yardimci madde ilave edilip olusan içerik karistirilir; ve (5) karisim tabletlenir.
Takip eden kisimda, bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesimin faydalari asagida verilen Test Ornekleri çerçevesinde anlatilacaktir.
Test Örnegi 1 Numune olarak, Örnek 1 ile Karsilastirma Amaçli Ornek 1'deki kaplanmamis tabletler ve film-kapli tabletler kullanildi.
Kaplaninamis tabletlerin sertligi, bir tablet sertligi test aygiti (Scheuniger mamulü Tablet Hardness Tester 8M) ile üç defa ölçüldü.
Film-kapli tabletlerin çözünürlügü, Japonya FarmakOpesinde belirtilen çözündürme testi (palet yöntemi) ile ölçüldü. Paletin devir sayisi, 50 devir/dakikaya ayarlandi. Her bir numune, 900 mL ABD Farinakopesi çözündürme test çözeltisine (pH 6,8) yüklendi ve olusan test çözeltisi dakika sonra toplanip, bir optik yogunluk yöntemi ile Bilesik A'nin çözünme orani (%) belirlendi. pH 6,8 çözündürme test çözeltisi, 272,2 g potasyum dihidrojen fosfatin suda çözündürülmesi, bunun üzerine 179,2 mL 5 mol/L sodyum hidroksit ilave edilmesi, çözeltinin suyla 2.000 mL hacmine ayarlanmasi, bunun 300 mL'sinin alinmasi ve bunun 5.700 mL suda karistirilmasi yoluyla hazirlandi.
Elde edilen sonuçlar asagidaki Tablo 1'de gösterilmektedir.
[Tablo 1] Örnek Karsilastirma Amaçli 1 Örnek 1 Bilesik A'nin Maleati [mg] 1 1 1,88 1 1 1,86 Mannitol [mg] 121,87 0,0 Laktoz [mg] 0,0 92,82 Kristalin Selüloz [mg] 0,0 30,94 Kroskarmelloz Sodyum [mg] 12,50 12,50 Magnezyum Stearat [mg] 3,75 1,875 Kaplanmamis Tabletin Kütlesi [mg] 250,0 250,0 Kaplanmamis Tabletin Sertligi [N] 92 91 Film-Kapli Tabletin Çözünme Orani [%] 96,8 82,8 Seyreltici olarak laktoz ve kristalin selüloz kullanilan film-kapli tabletin (Karsilastirma Amaçli Ornek l) 15 dakikadan sonra ölçülen çözünme orani %85'ten az iken, seyreltici olarak mannitol kullanilan tabletin (Ornek l) 15 dakikadan sonra ölçülen çözünme orani %85 veya daha yüksekti, dolayisiyla bahsi geçen ikinci tablet son derece mükemmel bir çözünürlüge sahipti.
Ornek l'deki kaplanmamis tablet ayni zamanda gereken sertlik seviyesine de sahipti.
Bilesik A veya onun bir tuzu ile mannitol harmanlanarak elde edilen kaplanmamis tabletin sertligi, laktoz ile kristalin selüloz harmanlanarak elde edilen kaplanmamis tabletin sertligine denk ve karsilastirilabilir bir düzeydeydi ve Örnek l'deki film-kapli tablet, daha da iyi bir çözünürlüge sahip olan bir tablet olarak mükemmel bir profile sahipti.
Test Örnegi 2 Numune olarak, Ornekler 3 ilâ 6 ile Karsilastirma Amaçli Ornekler 2 ilâ 4'teki kaplanmamis tabletler ve film-kapli tabletler kullanildi.
Kaplanmamis tabletlerin sertligine iliskin ölçüm ve film-kapli tabletlere yönelik çözündürme testi, Test Örnegi 1 ile ayni sekilde gerçeklestirildi.
Elde edilen sonuçlar asagidaki Tablo 2'de gösterilmektedir.
[Tablo 2] Ornek 3 Örnek 4 Örnek 5 Örnek 6 &318112132 A'Ãîgêllaâll'gîa A'Eîgîllaâîgîlâ Bilesik A'nin Maleat1[mg] 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 Mannitol [mg] 126,87 126,87 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Izomaltoz [mg] 0,0 0,0 126,87 0,0 0,0 0,0 0,0 Sorbitol [mg] 0,0 0,0 0,0 126,87 0,0 0,0 0,0 Eritritol [mg] 0,0 0,0 0,0 0,0 126,87 0,0 0,0 Ksilitol [mg] 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 126,87 0,0 Sukroz [mg] 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 95,15 Kristalin Selüloz [mg] 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 31,72 Kroskarmelloz Sodyum [mg] 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 Magnezyum Stearat [mg] 3,75 0,0 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 Sodyum Stearil Fumarat [mg] 0,0 3,75 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Kaplanmamis Tabletin Kütlesi [mg] 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 Kaplaninamis Tabletin Sertligi [N] 111 120 11 l 123 28 42 55 Film-Kapli Tabletin Çözünme Orani [%] 99,8 98,4 89,1 87,9 97,7 97,6 85,8 Seyreltici olarak mannitol, izomaltoz veya sorbitol kullanilan kaplaninamis tabletler (Örnekler 3 ilâ 6), gerekli sertlik seviyesine sahiplerdi ve mütekabil film-kapli tabletler, 15 dakikadan sonra yapilan ölçüme göre %85 veya daha yüksek olan mükemmel çözünme oranlarina sahiplerdi. Ayrica, tablette bir kayganlastirici olarak sodyum stearil fumaratin kullanilmis oldugu seyreltici olarak mannitol kullanilan formülasyonlara (Ornek 4) istinaden, kaplanmamis tablet, gerekli sertlik seviyesine sahipti ve film-kapli tabletin çözünürlügü mükemmel düzeydeydi.
Diger yandan, seyreltici olarak eritritol, ksilitol ve ayrica sukroz ve kristalin selüloz kullanilan kaplanmamis tabletin (Karsilastirma Amaçli Örnekler 2 ilâ 4) sertligi asiri düsüktü.
Bilesik A veya onun bir tuzu ile mannitol, sorbitol veya izomaltoz harmanlanarak elde edilen film-kapli tabletlerin çözünürlügü mükemmel düzeydeydi ve mütekabil kaplanmamis tabletler, gereken sertlik seviyesine sahip olan kaplanmamis tabletler olarak mükemmel bir profile sahiplerdi.
Test Örnegi 3 Numune olarak, Örnekler 3 ile 7 ilâ 13'teki film-kapli tabletler kullanildi.
Testin baslangicinda ve 40°C sicaklik ve %75 bagi] nem kosullari altinda 4 haftalik ve 3 aylik saklamadan sonra her bir film-kapli tabletteki ilgili maddelerin toplam miktari ve belli bir ilgili maddenin (D1 formu) miktari Ölçüldü. Dl formu, 3-((3-(2-(1-benzotiofen-S- il)et0ksi)propil)amino)pr0pan-l ,2-dioldür.
Ilgili inaddeler, asagida belirtilen kosullar altinda ölçüldüler.
Olçüm Kosullari Detektör: ultraviyole absorbsiyometre Ölçüm dalgaboyu: 230 nm Kolon: Xterra RP18 (Waters mamulü), 5 um, 4,6 x 150 mm On-kolon: Xterra RP18 (Waters mamulü), 5 um, 3,9 x 20 mm Kolon sicakligi: 40°C civari sabit sicaklik Mobil faz A: 0,2 mol/L fosfat tamponu (pH 3,0):suzasetonitril _ 1028525 (hacim orani) Mobil faz B: 0,2 mol/L fosfat tamponu (pH 3,0):su:asetonitril : :40:50 (hacim orani) 0,2 mol/L fosfat tamponu, asagida anlatilan yöntem ile hazirlandi. 12,25 g potasyum dihidrojen fosfatm uzerine toplam miktarin 450 mL olmasini saglayacak miktarda su ilave edildi. Elde edilen çözeltiye, 13,7 mL fosforik asidin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. mamulü bir garantili reaktif) su eklenerek 1.000 mL hacmine seyreltilmesi yoluyla elde edilen bir fosforik asit çözeltisi ilave edilerek pH seviyesi 3,0'e ayarlandi. Mobil faz beslemesi: konsantrasyon gradyani, mobil fazlar A ile B arasindaki karistirma oraninin asagida gösterildigi gibi degistirilip ayarlanmasi yoluyla kontrol altinda tutuldu.
Enjeksiyonun Uzerinden Mobil Faz A Mobil Faz B Geçen Süre (dakika) (hacmen %) (hacmen %) 0~30 100-›0 0-›100 ~40 0 100 40~50 0-› 100 100-›0 50~55 100 0 Akis hizi: 1,0 mL/dakika Elde edilen sonuçlar asagidaki Tablo 3'te gösterilmektedir. Söz konusu tabloda geçen ND., mütekabil degerin belirleme sinirinin altinda kalmis oldugu anlamina gelmektedir.
[Tablo 3] Ornek 3 Örnek 7 Ornek 8 Örnek 9 Ornek 10 Omek 1 1 Örnek 12 Ornek 13 Bilesik A'nin Maleati [mg] 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 111,88 Mannitol [mg] 126,87 126,87 126,87 126,87 126,87 126,87 126,87 134,37 Kroskarmelloz Sodyum [mg] 7,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Karmelloz [mg] 0,0 7,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Karmelloz Kalsiyum [mg] 0,0 0,0 7,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Düsük-Substitüe Hidroksipropilselüloz [mg] 0,0 0,0 0,0 7”5 0°0 0”0 O”O 0”0 Sodyum Karboksimetil Nisastasi 0,0 0,0 0,0 0,0 7,5 0,0 0,0 0,0 [mg] Krospovidon [mg] 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 7,5 0,0 0,0 Kismen Prejelatinize Nisasta [mg] 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 7,5 0,0 Magnezyum Stearat [mg] 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 Eggjanmamls Table“ Kütle“ 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 Ilgili Baslangiçta 0,163 0,146 0,1 17 0,141 0,144 0,136 0,146 0,148 ?adidelenn 4 Hafta Sonra 0,176 0,166 0,173 0,310 0,540 0,442 0,312 0,306 op am Miktari [%1 3 Ay Sonra 0,302 0,179 0,295 0,693 1,603 1,057 0,685 0,655 Ilgili Madde D 1 'in Miktari 1%] Baslangiçta N.D. ND› N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 4 Hafta Sonra 0,017 0,010 0,018 0,036 0,067 0,062 0,035 0,035 3 Ay Sonra 0,089 0,043 0,083 0,188 0,431 0,300 0,181 0,184 Bir dagitici olarak kroskarmelloz sodyum, karmelloz veya karmelloz kalsiyum kullanilan film-kapli tablette (Örnek 3, 7 veya 8), 40°C sicaklik ve %75 bagil nem kosullari altinda 4 haftalik saklamadan sonra yapilan gözleme göre ilgili maddelerin toplam miktarinda istatistiksel açidan anlamli bir artis söz konusu degildi. Ek olarak, Ömekler 3, 7 ve 8'deki film-kapli tabletlerde, 40°C sicaklik ve %75 bagi] nem kosullari altinda 3 aylik saklamadan sonra yapilan gözleme göre de ilgili maddelerin t0plam miktarinda anlainli bir artis yoktu.
Diger yandan, bir dagitici olarak düsük-substitîie hidroksipropilselüloz, sodyum karboksimetil nisastasi, krospovidon veya kismen prejelatinize nisasta kullanilan film-kapli tablette (Örnekler 9 ilâ 12) ve herhangi bir dagitici kullanilmayan film-kapli tablette (Örnek 13), 40°C sicaklik ve %75 bagil nem kosullari altinda 4 haftalik saklamadan sonra yapilan gözleme göre Örnekler 3, 7 ve 8'deki film-kapli tabletlere kiyasla ilgili maddelerin toplam miktarinda yaklasik 2 ilâ 3 kati bir artis ve belli bir ilgili maddenin (Dl formu) miktarinda yaklasik 2 ilâ 7 kati bir artis söz konusuydu. Ek olarak, Örnekler 9 ilâ 12 ile 'l3'teki film-kapli tabletlerde, 40°C sicaklik ve %75 bagil nem kosullari altinda 3 aylik saklamadan sonra yapilan gözleme göre Örnekler 3, 7 ve 8'deki film-kapli tabletlere kiyasla ilgili maddelerin toplam iniktarinda yaklasik 2 ilâ 8 kati bir artis ve belli bir ilgili maddenin miktarinda yaklasik 2 ilâ 10 kati bir artis vardi.
Bir dagitici olarak kroskarmelloz sodyum, karmelloz veya karinelloz kalsiyum kullanilan film-kapli tablet (Örnek 3, 7 veya 8), son derece mükemmel bir stabiliteye sahipti.
Digerleri arasindan, Bilesik A veya onun bir tuzu ile mannitol ve kroskarmelloz sodyum, karmelloz veya karmelloz kalsiyum harmanlanarak elde edilen tablet, mükemmel bir çözünürlüge ve uzun süreli saklama boyunca stabilitesini koruyan bir tablet olarak mükemmel bir profile sahipti.
Test Örnegi 4 Numune olarak, Örnekler 14 ile 15'teki kaplanmamis tabletler ve film- kapli tabletler kullanildi.
Kaplanmamis tabletlerin sertligine iliskin 'Ölçüm ve film-kapli tabletlere yönelik çözündürme testi, Test Örnegi 1 ile ayni sekilde gerçeklestirildi.
Elde edilen sonuçlar asagidaki Tablo 4'te gösterilmektedir.
[Tablo 4] Örnek 14 Örnek 15 Bilesik A'nin Maleati [mg] 187,50 223,76 Mannitol [mg] 51,25 14,99 Kroskarmelloz Sodyum [mg] 7,50 7,50 Magnezyum Stearat [mg] 3,75 3,75 Kaplanmamis Tabletin Kütlesi [mg] 250,0 250,0 Bilesik A'nin Maleatinin Orani [%] 75,0 89,5 Kaplanmamis Tabletiii Sertligi [N] 90 69 Film-Kapli Tabletin Çözünme Orani [%] 90,9 85,2 Bilesik A'nin veya onun bir tuzunun yüksek bir oranda bulundugu film-kapli tabletleriii (Örnekler 14 ve 15) 15 dakikadan sonra 'Ölçüleri çözünme orani %85 veya daha yüksekti, dolayisiyla bu tabletler son derece mükemmel bir çözünürlüge sahiplerdi. Örnekler 14 ve 15'teki kaplanmamis tabletler ayni zamanda gereken sertlik seviyesine de sahiplerdi.
Takip eden kisimda, bulus verilen Örnekler ve Karsilastirina Amaçli Örnekler çerçevesinde açiklanacaktir. Bununla birlikte, bunlarin sadece örnek olduklari ve bulus kapsaminin bunlarla sinirli kalmasinin hedeflenmedigi akilda tutulmalidir. 500 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilmis olan Bilesik A inaleati kullanildi.
Aksi belirtilmedikçe, kullanilan mannitol (Merck & C0., Inc. mamulü Parteck M 200) ve kroskarmelloz sodyum (DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co. KG niamulü Primellose), 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip 'Öyle kullanilmistir ve kullanilan magnezyum stearat (Merck & C0., lnc. mamulü Magnesium Stearate), 180 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip öyle kullanilmistir.
Bir kaplama ajani olarak, Opadry O3F44057 (Nippon Colorcon mamulü, hipromelloz 2910: %71,5; makrogol 6000: %14,166; talk: %7,167; titanyum oksit: %7,067; demir seskioksit: %0,1) kullanildi.
Karnauba mumu olarak, Polishing Wax-105 (Nippon Wax mamulü) kullanildi.
Bir kuru granülasyon makinesi olarak TF-LABO (silindirle uygulanan basinç: 3 Mpa, Freund Corporation mamulü), bir tabletleme inakinesi olarak HT-P18A (Hata Iron Works Co., Ltd. mamulü) ve bir film- kaplaina inakinesi olarak DRC-200 (PowreX Corporation mamulü) kullanildi.
Asagida verilen Örnekler ve Karsilastirma Amaçli Orneklerde üretilen her formülasyon, yaklasik 8,5 mm uzunlugunda bir çapa ve yaklasik 4,1 ile 4,7 mm arasi uzunlukta bir kalinliga sahip olan yuvarlak bir tabletti.
Ornek 1 4,48 g Bilesik A maleatinin `uzerine 4,87 g inannitol ve 0,50 g kroskarmelloz sodyum ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis tozun 'uzerine 0,1491 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilinis toz, 8,5 niin uzuiilugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 12 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmainis tabletler elde edildi. Bu kaplanmainis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 2 452,82 g Bilesik A maleatiiiin üzerine 2,5296 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis toz, bir kuru granülasyon makinesinde sikistirma yoluyla kaliplandi ve elde edilen kaliplanmis kati ürünün boyutlari ayarlandi. 100,00 gram miktarindaki elde edilen boyutlaiidirilinis tozuii üzerine 112,77 g inannitol ve 6,67 g kroskarmelloz sodyuin ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden dakika boyunca karistirildi. Bu karistirilmis tozun üzerine 2,7776 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasinak üzere çift kaVisli bir yüzeye sahip olan bir tokinakla yaklasik 12 kN tabletleine basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg iniktarinda kullanilaii bir kaplaina ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi. Örnek 3 53,70 g Bilesik A inaleatinin üzerine 60,90 g mannitol ve 3,60 g kroskarmelloz sodyum ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 10 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis tozun üzerine 1,80 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 10 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 4 4,48 g Bilesik A maleatinin üzerine 5,07 g mannitol ve 0,30 g kroskarinelloz sodyum ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra, 0,1499 g sodyum stearil fumarat (JRS Pharina GmbH & Co. KG mamulü PRUV) 180 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip bu karistirilmis tozun üzerine ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 12 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmainis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardiiidan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 5 ,07 g izomaltoz (Higuchi Inc. mainulü galenIQ 720) ve 0,30 g kroskarmelloz sodyum 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip sirayla 4,48 g Bilesik A inaleatinin üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilinis tozun üzerine 0,1505 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 12 kN tabletleine basinci altinda tabletleineye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplaninainis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplaina ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 6 ,07 g sorbitol (Merck & Co., Inc. mamulü Parteck SI 150) ve 0,30 g kroskarmelloz sodyum 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip sirayla 4,48 g Bilesik A maleatinin üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis tozun üzerine 0,1503 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kaVisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 12 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tabi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 7 60,90 g mannitol ve 3,60 g karmelloz (Gotoku Chemical Company Ltd. mamulü NS-300) 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip sirayla 53,70 g Bilesik A maleatinin üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 10 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis tozun üzerine 1,80 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kaVisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 10 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi. Örnek 8 60,90 g inannitol ve 3,60 g karmelloz (Gotoku Chemical Company Ltd. mamulü BCG-505) 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip sirayla 53,70 g Bilesik A maleatinin üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 10 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilinis tozun üzerine 1,80 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 10 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullaiiilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 9 60,90 g mannitol ve 3,60 g düsük-substitüe hidroksipropilselüloz (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. mamulü L-HPC LH-ll) 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip sirayla 53,70 g Bilesik A maleatinin üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 10 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis tozun üzerine 1,80 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilims toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 10 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda kamauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 10 60,90 g mannitol ve 3,60 g sodyum karboksimetil nisastasi (DMV- Fonterra Excipients GmbH & Co., KG inamulü Primojel) 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip sirayla 53,70 g Bilesik A maleatinin üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 10 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis tozun üzerine 1,80 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kaVisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 10 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktariiida kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda kamauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 1 1 60,90 g inannitol ve 3,60 g krospovidon (ISP inamulü Polyplasdone XL-lO) 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip sirayla 53,70 g Bilesik A maleatiiiin üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 10 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis tozun üzerine 1,80 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 10 kN tabletleme basinci altinda tabletleineye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba muinu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 12 60,90 g mannitol ve 3,60 g kismen prejelatinize nisasta (Nippon Colorcon mamulü Starch 1500) 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip sirayla 53,70 g Bilesik A maleatinin üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 10 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis tozun üzerine 1,80 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 10 kN tabletleine basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmainis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardiiidan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 13 53,70 g Bilesik A maleatinin üzerine 64,50 g mannitol ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 10 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis tozun üzerine 1,80 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 m uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 10 kN tabletleme basinci altinda tabletleineye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmainis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg iniktarinda kullanilan bir kaplaina ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 14 398,45 g Bilesik A maleatinin üzerine 1,57 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis toz, bir kuru granülasyon makinesinde sikistirma yoluyla kaliplandi ve elde edilen kaliplanmis kati ürünün boyutlari ayarlandi. 120,00 gram miktarindaki elde edilen boyutlandirilmis tozun üzerine 32,69 g mannitol ve 4,78 g kroskarinelloz sodyum ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 10 dakika boyunca karistirildi. Bu karistirilmis tozun üzerine 1,99 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilinis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 10 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplaninainis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Ornek 15 398,45 g Bilesik A nialeatinin üzerine 1,57 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha sonra bu karistirilmis toz, bir kuru granülasyon makinesinde sikistirma yoluyla kaliplandi ve elde edilen kaliplanmis kati ürünün boyutlari ayarlandi. 120,00 gram miktariiidaki elde edilen boyutlandirilmis tozun üzerine 8,02 g mannitol ve 4,01 g kroskarmelloz sodyum ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 10 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Bu karistirilmis tozun üzerine 1,67 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 10 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda kariiauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Karsilastirma Amaçli Ornek 1 174,03 g Bilesik A maleatinin üzerine 0,9726 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Daha soiira bu karistirilmis toz, bir kuru granülasyon makinesinde sikistirma yoluyla kaliplandi ve elde edilen kaliplaninis kati ürünün boyutlari ayarlandi. 49,51 g laktoz (Meggle Japan Co., Ltd. mamulü FloWLac 90), 16,50 g kristalin selüloz (Asahi Kasei Cheinicals Corporation inainulü Ceolus PH 302) ve 6,67 g kroskarmelloz sodyum 850 mm büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip sirayla 60,0 g miktarindaki bu elde edilen boyutlandirilinis tozun üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 10 dakika boyunca inanuel olarak karistirildi. Bu karistirilmis tozun üzerine 0,6667 g inagiiezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 30 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kaVisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 12 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmainis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda kamauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Karsilastirma Amaçli Ornek 2 ,07 g eritritol (B Food Science Co., Ltd. mamulü Erythritol) ve 0,30 g kroskarmelloz sodyum 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip sirayla 4,48 g Bilesik A maleatinin üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Bu karistirilmis tozun üzerine 0,1497 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokinakla yaklasik 12 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Karsilastirma Amaçli Ornek 3 ,07 g ksilitol (Towa Chemical Industry Co., Ltd. mainulü Xilite) ve 0,30 g kroskarmelloz sodyum 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekteri geçirilip sirayla 4,48 g Bilesik A maleatinin üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Bu karistirilmis tozun üzerine 0,1490 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 12 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplanmamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda karnauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Karsilastirma Amaçli Ornek 4 3,81 g sukroz (Nissin Sugar Co., Ltd. inamulü Frost Sugar), 1,27 g kristalin selüloz (Asahi Kasei Chemicals Corporation inainulü Ceolus PH 302) ve 0,30 g kroskarmelloz sodyum 850 um büyüklügünde gözeneklere sahip olan bir elekten geçirilip sirayla 4,48 g Bilesik A inaleatinin üzerine ilave edildiler ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Bu karistirilinis tozun üzerine 0,1497 g magnezyum stearat ilave edildi ve elde edilen içerik takip eden 5 dakika boyunca manuel olarak karistirildi. Elde edilen karistirilmis toz, 8,5 mm uzunlugunda bir tablet çapina ulasmak üzere çift kavisli bir yüzeye sahip olan bir tokmakla yaklasik 12 kN tabletleme basinci altinda tabletlemeye tâbi tutularak, her biri 250 mg olan yuvarlak kaplanmamis tabletler elde edildi. Bu kaplaninamis tabletler, tablet basina 8 mg miktarinda kullanilan bir kaplama ajani ile kaplandilar ve ardindan küçük bir miktarda kamauba mumu ilave edilerek film-kapli tabletler elde edildi.
Endüstriyel Uygulanabilirlik Bilesik A'yi veya onun bir tuzunu ve yani sira mannitol, sorbitol ile izomaltozdan birini veya birden fazlasini içeren bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesim, çözünürlük ve kaliplanabilirlik bakiinindan mükeinmeldir ve uzun süreli saklamada stabilitesini korur.
Bu bulusa konu olan kati farmasötik bilesim, Bilesik A'yi veya onun bir tuzunu içeren bir kati farmasötik bilesim olarak kullanima uygun ve faydalidir.
TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLAR Basvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedir ve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.

Claims (3)

ISTEMLER l-(3 -(2-(l -benzotiofen-S -il)et0ksi)pr0pi1)azetidin-3 -oli'i veya onun bir tuzunu ve mannitol, sorbitol ile izomaltoz arasindan seçilen birini veya birden fazlasini içeren bir kati farinasötik bilesim.
1-(3 -(
2-(l -benzotiofen-S -i1)et0ksi)pr0pil)azetidin-
3 -olü veya onun bir tuzunu ve mannitol içeren, istem l'e uygun bilesim. Istem l'e veya Z'ye uygun bilesim olup, burada l-(3-(2-(l- benzotiofen-S-i1)et0ksi)pr0pil)azetidin-3-01ün veya onun bir tuzunun içerik orani kütlece %30 ile kütlece %90 arasi bir düzeydedir. Istemler l ilâ 3'ten herhangi birine uygun bilesim olup, ayrica bir dagitici da içerir. Istein 4'e uygun bilesim olup, burada dagitici bir Selüloz türevi, bir nisasta türevi ya da bir polipirolidon türevidir. Istein 5'e uygun bilesim olup, burada dagitici bir selüloz türeVidir. Istem 6'ya uygun bilesim olup, burada dagitici karmelloz, karmelloz kalsiyum ya da kroskarmelloz sodyumdur. 8. Istemler l ilâ 7'den herhangi birine uygun bilesim olup, ayrica 9. Istem 8'e uygun bilesim olup, burada kayganlastirici magnezyum stearattir. 10. Istemler 1 ilâ 9'dan herhangi birine uygun bilesim olup, burada kati farmasötik bilesim bir tablettir. 11. Istem lO'a uygun bilesim olup, burada tablet bir film-kapli tablettir.
TR2019/07882T 2012-02-22 2013-02-21 1-(3-(2-(1-Benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-olü veya onun tuzunu içeren katı farmasötik bileşim TR201907882T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012035710 2012-02-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201907882T4 true TR201907882T4 (tr) 2019-06-21

Family

ID=49005796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/07882T TR201907882T4 (tr) 2012-02-22 2013-02-21 1-(3-(2-(1-Benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-olü veya onun tuzunu içeren katı farmasötik bileşim

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9872914B2 (tr)
EP (1) EP2818165B1 (tr)
JP (1) JP6054940B2 (tr)
KR (1) KR102070581B1 (tr)
CN (1) CN104159583B (tr)
BR (1) BR112014020434B1 (tr)
CA (1) CA2865380C (tr)
DK (1) DK2818165T3 (tr)
ES (1) ES2721666T3 (tr)
IN (1) IN2014DN06995A (tr)
PL (1) PL2818165T3 (tr)
RU (1) RU2625767C2 (tr)
TR (1) TR201907882T4 (tr)
WO (1) WO2013125617A1 (tr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150104512A1 (en) * 2012-04-27 2015-04-16 Merck Patent Gmbh Coated tablets and the production thereof
WO2015115512A1 (ja) * 2014-01-29 2015-08-06 独立行政法人産業技術総合研究所 シクロデキストリンの利用による抗がん活性が増強されたアシュワガンダ葉の水抽出物の調製方法、及びアシュワガンダ葉を含む医薬組成物
CA3009152C (en) 2015-12-25 2023-08-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Tablet comprising 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salt thereof
CN110121342A (zh) * 2016-12-28 2019-08-13 富士胶片富山化学株式会社 医药组合物
JP7057286B2 (ja) * 2016-12-28 2022-04-19 富士フイルム富山化学株式会社 医薬組成物
US20190343796A1 (en) * 2016-12-28 2019-11-14 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Composition for external use
US11234962B2 (en) 2016-12-28 2022-02-01 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition and method of manufacturing the same
JP7370859B2 (ja) * 2017-06-02 2023-10-30 富士フイルム富山化学株式会社 タウオパチー予防または治療剤
CA3067455C (en) 2017-06-02 2021-11-23 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for preventing or treating spinocerebellar ataxia
KR20190137936A (ko) * 2017-06-02 2019-12-11 후지필름 도야마 케미컬 가부시키가이샤 뇌 위축 예방 또는 치료제
US11541033B2 (en) 2017-06-02 2023-01-03 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for preventing or treating Alzheimer's disease
MX393006B (es) 2017-06-02 2025-03-24 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Agente para reducir la cantidad de proteina beta amiloide.
JP7227914B2 (ja) 2017-10-30 2023-02-22 富士フイルム富山化学株式会社 エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040253690A1 (en) * 2001-04-27 2004-12-16 Michio Kubota Process for producing isomaltose and use thereof
JP4905752B2 (ja) 2001-07-24 2012-03-28 エスティー・ラボ株式会社 揮発性有機塩素化合物センサ
BRPI0213393B8 (pt) 2001-10-19 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
US7118765B2 (en) * 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
JP4090309B2 (ja) 2002-08-30 2008-05-28 帝人株式会社 全芳香族ポリエステルカーボネート系樹脂組成物
ES2391273T3 (es) * 2003-04-17 2012-11-23 Toyama Chemical Co., Ltd. Agente preventivo/curativo para enfermedades del nervio retiniano que contiene derivados de éter alquílico o sus sales
US7838029B1 (en) * 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
WO2006058250A2 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Spi Pharma, Inc. Orally disintegrating compositions
SI2248809T1 (sl) 2005-03-28 2012-09-28 Toyama Chemical Co Ltd Alkil-3-(2-(benzo(b)tiofen-5-il)-etoksi)-propanoati kot vmesniki v proizvodnji derivatov azetidin-3-ola
RU2397169C2 (ru) * 2005-03-28 2010-08-20 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей
JP2007137802A (ja) 2005-11-16 2007-06-07 Takeda Chem Ind Ltd 錠剤の製造法
US20070196494A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Arnaud Grenier Low-friability, patient-friendly orally disintegrating formulations
CN101460150B (zh) * 2006-03-31 2014-02-12 鲁比康研究私人有限公司 用于口腔崩解片剂的可直接压片复合物
US8119625B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
CA2659835A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof
WO2009084017A2 (en) * 2007-10-10 2009-07-09 Rubicon Research Private Limited Taste-masked orally disintegrating tablets of memantine hydrochloride
MX2010012787A (es) * 2008-05-28 2011-02-24 Toyama Chemical Co Ltd Nuevo derivado de oxido de benzotiofeno y sal del mismo.

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014020434A2 (tr) 2017-06-20
JPWO2013125617A1 (ja) 2015-07-30
JP6054940B2 (ja) 2016-12-27
KR102070581B1 (ko) 2020-01-29
US9872914B2 (en) 2018-01-23
IN2014DN06995A (tr) 2015-04-10
RU2014138035A (ru) 2016-04-10
CA2865380C (en) 2019-10-29
DK2818165T3 (da) 2019-06-03
PL2818165T3 (pl) 2019-09-30
BR112014020434B1 (pt) 2021-10-13
RU2625767C2 (ru) 2017-07-18
WO2013125617A1 (ja) 2013-08-29
CN104159583A (zh) 2014-11-19
CA2865380A1 (en) 2013-08-29
ES2721666T3 (es) 2019-08-02
EP2818165A1 (en) 2014-12-31
US20150045345A1 (en) 2015-02-12
EP2818165B1 (en) 2019-04-10
KR20150001720A (ko) 2015-01-06
CN104159583B (zh) 2018-04-13
EP2818165A4 (en) 2015-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201907882T4 (tr) 1-(3-(2-(1-Benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-olü veya onun tuzunu içeren katı farmasötik bileşim
JP4989733B2 (ja) 口腔内崩壊錠
EP2415466B1 (en) Orally disintegrating coated tablet
US9119820B2 (en) Tablet quickly disintegrating in the oral cavity and method for producing the same
KR101528953B1 (ko) 이미다페나신을 유효 성분으로 하는 구강 내 속붕정의 제조 방법
EP2368544A1 (en) Orally rapidly disintegrating tablet, and process for producing same
JP2010248106A (ja) フィルムコーティング錠
US12350377B2 (en) Preparation containing 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivatives
AU2016238890A1 (en) Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan
EP2540294A1 (en) Sustained-release solid preparation for oral use
Jha et al. Formulation and evaluation of melt-in-mouth tablets of haloperidol
JP5337430B2 (ja) 口腔内速崩壊錠
EP2243468A1 (en) Orally Disintegrating Dimebolin Compositions
JP2009196940A (ja) 口腔内速崩壊錠及びその製造法
WO2014157264A1 (ja) 口腔内崩壊性フィルムコーティング錠
EP3219309A1 (en) Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
EP1862184A1 (en) Pharmaceutical composition
AU2012241189A1 (en) Fast Dissolving Solid Dosage Form
Aarti et al. DESIGN AND CHARACTERIZATION OF ORODISPERSIBLE LABETALOL TABLETS USING NATURAL SUPERDISINTEGRATING POLYMER
Vijayalakshmi et al. FORMULATION AND EVALUATION OF ORAL DISINTEGRATING TABLETS OF DIPHENHYDRAMINE BY DIRECT COMPRESSION METHOD
HK1111619A (en) Pharmaceutical composition